Әсер ету механизмі
Бозентан А және В эндотелин (ETA және ETB) үшін ұқсастығы бар эндотелин рецепторларының (ERA) қосарлы антагонисі болып табылады. Бозентан өкпелік және жүйелі қантамырлық кернеуді азайтады, бұл жүректің жиырылу жиілігін арттырмай-ақ, жүректік лықсытуының артуына әкеледі.
Эндотелий-1 (ЕТ-1) нейрогормоны қазіргі таңдағы белгілі вазоконстрикторлардың арасындағы өте қуаттыларының бірі болып табылады, оның сондай-ақ фиброзды, жасушалық пролиферацияны, гипертрофияны және миокардтың ремоделденуін индукциялау қабілеті бар және қабынуға қарсы да белсенділік танытады. Қантамырлардың тегіс бұлшықеттерінің жасушаларына және эндотелийде орналасқан, ЕТА және ЕТВ рецепторларымен байланысқанда, бұл әсерлерді ЕТ-1 туындатады.
ЕТ-1 концентрациялары тіндерде және қан плазмасында кейбір жүрек-қантамыр ауруларында және дәнекер тіннің патологиясында, соның ішінде өкпенің артериялық гипертензиясында, склеродермияда, жүректің жедел және созылмалы жеткіліксіздігінде, миокард ишемиясында, жүйелік гипертензияда және атеросклерозда жоғарылайды, бұл осы аурулар пайда болуындағы ЕТ-1 патогендік рөліне болжам жасауға мүмкіндік береді.
ӨАГ және жүрек жеткіліксіздігінде эндотелин рецепторлары антагонистерінің болмауы, ET-1 концентрацияларының артуы осы аурулардың ауырлығымен және болжамымен өзара байланысты.
Бозентан, ETB рецепторларына (Ki = 38-730 нМ) қарағанда, ETA (Ki = 4.1-43 нМ) рецепторларына жақындығы аздап жоғары болатын ETA және ETB рецепторлары сияқты басқа да ET пептидтерімен ЕТ-1 байланысқанда бәсекелеседі. Бозентан ЕТ рецепторларына қарсы әсер етеді және басқа рецепторлармен байланыспайды.
Тиімділігі
Жануарлар
Өкпе гипертензиясы бар жануарларда, бозентанның созылмалы пероральді қабылдауы өкпенің тамырлық кедергісін қысқартты және өкпенің тамырлық және оң жақ қарыншалық гипертрофияны кері қайтарды. Бозентан өкпе фиброзы бар жануарларда өкпеде коллагеннің шөгуін қысқартты.
ӨАГ бар ересек пациенттер
Рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықтық плацебо-бақыланатын екі зерттеу өкпе-артериялық гипертензиядан (алғашқы (идиопатиялық немесе тұқым қуалаған) өкпелік гипертензиядан немесе склеродермияға қатысты салдарлы өкпелік гипертензиядан) зардап шегіп жүрген, ДДҰ жіктеуі бойынша III-IV функциональдық класқа жататын 32 (AC-052-351 зерттеу) және 213 (AC-052-352 [BREATHE-1] зерттеу) ересек пациенттерге жүргізілді. Күніне екі рет 62,5 мг доза бозентанмен 4 апта емдегеннен кейін, демеуші доза осы зерттеулерде AC-052-351 күніне екі рет 125 мг-ға дейін және AC-052-352 күніне екі рет 125 мг-ға және күніне екі рет 250 мг-ға дейін арттырылды.
Зерттеудің екеуінде де бозентанмен емдеу дене жүктемесінің едәуір артуына әкеп соқты. Плацебо қабылдап жүрген бақылау тобымен салыстырғанда, жүру ұзақтығының артуы бастапқы параметрлерге қарағанда, әрбір зерттеудегі емнің басталуына қатысты тиісінше 76 метрді (р = 0,02; t-тест) және 44 метрді (р = 0,0002; Mann-Whitney U тест) құрады. Күніне екі рет 125 мг және күніне екі рет 250 мг доза топтары арасындағы айырмашылықтың статистикалық тұрғыдан маңызы болған жоқ, бірақ күніне екі рет 250 мг қабылдаған пациенттер тобында дене жүктемесінде жақсару бағыты байқалды.
Жүру ұзақтығының артуы 4 апта емдегеннен кейін де, 8 апта емдегеннен кейін де айқын болды және пациенттердің шағын тобында салыстырмалы жасырын емнің 28 аптасы бойы сақталды.
Плацебо-бақыланатын зерттеулерде бозентанды күніне екі рет 125 мг дозада қабылдау үшін рандомизацияланған ентігетін 95 пациентте ДДҰ-ның функционалды класы жүру қашықтығының өзгеруіне негізделген респонденттердің ретроспективті талдауында 8-ші аптада 66 пациенттің жағдайы жақсарғаны, 22 пациент тұрақты және 7 пациенттің жағдайы нашарлағаны анықталды. 8 аптада тұрақты 22 пациенттің 6-ында 12/16 аптада жағдайдың жақсаруы және 4-де бастапқы деңгеймен салыстырғанда нашарлау байқалды. 8-ші аптада жағдайы нашарлаған 7 пациенттің 3-і 12/16-шы аптада жақсарды, ал 4 - і бастапқы деңгеймен салыстырғанда нашарлады.
Инвазиялық гемодинамикалық көрсеткіштерге AC-052-351 зерттеулерде ғана баға берілді. Бозентанмен емдеу өкпе артериясындағы қысымның (РАР), өкпелік қантамырлық қарсыласудың (PVR), және оң жақ жүрекшедегі орташа қысымның (RAP) елеулі төмендеуімен байланысты жүрек индексінің (ЖИ) едәуір артуына әкелді.
Бозентанмен емдеген кезде ӨАГ симптомдарының азайғаны байқалады. Пациенттерде серуендеу кезінде ентігуді өлшеуге қатысты тесттер бозентанды қабылдаған кезде жақсарудың болатындығын көрсетті. BREATHE-1 зерттеулерде бастапқы деңгейде ДДҰ жіктемесі бойынша 213 пациенттің 92 %-ында III класс және пациенттердің 8 %-ында IV класс болды. Бозентанмен емдеу пациенттердің 42,4 %-ында функциональды кластың жақсаруына әкелді (плацебо тобында 30,4 %). Жалпы алғанда, екі зерттеуде де функциональды кластың өзгеруі, плацебомен салыстырғанда, бозентанды қолданып жүрген пациенттерде едәуір жақсы болды. Бозентанмен емдеу, плацебомен салыстырғанда, 28-аптада клиникалық нашарлау қарқынының едәуір төмендеуіне әкелді (37,1 %-ға қарсы 10,7 %, тиісінше, р = 0,0015).
Рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықтық плацебо-бақыланатын зерттеулерде (AC-052-364 [EARLY]), ДДҰ жіктемесі бойынша ІІ функциональдық класқа жататын ӨАГ бар 185 пациент (6 минуттық жүру тестісінің бастапқы орташа деңгейі 435 метр қашықтықты құрады) 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг бозентан, содан кейін 6 ай бойы күніне екі рет 125 мг (n = 93) немесе плацебо (n = 92) қабылдады. Зерттелетін топқа емделмеген ӨАГ бар пациенттер (n = 156) немесе силденафилдің тұрақты дозасын қабылдап жүрген науқастар (n = 29) қамтылды.
Бозентан қабылдап жүрген пациенттерде, плацебомен салыстырғанда клиникалық нашарлау (ең алдымен ӨАГ өршу симптомы қарастырылады) уақытының едәуір кідіргені байқалды (қауіптер арақатынасы 0,2, р = 0,0114).
Проспектілі, көп орталықтық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде (AC 052-405 [BREATHE-5]), ДДҰ жіктемесі бойынша ІІІ функциональды класқа жататын, ӨАГ бар пациенттер және жүректің туа біткен ақауымен байланысты Эйзенгеймер синдромы бар пациенттер 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг бозентан қабылдады, содан кейін әрі қарайғы 12 апта ішінде күніне екі рет 125 мг (n = 37) немесе плацебо (n = 17) қабылдады. Зерттеудің негізгі мақсаты бозентанның гипоксемияны нашарлатпайтынын көрсету болды. 16 аптадан кейін, оттегімен орташа қанығушылық бозентан тобында, плацебо тобымен салыстырғанда, 1,0 %-ға (95 % ЖИ - 0,7 % -2,8 %) артты, бұл бозентанның гипоксемияны нашарлатпайтынын көрсетті. Орташа өкпелік қантамырлық қарсыласу бозентан қабылдап жүрген (екі бағыттық жүрекішілік шунты бар пациенттер тобында байқалатын басым әсері бар) пациенттер тобында едәуір төмендеді. 16 аптадан кейін, плацебо тобымен салыстырғанда, 6 минуттық жүру тестінде қашықтықтың орташа артуы 53 метрді (р = 0,0079) құрады, бұл дене жүктемесіне толеранттылықтың жақсарғанын көрсетеді.
Салыстырмалы топ қатыстырылмаған, ашық зерттеу (AC 052-362 [BREATHE-4]) ӨАГ бар, ДДҰ жіктемесі бойынша, АИТВ инфекциясына байланысты, III функциональды класқа жататын 16 пациентке жүргізілді. Пациенттер 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг бозентан, содан кейін оны әрі қарай 12 апта ішінде күніне екі рет 125 мг-ден қабылдады. 16 апта емделгеннен кейін, бастапқымен салыстырғанда, дене жүктемесінің едәуір жақсарғаны байқалды: 6 минуттық жүру тестісінде қашықтықтың орташа артуы, бастапқы орташа 332,6 метр (р <0,001) деңгейге қатысты, 91,4 метрді құрады. Препараттың антиретровирустық тиімділігіне бозентанның тигізетін зардаптарына қатысты ресми қорытындылар жоқ (4.4-бөлімді қараңыз).
ДДҰ бойынша ІІІ функциональды класқа жататын ӨАГ және жүректің туа біткен ақауымен байланысты Eisenmenger синдромы бар пациенттерге жүргізілген AC-052-405 (BREATHE-5) ашық (AC-052-409) зерттеулерінде 26 пациент 24 апталық емдеу кезеңі ішінде (орта есеппен 24,4 ± 2,0 апта) бозентанды қабылдады. Бозентанды қолданудың салыстырмалы жасырын зерттеулерінде көрсетілген әсері, әдеттегідей, ұзақ мерзім бойы сақталады (жалпы емдеу ұзақтығы 40 апта).
Склеродермиялық акропатия аясында терінің ойық жаралы зақымданулары бар жүйелі склероз
Рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, көп орталықтық, плацебо-бақыланатын екі зерттеуде жүйелік склерозы және терінің ойық жаралы зақымданулары бар 122 (AC-052-401 [RAPIDS-1] зерттеу) және 190 (AC-052-331 [RAPIDS-2] зерттеу) ересек пациентке жүргізілді (ағымдағы саусақтың ойық жаралары ретінде немесе алдыңғы жылы ойық жараның болуы). AC-052-331 зерттеулерде, пациенттерде ең кемінде саусақтың өршу кезіндегі ойық жарасы болуы тиіс және екі зерттеуден кейін пациенттердің 85 %-ында терінің бастапқы кезеңдегі тұрақты ойық жаралы зақымдануы болды. 62,5 мг доза бозентанды күніне екі рет 4 апта қолданғаннан кейін және екі зерттеудің екеуінде де демеуші доза жоғарылатылды және күніне екі рет 125 мг құрады. Салыстырмалы жасырын емнің ұзақтығы AC 052-401 зерттеуде 16 аптаны және AC-052-331 зерттеуде 24 аптаны құрады.
Зерттеудің екеуінде де саусақтардағы жаңа ойық жаралардың саны бастапқы деңгейден бастап зерттеудің ақырына дейінгі алғашқы және соңғы нүкте болды. Бозентанмен емдеу, плацебомен салыстырғанда, емнің бүкіл кезеңі ішінде саусақтардағы жаңа ойық жара санының азаюына әкелді. AC-052-401 зерттеулерде, салыстырмалы жасырын емнің 16 аптасы ішінде плацебо тобындағы 2,7 жаңа ойық жаралы зақымданумен салыстырғанда, бозентан тобындағы пациенттерде, саусақтарда орта есеппен 1,4 жаңа ойық жаралы зақым байқалды (р = 0,0042). AC-052-331 зерттеулерде, салыстырмалы жасырын зерттеудің 24 аптасы ішінде тиісті көрсеткіштер, тиісінше (р = 0,0351) 2,7 жаңа ойық жаралы зақымданумен салыстырғанда, 1,9 құрады. Екі зерттеуде де бозентан қабылдап жүрген пациенттер бірнеше жаңа ойық жаралы зақымдануның пайда болуына бейімділігі төмен болды, зерттеулер кезінде, плацебо тобына қарағанда, саусақтың әрбір келесі жаңа ойық жарасының пайда болуы көп уақыт алды. Жаңа ойық жаралы зақымдар санын азайту үшін бозентанды қолданудың тиімділігі бірнеше ойық жаралы зақымдануы бар пациенттерде көбірек білінді.
Бозентан екі зерттеуде де саусақ ойық жарасының жазылу уақытына ықпалын тигізген жоқ.