Тасигна® капсулы 200 мг

Бір капсуланың құрамында белсенді зат - 165,45 мг немесе 220,6 мг нилотиниб гидрохлориді моногидраты, тиісінше 150 мг немесе 200 мг нилотинибке баламалы, қосымша заттар - лактоза моногидраты, кросповидон, полоксамер (188), сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, капсула қабығының құрамы - желатин, титанның қостотығы (Е 171), темірдің қызыл тотығы (Е 172) (150 мг доза үшін), темірдің сары тотығы (Е 172), жазуға арналған бояудың құрамы - шеллак (Е 904), дегидрацияланған спирт, темірдің қара тотығы (Е 172) (150 мг доза үшін), темірдің қызыл тотығы (Е 172) (200 мг доза үшін), тазартылған су, бутанол, пропиленгликоль (Е 1520), 2-пропанол, аммоний гидроксиді (Е 527) (150 мг доза үшін), концентрацияланған аммиак ерітіндісі (200 мг доза үшін), калий гидроксиді (200 мг доза үшін). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Қызыл түсті, өлшемі 1, капсула осінің ұзына бойына қара сиямен жазылған «NVR» және «BCR» жазуы бар (капсула қақпағы мен корпусының арасындағы мөрі білінбейді) қатты желатинді мөлдір емес капсулалар (150 мг доза үшін). Ашық-сары түсті, өлшемі 0, капсула осінің ұзына бойына қызыл сиямен жазылған «NVR» және «TKI» жазуы бар (капсула қақпағы мен корпусының арасындағы мөрі білінбейді) қатты желатинді мөлдір емес капсулалар (200 мг доза үшін). Капсулалардың ішіндегісі - ақтан сарғыштау түске дейінгі ұнтақ.

- ересек пациенттердегі алғаш анықталған оң Филадельфия хромосомасымен (Ph+ СМЛ-СФ) созылмалы миелоидтық лейкемияның созылмалы фазасында (СМЛ-СФ) - иматинибті қоса алдыңғы емге резистенттілік немесе жақпаушылық болған ересек пациенттердегі созылмалы миелоидтық лейкемияның созылмалы фазасында (СМЛ-СФ) және оң Филадельфия хромосомасымен (Ph+ СМЛ-АФ) акселерация фазасында (СМЛ-АФ). Бласттық криз фазасындағы СМЛ бар пациенттердегі тиімділігі туралы деректер қолжетімсіз. Дәрілік препаратты қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі Нилотиниб - бұл филадельфия хромосомасы бар жасушалық желілерде де, бастапқы лейкемиялық жасушаларда да BCRABL онкопротеинінің ABL тирозинкиназа белсенділігінің күшті тежегіші. Жоғары аффиндылық дәрежесі бар препарат АТФ-пен байланысу орнымен байланысады, осылайша жабайы типтегі BCR-ABL-ге күшті тежегіштік әсер етеді. Ол BCR-ABL 33-иматинибке төзімді мутацияланған түрлерінің 32-іне қарсы белсенді болып қалады. Нилотинибтің көрсетілген биохимиялық белсенділігі оның созылмалы миелоидтық лейкозы (СМЛ) бар пациенттерден алынған филадельфия хромосомасы бар жасушалық желілерде және бастапқы лейкемиялық жасушаларда пролиферацияны селективті тежеу және апоптозды индукциялау қабілетін негіздейді. Тышқандардағы СМЛ үлгілерінде пероральді нилотиниб препаратымен монотерапия ісік жүктемесінің төмендеуіне әкеледі және тірі қалу қабілеттілігін ұзартады. Фармакодинамикалық әсерлері Нилотиниб PDGF, KIT, CSF-1R, DDR және эфринрецепторлық киназаларды қоспағанда, Src қоса алғанда, басқа да зерттелген протеинкиназалардың көпшілігіне қарсы тиімсіз немесе елеусіз әсер береді, оны СМЛ емдеу үшін ұсынылған емдік дозаларда пероральді қабылдаудан кейін қол жеткізілетін диапазондағы концентрациялар кезінде тежейді (4-кесте). 4-кесте. Нилотинибтің киназалық бейіні (IC50 фосфорлану, нМ) BCR-ABL — PDGFR — KIT 20 — 69 — 210 Клиникалық тиімділігі Созылмалы фазада алғаш анықталған СМЛ клиникалық зерттеулер Иматинибпен салыстырғанда нилотинибті қолданудың тиімділігін анықтау үшін III фазалы ашық, көпорталықты рандомизацияланған зерттеу жүргізілді. Жұмысқа созылмалы фазада алғаш рет диагноз қойылған және цитогенетикалық расталған СМЛ бар 846 ересек пациент тартылды. Диагноз қойылған сәттен бастап пациентті зерттеуге енгізгенге дейін алты айдан аз уақыт өтуі тиіс; зерттеуге дейін пациенттер гидроксимочевинамен және (немесе) анагрелидпен емдеуді қоспағанда, ешқандай ем алмауы тиіс. Пациенттерді тәулігіне екі рет нилотиниб 300 мг (n = 282), не тәулігіне екі рет нилотиниб 400 мг (n = 281), не тәулігіне бір рет иматиниб 400 мг (n = 283) қабылдаған топтарға қосу үшін 1 : 1 : 1 қатынасында рандомизациялады. Рандомизация кезінде диагноз қойылған кезде Сокал қаупін бағалау бойынша стратификация жүргізілді. Емдеудің барлық үш тобындағы пациенттердің бастапқы сипаттамалары жақсы теңдестірілген. Нилотинибтің екі тобындағы жастың медианалық мәні 47 жасты, ал иматиниб тобында 46 жасты құрады. Бұл ретте ≥ 65 жастағы пациенттер саны тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 12,8%, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында 10,0% және тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобында 12,4% құрады. Әйелдерге қарағанда ерлер біршама көп болды (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 56,0%, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында 62,3% және тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобында 55,8%). Пациенттердің 60%-дан астамы еуропоидтық нәсілге, 25% - ы моңғолоидтық нәсілге жатты. Деректерді бастапқы талдау барлық 846 пациент 12 ай емдеуді аяқтаған кезде (немесе емдеуді мерзімінен бұрын тоқтатқан) жүргізілді. Кейінгі талдаулар 24, 36, 48, 60 және 72 ай емдеуді аяқтаған (немесе емдеуді мерзімінен бұрын тоқтатқан) пациенттердің жай-күйін көрсетті. Емдеудің медианалық ұзақтығы нилотиниб қабылдаған топтарда шамамен 70 айды және иматиниб тобында шамамен 64 айды құрады. Нақты медианалық доза тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында күніне 593 мг, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында күніне 772 мг және күніне бір рет 400 мг иматиниб тобында күніне 400 мг құрады. Бұл зерттеу әлі де жалғасуда. Тиімділіктің бастапқы нүктесі 12 айдан кейін ауқымды молекулалық жауап (АМЖ) болды. Нақты уақыт режимінде сандық ПТР әдісімен өлшеу кезінде халықаралық шкала (IS) бойынша ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL % анықтау АМЖ критерийі болды. Бұл деңгей стандартталған базалық желіден BCR-ABL транскриптінің ≥ 3 log төмендеуіне сәйкес келеді. Тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 12 ай сәтінде АМЖ жиілігі тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобына қарағанда статистикалық маңызды жоғары болды (тиісінше 44,3% және 22,3%, p < 0,0001). Тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында 12 ай сәтінде АМЖ жиілігі тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобына қарағанда статистикалық маңызды жоғары болды (тиісінше 42,7% және 22,3%, p < 0,0001). 3, 6, 9 және 12 ай сәттеріне АМЖ жиілігі тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 8,9 %, 33,0 %, 43,3% және 44,3%, тәулігіне бір рет 400 мг нилотиниб тобында 5,0 %, 29,5 %, 38,1% және 42,7% және тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобында 0,7 %, 12,0 %, 18,0% және 22,3% құрады. 12, 24, 36, 48, 60 және 72 айлар сәтінде АМЖ жиіліктері 5-кестеде келтірілген. 5-кесте. АМЖ жиілігі Нилотиниб тәулігіне екі рет 300 мг — Нилотиниб тәулігіне екі рет 400 мг — Иматиниб тәулігіне бір рет 400 мг n = 282 — n = 281 — n = 283 (%) — (%) — (%) 12 ай сәтінде АМЖ жиілігі Жауап (95% СА) — 44,31 (38,4; 50,3) — 42,71 (36,8; 48,7) — 22,3 (17,6; 27,6) 24 ай сәтінде АМЖ жиілігі Жауап (95% СА) — 61,71 (55,8; 67,4) — 59,11 (53,1; 64,9) — 37,5 (31,8; 43,4) 36 айда АМЖ жиілігі2 Жауап (95% СА) — 58,51 (52,5; 64,3) — 57,31 (51,3; 63,2) — 38,5 (32,8; 44,5) 48 айда АМЖ жиілігі3 Жауап (95% СА) — 59,91 (54,0; 65,7) — 55,2 (49,1; 61,1) — 43,8 (38,0; 49,8) 60 айда АМЖ жиілігі4 Жауап (95% СА) — 62,8 (56,8; 68,4) — 61,2 (55,2; 66,9) — 49,1 (43,2; 55,1) 72 айда АМЖ жиілігі5 Жауап (95% СА) — 52,5 (46,5; 58,4) — 57,7 (51,6; 63,5) — 41,7 (35,9; 47,7) 1 p-жауап жиілігі үшін Кохран-Мантель-Гансель (CMH) критерийінің мәні (400 мг иматинибпен салыстыру) < 0,0001 2 Осы уақытша нүктеде жауап бергендер ретінде осы сәтте АМЖ жағдайы бар пациенттерді ғана қамтыды. 36 ай кезінде АМЖ бағалау үшін 199 (35,2 %) пациент (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 87 және иматиниб тобында 112) қол жетімсіз болып шықты. Бағалау үшін қол жетімсіздік ПТР (n = 17) нәтижелерін талдау үшін жоқтығымен немесе жарамсыздығымен, базалық желіні анықтау кезінде атипиялы транскрипттермен (n = 7) немесе 36 айға дейін (n = 175) емдеуді тоқтатумен байланысты болды. 3 Осы уақытша нүктеде жауап бергендер ретінде осы сәтте АМЖ жағдайы бар пациенттерді ғана қамтыды. 48 ай кезінде АМЖ бағалау үшін 305 (36,1 %) пациент қол жетімсіз болып шықты (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 98, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында 88 және иматиниб тобында 119). Бағалау үшін қол жетімсіздік ПТР (n = 18) нәтижелерін талдау үшін жоқтығымен немесе жарамсыздығымен, базалық желіні анықтау кезінде атипиялы транскрипттермен (n = 8) немесе 48 айға дейін (n = 279) емдеуді тоқтатумен байланысты болды. 4 Осы уақытша нүктеде жауап бергендер ретінде осы сәтте АМЖ жағдайы бар пациенттерді ғана қамтыды. 60 ай кезінде АМЖ бағалау үшін 322 (38,1 %) пациент қол жетімсіз болып шықты (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 99, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында 93 және иматиниб тобында 130). Бағалау үшін қол жетімсіздік ПТР (n = 9) нәтижелерін талдау үшін жоқтығымен немесе жарамсыздығымен, базалық желіні анықтау кезінде атипиялы транскрипттермен (n = 8) немесе 60 айға дейін (n = 305) емдеуді тоқтатумен байланысты болды. 5 Осы уақытша нүктеде жауап бергендер ретінде осы сәтте АМЖ жағдайы бар пациенттерді ғана қамтыды. 72 ай кезінде АМЖ бағалау үшін 395 (46,7 %) пациент (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 130, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында 110 және иматиниб тобында 155) қол жетімсіз болып шықты. Бағалау үшін қол жетімсіздік ПТР (n = 25) нәтижелерін талдау үшін жоқтығымен немесе жарамсыздығымен, базалық желіні анықтау кезінде атипиялы транскрипттермен (n = 8) немесе 72 айға дейін (n = 362) емдеуді тоқтатумен байланысты болды. Әртүрлі уақыт кезеңдеріндегі АМЖ жиіліктері (осы сәтте немесе бұрын АМЖ-ға қол жеткізген жауап берген пациенттер санына қосу арқылы) АМЖ-ға қол жеткізудің жинақтаушы жиілігі форматында ұсынылған (1-суретті қараңыз). 1-сурет. АМЖ жинақтаушы жиілігі Сокал критерийлері бойынша бөлінген қауіп топтарының әрқайсысында екі топтағы барлық уақыт нүктелеріндегі АМЖ жиіліктері иматиниб тобына қарағанда үнемі жоғары болды. Ретроспективті талдау нәтижелері 3 айдан кейін BCR-ABL ≤ 10% деңгейіне тәулігіне бір рет 400 мг дозада иматиниб қабылдаған пациенттердің 67 %-ымен (176/264) салыстырғанда 300 мг дозада нилотиниб қабылдаған пациенттердің 91% - ы (234/258) қол жеткізгенін көрсетті. BCR-ABL ≤ 10% деңгейі бар пациенттерде 3 ай емдегеннен кейін 72 айдан кейін молекулалық жауаптың көрсетілген деңгейіне жетпеген пациенттерге қарағанда анағұрлым жоғары тірі қалу қабілеттілігі байқалды (тиісінше 94,5% және 77,1% [p = 0,0005]). АМЖ-ның алғашқы басталуына дейінгі уақыт Каплан-Мейер талдау нәтижелеріне сәйкес әртүрлі уақыт нүктелерінде АМЖ-ға қол жеткізу ықтималдығы тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобына қарағанда тәулігіне екі рет 300 және 400 мг нилотиниб топтарында жоғары болды (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб және тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб топтары арасында ОР = 2,17 және стратификацияланған логрангтық p < 0,0001, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб және тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб топтары арасында ОР = 1,88 және стратификацияланған логрангтық р < 0,0001). Әртүрлі уақыт нүктелерінде ІS бойынша ≤ 0,01% және ≤ 0,0032% деңгейлерінде молекулалық жауаптары бар пациенттердің үлестері 8-кестеде келтірілген. Әртүрлі уақыт нүктелеріне дейінгі кезеңдерде ІS бойынша ≤ 0,01% және ≤ 0,0032% деңгейлерінде молекулалық жауаптарға қол жеткізген пациенттердің үлесі 2 және 3-суреттерде ұсынылған. ІS бойынша ≤ 0,01% және ≤ 0,0032% деңгейлеріндегі молекулалық жауаптар BCR-ABL транскрипттерін стандартталған базалық желіден ≥ 4 log және ≥ 4,5 log азаюына сәйкес келді. 6-кесте. ≤ 0,01 % (4 log-қа азаю) және ≤ 0,0032% (4,5 log-қа азаю) деңгейлерінде молекулалық жауаптар болған пациенттердің үлесі Нилотиниб тәулігіне екі рет 300 мг — Нилотиниб тәулігіне екі рет 400 мг — Иматиниб тәулігіне бір рет 400 мг n = 282 — n = 281 — n = 283 (%) — (%) — (%) ≤ 0,01 % — ≤ 0,0032 % — ≤ 0,01 % — ≤ 0,0032 % — ≤ 0,01 % — ≤ 0,0032 % 12 ай сәтінде — 11,7 — 4,3 — 8,5 — 4,6 — 3,9 — 0,4 24 ай сәтінде — 24,5 — 12,4 — 22,1 — 7,8 — 10,2 — 2,8 36 ай сәтінде — 29,4 — 13,8 — 23,8 — 12,1 — 14,1 — 8,1 48 ай сәтінде — 33,0 — 16,3 — 29,9 — 17,1 — 19,8 — 10,2 60 ай сәтінде — 47,9 — 32,3 — 43,4 — 29,5 — 31,1 — 19,8 72 ай сәтінде — 44,3 — 31,2 — 45,2 — 28,8 — 27,2 — 18,0 2-сурет.Молекулалық жауап деңгейінің жетістіктерінің жинақтаушы жиілігі ≤ 0,01% (4 log-қа азаюы) 3-сурет.Молекулалық жауап деңгейінің жетістіктерінің жинақтаушы жиілігі ≤ 0,0032% (4,5 log-қа азаюы) Каплан-Мейер бойынша бірінші АМЖ ұзақтығын бағалау кезінде 72-айға дейін жауапты сақтай отырып, АМЖ-ға қол жеткізгендер арасында пациенттердің үлесі тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 92,5 %-ға (95% СА: 88,6–96,4%), тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында 92,2 %-ға (95% СА: 88,5–95,9 %) және тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобында 88,0 %-ға (95% СА: 83,0-93,1 %) тең болды. Толық цитогенетикалық жауап (ТЦЖ) кем дегенде 20 метафазаны бағалау кезінде сүйек кемігі жасушаларында 0% Ph + метафазаларды анықтау болып саналды. 12 айдағы ТЦЖ-ның ең жоғары жиілігі (12 ай кезінде немесе одан бұрын ТЦЖ-ға қол жеткізген, жауап берген барлық пациенттер тобын қоса алғанда) тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобына қарағанда тәулігіне екі рет 300 және 400 мг нилотиниб топтарында статистикалық маңызды жоғары болды, 9-кестені қараңыз. 24 айдағы ТЦЖ жиілігі (24 ай кезінде немесе одан бұрын ТЦЖ-ға қол жеткізген, жауап берген барлық пациенттер тобын қоса алғанда) тәулігіне бір рет 400 мг-иматиниб тобына қарағанда 300 және 400 мг нилотиниб топтарында статистикалық маңызды жоғары болды. 7-кесте. Толық цитогенетикалық жауаптардың (ТЦЖ) ең жоғары жиілігі Нилотиниб тәулігіне екі рет 300 мг — Нилотиниб тәулігіне екі рет 400 мг — Иматиниб тәулігіне бір рет 400 мг n = 282 — n = 281 — n = 283 (%) — (%) — (%) 12 айда Жауап (95% СА) — 80,1 (75,0; 84,6) — 77,9 (72,6; 82,6) — 65,0 (59,2; 70,6) Жауап жоқ — 19.9 — 22,1 — 35.0 жауап жиілігі үшін CMH критерийінің р-мәні (тәулігіне бір рет 400 мг иматинибпен салыстыру) — < 0,0001 — 0,0005 24 айда Жауап (95% СА) — 86,9 (82,4; 90,6) — 84,7 (79,9; 88,7) — 77,0 (71,7; 81,8) Жауап жоқ — 13,1 — 15.3 — 23.0 жауап жиілігі үшін CMH критерийінің р-мәні (тәулігіне бір рет 400 мг имат­инибпен салыстыру) — 0.0018 — 0.0160 Каплан-Мейер бойынша бағалау кезінде 72 айға дейін жауапты сақтай отырып, ТЦЖ-ға қол жеткізгендер арасында пациенттердің үлесі тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 99,1 %-ға (95% СА: 97,9-100%), тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында 98,7 %-ға (95% СА: 97,1–100 %) және тәулігіне бір рет иматиниб тобында 97,0 %-ға (95% СА: 94,7–99,4 %) тең болды. Емдеу аясында аурудың жеделдетілген фазаға (ЖФ) немесе бласттық кризге (БК) дейінгі үдеуін рандомизация күнінен бастап ауру үдеуінің алғашқы құжатталған эпизодына дейінгі жеделдетілген фаза жағдайына дейінгі, бласттық кризге немесе СМЛ-мен байланысты өлімге дейінгі кезеңді атады. Емдеу аясында аурудың жеделдетілген фазаға немесе бласттық кризге дейінгі үдеуі жалпы алғанда 17 пациентте байқалды: тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобындағы 2 пациентте, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобындағы 3 пациентте және тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобындағы 12 пациентте. 72 айда жеделдетілген фазаға дейін үдеуі немесе бласттық кризі жоқ пациенттердің есептелген үлесі тиісінше 99,3%, 98,7% және 95,2% құрады (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб және тәулігіне бір рет иматиниб топтары арасында ОР = 0,1599 және стратификацияланған логрангтық p = 0,0059, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб және тәулігіне бір рет иматиниб топтары арасында, ОР = 0,2457 және стратификацияланған лог-рангтық p = 0,0185). Деректерді талдағаннан кейін 2 жыл ішінде емдеу аясында ЖФ немесе БК дейін үдеудің жаңа жағдайлары анықталған жоқ. Клондық эволюция жай-күйінің үдеу критерийлеріне енгізу кезінде емдеу аясында жеделдетілген фазаға дейін немесе бласттық кризге дейін үдеуі бар пациенттер саны бөлу күніне дейін 25 (тәулігіне екі рет 300 мгнилотиниб тобында 3 , тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында 5 және тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобында 17) құрады. 72 айда жеделдетілген фазаға дейін үдеуі (клондық эволюцияны қоса алғанда) немесе бласттық кризі жоқ пациенттердің есептелген үлесі тиісінше 98,7 %, 97,9 % және 93,2% құрады (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб және тәулігіне бір рет иматиниб топтары арасында ОР = 0,1626 және стратификацияланған логрангтық p = 0,0009, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб және тәулігіне бір рет иматиниб топтары арасында, ОР = 0,2848 және стратификацияланған лог-рангтық p = 0,0085). Емдеу кезінде немесе емдеу тоқтатылғаннан кейін бақылау кезеңінде барлығы 55 пациент қайтыс болды (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 21, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында 11 және тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобында 23). Осы 55 өлімнің жиырма алтысы (26) СМЛ-мен байланысты болды (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб тобында 6, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб тобында 4 және тәулігіне бір рет 400 мг иматиниб тобында 16). 72 айдың уақытша нүктесін бастан өткерген пациенттердің есептелген үлесі тиісінше 91,6%, 95,8% және 91,4% құрады (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб және тәулігіне бір рет иматиниб топтары арасында ОР = 0,8934 және стратификацияланған логрангтық p = 0,7085, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб және тәулігіне бір рет иматиниб топтары арасында ОР = 0,4632 және стратификацияланған лог-рангтық p = 0,0314). Оқиға ретінде тек СМЛ-мен байланысты өлім-жітімді қарастырған кезде 72 ай сәтінде жалпы тірі қалу қабілеттілігінің есептелген жиілігі тиісінше 97,7%, 98,5% және 93,9% құрады (тәулігіне екі рет 300 мг нилотиниб және тәулігіне бір рет иматиниб топтары арасында ОР = 0,3694 және стратификацияланған логрангтық p = 0,0302, тәулігіне екі рет 400 мг нилотиниб және тәулігіне бір рет иматиниб топтары арасында ОР = 0,2433 және стратификацияланған лог-рангтық p = 0,0061). Иматинибке резистенттілік немесе жақпаушылық болған кездегі созылмалы фазада немесе акселерация фазасында СМЛ бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулер Иматинибке резистенттілігі немесе иматинибке жақпаушылық кезінде СМЛ бар ересек пациенттерде нилотинибті қолдану тиімділігін анықтау үшін аурудың созылмалы фазасы мен акселерация фазасы үшін жекелеген топтармен II фазалы ашық бақыланбайтын көпорталықты зерттеу жүргізілді. Тиімділікті бағалау СФ бар 321 пациент мен ЖФ бар 137 пациент популяциясына жүргізілді. Емдеу ұзақтығының медианасы СФ пациенттерінде 561 күнді және ЖФ пациенттерінде 264 күнді құрады (8-кестені қараңыз). Пациенттер Тасигна препаратын тұрақты түрде (тәулігіне екі рет, тамақтан кейін 2 сағаттан кейін және тамақтанудан кемінде бір сағат бұрын), оларда жеткіліксіз жауап немесе аурудың үдеу белгілері анықталған жағдайларды қоспағанда қабылдады. Тәулігіне 2 рет 400 мг дозаны қолданды, оны күніне 2 рет 600 мг-ге дейін арттыруға рұқсат етілді. 8-кесте. Нилотиниб әсерінің ұзақтығы Созылмалы фаза — Акселерация фазасы n = 321 — n = 137 Ем ұзақтығының медианасы, күн — 561 — 264 (25-75 перцентиль) — (196-852) — (115-595) Иматинибке резистенттілік санатына толық гематологиялық жауапқа (3 айда), цитогенетикалық жауапқа (6 айда) немесе үлкен цитогенетикалық жауапқа (12 айда) қол жеткізе алмау жағдайлары немесе цитогенетикалық немесе гематологиялық жауаптан кейін аурудың үдеу жағдайлары кірді. Уыттылық салдарынан иматиниб қабылдауды тоқтатқан және зерттеуге кіру сәтінде үлкен цитогенетикалық жауап жағдайы болмаған пациенттер иматиниб жақпаушылығы санатына түсті. Жалпы, пациенттердің 73 %-ында иматинибке резистенттілік, ал 27% - да иматиниб жақпаушылығы болды. Пациенттердің көпшілігінде иматинибті, гидроксимочевинаны, интерферонды қоса алғанда, басқа антинеопластикалық дәрілермен белсенді емдеу эпизодтарын қамтитын СМЛ ұзақ анамнезі болды; кейбіреулерінде трансплантацияның сәтсіз жағдайы болды (9-кесте). Бұрын қолданылған иматинибтің ең жоғары дозасының медианалық мәні тәулігіне 600 мг құрады. Бұрын қолданылған иматинибтің ең жоғары дозасы тәулігіне ≥ 600 мг құрады пациенттердің 74% - ында тіркелді, бұл ретте пациенттердің 40% - ы тәулігіне ≥ 800 мг дозада иматиниб қабылдады. 9-кесте. СМЛ ағымының ерекшеліктері Созылмалы фаза — Акселерация фазасы (n = 321) — (n = 137)* Диагноз қойылған сәттен бастап уақыт медианасы (аралығы), ай — 58 (5-275) — 71 (2-298) Иматиниб Тұрақтылық — 226 (70 %) — 109 (80 %) ҮЦЖ-сыз жақпаушылық — 95 (30 %) — 27 (20 %) Иматинибпен емдеу ұзақтығының медианасы, күн — 975 (519-1,488) — 857 (424-1,497) (25-75 перцентиль) Анамнезінде гидроксимочевинаны қолдану — 83 % — 91 % Интерферонды анамнезінде қолдану — 58 % — 50 % Анамнезінде сүйек кемігін трансплантациялау — 7 % — 8 % * Бір пациентте иматинибке резистенттілік/жақпаушылық туралы ақпарат болмаған. СФ бар пациенттер үшін бастапқы соңғы нүкте үлкен цитогенетикалық жауап (ҮЦЖ) болды, олар толық жою (ТЦЖ, толық цитогенетикалық жауап) немесе Ph+ гемопоэздік жасушалардың < 35% - ға дейін айтарлықтай төмендеуі (ішінара цитогенетикалық жауап) деп түсініледі. СФ бар пациенттерде толық гематологиялық жауап (ТГЖ) екінші реттік нүкте болып саналды. ЖФ бар пациенттердегі бастапқы соңғы нүкте толық гематологиялық жауап, лейкемия белгілерінің болмауы немесе созылмалы фазаға оралу деп түсінілген жалпы расталған гематологиялық жауап (ГЖ) болды. Созылмалы фаза СФ бар 321 пациенттің арасында ҮЦЖ жиілігі 51% құрады. Жауап берушілердің көпшілігі нилотинибті қолдану басталғаннан бастап үш ай ішінде (медианасы 2,8 ай) тез арада ҮЦЖ күйіне жетті және жауаптың осы деңгейін сақтап қалды. ТЦЖ-ға жетудің медианасы 3 айдан сәл асып кетті (медианасы 3,4 ай). ҮЦЖ-ға қол жеткізген пациенттер арасында 77 %-нда (95% СА: 70-84 %) бұл жағдай 24-айға дейін сақталды. ҮЦЖ күйі ұзақтығының медианасына қол жеткізілген жоқ. ТЦЖ-ға қол жеткізген пациенттер арасында 85% - да (95% СА: 78-93 %) бұл жағдай 24-айға дейін сақталды. ТЦЖ күйі ұзақтығының медианасына қол жеткізілген жоқ. ТГЖ бар пациенттер бастапқы сәтте ҮЦЖ-ға тезірек жетті (1,9 және 2,8 ай). Бастапқы сәтте ТГЖ жоқ СФ бар пациенттер арасында 70%-ы ТГЖ-ға қол жеткізді; ТГЖ басталғанға дейінгі уақыттың медианасы 1 айды құрады, ТГЖ жағдайының медианасы 32,8 айға жетті. СМЛ-СФ бар пациенттерде 24 айлық тірі қалу қабілеттілігінің есептелген жалпы жиілігі 87% құрады. Акселерация фазасы ЖФ бар 137 пациент арасында расталған ГЖ-ның жалпы жиілігі 50% құрады. Жауап берушілердің көпшілігі нилотинибпен емдеу басталғаннан кейін көп ұзамай ГЖ - ға қол жеткізді (медианасы 1,0 ай), қол жеткізілген жауап тұрақты болды (расталған ГЖ ұзақтығының медианасы 24,2 айды құрады). ГЖ-ға қол жеткізген пациенттер арасында 53 %-нда (95% СА: 39-67 %) бұл жағдай 24-айға дейін сақталды. ҮЦЖ жиілігі 30% құрады, жауап басталғанға дейінгі уақыттың медианасы 2,8 айды құрады. ҮЦЖ-ға қол жеткізген пациенттер арасында 63 %-нда (95% СА: 45-80 %) бұл жағдай 24-айға дейін сақталды. ҮЦЖ жағдайының медианасы 32,7 айды құрады. СМЛ-СФ бар пациенттерде 24 айлық тірі қалу қабілеттілігінің есептелген жалпы жиілігі 70% құрады. Емдеудің екі тобы үшін жауап жиілігі 10-кестеде келтірілген. 10-кесте. СМЛ кезінде жауап (Жауаптың ең жоғары жиілігі) — Созылмалы фаза — Акселерация фазасы Жақпауш­ылық — Тұрақтылық — Барлығы — Жақпауш­ылық — Тұрақтылық — Барлығы* (n = 95) — (n = 226) — (n = 321) — (n = 27) — (n = 109) — (n = 137) Гематологиялық жауап (%) Жалпы (95% СА) — – — – — – — 48 (29-68) — 51 (42-61) — 50 (42-59) Толық — 87 (74-94) — 65 (56-72) — 701 (63-76) — 37 — 28 — 30 ЛБЖ — – — – — – — 7 — 10 — 9 Созылмалы фазаға оралу — – — – — 4 — 13 — 11 Цитогенетикалық жауап (%) Үлкен (95% СА) — 57 (46-67) — 49 (42-56) — 51 (46-57) — 33 (17-54) — 29 (21-39) — 30 (22-38) Толық — 41 — 35 — 37 — 22 — 19 — 20 Жартылай — 16 — 14 — 15 — 11 — 10 — 10 ЛБЖ = лейкоз белгілерінің жоқтығы/сүйек кемігінің жауабы. 1 СФ бар 114 пациенттің бастапқы сәтте ПГО болды, сондықтан олардың деректері толық гематологиялық жауапқа қол жеткізуді бағалау үшін жарамсыз болды * Бір пациентте иматинибке резистенттілік/жақпаушылық туралы ақпарат болмаған. СМЛ кезінде БК бар пациенттерде тиімділік жөніндегі деректер әзірге қол жетімді емес. II фазалы зерттеуге бұрын бірнеше препараттармен, оның ішінде тирозинкиназа тежегішімен және иматинибпен белсенді ем алған СФ және ЖФ бар пациенттерде Тасигна препаратын қолдану нәтижелерін зерттеу үшін емдеудің жекелеген топтары енгізілді. Осы пациенттердің ішінен 30/36 (83%) емдеуге резитенттілігі болды, бірақ жақпаушылығы болған жоқ. Нилотиниб тиімділігін бағалауға қатысқан СФ бар 22 пациентте ҮЦЖ даму жиілігі 32%- ды, ал ПГО даму жиілігі 50% - ды құрады. ЖФ бар 11 пациент жалпы ГО-ға 36% жиілікпен қол жеткізді. СМЛ-СФ бар пациенттердің 42%-ында және мутацияның бар-жоғын зерттеуден өткен СМЛ-ЖФ бар пациенттердің 54% - ында иматинибпен емдеу сәтсіз аяқталғаннан кейін BCR-ABL 24 түрлі мутациясы анықталды. Тасигна препараты T315I басқа иматинибке резистенттілікпен байланысты BCR-ABL түрлі мутацияларында өзінің тиімділігін көрсетті. Созылмалы фазада Ph+ СМЛ бар, бірінші желідегі ем ретінде нилотиниб қабылдаған және тұрақты терең молекулалық реакцияға қол жеткізген ересек пациенттерде емдеуді тоқтату Бір емдеу тобымен жүргізілген ашық зерттеуге созылмалы фазада Ph+ СМЛ бар 215 ересек пациент қатысты. Бұл пациенттер нилотинибті бірінші желідегі ем ретінде ≥ 2 жыл бойы алды, MR4,5 деңгейіне жетті, BCR-ABL өлшеу нәтижелері бойынша MolecularMD MRDx жүйесі содан кейін олар зерттеуге қосылды, онда нилотинибпен емдеуді тағы 52 апта жалғастырды (нилотинибтің шоғырлану фазасы). Шоғырлану фазасы кезінде тұрақты, терең молекулалық реакцияға қол жеткізген 215 пациенттің 190-ы (88,4%) TFR фазасына өтті. Бұл жағдай келесі критерийлер бойынша анықталды: • Соңғы 4 тоқсан сайынғы бағалау (әр 12 апта сайын орындалады) бір жыл бойы сақталатын MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) деңгейінен төмен емес деңгейді анықтады; • MR4,5 соңғы бағалау (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS); • MR4,0 және MR4,5 (0,0032% IS <BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) нәтижелері арасындағы бағалаудың екіден көп емес төмендеуіне жол берілген. Бастапқы соңғы нүкте TFR фазасы басталғаннан кейін 48 аптадан кейін АМЖ жағдайындағы пациенттердің үлесі болды (емдеуді қайта бастау қажет болған кез келген пациенттер жауап бермегендер деп саналды). 11-кесте. Нилотинибті бірінші кезектегі ем ретінде қолданғаннан кейін емсіз ремиссия TFR фазасына енген пациенттер — 190 TFR фазасына өткеннен кейінгі апта саны — 48 апта — 264 апта АМЖ жағдайы сақталған немесе одан да жақсы пациенттер саны — 98 (51,6 %, [95 % СА: 44,2, 58,9]) — 79[2] (41,6 %, 95 % СА: 34,5, 48,9) TFR фазасынан шыққан пациенттер — 93 [1] — 109 АМЖ жоғалғаны үшін — 88 (46,3 %) — 94 (49,5 %) Басқа себептермен — 5 — 15 АМЖ жоғалғаннан кейін емді қайта бастаған пациенттер — 86 — 91 қайтадан АМЖ жетті — 85 (98,8 %) — 90 (98,9 %) тағы да MR4,5 жетті — 76 (88,4 %) — 84 (92,3 %) [1] 48-ші аптада бір пациентте АМЖ жоғалмады, бірақ ол TFR фазасынан шықты. [2] 2 пациентте 264 аптадағы ПТР нәтижелері қол жетімді болмады, сондықтан 264 аптадағы деректерді жинауды тоқтату кезінде талдау кезінде олардың жауабы ескерілмеді. Қайта емделген барлық пациенттердің 50% - ы қайтадан АМЖ және MP4.5 көрсеткіштеріне жеткен уақыт сәйкесінше 7 және 12,9 аптаны құрады. Емді қайта бастағаннан кейін 24 апта нүктесіне АМЖ — ға қайта қол жеткізудің кумулятивтік жиілігі 97,8 % (89/91 пациент), ал 48 апта нүктесіне қарай MR4,5-91,2 % (83/91 пациент) құрады. Каплан Мейердің емделусіз өмір сүру медианасының бағасы (TFS) 120,1 аптаны құрады (95% СА: 36,9, бағалау мүмкін емес [НО]) (сурет. 4); 190 пациенттің 91-інде (47,9%) TFS оқиғасы болған жоқ. 4-сурет.Каплан-Мейер бойынша TFR басталғаннан кейін емделусіз тірі қалу қабілеттілігін бағалау (толық талданатын іріктеме) Иматинибпен алдыңғы емдеуден кейін нилотинибпен емдеу аясында тұрақты терең молекулалық реакцияға жеткен созылмалы фазадағы СМЛ бар ересек пациенттерде емдеуді тоқтату Бір топпен ашық зерттеуге созылмалы фазада Ph+ СМЛ бар 163 ересек пациент қатысты, олар ≥ 3 жыл ішінде тирозинкиназа тежегіштерін (TKI) қабылдады (иматиниб TKI бастапқы емінің құралы ретінде 4 аптадан астам және иматинибпен емдеу аясында MR4,5 деңгейіне құжатталған қол жеткізусіз нилотинибке ауысу сәтіне, содан кейін кемінде екі жылға нилотинибке ауысу), олар MolecularMD MRDx™ жүйесімен BCR-ABL өлшеу нәтижелері бойынша MR4,5 деңгейіне жетті. Содан кейін бұл пациенттер зерттеуге қосылды, онда нилотинибпен емдеуді тағы 52 апта жалғастырды (нилотинибтің шоғырлану фазасы). Шоғырлану фазасы кезінде тұрақты, терең молекулалық реакцияға қол жеткізген 163 пациенттің 126-ы (77,3 %) TFR фазасына өтті. Бұл жағдай келесі критерий бойынша анықталды: -Соңғы 4 тоқсан сайынғы бағалау (әр 12 апта сайын орындалады) бір жыл ішінде MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) деңгейінің жоғалғанын растамады. Бастапқы соңғы нүкте емделуді тоқтатқаннан кейін 48 апта ішінде расталмаған MR4,0 жоғалтусыз немесе АМЖ жоғалтусыз пациенттердің үлесі болды. 12-кесте. Иматинибпен ем жүргізілген нилотинибті қолданғаннан кейін емделусіз ремиссия TFR фазасына енген пациенттер — 126 TFR фазасына өткеннен кейінгі апта саны — 48 апта — 264 апта MP4, 0 расталған жоғалтусыз және нилотиниб қабылдауды қайта бастамастан, АМЖ жай-күйіне қалған пациенттер — 73 (57,9 %, [95 % СА: 48,8, 66,7]) — 54 (42,9 % [54/126, 95 % СА: 34,1, 52,0]) TFR фазасынан шыққан пациенттер — 53 — 74 [1] расталған MR4,0 жоғалту немесе АМЖ жоғалту салдарынан — 53 (42,1 %) — 61 (82,4 %) Басқа себептермен — 0 — 13 АМЖ жоғалғаннан кейін немесе расталған MR4,0 жоғалғаннан кейін емді қайта бастаған пациенттер — 51 — 59 тағы да MR4,0 жетті — 48 (94,1 %) — 56 (94,9 %) тағы да MR4,5 жетті — 47 (92,2 %) — 54 (91,5 %) [1] екі пациентте 264 аптадан кейін АМЖ (ПТР бағалауы) байқалды, бірақ кейінірек оларды емдеу тоқтатылды және ПТР бағалауы көбірек жүргізілді. Каплан-Мейер бойынша MR4,0 және MR4,5 деңгейлерін қайтару үшін нилотинибпен емдеу ұзақтығының медианасын бағалау тиісінше 11,1 аптаны (95% СА: 8,1, 12,1) және 13,1 аптаны (95% СА: 12,0, 15,9) құрады. Емдеуді қайта бастағаннан кейін 48 апта нүктесіне MX4 және MX4,5 қайталап қол жеткізудің кумулятивтік жиілігі тиісінше 94,9 % (56/59 пациент) және 91,5 % (54/59 пациент) құрады. Каплан-Мейер бойынша TFS бағалау медианасы 224 аптаны құрайды (95% СА: 39,9, НА) (сурет. 5); 126 пациенттің 63-інде (50,0%) TFS оқиғасы болған жоқ. 5-сурет. Каплан-Мейер бойынша TFR басталғаннан кейін емделусіз өміршеңдікті бағалау (толық талданатын үлгі) Бала жасындағы пациенттер Балалар жасындағы пациенттерде негізгі зерттеу шеңберінде 2-ден < 18 жасқа дейінгі жалпы 58 пациент (созылмалы фазада алғаш рет Рһ+ СМЛ диагнозы қойылған 25 пациент және иматинибке/дазатинибке резистенттілігі немесе иматинибке төзімсіздігі бар созылмалы фазада РН+ СМЛ диагнозы қойылған 33 пациент) нилотинибті 230 мг/дозада қабылдадым2 50 мг еселік ең жақын дозаға дейін дөңгелектеумен күніне екі рет (400 мг ең жоғары бір реттік дозаға дейін). Зерттеудің негізгі деректері 13-кестеде келтірілген. 13-кесте. Нилотинибті қолдана отырып, балалар жасындағы пациенттерде жүргізілген негізгі зерттеудің жиынтық деректері Алғаш рет Ph+СМЛ-ХФ диагнозы қойылған пациенттер (n = 25) — Рһ+ СМЛ-ХФ кезінде резистенттіліктің немесе резистенттіліктің болуы (n = 33) Айлардағы орташа емдеу ұзақтығы (ауқымы) — 51,9 (1,4–61,2) — 60,5 (0,7–63,5) Дозаның нақты қарқындылығының медианасы (ауқымы) (мг/м2/тәул) — 377,0 (149–468) — 436,9 (196–493) Тәулігіне екі рет жоспарланған 230 мг/м2 дозамен салыстырғанда дозаның салыстырмалы қарқындылығы (%) Медиана (ауқым) — 82,0 (32–102) — 95,0 (43–107) Мәні > 90 пациенттер саны % — 12 (48,0 %) — 19 (57,6 %) АМЖ (BCR-ABL/ABL < 0,1 %) IS нүктеде 12 цикл, (95 % СА) — 60 %, (38,7, 78,9) — 48,5 %, (30,8, 66,5) 12 циклге АМЖ, (95 % СА) — 64,0 %, (42,5, 82,0) — 57,6 %, (39,2, 74,5) 12 циклге АМЖ, (95 % СА) — 76,0 %, (54,9, 90,6) — 60,6 %, (42,1, 77,1) Айлардағы АМЖ дейінгі уақыт медианасы (95 % СА) — 5,56 (5,52, 10,84) — 2,79 (0,03, 5,75) 60 циклге MR4,0 (BCR-ABL/ABL < 0,01 % IS) жеткен пациенттер саны — 14 (56,0 %) — 9 (27,3 %) 66 циклге MR4,5 (BCR-ABL/ABL < 0,0032 % IS) жеткен пациенттер саны — 11 (44,0 %) — 4 (12,1 %) АМЖ жеткен пациенттерде АМЖ расталған жоғалу — 19-дан 3 — 20-дан бірде біреуі емес Емдеу кезінде пайда болған мутациялар — Жоқ. — Жоқ. Емдеу кезінде дамыған аурудың үдеуі — 1 пациент УФ немесе БК дейін удеудің техникалық анықтамасына уақыта сәйкес келді* — Бір пациенттер 10,1 ай емделгеннен кейін УФ немесе БК дейін үдеу байқалған Жалпы өміршеңдік Құбылыстар саны — 0 — 0 Емдеу кезінде өліммен аяқталу — 3 (12 %) — 1 (3 %) Өміршеңдікті кейін бақылау кезеңінде өліммен ақяталу — Бағалауға жатпайды. — Бағалауға жатпайды. * Бір пациентте нилотинибпен емдеу басталғаннан кейін бір ай өткен соң (бірінші цикл кезінде емдеу 13 күнге тоқтатылды) УФ немесе БК дейін прогрессияның техникалық анықтамасына уақытша сәйкестікке қол жеткізілді. Бұл пациент зерттеуге қатысуды тоқтатпады, қайтадан ХВ көшті және нилотинибпен емдеудің 6 циклына ПГО және ПО жетті.

Дозалау режимі Емді СМЛ-мен ауыратын пациенттерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы керек. Дозасы Тасигна® препаратының ұсынылған дозалары - Алғаш анықталған Ph+ СМЛ-СФ бар пациенттердегі дозасы: препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет 300 мг құрайды. - Алдыңғы емге резистенттілік немесе жақпаушылығы болған жағдайда, Ph+ СМЛ-СФ және СМЛ-АФ пациенттердегі дозасы: препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет 400 мг құрайды. Пациентте препаратты қабылдаудың пайдасы байқалғанға дейін емді жалғастыру керек. Ph+ СМЛ-СФ және СМЛ-АФ бар пациенттерде иматинибті қоса алғанда, ең аз дегенде алдыңғы бір емге резистенттілік немесе жақпаушылық болған кезде дозалау Тасигна® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет 400 мг құрайды. Емдеу емге жауап болғанша жалғасады. Созылмалы фазада СМЛ бар, бірінші желідегі ем ретінде Тасигна® препаратымен ем алған және тұрақты терең молекулалық жауапқа (MR4, 5) қол жеткізген, филадельфия хромосомасы бар пациенттер. Емдеуді тоқтату мүмкіндігін кемінде 3 жыл бойы тәулігіне екі рет 300 мг дозада Тасигна® препаратымен ем алған және шешім қабылдау сәтіне дейін кемінде бір жыл бойы тұрақты терең молекулалық жауап байқалатын, филадельфия хромосомасы (Ph+) бар созылмалы фазада СМЛ бар пациенттер үшін қарастыруға болады. Тасигна® препаратымен емдеуді тоқтатуға СМЛ бар пациенттерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігер бастамашы болуы немесе ұсынуы мүмкін. Тасигна® препаратымен ем тоқтатылған пациенттер бірінші жыл бойы ай сайын, екінші жыл бойы әрбір 6 апта сайын, содан кейін әрбір 12 апта бойы BCR-ABL транскриптінің деңгейінің және қанның толық формуласын талдауынан өтуі тиіс. BCR-ABL транскрипті деңгейлерінің мониторингі Халықаралық шкала бойынша (IS) сезімталдығы MR4,5 кем емес (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS) молекулалық жауап деңгейлерін өлшеу үшін валидацияланған сандық диагностикалық талдау құралдардың көмегімен орындалуы тиіс. MR4 деңгейін жоғалтқан (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 %IS), бірақ АМЖ сақталған (АМЖ = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) пациенттер үшін ем жүргізілмейтін фазада, BCR-ABL транскрипті деңгейлерін мониторингілеу BCR-ABL деңгейлері MR4-тен MR4,5-ке дейінгі аралыққа қайта оралғанға дейін әр 2 апта сайын жүргізілуі тиіс. BCR-ABL деңгейлерін ауқымды молекулалық жауаптан (АМЖ) MR4-ке дейін кемінде 4 рет өлшеу кезінде сақтайтын пациенттер бастапқы бақылау схемасына қайта оралуына болады. АМЖ жоғалтқан пациенттер, ремиссия жағдайын жоғалтқаннан кейінгі 4 апта ішінде емделуді қайта бастауы тиіс. Тасигна® преапаратымен емдеу тәулігіне екі рет 300 мг дозасынан немесе егер пациент емделуді тоқтатар алдында дозасын төмендету сатысынан өтсе, одан аз дозасынан (тәулігіне бір рет 400 мг) қайта басталады. Тасигна® препаратымен емдеуді қайта бастаған пациенттер АМЖ жай-күйі қалпына келгенше BCR-ABL транскрипт деңгейін ай сайынғы мониторингіден өткізу керек, содан кейін оларды әрбір 12 апта сайын талдаулармен бірге мониторинг схемасына ауыстыруға болады. Иматинибпен емдеуден кейін Тасигна® препаратымен ем алған және тұрақты терең молекулалық жауапқа (MR4,5) қол жеткізген, филадельфия хромосомасы бар созылмалы фазадағы СМЛ бар пациенттер Емдеуді тоқтату мүмкіндігін кемінде 3 жыл бойы Тасигна® препаратымен ем алған және шешім қабылдау сәтіне дейін кемінде бір жыл бойы тұрақты терең молекулалық жауап байқалатын, филадельфия хромосомасы (Ph+) бар созылмалы фазада СМЛ бар пациенттер үшін қарастыруға болады. Тасигна® препаратымен емдеуді тоқтатуды СМЛ бар пациенттерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігер бастамашы болуы мүмкін. Тасигна® препаратымен емдеуді тоқтату үшін жарамды деп танылған пациенттер бірінші жыл бойы ай сайын, екінші жыл бойы әрбір 6 апта сайын, содан кейін әрбір 12 апта бойы BCR-ABL транскриптінің деңгейіне және қанның толық формуласын талдаудан өтуі тиіс. BCR-ABL транскрипті деңгейлерінің мониторингі Халықаралық шкала бойынша (IS) сезімталдығы MR4,5 кем емес (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS) молекулалық жауап деңгейлерін өлшеу үшін валидацияланған сандық диагностикалық талдау құралдардың көмегімен орындалуы тиіс. Ем жүргізілмейтін кезде MR4 жағдайының жоғалтылғаны (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 %IS) расталған (бірінен соң бірі кемінде 4 апта аралықпен өлшенетін, MR4 жоғалтылуын анықтайтын екі өлшенуі) немесе ауқымды молекулалық жауабын (АМЖ = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %IS) жоғалтқан пациенттер, емделуді ремиссия жағдайының жоғалтылғаны анықталғаннан кейінгі 4 апта ішінде қайта бастауы тиіс. Тасигна® препаратымен емді тәулігіне екі рет 300 мг немесе 400 мг дозадан қайта бастау керек. Тасигна® препаратымен емдеуді қайта бастаған пациенттер ауқымды молекулалық жауап жай-күйі немесе MR4 деңгейі қалпына келгенше BCR-ABL транскрипт деңгейін ай сайынғы мониторингіден өткізу керек, содан кейін оларды әрбір 12 апта сайын талдаулармен бірге мониторинг схемасына ауыстыруға болады. Дозаны түзету немесе өзгерту Тасигна® препаратын қолдануды уақытша тоқтату және/немесе лейкемияның негізгі ауруымен байланысты емес гематологиялық уыттылық (нейтропения, тромбоцитопения) көріністері кезінде Тасигна® препараты дозасын азайту қажеттілігі туындауы мүмкін. 1-кесте. Нейтропения және тромбоцитопения кезінде дозаны түзету Тәулігіне 2 рет 300 мг дозада алғаш рет анықталған СМЛ-СФ Тәулігіне 2 рет 400 мг дозада резистенттілік немесе жақпаушылық болған кезде СМЛ-СФ . — НАС * <1,0 х 109 / л және/немесе тромбоциттер саны <50 х 109 / л — 1. Тасигна® препаратын қолдануды тоқтату және қан формуласын бақылау. 2. НАС >1,0 х 109/л және/немесе тромбоциттер саны > 50 х 109/л болған жағдайда, Тасигна® препаратын қолдануды 2 апта ішінде бұрынғы дозасында қайта бастау керек. 3. Егер қан жасушаларының мөлшері аз күйінде қалса, дозасын тәулігіне бір рет 400 мг дейін төмендету қажет болуы мүмкін. Тәулігіне 2 рет 400 мг дозада резистенттілік немесе жақпаушылық болған кезде СМЛ-АФ . — НАС * <0,5 х 109 / л және/немесе тромбоциттер саны <10 х 109 / л — 1. Тасигна® препаратын қолдануды тоқтату және қан формуласын бақылау. 2. НАС >1,0 х 109/л және/немесе тромбоциттер саны > 20 х 109/л болған жағдайда, Тасигна® препаратын қолдануды 2 апта ішінде бұрынғы дозасында қайта бастау керек. 3. Егер қан жасушаларының мөлшері аз күйінде қалса, дозасын тәулігіне бір рет 400 мг дейін төмендету қажет болуы мүмкін. * НАС = нейтрофилдердің абсолютті саны Клиникалық маңызы бар, орташа ауырлықтағы немесе ауыр гематологиялық емес уыттылық дамыған жағдайда, препаратты қабылдауды уыттылық құбылыстары жоғалғаннан кейін тәулігіне бір рет 400 мг дозада қайта бастау мүмкіндігімен тоқтата тұру керек. Егер клиникалық тұрғыдан орынды болса, дозаны тәулігіне 2 рет 300 мг (алғаш анықталған Ph+СМЛ-СФ) немесе 400 мг (Ph+СМЛ-СФ және СМЛ-АФ резистенттілігі немесе жақпаушылығы) дейін қайта арттыруға тырысуға болады. Сарысулық липаза деңгейінің жоғарылауы. Липаза деңгейінің 3-4 дәрежеге дейін жоғарылағанда дозаны тәулігіне бір рет 400 мг-ге дейін төмендету немесе препаратты қолдануды тоқтата тұру керек. Сарысу липазасының деңгейін ай сайын немесе клиникалық көрсетімдер бойынша бақылау керек («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Билирубин мен бауыр трансаминазаларының жоғары деңгейі. Билирубин мен бауыр трансаминазаларының деңгейі 3-4 дәрежеге дейін жоғарылағанда дозаны тәулігіне бір рет 400 мг-ге дейін төмендету немесе препаратты қолдануды тоқтата тұру керек. Билирубин мен бауыр трансаминазаларының деңгейін ай сайын немесе клиникалық көрсетілімдер бойынша бақылау керек. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясы бұзылған пациенттердің қатысуымен клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Нилотиниб пен оның метаболиттері бүйрек арқылы шығарылмайтындықтан, бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде жалпы клиренстің төмендеуін күтуге негіз жоқ. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясы бұзылуының нилотиниб фармакокинетикасына әсері шамалы. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде дозаны түзету қажеттілігі жоқ деп есептеледі, алайда мұндай пациенттерді емдеуді сақтықпен жүргізген жөн. Жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Препаратты жүрек аурулары бар пациенттерде сақтықпен қолданған жөн. Қан сарысуындағы холестерин деңгейінің жоғарылауы Тасигна® препаратымен емдеу кезінде тіркелді. Липидтік бейінді Тасигна® препаратымен ем басталғанға дейін, ем басталғаннан кейін 3 және 6 айдан кейін және тұрақты ем кезінде жылына кемінде 1 рет бағалау керек. Тасигна® препаратын қолданумен ем аясында қандағы глюкоза деңгейінің жоғарылау жағдайлары тіркелген. Емдеу басталғанға дейін глюкоза деңгейін анықтау және оны емдеу кезінде бақылау керек. Егде жастағы пациенттер III фазалы клиникалық зерттеулер қатысушыларының шамамен 12%-ы және II фазалы клиникалық зерттеулер қатысушыларының 30%-ы (резистенттілік немесе жақпаушылық болған кезде алғаш анықталған Ph+ СМЛ-СФ, және Ph+ СМЛ-СФ және СМЛ-АФ) 65-тен жоғары жаста болды. 18 жастан 65 жасқа дейінгі ересек пациенттермен салыстырғанда 65 жастан үлкен пациенттерде тиімділігі мен қауіпсіздігіне қатысты елеулі айырмашылықтар байқалған жоқ. Балалар Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған жоқ. Педиатриялық практикада қолдану қауіпсіздігі және тиімділігі бойынша деректердің болмауына байланысты ұсынылмайды. Енгізу әдісі мен жолы Тасигна® препаратын ішке қабылдайды, тамақпен бір мезгілде қабылдауға болмайды. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Тасигна® препаратын шамамен 12 сағаттық аралықпен күніне екі рет қабылдау керек, тамақпен бір мезгілде қабылдауға болмайды. Капсулаларды тұтастай жұтып, сумен ішіп жіберу керек. Препаратты қабылдаудан екі сағат бұрын және препаратты қабылдағаннан кейін бір сағат ішінде тамақ ішуге болмайды. Капсуланы жұта алмайтын пациенттер үшін әр капсуланың ішіндегісін бір шай қасық алма езбесімен араластырып, дереу қабылдауға болады. Бір қасықтан артық алма езбесін қолдануға болмайды, сонымен қатар басқа тағамдарды да жеуге болмайды. Емдеу ұзақтығы Емдеу емге жауап болғанша жалғасады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Дозасын өткізіп алған жағдайда, пациент қосымша дозасын қабылдамауы тиіс, бірақ препараттың келесі дозасын кесте бойынша қабылдауы керек. Тоқтату симптомдары қаупінің болуын көрсету Емделусіз ремиссия жағдайына (TFR) қол жеткізу әрекеті процесінде нилотинибпен емдеуді тоқтатқаннан кейін пациенттерде тірек-қимыл аппараты тарапынан көріністер (емдеу кезеңімен салыстырғанда), оның ішінде миалгия, аяқ-қолдың ауыруы, артралгия, сүйектің ауыруы, арқаның ауыруы немесе бұлшықет-қаңқа ауыруы жиілеуі мүмкін. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне консультацияға жүгіну бойынша ұсынымдар Пациенттер дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкерге консультация алу үшін хабарласуы керек.

- нилотинибке немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Өте жиі - жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекцияларында (фарингит, назофарингит, ринитті қоса) - анемия, тромбоцитопения - дамудың кідірісі - бас ауруы - жөтел - жүрек айнуы, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, іш қату, диарея, құсу - гипербилирубинемия (қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауын қоса) - бөртпе, қышыну, алопеция - миалгия, артралгия, арқаның ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы - шаршау, пирексия - аланинаминотрансферазаның жоғарылауы, липазаның жоғарылауы Жиі - фолликулит, бронхит, кандидоз (ауыз кандидозын қоса), пневмония, гастроэнтерит, несеп жолдарының инфекциясы - лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения, тромбоцитемия - гипотиреоз - электролиттік теңгерімнің бұзылуы (гипонатриемияны, гиперкалиемияны, гипокалиемияны, гипонатриемияны, гипокальциемияны, гиперкальциемияны, гиперфосфатемияны қоса), қант диабеті, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, тәбеттің төмендеуі, подагра, гиперурикемия, гипофосфатемия (қандағы фосфор мөлшерінің төмендеуін қоса) - депрессия, ұйқысыздық, үрей - бас айналу, гипестезия, парестезия, бас сақинасы - конъюнктивит, көздің құрғауы (ксерофтальмияны қоса), көздің тітіркенуі, гиперемия (склеральді, конъюнктивальді, окулярлық), көру айқындығының бұзылуы - бас айналу, құлақтың ауыруы, тиннит - стенокардия, аритмия (атриовентрикулярлық блокаданы, жүрекшенің жыпылықтауын, қарыншалық экстрасистолияны, тахикардияны, жүрекше фибрилляциясын, брадикардияны қоса), жүрек соғуының жиілеуі, электрокардиограммада анықталған QT аралығының ұзаруы, жүректің ишемиялық ауруы - гипертония, гиперемия, шеткері артериялардың окклюзиялық ауруы - ентігу, физикалық жүктемесі кезінде ентігу, мұрыннан қан кету, ауыз жұтқыншақтың ауыруы - панкреатит, іштегі жайсыздық, іштің кебуі, метеоризм, іштің ауыруы, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальді рефлюкс, геморрой, стоматит - бауыр функциясының бұзылуы - түнгі тершеңдік, экзема, есекжем, гипергидроз, көгеру, безеу, дерматит (аллергиялық, эксфолиативті және безеуді қоса), терінің құрғауы, эритема - кеуде тұсындағы бұлшықет-қаңқа ауыруы, бұлшықет-қаңқа ауыруы, мойын ауыруы, бұлшықет әлсіздігі, бұлшықеттің түйілуі, сүйек ауыруы - поллакиурия, дизурия - эректильді дисфункция, меноррагия - кеуденің ауыруы (кеудедегі кардиологиялық емес ауыруды қоса), ауыру, кеудедегі жайсыздық, дімкәстік, астения және шеткері ісіну, қалтырау, тұмауға ұқсас ауру - гемоглобин деңгейінің төмендеуі, қандағы амилаза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілі фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, гамма-глутамилтрансфераза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы креатинин фосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының төмендеуі, дене салмағының жоғарылауы, креатинин деңгейінің жоғарылауы, жалпы холестерин деңгейінің жоғарылауы Жиі емес - герпесвирустық инфекция, анальді абсцесс, кандидоз (кандидозды инфекция), фурункул, сепсис, тері астындағы абсцесс, аяқтың дермофитиясы - терілік папиллома - эозинофилия, фебрильді нейтропения, лимфопения, панцитопения - аса жоғары сезімталдық - гипертиреоз - сусыздану, тәбеттің жоғарылауы, дислипидемия, гипергликемия - амнезия, сананың шатасуы, бағдардың бұзылуы - ми қан айналымының бұзылуы, бассүйекішілік/мидан қан кету, ишемиялық инсульт, транзиторлы ишемиялық шабуыл, бас миының инфарктісі, естен тану (естен тануды қоса), тремор, зейіннің бұзылуы, гиперестезия, дизестезия, қатты жайсыздық, шеткері нейропатия, тынымсыз аяқ синдромы, беттің салдануы - көрудің бұзылуы, конъюнктиваға қан құйылу, көру өткірлігінің төмендеуі, қабақтың ісінуі, блефарит, фотопсия, аллергиялық конъюнктивит, диплопия, көзге қан құйылу, көздің ауыруы, көздің қышынуы, көздің ісінуі, көз қабығының ауруы, периорбитальды ісіну, жарықтан қорқу - естудің бұзылуы (гипакузия) - миокард инфарктісі, жүректегі шуыл, перикардиальді эффузия, жүрек жеткіліксіздігі, диастолалық дисфункция, Гис шоғырының сол аяқшасының блокадасы, перикардит - гипертониялық криз, үзік-үзік ақсақтық, шеткері артериялардың стенозы, гематома, артериосклероз, артериялық гипотензия, тромбоз - өкпе ісінуі, плевралық жалқық, өкпенің интерстициальді ауруы, плевра ауыруы, плеврит, тамақтың ауыруы, дисфония, өкпе гипертензиясы, ысқырықты тыныс алу - асқазан-ішектен қан кету, мелена, ауыз қуысының ойық жаралы тесілуі, өңештің ауыруы, ауыздың құрғауы, тістің сезімталдығы( тістердің гиперестезиясы), дисгевзия, энтероколит, асқазан жарасы, гингивит, диафрагманың өңеш саңылауының жарығы, ректальді қан кету - гепатоуыттылық, уытты гепатит, сарғаю, холестаз, гепатомегалия - эксфолиативтік бөртпе, дәрілік бөртпе, терінің ауыруы, экхимоз, беттің ісінуі, күлдіреуіктер, тері кисталары, түйінді эритема, гиперкератоз, петехиялар, жарыққа сезімталдық, псориаз, тері түсінің бұзылуы, тері эксфолиациясы, тері гиперпигментациясы, тері гипертрофиясы, тері ойық жарасы - бұлшықет-қаңқа қаттылығы, буынның ісінуі, артрит, бүйірдің ауыруы - несеп шығаруға императивті шақырулар, никтурия, гематурия, гематурия, бүйрек жеткіліксіздігі, несеп ұстамау - кеуденің ауыруы, гинекомастия, емізіктердің ісінуі - беттің ісінуі, гравитациялық ісіну, дене температурасының өзгеру сезімі( ыстық, суық сезімін қоса), оқшауландырылған ісіну - қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы, қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы, қандағы конъюгацияланбаған билирубин деңгейінің жоғарылауы, қандағы паратиреоидты гормон деңгейінің жоғарылауы, қандағы триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, глобулин деңгейінің төмендеуі, липопротеин холестеринінің жоғарылауы (төмен және жоғары тығыздықтағы холестеринді қоса), тропониннің жоғарылауы Сирек - В гепатитінің реактивациясы - ауыз қуысының папилломасы, парапротеинемия - салдарлы гиперпаратиреоз, тиреоидит - тәбеттің бұзылуы, ісік лизисі синдромы - дисфория - базилярлық артерияның стенозы, мидың ісінуі, көру жүйкесінің невриті - хориоретинопатия, папиллоэдема - цианоз, жүрек шығару фракциясының төмендеуі - геморрагиялық шок-фаринголарингеальді аймақтағы ауыру - асқазан-ішек жолы ойық жарасының тесілуі, гематемезис, өңештің ойық жарасы, ойық жаралы эзофагит, ішектен тыс қан кету, ішінара ішек бітелуі - мультиформалы эритема, алақан-табан эритродизестезия синдромы, май бездерінің гиперплазиясы, тері атрофиясы - сүт безінің тығыздалуы - кенеттен қайтыс болу - қандағы глюкоза деңгейінің төмендеуі, қандағы инсулин деңгейінің төмендеуі, қандағы инсулин деңгейінің жоғарылауы, инсулин С-пептидінің төмендеуі Күтілетін дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Тасигна® препаратымен қасақана артық дозаланған, Тасигна препараты капсулаларының нақты анықталмаған саны алкогольмен немесе басқа дәрілік препараттармен біріктіріліп қабылданған жағдайлары туралы бірен-саран хабарламалар алынды. Аталған жағдайларда байқалған реакциялар нейтропенияны, құсу мен ұйқышылдықты қамтыды. ЭКГ-дағы өзгерістер немесе гепатоуыттылық көріністері туралы хабарлар болмады. Хабарамалар бойынша, ондай жағдайлар сауығумен аяқталған. Емі: артық дозаланған жағдайда пациентті тексеру және сәйкесінше демеуші ем тағайындау керек.

Миелосупрессия Тасигна® препаратымен емдеу көбінесе тромбоцитопениямен, нейтропениямен және анемиямен (Ұлттық обыр институтының [NCI CTC] уыттылығының жалпы критерийлеріне сәйкес 3 және 4 дәрежесі) қатар жүреді. Бұлардың туындауы СМЛ бар пациенттерде иматинибке резистенттілік немесе жақпаушылық болған кезде, атап айтқанда, СМЛ-АФ бар пациенттерде жиі байқалады. Толық қан талдауын емнің алғашқы 2 айында әр екі апта сайын, содан кейін ай сайын немесе клиникалық көрсетімдер бойынша жүргізу керек. Көптеген жағдайларда миелосупрессия қайтымды болып табылады және әдетте Тасигна® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату немесе дозаны төмендету арқылы реттеледі. QT аралығының ұзаруы Тасигна® препараты ересектерде дозаға тәуелді түрде беткейлік ЭКГ-да QT аралығы ретінде өлшенетін жүрек қарыншаларының реполяризация фазасын ұзартатыны көрсетілген. Алғаш рет анықталған Ph+СМЛ-СФ бар, нилотинибті 300 мг дозада тәулігіне 2 рет қабылдаған пациенттерде тепе-теңдік күйдегі QTcF аралығының орташа мәнінің бастапқы деңгейімен салыстырғанда өзгеріс 6 мс құрады. Тәулігіне 2 рет 300 мг ұсынылатын дозада бірде-бір пациентте QTcF >480 мс абсолюттік мәні байқалмайды, сондай-ақ тахикардияның бірде-бір жағдайы байқалмайды. Тәулігіне 2 рет 400 мг дозада нилотиниб қабылдаған иматинибке резистенттілігі немесе жақпаушылығы бар СМЛ-СФ және СМЛ-АФ барларда QTcF уақыт бойынша орташа аралығының бастапқы деңгейімен салыстырғанда тепе-теңдік күйіндегі өзгеріс тиісінше 5 және 8 мс құрады. 500 мс асатын QTcF мәні пациенттердің 4-нде тіркелген (<1% пациент). Пациенттердегі экспозициямен салыстырылатын экспозиция кезінде плацебо шегерілген уақыт бойынша орташа QTcF аралығының бастапқы орташа мәнінен өзгеріс 7 мс құрайды. (СА ± 4 мс.) Бірде-бір қатысушыда QTcF ұзақтығы 450 мс аспайды. Сонымен қатар, зерттеу жүргізу кезінде клиникалық маңызды аритмия жағдайлары тіркелмеген. Атап айтқанда, екі бағытты қарыншалық тахикардия (өткінші немесе тұрақты) жағдайлары байқалған жоқ. Тасигна® препаратын тағаммен және/немесе CYP3A4 күшті тежегіштерімен және/немесе QT ұзару қабілеті белгілі дәрілік препараттармен бірге дұрыс қолданбаған жағдайларда QT аралығының едәуір ұзаруы мүмкін. Гипокалиемия мен гипомагниемияның болуы QT ұзару қаупін туындатуы мүмкін. QT аралығының ұзаруы пациенттерді өлім қаупіне ұшыратуы мүмкін. Тасигна® препаратын ұзартылған QT немесе QT ұзаруының туындау қаупі жоғары пациенттерде сақтықпен қолдану керек, атап айтқанда: - QT ұзару синдромы бар; - бақыланбайтын немесе ауыр жүрек аурулары, оның ішінде жақында өткерген миокард инфарктісі, жүрек жеткіліксіздігі, тұрақсыз стенокардия немесе клиникалық маңызды брадикардия бар. - аритмияға қарсы дәрілік препараттарды немесе QT ұзаруын тудыратын өзге де заттарды қабылдайтын. Тасигна® препаратымен емдеуді бастар алдында және одан әрі клиникалық көрсетілімдер бойынша Qtc аралығына және бастапқы сәтте ЭКГ-мен салыстырғанда әсеріне мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Тасигна® препаратын қабылдауды бастағанға дейін гипокалиемияны немесе гипомагниемияны түзету, содан кейін емдеу барысында осы электролиттердің деңгейін мезгіл-мезгіл бақылау қажет. В гепатиті вирусының реактивациясы В гепатиті вирусының тасымалдаушысы болып табылатын пациенттерде нилотиниб сияқты BCR-ABL тирозинкиназа тежегіштерімен емдеуден кейін осы вирус реактивациялануы мүмкін. Кейбір жағдайларда осы кластағы препараттарды қолданғанда бауыр трансплантациясына немесе өлімге әкелетін жедел бауыр жеткіліксіздігінің немесе фульминантты гепатиттің дамығаны байқалды. Препаратпен емдеуді бастар алдында барлық пациенттерді В гепатиті вирусының бар-жоғына тексеру керек. Сондай-ақ, қазіргі уақытта препаратпен ем қабылдап жүрген пациенттерді осы қоздырғыштың тасымалдаушыларын анықтау мақсатында В гепатиті вирусын жұқтырудың бар-жоғына тексеру жүргізу керек. Серологиялық тестілеудің оң нәтижесін алған кезде (оның ішінде белсенді инфекциялық процесс кезінде) гепатолог және B инфекциялық гепатитін емдеу жөніндегі маман, препаратпен ем басталар алдында, сондай-ақ қазіргі уақытта препаратпен ем алатын пациенттерге консультация жүргізу керек. В гепатиті вирусының тасымалдаушысы болып табылатын пациенттің жай-күйін препаратпен емдеу қажет болған кезде препаратпен емдеу кезінде де, ол аяқталғаннан кейін бірнеше ай ішінде де белсенді инфекциялық процестің белгілері мен симптомдарының дамуы тұрғысынан мұқият бақылау керек. Тұрақты терең молекулалық жауапқа қол жеткізген Ph+ бар созылмалы фазадағы СМЛ бар пациенттерге жүргізілетін арнайы мониторинг Емдеуді тоқтатуға жарамдылығы BCR-ABL, e13a2/b2a2 немесе e14a2/b3a2 типтік транскрипттерінің экспрессиясы расталған пациенттер емдеуді тоқтату үшін жарамды деп саналады. Пациенттерде BCRABL сандық талдау жүргізуге, молекулалық жауаптың тереңдігін бағалауға және Тасигна® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін молекулалық ремиссияның ықтимал жоғалуын анықтауға мүмкіндік беретін BCR-ABL типтік транскрипттері болуы керек. Емдеуді тоқтатқан пациенттердің мониторингі Емдеуді тоқтатуға жарамды пациенттерде BCR-ABL транскрипт деңгейлерінің тұрақты мониторингі MR4,5 (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) кем емес сезімталдығы бар молекулалық жауап деңгейлерін өлшеу үшін валидациядан өткен сандық диагностикалық талдау құралдарымен орындалуы тиіс. BCR-ABL транскриптінің деңгейлері емдеуді тоқтату кезеңіне дейін және кезінде бағалануы тиіс. MR4 жоғалу жағдайы(MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) жоғалуын анықтаған кемінде 4 апта аралықпен екі рет өлшеу) расталған жағдайда, нилотинибті емнің бірінші немесе екінші желісі ретінде қабылдаған СМЛ бар пациенттерде немесе ауқымды молекулалық жауаптың жоғалу жағдайында (АМЖ = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) нилотинибті емнің бірінші немесе екінші желісі ретінде қабылдаған СМЛ бар пациенттерде емдеуді 4 апта ішінде ремиссия жағдайының жоғалуы анықталғаннан кейін қайта бастау қажет. Емдеу болмаған кезеңде молекулалық қайталану байқалуы мүмкін, ұзақмерзімді нәтижелер туралы деректер әлі де қол жетімді емес. Осы себепті ремиссияның жоғалуын анықтауға мүмкіндік беретін BCR-ABL транскрипттерінің деңгейіне және қанның толық формуласына жиі мониторинг жүргізген өте маңызды. Үш айдан кейін емді қайта бастағаннан кейін АМЖ-ға қол жеткізе алмаған пациенттер үшін BCR-ABL киназалық доменіндегі мутацияларға талдау жүргізу қажет. Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі Тасигна® препаратын CYP3A4 күшті тежегіштерімен және аритмияға қарсы дәрілер сияқты QT аралығын ұзарта алатын препараттармен бірге тағайындаудан аулақ болу керек. Егер осы дәрілердің бірімен емдеу талап етілсе, мүмкіндігінше Тасигна® препаратымен емдеуді тоқтата тұру ұсынылады. Егер Тасигна® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату мүмкін болмаса, QT аралығының ұзаруын анықтау үшін пациенттің жай-күйін мұқият бақылау көрсетіледі. Тасигна® препаратын CYP3A4 күшті индукторлары болып табылатын препараттармен бір мезгілде қолдану нилотиниб экспозициясының клиникалық мәнді төмендеуіне әкелуі мүмкін. Осылайша, Тасигна® препаратын қабылдайтын пациенттер үшін бір мезгілде қолдану үшін CYP3A4 индукциялау қабілеті төмен баламалы емдік дәрілерді таңдаған жөн. Тағамның әсері Тағам нилотинибтің биожетімділігін арттырады. Тасигна® препаратын тамақпен бірге қабылдауға болмайды. Тасигна® препаратын тамақтан кейін 2 сағаттан соң қолданған жөн. Дозаны қабылдағаннан кейін кем дегенде бір сағат бойы тамақ ішпеу керек. Капсуланы жұта алмайтын пациенттер үшін әр капсуланың ішіндегісін 1 шай қасық алма езбесімен араластырып, дереу қабылдауға болады. Бір қасықтан артық алма езбесін қолдануға болмайды, басқа тағамдарды да жеуге болмайды. Грейпфрут шырынын және CYP3A4 тежеу қабілеті белгілі басқа да тамақ өнімдерін кез келген уақытта тұтынудан аулақ болу керек. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясы бұзылуының нилотиниб фармакокинетикасына әсері шамалы. Нилотинибтің бір реттік дозасын қолдану бауыр функциясы қалыпты пациенттердің бақылау тобымен салыстырғанда тиісінше бауырдың жеңіл, орташа және ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде AUC 35% - ға, 35% - ға және 19% - ға артуын туындатты. Нилотинибтің тепе-теңдік жағдайында болжанған Сmax сәйкесінше 29%, 18% және 22% - ға жоғарылағанын көрсетті. Клиникалық зерттеулерден АлАТ және/немесе АсАТ деңгейі 2,5 еседен астам (немесе ауру болған кезде 5 еседен астам) қалыптың жоғары шегінен асып кеткен және/немесе жалпы билирубин деңгейі қалыптың жоғары шегінен 1,5 еседен асып кеткен пациенттерді шығарып тастады. Нилотиниб метаболизмі негізінен бауырда жүреді. Препаратты бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде сақтықпен қолдану ұсынылады. Сарысу липазасы Сарысу липазасы деңгейінің жоғарылауы байқалды. Анамнезінде панкреатитке шалдыққан пациенттерде препаратты сақтықпен қолдану ұсынылады. Липазаның деңгейінің жоғарылауы абдоминальді симптомдармен қатар жүретін жағдайларда препаратты қолдануды тоқтата тұру және панкреатитті болдырмау үшін тиісті диагностикалық іс-шаралар жүргізу керек. Толық гастрэктомия Толық гастрэктомия жасалған пациенттерде нилотинибтің биожетімділігі төмендеуі мүмкін. Мұндай пациенттердің жай-күін жиі бақылау туралы мәселені қарастырған жөн. Ісік лизисінің синдромы Тасигна® препаратын қабылдаған пациенттерде ісік лизисі синдромының жағдайлары хабарланды. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолданылуы Аминотрансферазалар мен жалпы билирубин деңгейлерінің жеңілден орташа дәрежеге дейін транзиторлы жоғарылауы түріндегі патологиялық зертханалық көрсеткіштер ересектерге қарағанда анағұрлым жоғары жиіліктегі балаларда байқалды, бұл бала жасындағы пациенттерде гепатоуыттылық қаупінің жоғарылағанын көрсетеді. Бауыр функциясының көрсеткіштерін (билирубин және бауыр трансаминазалары деңгейлері) бақылауды ай сайын немесе клиникалық көрсетілімдер болған кезде жүргізген жөн. Билирубин мен бауыр трансаминазалары деңгейінің жоғарылауын нилотиниб қабылдауды уақытша тоқтату, дозаны төмендету және/немесе нилотинибті тоқтату жолымен түзету керек. СМЛ бар балалар жасындағы пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеуде нилотиниб алған адамдарда өсудің тежелуі құжатталған. Нилотинибпен ем қабылдайтын бала жасындағы пациенттерде өсудің мұқият мониторингін жүргізу ұсынылады. Лактоза Капсулалардың құрамында лактоза болғандықтан, Тасигна® препараты галактоза жақпаушылық, ауыр лактаза тапшылығымен немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясымен қатар жүретін сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттерге ұсынылмайды. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер Бала туатын жастағы әйелдерге Тасигна® препаратымен емдеу кезінде және ем аяқталғаннан кейін 2 аптаға дейін тиімділігі жоғары контрацептивтерді пайдалануды ұсыну қажет. Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Нилотинибтің автокөлік пен механизмдерді басқару қабілетіне әсерін зерттеу жүргізілген жоқ. Автокөлік құралдарын немесе механизмдерді қауіпсіз басқару қабілетіне әсер ететін бас айналуды, көрудің нашарлауын немесе басқа да жағымсыз реакцияларды сезінетін пациенттер мұндай құбылыстар жалғасқан уақытта осы қызмет түрлерінатқарудан бас тарту керек.

Жүкті әйелдердің Тасигна® препаратын қолдануына қатысты тиісті деректер жоқ. Тасигна® препаратын, қажет болған жағдайларды қоспағанда, жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Егер препарат жүктілік кезінде әлі де қолданылса, пациентке ұрық үшін ықтимал қауіп туралы хабарлау керек. Егер нилотиниб қабылдайтын әйел жүктілікті жоспарласа, емдеуді тоқтатуға жарамдылық критерийлерін ескере отырып, емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыруға болады. Емделусіз ремиссия жағдайына қол жеткізуге тырысатын пациенттердегі жүктілік туралы мәліметтер көлемі шектеулі. Егер жүктілік емделусіз ремиссия жай-күйінің фазасына жоспарланса, әйелге жүктілік кезінде Тасигна® препаратымен емдеуді қайта бастау қажеттігі туралы ескертілуі тиіс. Нилотиниб адамның емшек сүтіне бөлінетіні белгісіз. Жануарларға жүргізілген зерттеулер препараттың сүтпен бірге шығатынын көрсетті. Әйелдерге Тасигна® препаратымен емдеу кезеңінде және соңғы дозадан кейін 2 апта бойы бала емізбеу керек, өйткені бала үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды.

Тасигна® препаратын, егер бұл клиникалық түрде көрсетілсе, эритропоэтин немесе ГКСФ сияқты гемопоэздік өсу факторларымен біріктіріп қолдануға болады. Клиникалық көрсетілімдер бойынша Тасигна® препаратын гидроксимочевинамен немесе анагрелидпен қолдануға болады. Нилотиниб негізінен бауырда метаболизденеді және СҮР3А4 тотығу метаболизмінің негізгі көзі болады деп күтіледі. Нилотиниб көптеген препараттардың эфлюкс сорғысына, Р-гликопротеинге (Pgp) арналған субстрат болып табылады. Осылайша, жүйелі сіңірілген нилотинибтің сіңірілуіне және одан әрі шығарылуына СҮР3А4 және/немесе Pgp тежейтін препараттар әсер етуі мүмкін. Қан сарысуындағы нилотиниб концентрациясын арттыруы мүмкін препараттар Нилотинибті иматинибпен (Pgp және CYP3A4 субстраты) біріктіріп тағайындайды, бұл ретте екі препарат та CYP3A4 және/немесе Pgp әлсіз тежегіш әсер етеді. Екі препаратты бір мезгілде қолданғанда иматинибтің AUC 18-39% - ға, ал нилотинибтің AUC 18-40% - ға артады. Нилотинибтің биожетімділігі CYP3A4 күшті тежегіші кетоконазолмен бір мезгілде қолданғанда 3 есе артты. Осылайша, CYP3A4 күшті тежегіштерін (кетоконазолды, итраконазолды, вориконазолмен, ритонавирді, кларитромицинді және телитромицинді қоса, бірақ олармен шектелмей) қолданумен бірге емдеуден аулақ болу керек. CYP3A4-ке ең аз тежейтін әсері бар немесе осындай әсері жоқ баламалы қатар емдеуді қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Қан сарысуындағы нилотиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін препараттар Рифампицин, CYP3A4 күшті индукторы нилотинибтің Cmax 64%-ға төмендетеді және оның AUC 80%-ға төмендетеді. Рифампицин мен нилотинибті бір мезгілде қолдануға болмайды. CYP3A4 индукторларын бір мезгілде қолдану (мысалы, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал және шайқурай) нилотиниб экспозициясын төмендетуі мүмкін. Пациенттерге CYP3A4 индукторлары көрсетілген жағдайларда ферменттерді индукциялау қабілеті аз баламалы дәрілерді қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Нилотиниб рН-ға тәуелді ерігіштігімен сипатталады: рН жоғарылаған сайын ерігіштігі төмендейді. Эзомепразолды 5 күн ішінде тәулігіне бір рет 40 мг-дан қабылдаған сау адамдарда асқазанның рН едәуір артты, бірақ нилотинибтің сіңуі орташа ғана төмендеді (Сmax 27%-ға және AUC0-∞ 34%-ға төмендеуі). Қажет болған жағдайда Тасигна® препаратын эзомепразолмен немесе протонды помпаның басқа тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға болады. Тасигна® препаратын фамотидин қабылдағаннан кейін 10 сағаттан кейін және 2 сағат бұрын 400 мг дозада бір рет қабылдаған кезде нилотиниб фармакокинетикасында елеулі өзгерістер байқалмайды. Осылайша, Н2-блокаторды бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайда, ол Тасигна® препаратын қабылдағаннан кейін шамамен 10 сағат бұрын немесе шамамен 2 сағат өткен соң тағайындалуы мүмкін. 400 мг дозада Тасигна® препаратын бір рет қабылдаудан 2 сағат бұрын немесе 2 сағаттан кейін антацидті (алюминий гидроксиді/магний гидроксиді/симетикон) қабылдау да нилотинибтің фармакокинетикасына әсер етпеді. Осылайша, қажет болған жағдайда антацидті Тасигна® препаратын қабылдағаннан кейін шамамен 2 сағат бұрын немесе 2 сағаттан кейін тағайындауға болады. Жүйелік концентрациясына нилотиниб әсер етуі мүмкін препараттар Нилотиниб CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 және UGT1A1 бәсекеге қабілетті тежегіштеріне жатады, CYP2C9 (Ki = 0,13 мкМ) үшін ең төменгі мәні Ki 67 (ісік жасушасының пролиферативті белсенділігінің маркері). Нилотинибті күніне екі рет 400 мг дозада қабылдаған СМЛ-мен ауыратын науқастарда 12 күн ішінде пероральді мидазоламның (CYP3A4 субстраты) жүйелік әсері 2,6 есе артты. Нилотиниб орташа CYP3A4 тежегіші болып табылады. Нәтижесінде басқа дәрілік заттардың, ең алдымен метаболизденетін CYP3A4 (мысалы, ГМГ-КоА-редуктазаның кейбір тежегіштері) жүйелік әсері нилотинибпен бір мезгілде қолданғанда артуы мүмкін. Дозаның тиісті мониторингі мен түзетілуі CYP3A4 субстраты болып табылатын және нилотинибпен бір мезгілде қолданғанда тар емдік индексі бар (альфентанилді, циклоспоринді, дигидроэрготаминді, эрготаминді, фентанилді, сиролимусты және такролимусты қоса, бірақ олармен шектелмей) препараттар үшін қажет болуы мүмкін. Клиникалық маңызды концентрацияларда нилотинибтің варфариннің – CYP2C9 сезімтал субстратының фармакокинетикасына немесе фармакодинамикасына әсер ету қабілеті анықталмаған. Тасигна® препаратын варфаринмен бір мезгілде антикоагулянттық әсерді күшейтпей қолдануға болады. Нилотинибтің негізінен CYP3A4 көмегімен организмнен шығарылатын статиндермен біріктірілімі рабдомиолизді қоса, статин-индукцияланған миопатияның даму ықтималдығын арттыруы мүмкін. Аритмияға қарсы препараттар және QT аралығын ұзартуы мүмкін басқа дәрілік заттар Аритмияға қарсы препараттарды (амиодаронды, дизопирамидті, прокаинамидті, хинидинді және соталолды қоса, бірақ олармен шектелмей), сондай-ақ QT аралығының ұзаруын туындатуға қабілетті басқа да дәрілік заттарды (хлорохинді, галофантринді, кларитромицинді, галоперидолды, метадонды, моксифлоксацинді, бепридилді және пимозидті қоса, бірақ олармен шектелмей) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Қан сарысуындағы нилотиниб концентрациясына әсер етуі мүмкін басқа да өзара әрекеттесулер Тамақпен бірге қолданған жағдайда нилотинибтің сіңірілуі және биожетімділігі жоғарылайды, бұл қан сарысуында жоғары концентрацияны туындатады. Грейпфрут шырынын және CYP3A4 тежеу қабілеті белгілі басқа да өнімдерді кез келген уақытта тұтынудан аулақ болу керек. Бала жасындағы пациенттер Дәрілік өзара әрекеттесуді зерттеу тек ересек пациенттерде жүргізілді.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!