Тафинлар® капсулы 75 мг

Бір капсуланың құрамында белсенді зат - 88,88 мг микрондалған дабрафениб мезилаты (75,00 мг дабрафенибке баламалы), қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, магний стеараты, кремнийдің коллоидты қостотығы, капсула қабығының құрамы: мөлдір емес қызғылт – титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), гипромеллоза, сия құрамы (S-1-17822 немесе S-1-17823): шеллак, темірдің қара тотығы (Е172), пропиленгликоль, аммоний гидроксиді, бутанол, 2-пропанол. Дәрілік түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Күңгірт-қызғылт түсті корпусы мен қақпақшасы, «GS LHF» және «75 mg» таңбасы бар мөлдір емес капсулалар, өлшемі №1. Капсула ішінде - ақ түсті немесе сәл боялған ұнтақ.

- BRAF V600 гені мутациясымен резекция жасалмайтын немесе метастаздық меланома бар пациенттерді монотерапия ретінде және траметинибпен біріктірілімде емдеу - BRAF V600 гені мутациясымен резекция жасалатын III сатыдағы меланома бар ересек пациенттерді емдеу үшін адъювантты ем ретінде траметинибпен біріктірілімде - BRAF V600 гені мутациясымен таралған өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерді траметинибпен біріктірілімде емдеу

Әсер ету механизмі Дабрафениб RAF-киназалар тежегіші болып табылады. BRAF генінің онкогенді мутациялары RAS/RAF/MEK/ERK жолдарының конститутивті белсенділенуіне алып келеді. Жиілігі жоғары BRAF генінің мутациялары, меланоманы қоса, спецификалық жаңа түзілімдерде анықталады (50% жуық жағдайда). BRAF генінің ең көп таралған мутациялары – V600E – меланома бар пациенттердегі BRAF генінің барлық мутацияларынан 90% құрайды. Биохимиялық зерттеулер барысында алынған клиникаға дейінгі деректер дабрафенибтің 600 кодонда мутацияларды белсендіріп, BRAF киназасын тежейтінін көрсетті (5 кесте). 5 кестеRAF-киназаға қарсы дабрафенибтің киназалық тежегіштік белсенділігі Киназа — 50 (нМ) бәсеңдету концентрациясы BRAF V600E — 0.65 BRAF V600K — 0.50 BRAF V600D — 1,8 BRAF WT — 3,2 CRAF WT — 5.0 Дабрафениб төменде жатқан фармакодинамикалық маркерді (жасушадан тыс реттелетін фосфорланған ERK киназасы) бәсеңдетеді және in vitro да, жануарларда да BRAF V600 мутациясы тудыратын меланома жасушаларында жасушалық өсуді тежейді. BRAF V600E мутациясымен меланома бар пациенттерде дабрафениб қолдану, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, жасушадан тыс реттелетін фосфорланған ERK киназасының тежелуіне алып келеді. Траметинибпен біріктірілім Траметиниб митоген белсендіретін, жасушадан тыс дабылдармен реттелетін 1 киназаның (MEK1) және MEK2 киназалық белсенділігін де күшейтетін қайтымды, жоғары іріктелетін аллостериялық тежегіші болып табылады. MEK ақуыздары киназаның (ERK) жасушадан тыс реттелетін жолының компоненттері болып табылады. Осылайша, траметиниб пен дабрафениб осы жолдағы MEK және RAF екі киназасын тежейді, ал демек, аталған біріктірілім осы жолдың қатарлас тежелуін қамтамасыз етеді. Дабрафенибтің траметинибпен біріктірілімі BRAF V600 гені мутациясымен меланоманың жасушалық желілерінде in vitro синергиялық әсерін көрсетеді және BRAF V600 гені мутациясымен меланоманың ксенотранспланттарында in vivo төзімділік дамуын кідіртеді. BRAF мутациясы статусын белгілеу Дабрафенибті немесе оның траметинибпен біріктірілімін қабылдар алдында пациенттерде бекітілген диагностикалық зерттеу арқылы BRAF V600 мутациясының оң нәтижелі ісік статусы расталған болуы тиіс. II және III фазалардың клиникалық зерттеулерінде бұрыннан бар ісік үлгілерінің ең жаңаларында BRAF мутациясына сынама қолданумен BRAF V600 мутациясына орталық зерттеу жүргізуді талап ететін жарамдылығына скрининг жасалды. Бастапқы ісік немесе метастаздан алынған ісік тек зерттеушілік пайдалану (ТЗП) үшін ғана талдау арқылы тексерілді. ТЗП – бұл парафинмен қатырылған және формалин құйылған ісік тінінен экстракция жасалған ДНҚ үлгілерінде орындалған аллель-спецификалық полимеразалық тізбекті реакция көмегімен анықтау әдісі. Осы талдау V600E және V600K мутацияларын дифференциациялау үшін арнайы әзірленген. BRAF V600E немесе V600K мутациялары бойынша оң нәтижелі ісіктері бар пациенттердің ғана зерттеуге қатысу мүмкіндігі болды. Кейіннен пациенттер тіндерінің барлық үлгілері СЕ таңбалануымен «БиоМерье» (bioMerieux) (bMx) THxID BRAF компаниясының бекітілген талдауын қолданумен қайта талданды. bMx THxID BRAF парафинмен қатырылған және формалин құйылған ісік тінінен алынған ДНҚ қолданумен өткізілген аллель-спецификалық ПТР түрінде болады. Талдау сезімталдығы жоғары BRAF V600E немесе V600K мутацияларын анықтау үшін әзірленген (парафинмен қатырылған және формалин құйылған ісік тінінен алынған ДНҚ қолданумен жабайы типті негізгі бірізділікте V600E және V600K реттілігінің 5% дейін). Сэнгер бойынша ретроспективті екі бағытты секвенирленген клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер осы зерттеудің сезімталдығы аз, жиілігі аз BRAF V600D мутациясын және V600E/K601E мутациясын анықтау мүмкіндігін де береді. THxID BRAF талдауы негізінде мутациясы оң нәтижелі болған және кейіннен эталондық әдіс қолданумен секвенирленген клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерден (n = 876) алынған үлгілер үшін талдаудың спецификалық сипаты 94% құрады. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Резекция жасалмайтын немесе метастаздық меланома • Дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қолдану Ем қабылдамаған пациенттер BRAF V600 мутациясымен операция жасалмайтын немесе метастаздық меланома бар ересек пациенттерді емдегенде траметинибтің (күніне бір рет 2 мг) дабрафенибпен (күніне екі рет 150 мг) біріктіріліп ұсынылатын дозасының қауіпсіздігі мен тиімділігі III фазаның екі зерттеуінде және I/II фазаның бір қосалқы зерттеуінде бағаланды. MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 зерттеуі BRAF V600E/K мутациясы оң нәтижелі терінің операция жасалмайтын (IIIC саты) немесе метастаздық (IV саты) меланома бар пациенттерде бірінші желідегі ем ретінде дабрафениб пен траметиниб біріктірілімін дабрафениб пен плацебо біріктірілімімен салыстыруға бағытталған III фазаның рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуі түрінде болды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) болды, ал шешуші екінші соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) болды. Пациенттер лактатдегидрогеназа (ЛДГ) деңгейі (ҚЖШ жоғары және ҚЖШ төмен) және BRAF мутациясының типі бойынша (V600E және V600K) топтарға бөлінді. Препараттар біріктірілімін (N=211) немесе дабрафенибті (N=212) алу үшін 1:1 арақатынасында барлығы 423 пациент рандомизацияланды. Пациенттердің көпшілігі еуропалық нәсілден (> 99%) және ер жынысынан (53%) болды, жас медианасы 56 жасты құрады (28%-ы 65 жастан асқан болды). Пациенттердің көпшілігінде IVM1c (67%) ауруының сатысы болды. Пациенттердің көпшілігі ЛДГ деңгейі ҚЖШ-нен аз (65%), Шығыс онкологтарының біріккен тобының (ECOG) шкаласы бойынша функционалдық статусы 0 (72%) және ішкі ағзалардағы бастапқы күйдегі метастаздар (73%) болды. Пациенттердің көпшілігінде (85%) BRAF V600E мутациясы болды. Мидағы метастаздары бар пациенттер зерттеуге қосылмады. Жалпы тіршілік қабілетінің (ЖТ) медианасы және 1-жылдық, 2-жылдық, 3-жылдық, 4- жылдық және 5-жылдық тіршілік қабілетінің күтілетін көрсеткіштері 6 кестеде берілген. ЖТ талдауынан 5 жыл өткенде ЖТ медианасының, дабрафениб монотерапиясымен салыстырғанда, шамамен 7 ай жоғары (18,7 айға керісінше 25,8 ай) екені, осы орайда 5-жылдық тіршілік қабілеті, дабрафенибпен монотерапия үшін 27%-бен салыстырғанда, біріктірілген ем үшін 32% құрады (6 кесте, 1 сурет). Каплан-Мейер тіршілік қабілетінің қисығы 3-тен 5 жылға дейінгі аралықта тұрақтанады (1 суретті қараңыз). Бастапқы күйде ЛДГ деңгейі қалыпты болған пациенттердің жалпы 5-жылдық тіршілік қабілеті, дабрафенибпен монотерапия тобындағы 33%-бен салыстырғанда (95% СА: 25,0; 41,0), біріктірілген ем тобында 40% (95 % СА: 31,2; 48,4) құрады. Бастапқы күйде ЛДГ деңгейі жоғары болған пациенттердің жалпы 5-жылдық тіршілік қабілеті, дабрафенибпен монотерапия тобындағы 14%-бен салыстырғанда (95% СА: 6,8;23,1), біріктірілген ем тобында 16% (95% СА: 8,4; 26,0) құрады. 6 кесте. MEK115306 зерттеуіндегі жалпы тіршілік қабілетінің (ЖТ) көрсеткіштері (COMBI-d) ЖТ талдауы (12 қаңтар 2015 ж. деректер есебін тоқтату) — 5-жылдық ЖТ талдауы (10 желтоқсан 2018 ж. деректер есебін тоқтату) Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) Пациенттер саны өліммен аяқталу, n (%) — 99 (47) — 123 (58) — 135 (64) — 151 (71) Күтілетін ЖТ (айлар) Медиана (95% СА) — 25,1 (19,2–ҚЖ) — 18,7 (15,2–23,7) — 25,8 (19,2–38,2) — 18,7 (15,2–23,1) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,71 (0,55–0.92) — 0,80 (0,63–1,01) Р мәні — 0,011 — ҚЕ Күтілетін ЖТ, % (95% СА) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) 1 жыл — 74 (66,8–79,0) — 68 (60,8–73,5) 2 жыл — 52 (44,7–58,6) — 42 (35,4–48,9 3 жыл — 43 (36,2–50,1) — 31 (25,1–37,9) 4 жыл — 35 (28,2–41,8) — 29 (22,7–35,2) 5 лет — 32 (25,1–38,3) — 27 (20,7–33,0) ҚЖ — қол жеткізілмеді, ҚЕ — қатысты емес 1 сурет. MEK115306 зерттеуіне арналған Каплан-Мейер жалпы тіршілік қабілетінің қисықтары (тағайындалған емдеуге сәйкес қауым (ITT)) Статистикалық мәнді жақсарулар, дабрафенибпен монотерапия тобына қарағанда, біріктірілген ем тобында 5 жыл өткен соң ҮТҚ бастапқы соңғы нүктесіне тән болды. Сонымен қатар, дабрафенибпен монотерапия тобымен салыстырғанда, біріктірілген ем тобында объективті жауабы (ОЖЖ) және ауқымды жауап ұзақтығы (ЖҰ) болған пациенттердің жалпы пайызының артуы білінді (7 кесте). 7 кесте. MEK116513 зерттеуінде тиімділікті бағалау нәтижелері (COMBI-v) Бастапқы талдау (26 тамыз 2013 ж. деректер есебін тоқтату) — Қосымша талдау (12 қаңтар 2015 ж. деректер есебін тоқтату) — 5-жылдық талдау (10 желтоқсан 2018 ж. деректер есебін тоқтату) Соңғы нүкте — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) ҮТҚa Үдемелі ауру немесе өліммен аяқталу, n ( %) — 102 (48) — 109 (51) — 139 (66) — 162 (76) — 160 (76) — 166 (78) Үдеусіз тіршілік қабілетінің орташа мәні — 9,3 — 8,8 — 11,0 — 8,8 — 10,2 — 8,8 (айлар) (95% СА) — (7,7; 11,1) — (5,9; 10,9) — (8,0; 13,9) — (5,9; 9,3) — (8,1; 12,8) — (5,9; 9,3) Қауіптер қатынасы — 0,75 — 0,67 — 0,73 (95% СА) — (0,57; 0,99) — (0,53; 0,84) — (0,59; 0,91) Р мәні — 0,035 — < 0,001f — ҚЕ ОЖЖb — 67 — 51 — 69 — 53 — 69 — 54 (95% СА) — (59,9; 73,0) — (44,5, 58,4) — (61,8,74,8) — (46,3; 60,2) — (62,5; 75,4) — (46,8; 60,6) ОЖЖ айырмасы (95% СА) — 15e (5,9, 24,5) — 15e (6,0, 24,5) — ҚЕ P мәні — 0,0015 — 0,0014 — ҚЕ ТЖc (айлар) Медиана — 9,2d — 10,2d — 12,9 — 10,6 — 12,9 — 10,2 (95% СА) — (7,4, ҚЖ) — (7,5, ҚЖ) — (9,4; 19,5) — (9,1, 13,8) — (9,3; 18,4) — (8,3; 13,8) a – үдеусіз тіршілік қабілеті (зерттеушінің бағалауы бойынша) b – объективті жауап = толық жауап + жартылай жауап берген пациенттердің жалпы пайызы c – жауап ұзақтығы d – есеп беру сәтінде зерттеуші бағалаған жауаптардың көпшілігі (≥ 59%) әлі қабылдап алу сатысында болды. e – ОЖЖ мәндеріндегі айырма дөңгелектенбеген ОЖЖ мәнінің есебімен алынады. f – қосымша талдау жоспарланбады, р мәні көптеген тестілеуге түзетулер есебінсіз келтірілді ҚЖ– қол жеткізілмеді. ҚЕ – қатысты емес MEK116513 (COMBI-v): MEK116513 зерттеуі BRAF V600 мутациясы бойынша оң нәтижелі метастаздық меланомада дабрафениб пен траметиниб біріктірілімі вемурафениб монотерапиясымен салыстырылған 2 топта жүргізілген III фазаның рандомизацияланған ашық зерттеуі болды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті, ал екінші соңғы нүктесі ҮТҚ болды. Пациенттер лактатдегидрогеназа (ЛДГ) деңгейі бойынша (ҚЖШ жоғары және ҚЖШ төмен) және BRAF мутациясының типі бойынша (V600E және V600K) топтарға бөлінді. Барлығы 704 пациент 1:1 арақатынасында препараттар біріктірілімін немесе вемурафениб алу үшін рандомизацияланды. Пациенттердің көпшілігі еуропалық нәсілден (96%-дан астам) және ер жынысынан (55%) болды, жас медианасы 55 жасты құрады (24%-ы 65 жастан асқан шамада болды). Субъектілердің көпшілігі аурудың IV M1c сатысында болды (61%). Субъектілердің көпшілігінде ЛДГ деңгейі ҚЖШ төмен (67%), ECOG бойынша функционалдық статусы 0 (70%) және ішкі ағзаларында бастапқы күйдегі метастаздары (78%) болды. Пациенттердің 54%-да бастапқы күйде 3-ден аз ауру ошағы болды. Пациенттердің көпшілігінде BRAF V600E мутациясы бойынша оң нәтижелі меланома (89%) болды. Зерттеуге мидағы метастаздары бар пациенттер қосылмады. Жалпы тіршілік қабілетінің (ЖТ) медианасы және 1-жылдық, 2-жылдық, 3-жылдық, 4-жылдық және 5-жылдық тіршілік қабілетінің күтілетін көрсеткіштері 8 кестеде берілді. ЖТ талдауынан 5 жыл өткен соң біріктірілген ем үшін ЖТ медианасының, вемурафениб монотерапиясымен салыстырғанда, 8 айға жоғары екені шамамен көрінеді (17,8 айға керісінше 26,0), осы орайда 5-жылдық тіршілік қабілеті, вемурафенибпен монотерапия үшін 23%-бен салыстырғанда, біріктірілген ем үшін 36% құрайды (8 кесте, 2 сурет). Каплан-Мейер тіршілік қабілетінің қисығы 3-тен 5 жылға дейінгі аралықта тұрақтанады (2 суретті қараңыз). Бастапқы күйдегі ЛДГ деңгейі қалыпты болған пациенттердің жалпы 5-жылдық тіршілік қабілеті, вемурафенибпен монотерапия тобындағы 28%-бен (95% СА: 22,5; 34,6) салыстырғанда, біріктірілген ем тобында 46% (95% СА: 38,8; 52,0) құрады. Бастапқы күйдегі ЛДГ деңгейі жоғары болған пациенттердің жалпы 5-жылдық тіршілік қабілеті, вемурафенибпен монотерапия тобындағы 10%-бен (95% СА: 5,1; 17,4) салыстырғанда, біріктірілген ем тобында 16% (95% СА: 9,3; 23,3) құрады. 8 кесте. MEK116513 зерттеуіндегі жалпы тіршілік қабілетінің (ЖТ) көрсеткіштері (COMBI-v) ЖТ талдауы (13 наурыз 2015 ж. деректер есебін тоқтату) — 5-жылдық ЖТ талдауы (08 қазан 2018 ж. деректер есебін тоқтату) Дабрафениб + Траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) Пациенттер саны Өліммен аяқталу, n (%) — 155 (44) — 194 (55) — 216 (61) — 246 (70) Күтілетін ЖТ (айлар) Медиана (95% СА) — 25,6 (22,6–ҚЖ) — 18,0 (15,6–20,7) — 26,0 (22,1–33,8) — 17,8 (15,6–20,7) Түзетілген қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,66 (0,53–0,81) — 0,70 (0,58–0,84) Р мәні — < 0,001 — ҚЕ Күтілетін ЖТ, % (95% СА) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) 1 жыл — 72 (67–77) — 65 (59–70) 2 жыл — 53 (47,1–57,8) — 39 (33,8–44,5) 3 жыл — 44 (38,8–49,4) — 31 (25,9–36,2) 4 жыл — 39 (33,4–44,0) — 26 (21,3–31,0) 5 жыл — 36 (30,5–40,9) — 23 (18,1–27,4) ҚЖ — қол жеткізілмеді, ҚЕ — қатысты емес. 2 сурет. Каплан-Мейер жалпы тіршілік қабілетінің қисықтары – MEK116513 зерттеуінің нақтыланған талдауы Статистикалық мәнді жақсарулар ҮТҚ екінші соңғы нүктесі үшін 5 жыл өткен соң, вемурафенибпен монотерапия тобына қарағанда, біріктірілген ем тобында орнықты сақталды. Сонымен қатар, вемурафенибпен монотерапия тобымен салыстырғанда, біріктірілген ем тобында объективті жауабы (ОЖЖ) және ауқымды жауап ұзақтығы (ЖҰ) болған пациенттердің жалпы пайызының артуы білінді (9 кесте). 9 кесте. MEK116513 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері (COMBI-v) Бастапқы талдау (17 сәуір 2014 ж. деректер есебін тоқтату) — 5-жылдық талдау (08 қазан 2018 ж. деректер есебін тоқтату) Соңғы нүкте — Дабрафениб + траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) — Дабрафениб + траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) ҮТҚa Үдемелі ауру немесе өліммен аяқталу, n (%) — 166 (47) — 217 (62) — 257 (73) — 259 (74) ҮТҚ медианасы (айлар) — 11,4 — 7,3 — 12,1 — 7,3 (95% СА) — (9,9–14,9) — (5,8–7,8) — (9,7–14,7) — (6,0–8,1) Қауіптер қатынасы — 0,56 — 0,62 (95% СА) — (0,46–0,69) — (0,52–0,74) Р мәні — < 0,001 — ҚЕ ОЖЖb — 64 — 51 — 67 — 53 % (95% СА) — (59,1; 69,4) — (46,1; 56,8) — (62,2–72,2) — (47,2–57,9) ОЖЖ айырмасы — 13 — ҚЕ (95% СА) — (5,7; 20,2) P мәні — 0,0005 — ҚЕ ТЖс (айлар) Медиана — 13,8d — 7,5d — 13,8 — 8,5 (95% СА) — (11,0, ҚЖ) — (7,3; 9,3) — (11,3–18,6) — (7,5–9,3) a – үдеусіз тіршілік қабілеті (зерттеушінің бағалауы бойынша) b – объективті жауап = толық жауап + жартылай жауап берген пациенттердің жалпы пайызы, c – жауап ұзақтығы d – есеп беру сәтінде зерттеуші бағалаған жауаптардың көпшілігі (59% дабрафениб + траметиниб, 42% вемурафениб) әлі қабылдап алу сатысында болды. ҚЖ– қол жеткізілмеді. ҚЕ – қатысты емес BRAF тежегіштерімен алдыңғы ем BRAF тежегішін алдын ала қолдану кезінде үдеуі білінген, дабрафенибтің траметинибпен біріктірілімін қабылдаған пациенттер туралы шектеулі деректер бар. BRF113220 зерттеуінің В бөлімінде BRAF тежегішімен емдеу кезінде ауруы үдеп кеткен 26 пациенттен тұратын қауым қамтылды. Күніне бір рет 2 мг траметиниб пен күніне екі рет 150 мг дабрафенибті біріктіру BRAF тежегішімен емдеу кезінде ауруы үдеп кеткен пациенттердегі шектеулі клиникалық белсенділігін көріністеді. Зерттеушінің бағалауы бойынша расталған жауап пайызы 15% (95% СА: 4,4; 34,9) құрап, ал ҮТҚ медианасы 3,6 айға созылды (95% СА: 1,9; 5,2). Осыған ұқсас нәтижелер аталған зерттеудің С бөлімінде дабрафенибпен монотерапия тобынан күніне бір рет 2 мг траметиниб пен күніне екі рет 150 мг дабрафенибті біріктіру тобына ауысқан 45 пациентте байқалды. Осы пациенттердің 13%-да расталған жауап (95% СА: 5,0; 27,0) 3,6 айға созылған ҮТҚ медианасында (95% СА: 2; 4) байқалды. Мида метастаздары бар пациенттер Мида метастаздалатын BRAF мутациясымен меланома бар пациенттерде дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі II фазаның рандомизацияланбаған ашық көп орталықтық зерттеуі (COMBI-MB) барысында зерттелді. Зерттеуге қауымдарға бөлінген 125 пациент қосылды: • А қауымы: Шығыс біріккен онкологтар тобының (ECOG) шкаласы бойынша функционалдық статусы 0 немесе 1, миға әсер ететін жергілікті ем жүргізілмеген мидағы симптомсыз метастаздармен BRAFV600E мутациясымен меланома бар пациенттер. • В қауымы: Шығыс біріккен онкологтар тобының (ECOG) шкаласы бойынша функционалдық статусы 0 немесе 1, миға әсер ететін жергілікті ем бұрын жүргізілген мидағы симптомсыз метастаздармен BRAFV600E мутациясымен меланома бар пациенттер. • С қауымы: Шығыс біріккен онкологтар тобының (ECOG) шкаласы бойынша функционалдық статусы 0 немесе 1, бұрын миға әсер ететін жергілікті ем жүргізілген немесе жүргізілмеген мидағы симптомсыз метастаздармен BRAFV600D/K/R мутациясымен меланома бар пациенттер. • D қауымы: Шығыс біріккен онкологтар тобының (ECOG) шкаласы бойынша функционалдық статусы 0, 1 немесе 2, бұрын миға әсер ететін жергілікті ем жүргізілген немесе жүргізілмеген, клиникалық көріністерімен қатар жүретін мидағы метастаздармен BRAFV600D/K/R мутациясымен меланома бар пациенттер. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі А қауымындағы емге бассүйекішілік жауап болды, ол модифицикацияланған «Ауқымды ісіктер жауабын бағалау критерийлерін» (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST 1.1) пайдаланумен зерттеуші бағалаған бассүйекішілік жауабы расталған пациенттер саны ретінде (пайыздарда) айқындалды. Екінші соңғы нүктелер B, C және D қауымдарындағы емге бассүйекішілік жауапты қамтыды. Ауқымды сенім аралықтарымен көріністелген шағын іріктеу көлемінің салдарынан B, C және D қауымдарындағы нәтижелер сақтықпен түсіндірілу керек. Тиімділікті бағалау нәтижелері 10 кестеде берілген. 10 кесте. COMBI-MB зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері (зерттеушінің бағалауы бойынша). Ем қабылдаған барлық пациенттер Соңғы нүктелер/бағалау — А қауымы n = 76 — В қауымы n = 16 — С қауымы n = 16 — D қауымы n = 17 Бассүйекішілік жауап, % (95% СА) 59 (47,3–70,4) — 56 (29,9–80,2) — 44 (19,8–70,1) — 59 (32,9–81,6) Бассүйекішілік жауап ұзақтығы, медиана, айлар (95% СА) 6,5 (4,9–8,6) — 7,3 (3,6–12,6) — 8,3 (1,3–15,0) — 4,5 (2,8–5,9) Объективті жауап берген пациенттердің жалпы пайызы, % (95% СА) 59 (47,3–70,4) — 56 (29,9–80,2) — 44 (19,8–70,1) — 65 (38,3–85,8) Үдеусіз тіршілік қабілеті, медиана, айлар (95% СА) 5,7 (5,3–7,3) — 7,2 (4,7–14,6) — 3,7 (1,7–6,5) — 5,5 (3,7–11,6) Жалпы тіршілік қабілеті, медиана, айлар (95% СА) 10,8 (8,7–17,9) — 24,3 (7,9–ҚЖ) — 10,1 (4,6–17,6) — 11,5 (6,8–22,4) СА — сенім аралығы, ҚЖ — қол жеткізілмеді • Дабафенибпен монотерапия BRAF V600 мутациясымен операция жасалмайтын немесе метастаздық меланома бар ересек пациенттерді, BRAF V600E және/немесе V600K мутацияларымен пациенттерді қоса [3, 6], емдеу үшін дабрафенибті қолдану тиімділігі 3 клиникалық зерттеу (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] және BRF113710 [BREAK-2]) барысында бағаланды. Клиникалық зерттеулерде BRAF V600 мутациясымен 402 пациент және BRAF V600K мутациясымен 49 пациент қамтылды. V600E-ден басқа, өзгеше BRAF мутациясымен меланома бар пациенттер растау зерттеуінен шығарылды. Салыстырылмайтын зерттеулерде V600K мутациясымен пациенттердің белсенділігі V600E мутациясы бар пациенттерден төменірек болды. V600E және V600K мутацияларынан басқа, BRAF V600 өзге мутацияларымен меланома бар пациенттер жөнінде деректер жоқ. Бұрын протеин киназа тежегішімен емделген пациенттердегі дабрафениб тиімділігі зерттелмеді. Бұрын ем қабылдамаған пациенттер (III фаза зерттеуінің нәтижелері [BREAK-3]) Дабрафенибті қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі BRAF V600E мутациясымен, кең таралған (резекция жасалмайтын, III саты) немесе метастаздық меланомамен (IV саты) бұрын ем алмаған пациенттер қауымында дабрафениб дакарбазинмен (DTIC) салыстырылған III фазаның рандомизацияланған ашық зерттеуі [BREAK-3] барысында бағаланды. V600E-ден басқа, өзге BRAF мутацияларымен меланома бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Осы зерттеудің негізгі мақсаты зерттеушінің бағалауы бойынша ҮТҚ есебімен DTIC-пен салыстырмалы дабрафениб қолдану тиімділігін бағалаумен жүзеге асады. DTIC тобындағы пациенттерге бастапқы бағалау сәтінен бастап үдеуінің тәуелсіз рентгенологиялық расталуынан кейін дабрафениб тобына ауысуға рұқсат етілді. Бастапқы сипаттамалары емдеу топтары арасында теңестірілді. Пациенттердің алпыс пайызы ерлер, пациенттердің 99,6%-ы еуропалық нәсіл өкілдері болды. Орта жас 52 жасты құрады (21%-ы 65 жастан асқан шамада болды); пациенттердің 98,4%-да Шығыс біріккен онкологтар тобының (ECOG) шкаласы бойынша 0 немесе 1 функционалдық статусы болды; ал пациенттердің 97%-ы анамнезінде метастаздар болды. 2011 ж. 19 желтоқсанда деректер жинауды тоқтатумен алдын ала белгіленген талдау барысында ҮТҚ көрсеткішінің бастапқы соңғы нүктесінде елеулі жақсаруға жету сәті түсті (ҚҚ=0,30; 95% СА 0,18; 0,51; p <0,0001). Кейінгі қадағалаудың 6-айлық қосымша кезеңімен бастапқы талдау және ретроспективті талдау барысында алынған тиімділік деректері 11 кестеде жинақталған. 2012 ж. 18 желтоқсанда деректер жинауды тоқтатумен қосымша ретроспективті талдаудан ЖТ бойынша деректер 3 суретте берілді. 11 кесте. Бұрын емделмеген пациенттердегі нәтижелер тиімділігі (BREAK-3 зерттеуі, 25 маусым 2012 жыл) 19 желтоқсан 2011 жыл деректері — 25 маусым 2012 жыл деректері Дабрафениб (n = 187) — Дакарбазин (n = 63) — Дабрафениб (n = 187) — Дакарбазин (n = 63) Үдеусіз тіршілік қабілеті Медианалық мән (айлар) (95% СА) — 5,1 (4,9; 6,9) — 2,7 (1,5; 3,2) — 6,9 (5,2; 9,0) — 2,7 (1,5, 3,2) Қауіптер арақатынасы (95% СА) — 0,30 (0,18; 0,51) P < 0,0001 — 0,37 (0,24; 0,58) P < 0,0001 Жалпы жауап % (95% СА) — 53 (45,5; 60,3) — 19 (10,2; 30,9) — 59 (51,4; 66,0) — 24 (14; 36,2) Жауап ұзақтығы Медианалық мән (айлар) (95% СА) — n = 99 5,6 (4,8, ҚЖ) — n = 12 ҚЖ (5,0, НД) — N=110 8,0 (6,6; 11,5) — N = 15 7,6 (5,0; 9,7) Қысқартулар: СА: сенім аралығы DTIC: дакарбазин; ҚҚ: Қауіптер қатынасы; ҚЖ: қол жеткізілмеді a Толық жауап + жартылай жауап болып айқындалады. Деректер есебі тоқтатылған 2012 ж. 25 маусым күні DTIC қабылдау тобына рандомизацияланған 63 пациенттің 35-ы (55,6%) дабрафениб тобына ауыстырылды, ал дабрафениб тобына рандомизацияланған пациенттердің 63%-да және DTIC тобына рандомизацияланған пациенттердің 79%-да ауру үдеп кетті немесе өліммен аяқталу болды. Ауысудан соң ҮТҚ медианасы 4,4 айға созылды. 12 кесте. Бастапқы талдау және ретроспективті талдау негізіндегі тіршілік қабілетінің деректері Деректер жинауды тоқтату күні — Емдеу — Өліммен аяқталған оқиғалар саны (%) — Қауіптер қатынасы (95% СА) 19 желтоқсан 2011 ж. — дакарбазин — 9 (14 %) — 0,61 (0,25; 1,48) (а) дабрафениб — 21 (11 %) 25 маусым 2012 ж. — дакарбазин — 21 (33%) — 0,75 (0,44; 1,29) (а) дабрафениб — 55 (29%) 18 желтоқсан 2012 ж. — дакарбазин — 28 (44%) — 0,76 (0,48; 1,21) (а) дабрафениб — 78 (42%) (а) Деректер жинауды тоқтатқан сәтте пациенттер бойынша нәтижелерге цензураланбады. 2012 ж. 18 желтоқсанда деректер жинауды тоқтатумен қосымша ретроспективті талдаудан алынған ЖТ деректері, тиісінше, дакарбазин (DTIC) және дабрафениб топтарында 63% және 70%-ға тең 12-айлық ЖТ жиілігін көрсетті. DABDABDTICDTICDTICDTIC 3 сурет. Каплан-Мейер жалпы тіршілік қабілетінің қисықтары (BREAK-3) (18 желтоқсан 2012 ж.) Мидағы метастаздары бар пациенттер (II фаза зерттеуінің деректері (BREAK-MB) BREAK-MB зерттеуі екі қауымда жүргізілген II фазаның көп орталықтық ашық зерттеуі түрінде болды, онда мида метастаздалатын BRAF (V600E or V600K) мутациясымен гистологиялық расталған меланома (IV саты) бар пациенттерде дабрафенибпен емге бассүйекішілік жауап бағаланды. Пациенттер А қауымына (мидағы метастаздар себебімен бұрын жергілікті ем алмаған пациенттер) немесе В қауымына (мидағы метастаздар себебімен бұрын жергілікті ем алған пациенттер) қосылды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі V600E мутациясымен пациенттер қауымында бассүйекішілік жауаптың жалпы жиілігі (БЖЖЖ) болды (зерттеушілердің бағалауы бойынша). Зерттеушінің бағалауы бойынша расталған БЖЖЖ және тиімділігіне қатысты басқа да деректер 13 кестеде көрсетілді. 13 кесте. Мида метастаздары бар пациенттердегі ем тиімділігінің деректері (BREAK-МВ зерттеуі) Ем қабылдаған барлық пациенттер BRAF V600E (бастапқы) — BRAF V600K A қауымы N=74 — B қауымы N=65 — А қауымы N=15 — B қауымы N=18 Бассүйекішілік жауаптың жалпы жиілігі, % (95% СА)a 39 % (28,0; 51,2) P < 0,001b — 31 % (19,9; 43,4) P < 0,001b — 7 % (0,2; 31,9) — 22 % (6,4; 47,6) Бассүйекішілік жауап ұзақтығы, медиана, айлар (95% СА) n = 29 4,6 (2,8, ҚЕ) — n = 20 6,5 (4,6; 6,5) — n = 1 2,9 (ҚЕ, ҚЖ) — n = 4 3,8 (ҚЕ, ҚЖ) Жалпы жауап, % (95% CI)a 38 % (26,8; 49,9) — 31 % (19,9; 43,4) — 0 (0; 21,8) — 28 % (9,7; 53,5) Жауап ұзақтығы, медиана, айлар (95% СА) n = 28 5,1 (3,7, ҚЕ) — n = 20 4,6 (4,6; 6,5) — Қ/Е — n = 5 3,1 (2,8, ҚЕ) Үдеусіз орташа тіршілік қабілеті, айлар (95% СА) 3,7 (3,6; 5,0) — 3,8 (3,6; 5,5) — 1,9 (0,7; 3,7) — 3,6 (1,8; 5,2) Орташа жалпы тіршілік қабілеті, айлар (95% СА) Медианалық мән (айлар) — 7,6 (5,9, ҚЕ) — 7,2 (5,9, ҚЕ) — 3,7 (1,6; 5,2) — 5,0 (3,5, ҚЕ) Қысқартулар: СА: сенім аралығы, ҚЖ: қол жеткізілмейді, ҚЕ: қатысты емес a Расталған жауап. b Осы зерттеу БЖЖЖ ≤ 10% туралы нөлдік болжамды (ретроспективті зерттеу деректері негізінде) BRAF V600E мутациясымен пациенттердегі ≥ 30% БЖЖЖ туралы баламалы болжамның пайдасы үшін растау немесе жоққа шығару үшін әзірленді. Бұрын ем қабылдамаған немесе жүйелі емнің кем дегенде бір курсына жауап бермеген пациенттер (II фаза зерттеуінің нәтижелері [BREAK-2]) BRF113710 (BREAK-2) зерттеуі көп орталықтық салыстырмалы емес зерттеу түрінде болды, онда метастаздық меланома (IV саты) және BRAF V600E немесе V600K92 мутациясы расталған меланома бар 92 пациент қамтылды. Зерттеушінің бағалауы бойынша BRAF V600E мутациясымен метастаздық меланома бар пациенттер қауымында (n = 76) расталған жауап пайызы 59% құрап (95% СА: 48,2; 70,3), ал 6,5 айға тең кейінгі қадағалау медианасы негізінде жауап ұзақтығының медианасы 5,2 айға созылды (95% СА: 3; 9, есептеп шығаруға келмейді). BRAF V600K мутациясымен метастаздық меланома бар пациенттердегі (n = 16) жауап пайызы 13% (95% СА: 0,0; 28,7) құрап, жауап ұзақтығының медианасы 5,3 айға тең болды (95% СА: 3,7; 6,8). Пациенттердің шағын саны түріндегі шектеуге қарамастан, ЖТ медианасы BRAF V600E мутацияларымен пациенттер деректеріне сәйкес болды. III сатыдағы меланоманы адъювантты емдеу BRF115532 (COMBI-AD) Дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қолдану қуаіпсіздігі мен тиімділігі толық резекциялаудан кейінгі BRAF V600 мутациясымен III сатыдағы меланома бар пациенттерде III фаза препаратының (IIIA фаза [лимфа түйініндегі метастаз >1 мм], IIIB немесе IIIC) рандомизацияланған плацебо-бақыланатын көп орталықтық салыстырмалы жасырын зерттеуі барысында бағаланды. Пациенттер біріктірілген ем тобына (дабрафениб 150 мг тәулігіне екі рет және траметиниб 2 мг тәулігіне бір рет) немесе екі плацебо тобына 12 ай бойы 1 : 1 арақатынасында рандомизацияланды. Зерттеуге қосылу критерийлеріне сәйкес, рандомизацияға дейін 12 апта бойы толық лимфаденэктомия жасаумен меланоманы толық алып тастау талап етілді. Сәулемен емдеуді қоса, ісікке қарсы жүйелі ем жүргізуге тыйым салынды. Зерттеуде кемінде 5 жыл уақыт ішінде ауру белгілері болмаған анамнезінде қатерлі ісіктері бар пациенттер қамтылды. Зерттеуде RAS генінің белсендіретін мутацияларымен расталған қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттер қамтылмады. Пациенттер BRAF геніндегі мутациялар статусының (V600E немесе V600K) және Америкалық обыр жөніндегі біріккен комитеттің обырды сатыларға бөлу нұсқаулығының 7-ші басылымын пайдаланумен операцияға дейінгі ауру сатысының ескерілуімен (лимфа түйіндері зақымдануның әртүрлі деңгейлерін, бастапқы ісік көлемін көрсететін III сатыдағы қосалқы сатыны ескерумен) топтарға бөлінді. Бастапқы соңғы нүкте зерттеушінің бағалауы бойынша рандомизациядан бастап аурудың қайталануына немесе кез келген себептен болатын өлімге дейінгі уақыт ретінде белгіленген қайталанусыз тіршілік қабілеті (ҚТҚ) болды. Ісікті бағалау рентгенологиялық зерттеу барысында алғашқы екі жыл ішінде әр 3 ай сайын және алғашқы қайталанудың туындауына дейін әр 6 ай сайын жүргізілді. Екінші соңғы нүктелерде жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ; негізгі екінші нүкте), қайталанулардан бос тіршілік қабілеті және кейіннен білінетін метастаздарсыз тіршілік қабілеті (КБМТ) қамтылды. Жалпы жиынтығы, 870 пациент біріктірілген ем (n = 438) және плацебо (n = 432) топтарына рандомизацияланды. Пациенттердің көпшілігі еуропалық нәсілден (99%) және ер жынысынан (55%) болды, жас медианасы 51 жасты құрады (18%-ы 65 жастан асқан шамада болды). Зерттеуде резекция жасауға дейінгі III сатының барлық қосалқы сатыларындағы ауруы бар пациенттер қамтылды; пациенттердің 18%-да тек микроскоп көмегімен анықтауға болатын лимфа түйіндері ғана зақымданды және бастапқы ісіктің ойық жаралануы болмады. Пациенттердің көпшілігінде (91%) BRAF V600E мутациясы болды. Кейіннен қадағалау ұзақтығының медианасы бастапқы талдауда дабрафениб пен траметиниб біріктірілген топта 2,83 жылға және плацебо тобында 2,75 жылға созылды. ҚТҚ бастапқы талдауының деректері 14 кестеде берілді. Зерттеуде зерттеушінің бағалауымен емдеу топтары арасындағы ҚТҚ бастапқы нәтижелерінің статистикалық мәнді айырмашылығы анықталды, осы орайда, плацебо тобы үшін ҚТҚ медианасы 16,6 айға созылды және әзірге біріктіріп емдеу тобында алынбады (ЖТ: 0,47; 95% сенім аралығы: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14). Байқалатын ҚТҚ артықшылығы жасын, жынысын және нәсілін қоса, пациенттердің қосалқы топтарында жүйелі түрде көрсетілді. Ауру сатысы үшін стратификация факторларын және BRAF V600 мутациясы типін қоса, салыстырмалы нәтижелер аталды. 14 кесте. BRF115532 зерттеуіндегі зерттеушінің бағалауы бойынша тиімділік нәтижелері (COMBI-AD бастапқы талдауы) Дабрафениб + траметиниб — Плацебо БРВ параметрі — (n = 438) — (n = 432) Құбылыстар саны, n (%) Қайталану Кейіннен білінетін метастаздармен қайталану Өлім — 166 (38 %) 163 (37 %) 103 (24 %) 3 (< 1 %) — 248 (57 %) 247 (57 %) 133 (31 %) 1 (< 1 %) Медианалық мән (айлар) (95% СА) — ББ (44,5, ББ) — 16.6 (12,7; 22,1) Қауіптер қатынасы[1] (95% СА) P мәні[2] — 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14 1-жылдық тіршілік қабілетінің коэффициенті (95% СА) — 0,88 (0,85; 0,91) — 0,56 (0,51; 0,61) 2-жылдық тіршілік қабілетінің коэффициенті (95% СА) — 0,67 (0,63; 0,72) — 0,44 (0,40; 0,49) 3-жылдық тіршілік қабілетінің коэффициенті (95% СА) — 0,58 (0,54; 0,64) — 0,39 (0,35; 0,44) [1] Қауіптер қатынасы Пайк стратификацияланған моделін пайдаланумен алынды. [2] Р мәні екі жақты стратификацияланған логранг критерийі есебімен алынды (стратификация факторлары ретінде ауру сатысы — IIIA vs. IIIB vs. IIIC — және BRAF V600 мутациясының типі — V600E vs. V600K болды). ББ = баға берілмейді. Бастапқы талдаумен салыстырғанда, кейіннен қадағалаудың қосымша 29-айлық кезеңінің жаңартылған деректерін ескере отырып (кейіннен қадағалаудың ең қысқа кезеңі - 59 ай), ҚТҚ артықшылығы ҚҚ 0,51 (95% СА: 0,42; 0,61) болып бағаланумен сақталды (4 сурет). 5-жылдық ҚТҚ көрсеткіші, плацебо тобындағы 36%-бен салыстырғанда, (95% СА: 32, 41), біріктірілген ем тобында 52% (95% СА: 48, 58) құрады. ПлацебоПлацебоКоличество субъектов в группе рискаКоличество субъектов в группе рискаДабрафениб + траметинибДабрафениб + траметинибДабрафениб + траметинибДабрафениб + траметинибПлацебоПлацебоНПНПОР для рецидиваОР для рецидиваNЯвленияМедиана, месяцы (95 % ДИ)NЯвленияМедиана, месяцы (95 % ДИ)GroupGroupВремя с момента рандомизации (месяцы)Время с момента рандомизации (месяцы)Доля выживших без рецидивовДоля выживших без рецидивов Плацебо Плацебо Количество субъектов в группе риска Количество субъектов в группе риска Дабрафениб + траметиниб Дабрафениб + траметиниб Дабрафениб + траметиниб Дабрафениб + траметиниб Плацебо Плацебо НП НП ОР для рецидива ОР для рецидива NЯвленияМедиана, месяцы (95 % ДИ) NЯвленияМедиана, месяцы (95 % ДИ) Group Group Время с момента рандомизации (месяцы) Время с момента рандомизации (месяцы) Доля выживших без рецидивов Доля выживших без рецидивов 4 суретBRF115532 зерттеуі үшін Каплан-Мейер жалпы тіршілік қабілетінің қисықтары (тағайындалған емдеуге сәйкес қауым (ITT), жаңартылған нәтижелер) Соңғы ОС талдауы кезінде медианалық бақылау біріктірілген топта 8,3 жыл және плацебо тобындағы 6,9 жыл болды. Біріктірілген ем тобындағы 125 оқиға (29%) және плацебо тобындағы 136 оқиға (31%) кезінде OS-де байқалған айырмашылық статистикалық маңызды емес (HR: 0,80; 95% CI: 0,62, 1,01). 5 жылдық ОЖ болжамды көрсеткіштері біріктірілген ем тобындағы 79% және плацебо тобындағы 70% құрады, ал 10 жылдық ОЖ болжамды көрсеткіштері біріктірілген ем тобында 66% және плацебо тобындағы 63% болды. Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры BRF113928 зерттеуі Дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қолдану тиімілігі мен қауіпсіздігі BRAF V600E мутациясымен IV сатыдағы ӨҰЖО бар пациенттердің үш қауымында жүргізілген II фазаның көп орталықтық рандомизацияланбаған ашық зерттеуінде бағаланды. Бастапқы соңғы нүктесі зерттеуші «Ауқымды ісіктердің жауабын бағалау критерийлерін» (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST 1.1) пайдаланумен бағалаған объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) болды. Екінші соңғы нүктелер жауап ұзақтығын (ЖҰ), үдеусіз тіршілік қабілетін (ҮТҚ), жалпы тіршілік қабілетін (ЖТ), қауіпсіздігін және қауымдық фармакокинетиканы (ҚФ) қамтыды. ОЖЖ, ЖҰ және ҮТҚ сезімталдықты талдау тәртібінде Тәуелсіз қадағалау комитеті (ТҚК) арқылы бағаланды. Қауымдар зерттеуге бірінен кейін бірі қосылды. • A қауымы: Монотерапияда (дабрафениб, 150 мг тәулігіне екі рет) 84 пациент қамтылды. 78 пациент бұрын метастаздық ауру себебімен жүйелі ем қабылдады. • B қауымы: Біріктірілген емде (дабрафениб, 150 мг күніне екі рет және траметиниб, 2 мг күніне бір рет) 59 пациент қамтылды. 57 пациент бұрын метастаздық ауру себебімен жүйелі ем қабылдады (1–3 желі). 2 пациент бұрын жүйелі ем алмаған және С қауымындағы талдауға арналған талдау тобында қамтылды. • C қауымы: Біріктірілген емде (дабрафениб, 150 мг күніне екі рет және траметиниб, 2 мг күніне бір рет) 34 пациент қамтылды. Барлық пациент метастаздық ауру себебімен бірінші желідегі ем ретінде зерттелетін препаратты қабылдады. В және С біріктірілген ем қауымында қамтылған жалпы жиынтығы 93 пациент арасында көпшілігі еуропалық нәсілден (90-дан астамы), әйелдер мен ерлер саны бірдей дерлік болды (54% және 46), ал медианалық жас екінші және кейінгі желіде ем қабылдаған пациенттер арасында 64 жасты, ал бірінші желіде ем қабылдаған пациенттер арасында 68 жасты құрады. Біріктірілген ем қауымында қамтылған пациенттердің көпшілігінде (94%) ECOG шкаласы бойынша 0 немесе 1 функционалдық статусы болды. 26 пациент бұрын ешқашан шылым шекпеген (28%). Пациенттердің көпшілігінде жалпақ жасушалы емес гистология аталды. Бұрын ем қабылдаған қауымда 38 пациент (67%) метастаздық ауру себебімен бірінші желідегі обырға қарсы жүйелі ем алған. Алғашқы талдау кезінде, зерттеушілердің бағалауы бойынша ОЖЖ бастапқы соңғы нүктесі үшін бірінші желідегі ем пациенттерінің қауымында 61,1% (95% СА: 43,5%; 76,9%), ал бұрын ем қабылдаған қауымда 66,7% (95% СА: 52,9 %; 78,6 %) құрады. Бұл көрсеткіш дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қолданған осы ӨҰЖО-мен науқастар қауымына қатысты ОЖЖ 30%-дан аз немесе оған тең болды деген нөлдік болжамның ауытқуына тән статистикалық маңыздылық критерийін қанағаттандырды. ТҚК-нен алынған ОЖЖ анықтау нәтижелері зерттеушілер бағалауының нәтижелерімен келісімді болды. Жауап ұзақ болды; зерттеушілердің бағалауы бойынша бұрын ем қабылдаған қауымда медианалық ЖҰ 9,8 айға созылды (95% СА: 6,9; 16,0). Траметинибпен біріктірілім тиімділігі, A қауымындағы дабрафениб монотерапиясымен тікелей емес салыстырғанда, жоғары болды. Соңғы сыналушының бірінші дозасын қабылдағаннан кейін 5 жылдан кейін жүргізілген соңғы тиімділік талдауы 15-кестеде келтірілген. 15 кесте. Зерттеушілердің бағалаулары және тәуелсіз рентгенологиялық қорытынды негізінде біріктірілген ем жүргізілетін қауымдардағы тиімділік туралы түйіндеме Соңғы нүкте — Талдау — 1-ші біріктірілім желісі n = 361 — 2-ші біріктірілім желісіне қоса n = 5711 Жалпы расталған жауап, n (%) (95% СА) — Зерттеуші ТҚК — 23 (63.9%) (46.2, 79.2) 23 (63.9%) (46.2, 79.2) — 39 (68.4%) (54.8, 80.1) 36 (63.2%) (49.3, 75.6) Медианалық СЖ, айлар (95% СА) — Зерттеуші ТҚК — 10.2 (8.3, 15.2)15.2 (7.8, 23.5) — 9.8 (6.9, 18.3) 12.6 (5.8, 26.2) Медианалық ҮТҚ, айлар (95% СА) — Зерттеуші ТҚК — 10.8 (7.0, 14.5) 14.6 (7.0, 22.1) — 10.2 (6.9, 16.7)8.6 (5.2, 16.8) Медианалық ЖЖ, айлар (95% СА) — – — 17.3 (12.3, 40.2) — 18.2 (14.3, 28.6) 1 Деректер жинаудың аяқталуы: 7 қаңтар 2021 ж. QT аралығының ұзаруы Дабрафенибпен ем алып жүрген пациенттердің 3%-да 60 миллисекундтан (мс) аса QTc ұзарған ең нашар жағдай байқалды (бір жағдай — қауіпсіздігін бағалау үшін біріктірілген іріктеуде 500 мс-ден аса). MEK115306 III фазасының зерттеуінде траметинибті дарбафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде 500 мс-ден аса QTcB дейін ұзарған ең нашар жағдай білінді; QTcB көрсеткіші пациенттердің 1%-да бастапқы деңгейден 60 с-ден көп артты (3/209). MEK116513В III фазасы зерттеуінде дарбафенибпен біріктірілімде траметинибпен емделіп жүрген төрт пациентте (1%) 3 дәрежедегі (500 мсекундтан көп) QTcB артуы білінді. Осы пациенттердің екеуінде 3 дәрежедегі (500 мсекундтан көп) QTcB артуы байқалды, бұл бастапқы деңгейден 60 мс-ден артық өсу болды. Препаратты көп рет қабылдау кезіндегі QT зерттеуінде дабрафенибтің QT аралығының ұзаруына ықтималды әсер етуі бағаланды. Емдік дозасынан асып кететін дабрафенибтің тәулігіне екі рет 300 мг дозасы BRAF V600 мутациясы оң ісіктері бар 32 пациентке берілді. Дабрафенибтің немесе оның метаболиттерінің QTс аралығына клиникалық мәнді әсері анықталмады. Басқа да зерттеулер – қызбаны емдеу тактикасын талдау CPDR001F2301 зерттеуі (COMBI-i) және CDRB436F2410 зерттеуі (COMBI-Aplus) Резекция жасалмайтын немесе метастаздық меланомада (COMBI-d және COMBI-v; барлығы N = 559) және меланоманы адъювантты емдеуде (COMBI-AD, N = 435) біріктірілген емнің бастапқы тіркелген зерттеулерінде қызба дабрафенибпен және траметинибпен біріктірілген ем қабылдаған ппациенттерде байқалды. Қызба дамыған жағдайда (дене температурасы ≥ 38,5 °C) тек дабрафениб қабылдауды тоқтату ұсынылды. Екі кейінгі зерттеуде резекция жасалмайтын немесе метастаздық меланомада (COMBI-i бақылау тобы, N=264) және меланоманы адъювантты емдеу жағдайларында (COMBI-Aplus, N=552) пациенттің ≥38 oC температурасында (COMBI- Aplus) немесе қызбаның алғашқы симптомдарында (COMBI-i; COMBI-Aplus қайталамалы қызбада) екі дәрілік препаратты да қабылдауды тоқтату ұсынылды. COMBI-i және COMBI-Aplus зерттеулерінде, COMBI-d, COMBI-v және COMBI-AD зерттеулерімен салыстырғанда, 3/4 дәрежедегі қызбаның, асқынып кеткен қызбаның, қызбаның ерекше мүдде тудыратын күрделі жағымсыз құбылыстары (ЕМТЖҚ) себепті ауруханаға түсудің, қызба ЕМТЖҚ ұзақтығының және қызба ЕМТЖҚ-мен байланысты екі дәрілік препаратты қабылдауды толық тоқтатудың (соңғысы тек адъювантты емдеуде) өте төмен жиілігі байқалды. COMBI-Aplus зерттеуі, тарихи бақылау үшін 20,0%-бен (95% СА: 16,3; 24,1) салыстырғанда, 3/4 дәрежедегі қызба, қызба себебінен ауруханаға түсу немесе қызбамен байланысты емдеуді толық тоқтату үшін 8,0% (95% СА: 5,9; 10,6) жиынтық жиілікпен өзінің негізгі соңғы нүктесіне жетті (COMBI-AD).

Дозалау режимі Тафинлар® препаратымен емдеу ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен жүргізілуі тиіс. Тафинлар® препаратын қабылдаудың басталуына дейін бекітілген және валидацияланған тест көмегімен BRAF V600 генінің мутациясын растау қажет. Тафинлар® препаратының жабайы типті BRAF гені мутациясымен меланоманы немесе өкпенің ұсақ жасушалы емес обырын емдеу тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Тафинлар® препаратын жабайы типті BRAF гені мутациясымен меланоманы немесе өкпенің ұсақ жасушалы емес обырын емдеуде қолдануға болмайды. Дозалары Ұсынылатын доза тәулігіне 2 рет 150 мг (75 мг-ден 2 капсула) құрайды, бұл Тафинлар® препаратын монотерапия ретінде де, траметинибпен біріктірілімде де тағайындағанда 300 мг тәуліктік жиынтық дозаға сәйкес келеді. Дабрафенибпен біріктірілімде қолдану кезінде ұсынылатын траметиниб дозасы тәулігіне бір рет 2 мг құрайды. Енгізу әдісі және жолы Капсулаларды сумен ішіп, бүтіндей жұту қажет. Капсулаларды шайнауға немесе ашуға болмайды, сондай-ақ дабрафенибтің химиялық тұрақсыздығы себепті тағаммен немесе сұйықтықтармен араластыруға болмайды. Тафинлар® препаратын дозалар арасындағы 12 сағат үзілісті қадағалаумен ас ішуге дейін бір сағаттан кешіктірмей немесе ас ішуден кейін екі сағат өткен соң барып қабылдау керек. Тафинлар® препаратын күн сайын белгілі бір уақытта қабылдау керек. Пациентте Тафинлар® препаратын қабылдаудан кейін құсу болса, пациент дозаны қайта қабылдамауы тиіс. Пациент, қабылдау тәртібін жетекшілікке ала отырып, келесі дозаны белгіленген уақытта қабылдауы тиіс. Емдеу ұзақтығы Пациенттерге траметинибпен емдеуді пациентке пайдалы болатын немесе қолайсыз уыттылық өрбіп кететін сәтке дейін жалғастыру ұсынылады (2 кестені қараңыз). Меланомамен науқастарды адъювантты емдеу аурудың қайталануы немесе қолайсыз уыттылық болмағанда 12 ай бойы жалғасуы тиіс. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер Тафинлар® препаратының кезекті дозасын қабылдау өтіп кетсе және келесі дозаны қабылдауға дейін 6 сағаттан аз уақыт қалса, өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайды. Егер дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылғанда траметиниб дозасын өткізіп алса, егер келесі жоспарланған дозаға дейін 12 сағаттан көп уақыт қалса, тек траметиниб дозасы қабылданады. Дабрафениб пен траметиниб біріктірілімде қолданылғанда, тәулігіне бір рет траметинибтің күнделікті дозасын дабрафенибтің не таңертеңгі, не кешкі дозасымен бірдей мезгілде қабылдау керек. Монотерапия немесе траметинибпен біріктірілім Жағымсыз реакцияларды бөгеу тактикасы емдеуді тоқтатуды, дозаны тура емнің тоқтатылуына дейін азайтуды талап етуі мүмкін (1 және 2 кестелерді қараңыз). Терінің жалпақ жасушалы карциномасының немесе жаңа бастапқы меланоманың пайда болуы түрінде жағымсыз реакциялар туындаған жағдайда дозаны модификациялау немесе емді тоқтату ұсынылмайды. Увеит жағдайында дозаны өзгерту көздің қабынуы жергілікті емдеудің тиімді әдістерімен бақыланған жағдайда қажет емес. Егер увеит офтальмологиялық жергілікті емдеуге берілмесе, онда қабынудың басылуына дейін дабрафениб қолдануды уақытша тоқтатып, ал одан кейін дабрафенибті бір деңгейге төмендетілген дозада қолдануды жаңғырту керек. Ұсынылатын дозаны азайту және дозаны модификациялау бойынша нұсқаулар, тиісінше, 1 кестеде және 2 кестеде берілген. Дозаны тәулігіне екі рет 50 мг-ден төмен азайту ұсынылмайды. 1 кесте: Тафинлар® препаратының дозасын төмендету ұсынымдары Дозаларын өзгерту Қабылданатын доза критерийлері — Монотерапияда немесе траметинибпен біріктірілімде қолданылатын дабрафениб дозасы — Траметиниб дозасы* Тек дабрафенибпен біріктірілімде қолданылған жағдайдағы Толық доза — тәулігіне екі рет 150 мг — тәулігіне бір рет 2 мг Бірінші төмендету — тәулігіне екі рет 100 мг — тәулігіне бір рет 1,5 мг Екінші төмендету — тәулігіне екі рет 75 мг — тәулігіне бір рет 1 мг Үшінші төмендету — тәулігіне екі рет 50 мг — тәулігіне бір рет 1 мг Монотерапияда немесе траметинибпен біріктірілімде тәулігіне екі рет 50 мг-ден аз дабрафениб дозасын түзету ұсынылмайды. Дабрафенибпен біріктірілімде қолданған жағдайда тәулігіне бір рет 1 мг-ден аз құрайтын траметиниб дозасын түзету ұсынылмайды. *Траметинибпен монотерапияда дозалау нұсқауларын дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта «Қолдану және дозалау» бөлімінде қараңыз. Жағымсыз реакциялар дамуында емдеуді уақытша тоқтату, дозаны азайту немесе емдеуді тоқтату қажет болуы мүмкін (1 және 2 кестелерді қараңыз). Терінің жалпақ жасушалы обыры немесе бастапқы меланоманың жаңа жағдайы сияқты жағымсыз реакциялар үшін дозаны өзгерту немесе емдеуді тоқтату ұсынылмайды. Егер пациенттің дене температурасы ≥ 38,5 ºC болған жағдайда емдеуді үзу керек. Пациенттердің жай-күйін инфекция белгілері мен симптомдары тұрғысынан жүйелі бақылап отыру керек. Дозаны азайтудың ұсынылатын сызбасы және дозаны өзгерту бойынша нұсқаулар, тиісінше, 1 кестеде және 2 кестеде берілген. Кез келген түзетуден кейін дозаның тәулігіне 2 рет 50 мг-ден аз болмауына кеңес беріледі. 2 кесте. Жағымсыз реакциялардың дәрежесіне байланысты Тафинлар® препаратының дозасын азайтуға ұсынылатын сызба (қызбаны қоспағанда) Жағымсыз реакциялардың ауырлық дәрежесі (CTC-AE шкаласы бойынша)* — Монотерапияда немесе траметинибпен біріктірілімде қолданылатын дабрафенибтің ұсынылған дозасын өзгерту 1-2 дәреже (ауыспалы) — Емдеуді жалғастыру, клиникалық көрсетілімдерін ескеріп, пациенттің жай-күйін бақылау. 2 дәреже (ауыспалы емес) немесе 3 дәреже — Уыттылық құбылыстарының ауырлық дәрежесі 0-1 дәрежеге жеткенше емдеуді үзу, емді жаңғыртқанда —дозаны бір деңгейге азайту. 4 дәреже — Емді тоқтату немесе уыттылық құбылыстарының ауырлық дәрежесі 0-1 дәрежеге жеткенше емдеуді үзу; емді жаңғыртқанда — дозаны бір деңгейге азайту. * — жағымсыз реакциялардың ауырлық дәрежесі Жағымсыз реакцияларды бағалаудың стандартты критерийлер шкаласы (CTC-AE), 4.0. нұсқа бойынша бағаланады. Жағымсыз реакциялардың бақылануына жеткен соң дозаны арттыруға болады. Дозаны арттыру, азайту сияқты (керісінше тәртіпте), сол сызба бойынша жүргізіледі. Тафинлар® препаратының дозасы тәулігіне 2 рет 150 мг-ден аспауы тиіс. Қызба Пациенттің дене температурасы ≥ 38,5 ºC болып көтерілгенде емді тоқтату керек (дабрафенибті монотерапия ретінде де, дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде де пайдалану кезіндегі сияқты), сондай-ақ қайталану жағдайында емді қызбаның алғашқы симптомдары білінгенде тоқтату керек. Емдеу ибупрофен немесе ацетаминофен/парацетамол сияқты қызу түсіретін дәрілермен басталуы тиіс. Егер бір ғана қызу түсіретін дәрілер жеткіліксіз болса, пероральді кортикостероидтар қолдану қарастырылуы тиіс. Пациенттерді инфекция белгілері мен симптомдары тұрғысынан тексеруден өткізу, ал егер қажет болса, жергілікті практикаға сәйкес емдеу керек. Егер қызба қайталанса және/немесе сусыздану, гипотензия немесе бүйрек жеткіліксіздігін қоса, басқа ауыр симптомдармен қатар жүрсе, пациентте симптомдар болмаса, кем дегенде, 24 сағат ішінде дабрафенибпен немесе дабрафенибтің траметинибпен біріктірілімде емдеуді 1) дозаның сол деңгейінде, 2) дозаны бір деңгейге төмендетумен жаңғырту керек. Тафинлар® препаратын траметинибпен біріктірілімде қабылдаумен байланысты уыттылық симптомдарының дамуында, төменде көрсетілген жағдайларды қоспағанда, дозаны азайту, қабылдауды үзу немесе тоқтату қажет. Емдеудің екі түрінің біреуі үшін ғана дозаны өзгерту қажет болатын айрықша жағдайлар: қызба, увеит, RAS-мутациясы оң нәтижелі терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер мен QT аралығының ұзаруына (ең алдымен, дабрафенибпен байланысты), сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының (СҚЛФ) азаюына, торқабық веналарының окклюзиясына (ТВО), торқабық пигменттік эпителийінің ажырауына (ТПЭА) және өкпенің интерстициальді ауруына (ӨИА)/пневмонияға (бірінші кезекте, траметинибпен байланысты) қатысты толық сипатталған. Белгілі бір жағымсыз реакциялар кезінде дозаны өзгертудің айрықша жағдайлары (тек емнің бір түрі үшін дозаны төмендету кезінде) Увеиттер Жергілікті қабынуға қарсы емнің тиімділігі сақталатын сәтке дейін дозаларын өзгерту қажет емес. Егер увеиттер жергілікті емдеуге берілмесе, офтальмологиялық қабынудың басылуына дейін Тафинлар® препаратымен емдеуді тоқтату керек, әріқарай бір деңгейге төмендетілген дабрафениб дозасымен емдеу жаңғыртылады. Тафинлар® препаратын траметинибпен біріктірілімде қолданғанда траметиниб дозасын модификациялау қажет емес. RAS-мутациясы оң нәтижелі терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер RAS-мутациялары болатын терілік емес қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде дабрафенибпен емді жалғастырмас бұрын пайдасы мен қаупін қарастыру қажет. Дабрафенибпен біріктірілімде қолданған жағдайда траметиниб дозасын өзгерту қажет емес. Сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясын (СҚЛФ) азайту/сол жақ қарынша дисфункциясы Егер дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылса, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, СҚЛФ симптомсыз абсолютті төмендеуі > 10% болып, ал лықсыту фракциясы белгіленген қалыптың төменгі шегінен (ҚТШ) аз құраса, траметиниб дозасын өзгерту ұсынымдарына қатысты, траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Дабрафенибпен біріктірілімде қолданған жағдайда траметиниб дозасын өзгерту қажет емес. Торқабық веналарының окклюзиясы (ТВО) және торқабық пигментті эпителийінің ажырауы (ТПЭА) Егер пациенттер дабрафениб пен траметиниб қолданылатын ем кезінде кез келген уақытта орталықтан көру қабілетінің төмендеуі, көрудің бұлыңғырлануы немесе көрмей қалу сияқты көрудің жаңа бұзылулары туралы хабарласа, траметиниб дозасын өзгерту жөніндегі ұсынымдарға қатысты, траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. ТВО немесе ТПЭА оқиғалары расталғанда траметинибпен біріктірілімде қабылдаған жағдайда дабрафениб дозасын өзгерту қажет емес. ӨИА немесе пневмония бар пациенттер Клиникалық зерттеулерге қатысқан болжанатын ӨИА немесе пневмония кезінде траметинибпен біріктірілімде дабрафениб қабылдаған пациенттерде, өкпе ауруларының жаңа немесе үдемелі симптомдары және жөтел, ентігу, гипоксия, плевралық жалқық немесе инфильтраттарға қатысты тексерулердің жаңа нәтижелері бар пациенттерді қоса, траметиниб дозасын өзгерту жөніндегі ұсынымдар траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген. ТВО немесе ТПЭА оқиғалары расталғанда траметинибпен біріктірілімде қолданған жағдайда дабрафениб дозасын өзгерту қажет емес. Пациенттердің ерекше топтары Балалар және жасөспірімдер Балалар және жасөспірімдерде (18 жасқа толмаған) Тафинлар® препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясының жеңіл және орташа бұзылулары бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуында Тафинлар® препаратын қолдану жөнінде клиникалық деректер жоқ, ал дозаны түзету қажеттілігі анықталмаған. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуында Тафинлар® препаратын монотерапияда немесе траметинибпен біріктірілімде сақтықпен тағайындау керек. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясының жеңіл бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуында Тафинлар® препаратын қолдануға қатысты клиникалық деректер жоқ; дозаны түзету қажеттілігі анықталмаған. Тафинлар® препараты және оның метаболиттері көбіне бауыр арқылы элиминацияланады (метаболизм және өтпен шығарылу), сондықтан бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуында жүйелік әсері артуы мүмкін. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуында Тафинлар® препаратын монотерапияда немесе траметинибпен біріктірілімде сақтықпен тағайындау керек.

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Дабрафенибпен монотерапия кезіндегі жағымсыз дәрілік реакциялар: Өте жиі - папиллома - тәбеттің төмендеуі - бас ауыру - жүрек айну, құсу, диарея - жөтел - тері тарапынан бұзылулар (бөртпе, гиперкератоз), алопеция, алақан-табанның эритродизестезия синдромы - артралгия, миалгия, аяқ-қолдың ауыруы - пирексия, астения, қалтырау, қалжырау, гипертермия Жиі - акрохордон (жұмсақ фиброма), жалпақ жасушалы обыр, терінің негіздік жасушалы обыры, себореялық кератоз - гипофосфатемия - гипергликемия - іш қату - тері тарапынан бұзылулар (актиниялық (қарттық) кератоз, тері зақымданулары, терінің құрғап кетуі, эритема, қышыну, фотосезімталдық) - сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының жоғарылауы (LVEF) - тұмау тәрізді синдром - перифериялық нейропатия (сенсорлық және моторлы нейропатияны қоса) Жиі емес - бастапқы меланоманың жаңа жағдайы - аса жоғары сезімталдық - саркоидоз - увеит (көз алмасының тамырлы қабығының қабынуы) - панкреатит - нефрит, бүйрек жеткіліксіздігі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі - панникулит (тері асты шелмай қабатының қабынуы) Белгісіз - жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз Дабрафениб және траметиниб препараттарымен біріктірілген ем Өте жиі - назофарингит - тәбеттің төмендеуі - бас ауыру, бас айналу - гипертензия, қан кету - жөтел - іштің ауыруы, іш қату, диарея, жүрек айну, құсу - аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы - терінің құрғап кетуі, қышыну, бөртпе, эритема - артралгия, миалгия, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықеттердің түйілуі - қалжырау, шеткері ісіну, қызба, қалтырау, астения - тұмау тәрізді синдром Жиі- несеп шығару жолдарының инфекциялары, флегмона, фолликулит, паронихия, пустулезді бөртпе - терінің жалпақ жасушалы обыры (ТЖО), ТЖО өзін, in situ обырын (Боуэн ауруын) қоса және кератокарцинома, папиллома, оның ішінде тері папилломасы, себореялық кератоз- нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения - сусыздану, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия - анық көрмеу, көру қабілетінің бұзылуы, увеит - жүректің лықсыту фракциясының төмендеуі - гипотензия, лимфа ісінуі - атривентрикулярлық блокада - ентігу - ауыз кеберсуі, стоматит - қандағы сілтілік фосфатаза, гаммаглутамилтрансфераза және креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы- акне пішінді дерматит, актиниялық (қарттық) кератоз, түнгі тершеңдік, гиперкератоз, алопеция, алақан-табанның эритродизестезия синдромы, гипергидроз, терінің зақымданулары, панникулит (тері асты шелмай қабатының қабынуы), терідегі беткейлік сызаттар, фотосезімталдық - шырышты қабықтар қабынуы, беттің ісінуі - перифериялық нейропатия (сенсорлық және моторлы нейропатияны қоса) Сирек - асқазан-ішек жолының тесілуі - гемофагоцитарлық лимфогистиоцитоз Жиі емес - бастапқы меланоманың жаңа жағдайы, акрохордон (жұмсақ фиброма) - аса жоғары сезімталдық - хориоретинопатия, торқабықтың ажырауы, көз маңының ісінуі - брадикардия - панкреатит, колит - бүйрек функциясының бұзылуы, нефрит - пневмонит Белгісіз - миокардит - Стивенс-Джонсон синдромы - эозинофилия және жүйелі симптомдар түріндегі дәрі-дәрмектік реакция - жайылған қабыршақтанатын дерматит - ісік лизисі синдромы - жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Дабрафенибпен артық дозалану кезінде спецификалық емдеу жоқ. Егер артық дозалану болса, демеуші ем жүргізу және қажет болса, тиісті мониторинг өткізу керек.

BRAF V600 мутациясының болуын растау үшін тест Жабайы типті BRAF генінің мутацияланған меланомасы немесе жабайы типті BRAF генінің мутацияланған ӨҰЖО бар пациенттерде дабрафенибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған, сондықтан дабрафенибті жабайы типтегі BRAF меланомасы немесе жабайы типті BRAF түрі ӨҰЖО бар пациенттерде қолдануға болмайды. Дабрафенибті траметинибпен біріктіріп, ауруы BRAF тежегіштерімен емдегенде дамыған меланомасы бар пациенттерде BRAF тежегішін алдын ала қолдану кезінде үдеуі болған траметинибтің дабрафенибпен біріктірілімін қолданған пациенттер жөнінде деректер шектеулі. Атап көрсетілген деректер осындай пациенттерде біріктірілім тиімділігінің төмен болуы мүмкін екенін көрсетеді. Демек, бұрын BRAF тежегішін алған пациенттердің осындай қауымында траметинибтің дабрафенибпен біріктірілімін тағайындар алдында емдеудің басқа тәсілдерін қарастыру керек. BRAF тежегіштерімен ем кезінде үдеуден кейінгі емдеу режимдерінің бірізділігі анықталмаған. Жаңа қатерлі түзілімдер Терідегі және терілік емес жаңа қатерлі түзілімдер дабрафениб монотерапияда немесе траметинибпен біріктірілімде қолданылғанда туындауы мүмкін. Терінің қатерлі жаңа түзілімдері Терінің жалпақ жасушалы обыры (ТЖЖО) Дабрафенибпен монотерапияда және траметинибпен біріктірілімде ем алып жүрген пациенттерде ТЖО (кератоакантоманы қоса) жағдайлары хабарланды. MEK115306 және MEK116513 III фаза зерттеулерінде, тиісінше, метастаздық меланомасы бар пациенттерде ТЖО дабрафенибті монотерапияда алған пациенттердің 10%-да (22/211) және вемурафенибті монотерапияда алған пациенттердің 18%-да (63/349) туындады. Кең таралған ӨҰЖО бар метастаздық меланомасы бар пациенттердің қауіпсіздігін бағалауға арналған біріккен іріктеуде ТЖО дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде алып жүрген пациенттердің 2%-да (19/1076) туындады. MEK115306 зерттеуінде ТЖО алғаш диагностикалауға дейінгі орташа уақыт препараттарды біріктіріп емдеу тобында 223 күнге (диапазон 56-дан 510 күнге дейін) және дабрафениб монотерапияда қолданылған топта 60 күнге (диапазон 9-дан 653 күнге дейін) созылды. Меланоманың адъювантты емін алып жүрген пациенттерде жүргізілген BRF115532 (COMBI-AD) III фазасының клиникалық зерттеуінде алғашқы анализінде ЖТ, плацебо алған пациенттердің 1%-мен (5/432) салыстырғанда, дабрафенибті траметиниб препаратымен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 1%-да (6/435) дамыды. Емдеуден кейін ұзақ бақылау кезеңінде (10 жылға дейін) әрбір емдеу тобында тағы 2 пациент ЖТ туралы хабарлады. Адъювантты емдеу ұсынылған зерттеуде біріктірілген ем тобында ЖТ алғашқы оқиғасының туындауына дейінгі уақыт медианасы 21 аптаға жуық, плацебо тобында 34 аптаға созылды. Дабрафениб қолданумен ТЖО емінің алдында және емдеу басталған соң бір ай ішінде және емдеуден кейін алты ай ішінде теріні қарап тексеру ұсынылады. Дабрафениб препаратымен емдеуді тоқтатудан кейін 6 ай ішінде немесе ісікке қарсы басқа дәрілермен емнің басталуына дейін бақылау жасау керек. ЖТ емдеу кезінде тері бөлігін кесіп алып тастайды; дабрафениб препаратымен немесе дабрафениб пен траметиниб препараттарымен біріктірілімде емді дозаны түзетусіз жалғастырған жөн. Пациенттерге жаңа зақымданулар пайда болған жағдайда өз дәрігерін шұғыл байланысу қажеттілігі мәлімделеді. Жаңа бастапқы меланома Клиникалық зерттеулерде дабрафенибпен ем қабылдаған пациенттерде жаңа бастапқы меланомалар хабарланды. Операция жасалмайтын немесе метастаздық меланоманың клиникалық зерттеулерінде осы жағдайлар дабрафенибті монотерапияда алғашқы 5 ай қолдану кезінде анықталды. Жаңа бастапқы меланома жағдайларын хирургиялық алып тастау жолымен емдеуге болады, ал емдеуді модификациялау қажет емес. ТЖ жағдайындағы сияқты, теріні тексеруден өткізу қажет. Терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер Іn vitro тәжірибелері BRAF тежегіштері әсер еткен жағдайда RAS-мутацияларымен жабайы типті BRAF жасушаларында митоген-белсендірілген протеинкиназа (МАП-киназа) дабыл жолының парадоксты белсенуін көрсетті. Бұл RAS мутациялары болғанда дабрафениб қабылдап жүрген пациенттерде басқаша орналасқан қатерлі жаңа түзілімдердің даму қаупін арттырды. Клиникалық зерттеулерде BRAF басқа тежегішімен болған екі жағдайда да (созылмалы миеломоноцитарлық лейкоз және бас пен мойынның терілік емес ЖЖО), сондай-ақ дабрафенибпен монотерапияда (ұйқы безінің аденокарциномасы, өт жолының аденокарциномасы) және дабрафениб МАП-киназа тежегішімен (MEK), траметинибпен (колоректальді обыр, ұйқы безінің обыры) біріктірілімде қолданылғанда RAS-астасқан қатерлі түзілімдер хабарланды. Емдеуді қолдану басталғанша пациенттер ауыз қуысының шырышты қабығын қарап тексерумен және лимфа түйіндерінің пальпациясымен, кем дегенде, кеуде қуысы ағзаларының/іштің компьютерлік томографиясымен бас пен мойынды тексеруден өткізуі тиіс. Емдеу кезінде нақты клиникалық жағдайға қарай пациенттерге мониторинг өткізу қажет, онда әр 3 ай сайын бас пен мойын тексеруін және әр 6 ай сайын кеуде қуысы ағзаларының/іштің компьютерлік томографиясын қамтуға болады. Емдеуді бастар алдында және ем соңында немесе клиникалық көрсетілімдер жағдайында анус аумағына тексеру және гинекологиялық тексеру ұсынылады. Клиникалық көрсетілімдерді ескере отырып, клиникалық қан талдауын жасау қажет. Дабрафениб қолданбас бұрын болған немесе обырмен астасқан қатарлас RAS-мутациялар бар пациенттерде пайда және қауіп мәселесін қарау қажет. Ол дабрафенибпен біріктірілімде қолданылғанда траметиниб дозасын модификациялау қажет емес. Дабрафениб қолдануды тоқтатудан кейін 6 айға дейінгі кезең ішінде немесе ісікке қарсы басқа емді қолдану басталатын сәтке дейін терілік емес салдарлы/қайталамалы қатерлі түзілімдерін мониторингтеуді жалғастыру қажет. Анықталған қалып шегінен ауытқуларға қатысты клиникалық практикаға сәйкес шаралар қолданылуы тиіс. Қан кетулер ӨҰЖО III фазасының клиникалық зерттеулерінде және II фазасының клиникалық зерттеуінде операция жасалмайтын немесе метастаздық меланома себебімен дабрафениб пен траметиниб біріктірілімін қабылдаған пациенттерде ауыр қан кетулер мен өлімге ұшырататын қан жоғалтуларды қоса, қан кету құбылыстары туындады. Қосымша ақпарат алу үшін траметиниб нұсқаулығын қараңыз. Көру бұзылуы Клиникалық зерттеулерде дабрафенибпен монотерапияда және траметинибпен біріктірілімде ем қабылдап жүрген пациенттерде увеит, иридоциклит және/немесе иритті қоса, офтальмологиялық реакциялар хабарланды. Ем жүргізу уақытында пациенттерде көру белгілері мен симптомдарының (көру өзгерісі, көздің қарығуы және көздің ауыруы сияқты) болуын жүйелі бақылап отыру қажет. Увеит дамыған жағдайда, егер көздің қабыну симптомдары жергілікті қолдануға арналған препараттар көмегімен жақсы бақыланса, Тафинлар® препаратының дозасын түзету қажет емес. Егер увеит жергілікті офтальмологиялық емдеуге берілмесе, қабыну басылатын уақытқа дейін дабрафениб қолдануды уақытша тоқтатып, ал одан кейін дабрафениб қолдануды бір деңгейге төмендетілген дозада жаңғыртқан жөн. Увеит диагностикаланған соң траметиниб дозасын, ол дабрафенибпен біріктірілімде қолданылған уақытта модификациялау қажет емес. Дабрафенибті траметинибпен біріктіріп қабылдаған пациенттерде Фогт-Коянаги-Харада синдромына сәйкес келетін биокулярлық панувеит немесе биокулярлық иридоциклит жағдайлары тіркелді. Дабрафенибті көздің қабынуы жойылғанша тоқтатыңыз және офтальмологпен кеңесуді қарастырыңыз. Жүйелі кортикостероидты емдеу қажет болуы мүмкін. Дабрафенибті траметинибпен біріктіріп қабылдағанда ТПЭА (торқабық пигментті эпителийінің ажырауы) және ТВО (торқабық веналарының окклюзиясы) дамуы мүмкін. Траметинибке арналған дәрілік препараттың жалпы сипаттамасын (ДПЖС) қараңыз. ТПЭА немесе ТВО диагнозынан кейін траметинибпен біріктіріп енгізген кезде дабрафениб дозасын түзету қажет емес. Қызба Дабрафениб монотерапияда және траметинибпен біріктірілімде қолданылған клиникалық зерттеулерде қызба хабарланды. Дабрафениб монотерапияда қолданылған клиникалық зерттеулерде пациенттердің 1%-да бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде бастапқы деңгейде бұлшықеттің ауыр сіресуімен, сусызданумен, гипотониямен және/немесе шығу тегі преренальді жедел бүйрек жеткіліксіздігімен қатар жүретін қызба ретінде айқындалатын инфекциялармен байланыссыз температура көтерілуінің күрделі құбылыстары анықталды. Инфекциялармен байланыссыз температура көтерілуінің осы күрделі құбылыстарының туындауы, әдетте, дабрафениб монотерапияда қолданылған бірінші ай ішінде болды. Инфекциялармен байланыссыз температура көтерілуінің күрделі құбылыстары болған пациенттер доза қабылдаудағы үзіліске және/немесе дозаны азайту мен демеуші емге жақсы жауап берді. Препараттар біріктірілімімен ем кезінде қызбаның туындау жиілігі және ауырлығы арта түседі. Траметинибпен біріктірілімде дабрафениб қабылдаған және қызба дамыған операция жасалмайтын немесе метастаздық меланома бар пациенттерде қызба туындауының алғашқы құбылыстарының жартысына жуығы бірінші ай ішінде болды, ал шамамен пациенттердің үштен бірінде 3 немесе одан көп құбылыс анықталды. Егер пациенттің дене температурасы > 38,5 °C көтерілсе, емді тоқтату керек (дабрафенибті монотерапияда да, дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде де пайдалану кезіндегідей (5.1 бөлімін қараңыз), қайталану жағдайында да қызбаның алғашқы симптомдары пайда болғанда емді тоқтатуға болады. Ибупрофен немесе ацетаминофен/парацетамол сияқты қызу түсіретін препараттар қолдануды бастау керек. Егер бір ғана қызу түсіретін дәрілер жеткіліксіз болса, пероральді кортикостероидтар қолдану қарастырылуы тиіс. Пациенттерді инфекция белгілері мен симптомдары тұрғысынан тексеруден өткізу қажет. Дене температурасы қалыпқа түскен соң емді жаңғыртуға болады. Егер қызба басқа ауыр белгілермен және симптомдармен байланысты болса, қызба басылған бойда және клиникалық мақсатқа сай болуына сәйкес емдеу азайтылған дозада жаңғыртылуы тиіс. СҚЛФ төмендеуі/Сол жақ қарынша дисфункциясы Траметинибпен біріктірілімде дабрафенибтің СҚЛФ төмендететіні хабарланды. Қосымша ақпарат алу үшін траметиниб нұсқаулығын қараңыз. Траметинибпен біріктірілімде қолданылған жағдайда дабрафениб дозасын өзгерту қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы Дабрафенибпен монотерапияда емделіп жүрген пациенттердің <1%-да және траметинибпен біріктірілген дабрафенибпен емделіп жүрген пациенттердің <1%-да бүйрек жеткіліксіздігі анықталды. Байқалған жағдайлар, негізінен, қызбамен және сусызданумен байланысты болды әрі дозаны қолдануды тоқтатуға және жалпы демеуші шаралар қолдануға берілген жақсы жауап болды. Гранулематозды нефрит туралы хабарланды. Емдеу жүргізілген уақытта пациенттерде сарысу креатининін жүйелі бақылап отыру қажет. Егер креатинин деңгейі жоғарыласа, клиникалық көрсетілімдерге сәйкес дабрафениб қабылдауды үзу қажеттілігі туындауы мүмкін. Дабрафениб бүйректің (> 1,5 креатинин деңгейі x қалыптың жоғарғы шегі (ULN) ретінде айқындалатын) жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелмеген, осылайша, аталған жағдайда сақтық таныту қажет. Бауыр фукнциясының бұзылуы Дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылған клиникалық зерттеулерде бауыр тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар хабарланды. Траметинибпен біріктірілімде дабрафенибпен ем алып жүрген пациенттерде траметинибпен емделу басталған соң 6 ай бойы әр төрт апта сайын бауыр функциясына мониторинг өткізу ұсынылады. Егер клиникалық көрсетілімдер болса, кейіннен бауыр функциясын мониторингтеуді жалғастыруға болады. Қосымша ақпарат алу үшін траметиниб нұсқаулығын қараңыз. Артериялық гипертензия Артериялық гипертензия бұрыннан бар немесе ол болмаған пациенттерде траметиниб препаратын қолдану кезінде артериялық қысымның көтерілу көріністері аталды. Қосымша ақпарат алу үшін траметиниб нұсқаулығын қараңыз. Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА)/Пневмонит Дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылған клиникалық зерттеулерде пневмония немесе ӨИА жағдайлары хабарланды. Қосымша ақпарат алу үшін траметиниб нұсқаулығын қараңыз. Егер дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылса, дабрафениб қолданылатын емді дәл сол дозада жалғастыруға болады. Бөртпе Траметиниб пен дабрафениб біріктірілімінің зерттеулерінде шамамен пациенттердің шамамен 24%-да бөртпе байқалды. Атап көрсетілген жағдайлардың көпшілігі 1 және 2 дәрежеде болды және емдеуді тоқтатуды немесе дозаны төмендетуді талап етпеді. Қосымша ақпарат алу үшін траметиниб нұсқаулығын қараңыз. РабдомиолизРабдомиолиз дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қабылдап жүрген пациенттерде хабарланды. Қосымша ақпарат алу үшін траметиниб нұсқаулығын қараңыз. ПанкреатитОперация жасалмайтын немесе метастаздық меланоманың клиникалық зерттеуінде дабрафенибті монотерапияда және траметинибпен біріктірілімде қабылдап жүрген пациенттердің <1%-да және ӨҰЖО клиникалық зерттеуінде дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қабылдайтын пациенттердің шамамен 4%-да панкреатит хабарланды. Жағдайлардың біреуі метастаздық меланомасы бар пациентте дабрафениб қолданылған бірінші күні болды және төмендетілген дозаны келесі жолы қабылдағанда қайталанды. Меланома бар пациенттерде адъювантты ем қолданылған зерттеуде траметинибпен біріктірілімде дабрафениб қабылдаған пациенттердің <1%-да (1/435) панкреатит дамуы хабарланды, сондай-ақ плацебо алған бір де бір пациентте хабарланбады. Іштің түсініксіз ауыруында сарысулық амилаза және липаза деңгейін шұғыл өлшеу қажет. Панкреатит көрінісінен кейін дабрафениб препаратын қайта қабылдау басталғанда пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс. Терең веналар тромбозы/өкпе эмболиясы Дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылған жағдайда өкпе эмболиясы немесе терең веналар тромбозы туындауы мүмкін. Егер пациентте тыныс тарылуы, кеуденің ауыруы немесе қол немесе аяқ ісінуі сияқты өкпе эмболиясының немесе терең веналар тромбозының симптомдары дамыса, олар шұғыл медициналық жәрдемге жүгінуі тиіс. Өмірге қатерлі өкпе эмболиясында траметиниб пен дабрафенибпен емдеуді түпкілікті тоқтату керек. Терінің ауыр жағымсыз реакциялары Дабрафениб/траметиниб біріктірілген еммен емделу кезінде өмірге қауіпті болуы немесе өлімге ұшыратуы мүмкін Стивенс-Джонсон синдромын және эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен (DRESS) дәрілік реакцияны қоса, терінің күрделі жағымсыз реакцияларының (ТКЖР) жағдайлары хабарланды. Емдеуді бастар алдында пациенттер белгілер мен симптомдар туралы ақпараттануы және тері реакцияларын мұқият қадағалауы тиіс. ТКЖР болуын көрсететін белгілер мен симптомдар пайда болғанда дабрафениб пен траметиниб тоқтатылу керек. Асқазан-ішек бұзылыстары Траметинибпен біріктірілімде дабрафениб қабылдап жүрген пациенттерде, өліммен аяқталған оқиғаларды қоса, колит және асқазан-ішек жолының тесілу жағдайлары хабарланды. Қосымша ақпарат алу үшін траметиниб нұсқаулығын қараңыз. Саркоидоз Дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде, негізінен, терінің, өкпенің, көздің және лимфа түйіндерінің зақымдануымен болатын саркоидоз жағдайлары хабарланды, көпшілік жағдайларда дабрафенибпен және траметинибпен емдеу жалғастырылды, саркоидоз диагнозы қойылған жағдайда тиісті емдеу мәселесін қарастыру керек. Саркоидозды аурудың үдеуі ретінде түсіндірмеу маңызды. Гемофагоцитарлық лимфогистиоцитоз Постмаркетингтік бақылауда траметинибпен біріктірілімде дабрафенибті қабылдаған пациенттерде гемофагоцитарлық лимфогистиоцитоз (ГЛГ) байқалды. Дабрафенибті траметинибпен біріктіріп тағайындағанда сақтық танытқан жөн. Егер ГЛГ расталса, дабрафениб пен траметинибті тоқтатып, ГЛГ емдеуді бастау керек. Ісік лизисі синдромы (ІЛС) Өлімге әкелуі мүмкін ІЛС дамуы дабрафенибті траметинибпен біріктіріп қолданумен байланысты («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). ІЛС үшін қауіп факторларына жоғары ісік жүктемесі, бұрыннан бар созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі, олигурия, дегидратация, гипотензия және қышқыл несеп жатады. ІЛС дамуының қауіп факторлары бар пациенттерде мұқият бақылау және профилактикалық гидратацияны қарастыру керек. ІЛС клиникалық көрсетілімдері бойынша дереу емделуі керек. Арнайы сақтандырулар Бала туу жасындағы әйелдер/әйелдерге арналған контрацепция Ем кезінде және дабрафениб қолдануды тоқтатудан кейін 2 апта ішінде, сондай-ақ ол дабрафенибпен біріктірілімде тағайындалған жағдайда траметинибтің соңғы дозасын қабылдаудан кейін 16 аптадан соң бала туу жасындағы әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануы тиіс. Дабрафениб пероральді немесе кез келген жүйелі гормональді контрацептивтер тиімділігін төмендетуі мүмкін, сондықтан контрацепцияның тиімді баламалы әдістерін пайдалану қажет. Жүктілік Жүкті әйелдерде дабрафениб қолдану деректері жоқ. Жануарларда жүргізілген зерттеулер тұқым өрбіту қабілетіне уыттылығын және, тератогенді әсерін қоса, эмбриофетальді уыттылығын көрсетті. Дабрафениб, анасы үшін ықтималды пайдасы шаранаға төнуі мүмкін қауіптен басым болатын жағдайларды қоспағанда, жүкті әйелдерде қолданылмауы тиіс. Егер пациент әйел дабрафениб қабылдау кезінде жүкті болып қалса, пациент әйелді шаранаға төнетін зор қауіптен хабардар ету қажет. Траметинибпен біріктірілімде қолданған жағдайда траметиниб нұсқаулығын қараңыз. Бала емізу Дабрафенибтің емшек сүтімен экскрециясы туралы деректер жоқ. Көптеген дәрілік препараттар емшек сүтімен экскрецияланатындықтан лактация кезеңінің ішінде сәбиге қаупін жоққа шығаруға болмайды, Емшекпен қоректенуді тоқтату немесе дабрафенибпен емдеуді тоқтату шешімі сәби үшін емшек емудің пайдасын және әйел үшін емнің пайдасын ескере отырып, қабылдануы тиіс. Фертильділік Адамда дабрафенибті монотерапияда немесе траметинибпен біріктірілімде қолдану деректері жоқ. Дабрафениб ерлер мен әйелдерде фертильділікті бұзуы мүмкін, өйткені жануарларда аталығы мен аналығының тұқым өрбіту ағзалары тарапынан жағымсыз құбылыстар байқалды. Дабрафенибті монотерапияда немесе траметинибпен біріктірілімде қабылдап жүрген ерлер қайтымсыз болуы мүмкін сперматогенездің ықтималды бұзылу қаупі туралы хабарлануы тиіс. Траметинибпен біріктірілімде қолданған жағдайда траметиниб нұсқаулығын қараңыз. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Дабрафениб көлік құралдарын және механизмдерді басқару қабілетіне мардымсыз әсерін көрсетеді. Пациенттің пайымдау дағдыларын, моторлық және когнитивтік біліктерін талап ететін міндетті орындау қабілетін қарастырғанда пациенттің клиникалық жай-күйін және жағымсыз реакциялар бейінін ескеру қажет. Пациенттер атап көрсетілген қызмет түрлеріне ықпал етуі мүмкін қалжырау және көру кінәраттарының көрініс беруі мүмкін екенін ұғынуы тиіс.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Дабрафениб – CYP2C8 және CYP3A4 субстраты. Егер мүмкін болса, осы изоферменттердің ықтималды индукторларын қолданбау қажет, өйткені осы дәрілер дабрафениб тиімділігін төмендетуі мүмкін. Дабрафенибтің басқа дәрілік заттарға әсері Дабрафениб кеңінен қолданылатын дәрілік препараттар тиімділігінің жоғалуына алып келуі мүмкін метаболиздеуші ферменттер индукторы болып табылады. Осылайша, дабрафениб қолданумен емдеуге кіріскенде препаратты пайдалануды бағалау маңызды болып табылады. Әдетте, егер тиімділігіне мониторинг өткізу және дозаны түзету мүмкін болмаса, белгілі бір метаболиздеуші ферменттердің немесе тасымалдаушылардың сезімтал субстраттары болып табылатын дәрілік препараттармен дабрафенибті қатарлас қолданбау керек. Дабрафенибті варфаринмен қатарлас қолдану варфарин әсерінің төмендеуіне әкеледі. Дабрафениб варфаринмен бір мезгілде қолданылған және дабрафенибті қолдану тоқтатылған жағдайда сақтық таныту және халықаралық қалыптасқан қатынасқа қосымша мониторинг өткізу ұсынылады. Дабрафенибті дигоксинмен қатарлас қолдану дигоксин әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Дигоксин (тасымалдаушы субстраты) дабрафенибпен бір мезгілде қолданылғанда және дабрафениб қолдануды тоқтатқанда сақтық таныту және дигоксинге қосымша мониторинг өткізу ұсынылады. Басқа дәрілік заттардың дабрафенибке әсері Дабрафениб CYP2C8 және CYP3A4 метаболиздейтін ферменттерінің субстраты болып табылады, ал белсенді метаболиттер ретінде гидроксидабрафениб пен десметилдабрафениб CYP3A4 субстраттары болып табылады. Ықтималды түрде, CYP2C8 немесе CYP3A4 қуатты тежегіштері немесе индукторлары болып табылатын дәрілік препараттар дабрафениб концентрациясын тиісінше арттыруға немесе азайтуға қабілетті. Дабрафениб қолданылған уақытта, егер мүмкін болса, баламалы дәрілерді қарастыру қажет. Егер дабрафенибпен бірге күшті тежегіштер (мысалы, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) қолданылса, Дабрафенибті сақтықпен қолдану керек. CYP2C8 немесе CYP3A4 күшті индукторларымен (мысалы, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал немесе шайқурай (Hypericum perforatum)) дабрафенибті қатарлас қолданудан сақтану керек. Тәулігіне бір рет 400 мг кетоконазолды (CYP3A4 тежегіші) тәулігіне екі рет 75 мг дабрафенибпен қолдану, монотерапияда тәулігіне екі рет 75 мг дабрафениб қолданумен салыстырғанда, дабрафенибтің қисық астындағы аудан көрсеткішінің (AUC) 71% артуына және дабрафениб Cmax 33% артуына алып келді. Қатарлас қолдану гидрокси- және десметилдабрафениб AUC көрсеткішінің артуына (тиісінше, 82% және 68% артуына) әкелді. Карбоксидабрафениб үшін AUC көрсеткішінің 16% азаюы болды. Тәулігіне екі рет 600 мг гемфиброзилді (CYP2C8 тежегіші) тәулігіне екі рет 75 мг дабрафенибпен қолдану дабрафениб AUC көрсеткішінің 47% артуына алып келді, бірақ, монотерапияда тәулігіне екі рет 75 мг дабрафениб қолданумен салыстырғанда, дабрафениб Cmax мәніне ықпал етпеді. Гемфиброзил дабрафениб метаболиттерінің жүйелі әсеріне елеулі клиникалық әсерін көрсетпеді (≤ 13%). Рифампинді (CYP3A4/CYP2C8 индукторы) тәулігіне бір рет 600 мг дозада тәулігіне екі рет 150 мг дабрафенибпен біріктірілімде енгізу дабрафенибті көп рет енгізу кезінде Cmax (27%) және AUC (34%) төмендеуіне әкелді. Карбоксидабрафениб үшін AUC көрсеткішінің өзгеруі анықталмады. Гидроксидабрафениб үшін AUC көрсеткішінің артуы және десметилдабрафениб үшін AUC 30% төмендеуі анықталды. Тәулігіне екі рет 150 мг дабрафениб және тәулігіне бір рет 40 мг рабепразол (pH арттыратын препарат) көп реттік дозаларын бір мезгілде қолданғанда дабрафениб AUC 3% артуы және дабрафениб Cmax 12% төмендеуі білінеді. Дабрафенибтің осындай AUC және Cmax өзгерістері клиникалық мәнді болып саналады. Жоғарғы асқазан-ішек жолының (АІЖ) рН мәнін өзгертетін дәрілік препараттар (мысалы, протон помпасының тежегіштері, Н2-рецепторлар антагонистері, антацидтер) дабрафениб биожетімділігін төмендетуі мүмкін. Дабрафенибтің басқа дәрілік заттарға әсері Дабрафениб ферменттер индукторы болып табылады және CYP3A4, CYP2C және CYP2B6 қоса, препаратты метаболиздейтін ферменттер синтезін арттырады және тасымалдаушылар синтезін арттыруы мүмкін. Бұл осы ферменттермен метаболизденетін дәрілік препараттың плазмадағы деңгейлерінің төмендеуіне әкеледі және кейбір тасымалданатын дәрілік препараттарға әсер етуі мүмкін. Плазмада концентрация азаюы осы дәрілік препараттардың клиникалық әсерінің жоғалуына немесе төмендеуіне әкелуі мүмкін. Осы дәрілік препараттардың белсенді метаболиттерінің көп түзілу қаупі де бар. Индукциялануы мүмкін ферменттер бауырда және ішекте CYP3A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 және UGT (глюкуронидті конъюгациялайтын фермент) индукциялайды. Pgp тасымал ақуызы да, басқа да тасымалдаушылар, мысалы, MRP-2, BCRP және OATP1B1/1B3 сияқты, индукциялануы мүмкін. OATP1B1/1B3 және СБОТА индукциясының розувастатин қолданылатын клиникалық зерттеу шеңберіндегі бақылаулармен байланысты болу ықтималдығы аз. In vitro дабрафениб дозаға тәуелді CYP2B6 және CYP3A4 артуын тудырды. Дәрілік реакциялардың клиникалық зерттеулерінде дабрафенибтің қайталама дозасын қатарлас қолданғанда пероральді мидазолам (CYP3A4 субстраты) Cmax және AUC көрсеткіштері, тиісінше, 47% және 65% төмендеді. Тәулігіне екі рет 150 мг дабрафениб және варфарин қолдану, варфаринді монотерапияда қолданумен салыстырғанда, S- және R-варфарин AUC көрсеткішінің, тиісінше, 37% және 33% төмендеуіне әкелді. S- және R-варфарин Cmax көрсеткіші 18% және 19% жоғарылады. Метаболизм ағымын немесе белсенді тасымалдануды төмендететін көп дәрілік препаратпен өзара әрекеттесуі болжанады. Егер олардың емдік әсерінің пациент үшін маңызы зор болса және тиімділігі немесе плазмадағы концентрациясына мониторинг негізінде дозасына түзету жасау қиындаса, осы дәрілік препараттарды қолданбау немесе оларды абайлап қолдану керек. Ферменттер индукторларымен қатарлас ем қабылдайтын пациенттерде парацетамол қолданудан кейін бауырдың жоғары зақымдану қаупі жорамалданады. Әсерге ұшырайтын препараттардың саны едәуір көп екені болжанады; дегенмен де, әсер ету қарқыны өзгеруі мүмкін. Әсерге ұшырауы мүмкін дәрілік препараттар топтарында мыналар қамтылады, бірақ онымен шектелмейді: • Анальгетиктер (мысалы, фентанил, метадон) • Антибиотиктер (мысалы, кларитромицин, доксициклин) • Ісікке қарсы дәрілік заттар (мысалы, кабазитаксел) • Антикоагулянттар (мысалы, аценокумарол, варфарин) • Эпилепсияға қарсы дәрілер (мысалы, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпрой қышқылы) • Нейролептиктер (мысалы, галоперидол) • Кальций өзекшелерінің блокаторлары (мысалы, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) • Жүрек гликозидтері (мысалы, дигоксин) • Кортикостероидтар (мысалы, дексаметазон, метилпреднизолон) • Адамның иммундық тапшылық вирусы (АИТВ) инфекциясын емдеуге арналған вирусқа қарсы дәрілік заттар (мысалы, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир) • Гормональді контрацептивтер • Ұйықтататын дәрілер (мысалы, диазепам, мидазолам, золпидем)• Иммунодепрессанттар (мысалы, циклоспорин, такролимус, сиролимус)• CYP3A4 арқылы метаболизденетін статиндер (мысалы, аторвастатин, симвастатин) Индукцияның туындауы дабрафенибтің қайталама дозасын 3 күн қолданудан кейін болуы мүмкін. Дабрафениб қолдануды тоқтатқанда индукцияның тоқтауы біртіндеп жүреді, сезімтал CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 және CYP2C19, уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза (UGT) UDP және тасымалдаушылар субстраттарының (мысалы, Pgp немесе MRP-2) концентрациялары жоғарылауы мүмкін. Пациенттерді уыттану тұрғысынан бақылап отыру қажет, сондай-ақ осы дәрілік препараттар дозасын түзету керек болуы мүмкін. Дабрафениб in vitro CYP3A4 қайтымсыз тежегіші болып табылады. Осылайша, емдеудің алғашқы бірнеше күні ішінде CYP3A4 транзиторлы тежелісін байқауға болады. Дабрафенибтің организмдегі заттарды тасымалдау жүйелеріне әсері In vitro дабрафениб адамның органикалық аниондарын тасымалдау полипептидінің (OATP) 1B1 (OATP1B1) және OATP1B3 тежегіші болып табылады. Розувастатиннің (OATP1B1, OATP1B3 және БРРМЖ субстраты) тәулігіне екі рет 150 мг дабрафениб препаратының көп реттік дозаларын бірге қолданғанда 16 пациентте ең төмен AUC өзгерісі (7% артуы) байқалды, ал Cmax 2,6 есе артты. Розувастатиннің Cmax артуының клиникалық мәнді болуына жол берілмейді. Траметинибпен біріктірілімі Тәулігіне бір рет 2 мг траметиниб пен тәулігіне екі рет 150 мг дабрафенибтің қайталама дозасын қатарлас қолдану дабрафениб Cmax және AUC көрсеткіштерінің, тиісінше, 16 және 23% артуымен траметиниб немесе дабрафениб Cmax және AUC көрсеткіштерінің клиникалық мәнді өзгерістеріне әкелмеді. Траметиниб CYP3A4 индукторы - дабрафенибпен біріктірілімде қолданылған жағдайда қауымдық фармакокинетикалық талдау көмегімен AUC көрсеткішінің 12% төмендеуіне сәйкес келетін траметиниб биожетімділігінің аздап төмендеуі анықталды. Дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қолданған кезде, дабрафениб пен траметиниб препараттарының өзара әрекеттесуі туралы нұсқаулықты қараңыз. Тағамның дабрафенибке әсері Пациенттер ас ішудің дабрафениб сіңірілуіне әсер етуі себепті тамақтанудан, кем дегенде, бір сағат бұрын немесе одан кейін екі сағаттан соң дабрафенибті монотерапияда немесе траметинибпен біріктірілімде қабылдауы тиіс. Балалар Дәрілік өзара әрекеттесу зерттеулері тек ересек пациенттерде жүргізілді.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 300С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Ылғал сіңіргішті құтыдан шығармай, түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!