Тафтеноф таблетки 25 мг

Бір таблетканың құрамында: белсенді зат - 25.000 мг тенофовир алафенамид фумараты тенофовир алафенамидке баламалы. қосымша заттар: Микрокристалды целлюлоза (Farmacel 102), лактоза моногидраты (Super tab 30 GR), натрий кроскармеллозасы (Ac-Di-Sol), магний стеараты (Ligamed MF-2-F); үлбірлі жабын Опадрай II ақ 85F580019: ішінара гидролизденген поливинил спирті (Е 1203), тальк (Е 533b), макрогол/полиэтиленгликоль (Е 1521), титанның қостотығы (Е 171). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жағында «L3» бедері бар, екінші жағы тегіс ақ немесе ақ дерлік түсті үлбірлі қабықпен қапталған дөңгелек пішінді таблеткалар.

Тафтеноф препараты ересектер мен дене салмағы ≥ 25 кг құрайтын 6 және одан үлкен жастағы балалардағы созылмалы В гепатитін емдеуге арналған.

Әсер ету механизмі Тенофовир алафенамид тенофовирдің фосфонамидатты ізашар дәрісі (2’-дезоксиаденозинмонофосфат аналогы) болып табылады. Тенофовир алафенамид бастапқы гепатоциттерге пассивті диффузиямен және OATP1B1 және OATP1B3 сіңірудің бауырлық тасымалдаушыларымен өтеді. Тенофовир алафенамид бірінші кезекте бастапқы гепатоциттерде карбоксилэстераза 1 тенофовир түзілуімен гидролизденеді. Кейіннен жасушаішілік тенофовир тенофовир дифосфаттың фармакологиялық белсенді метаболитіне дейін фосфорланады. Тенофовир дифосфаты вирустық ДНҚ-ға В гепатиті вирусының кері транскриптазасымен қосылуы арқылы В гепатиті вирусының репликациясын бәсеңдетеді, бұл ДНҚ тізбегінің үзілуіне әкеледі. Тенофовир алафенамидтің В гепатиті вирусына және адамның иммун тапшылығы вирусына (АИТВ-1 және АИТВ-2) қатысты ерекше белсенділігі бар. Тенофовир дифосфаты-митохондриялық ДНҚ полимеразасы γ қоса, сүтқоректілердің ДНҚ полимеразаларының әлсіз тежегіші болып табылады және митохондриялық ДНҚ талдауларын қоса, бірнеше талдауға негізделген митохондриялық уыттылық туралы in vitro туралы ешқандай дәлел жоқ. Вирусқа қарсы белсенділігі Тенофовир алафенамидтің вирусқа қарсы белсенділігі HepG2 жасушаларында A-H генотиптерін білдіретін В гепатиті вирусының клиникалық изоляттары панелімен салыстыра бағаланды. Тенофовир алафенамид үшін ЕС50 (тиімді концентрациясы 50%) ЕС50 86,6 нМ жалпы орташа мәнінде 34,7-ден 134,4 нМ-ге дейін ауытқыды. HepG2 жасушаларында CC50 (цитоуыттылық концентрациясы 50%) > 44,400 нМ құрады. Резистенттілік Тенофовир алафенамид қабылдаған пациенттерде жұптасқан бастапқы және HBV изоляттарында ем алатын пациенттер үшін (<69 ХБ / мл, немесе 1,0 log10 немесе надирден В гепатиті вирусының ДНҚ-сы одан көп артқаннан кейінгі ДНҚ HBV ≥ 69 ХБ / мл 2 бірізді қатысуы) немесе 48-ші немесе 96 аптада В гепатиті вирусының ДНҚ-сы ≥ 69 ХБ / мл немесе 24 аптада немесе одан кейін қабылдауды ерте тоқтатқан кездегі пациенттер үшін вирусологиялық серпілісі болған бірізділік талдауы жүргізілген. 48-аптадағы (N = 20) және 96-аптадағы (N = 72) 108-зерттеуде және 110-зерттеуде тенофовир алафенамид алған пациенттердің жалпы талдауында бұл изоляттарда тенофовир алафенамидке төзімділікпен байланысты аминқышқыл алмастырулары (генотиптік және фенотиптік талдаулар) анықталған жоқ. 4018 зерттеуінде тенофовир дизопроксил емінен ауысқаннан кейін тенофовир алафенамид қабылдаған вирусологиялық супрессиясы бар пациенттерде тенофовир алафенамид-тенофовир алафенамид тобындағы бір пациентте тенофовир алафенамидпен емдеудің 96 аптасынан кейін вирусологиялық өршу болды (ВГВ ДНҚ ≥ 69 ХБ/мл құрайтын бір жағдай) және тенофовир дизопроксил-тенофовир алафенамид тобындағы бір пациентте вирусологиялық серпіліс болды. Емдеудің 96 аптасында тенофовир алафенамидке немесе тенофовир дизопроксилге төзімділікпен байланысты ВГВ амин қышқылдарының алмастырулары анықталған жоқ. 1092 педиатриялық зерттеуінде 12-ден < 18 жасқа дейінгі 30 пациент және тенофовир алафенамид қабылдаған 6-дан < 12 жасқа дейінгі 9 пациент 24-аптада резистенттілік талдауы үшін сараланды. Емдеудің 24-аптасында тенофовир алафенамидке резистенттілікпен байланысты ВГВ аминқышқылдық алмастырулары анықталған жоқ. 48-аптада 12-ден < 18 жасқа дейінгі 31 пациент және 6-дан < 12 жасқа дейінгі 12 пациент резистенттілік талдауын жүргізуге сараланды (тенофовир алафенамид тобы да, плацебо тобы да 24-аптада тенофовир алафенамид тобына ауысады). Емдеудің 48-аптасы ішінде тенофовир алафенамидке төзімділікпен байланысты ВГВ аминқышқылдық алмастырулары анықталған жоқ. Айқаспалы резистенттілік Тенофовир алафенамидтің вирусқа қарсы белсенділігі HepG2 жасушаларында кері транскриптаза тежегіштерінің нуклеоз(т)идті мутациясы бар изоляттар тақтасында бағаланды. Ламивудинге төзімділікпен байланысты rtV173L, rtL180M және rtM204V / I алмастыруларды экспрессиялайтын В гепатиті вирусының изоляттары тенофовир алафенамидке (<2-есе ЕС50 өзгеруі) сезімтал болып қалды. Энтекавирге төзімділікпен байланысты rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G немесе rtM250V ауыстыруларын экспрессиялайтын В гепатиті вирусының изоляттары тенофовир алафенамидке сезімтал болып қалды. Адефовирге төзімділікпен байланысты rtA181T, rtA181V немесе rtN236T бірлі-жарым ауыстыруды экспрессиялайтын В гепатиті вирусының изоляттары тенофовир алафенамидке сезімтал болып қалды; алайда, rtA181V плюс rtN236T экспрессиялайтын В гепатиті вирусының изоляты тенофовир алафенамидке төмен сезімталдықты көрсетті (ЕС50 3,7 есе өзгеруі). Бұл алмастырулардың клиникалық маңызы белгісіз. Клиникалық деректер Созылмалы В гепатиті бар пациенттердегі тенофовир алафенамидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі 48 және 96 аптадағы белсенді бақылаудағы екі рандомизацияланған жасырын салыстырмалы зерттеулердің, 108 зерттеуі және 110 зерттеулердің деректеріне негізделген. Тенофовир алафенамид қауіпсіздігі 96-дан 144 аптаға дейін жасырын ем алуды жалғастырған, 108 және 110 зерттеулердегі пациенттердің бірлескен деректері бойынша және 96-дан 144 аптаға дейін 108 және 110 зерттеулердің ашық фазасындағы пациенттерден қосымша деректері бойынша (N = 360 тенофовир алафенамид қабылдауды жалғастырды.; N = 180 96-шы аптада тенофовир дизопроксилден тенофовир алафенамидке өтті) ұстап тұрады. 108 зерттеуінде HBeAg –теріс, -бауыр функциясы компенсацияланған және бұрын ем алмаған пациенттер тәулігіне бір рет тенофовир алафенамидті (25 мг; N = 285) немесе тенофовир дизопроксилді (245 мг; N = 140) күніне бір рет қабылдау үшін 2:1 қатынасында рандомизацияланды. Орташа жасы 46 жас, 61% ер адамдар, 72% азиялықтар, 25% еуропалық нәсіл және 2% (8 адам) негроидтық нәсіл болды. 24%, 38% және 31% - да сәйкесінше В гепатитінің вирусы B, C және D генотипі болды. 21% емнен өтті (энтекавир (N = 41), ламивудин (N = 42), тенофовир дизопроксил (N = 21) немесе басқа препараттарды (N = 18) қоса алғанда, пероральді вирусқа қарсы препараттармен алдыңғы емдеу). Бастапқыда плазмадағы В гепатиті вирусының орташа ДНҚ-сы 5,8 log10 ХБ/мл, орташа сарысулық АЛТ 94 Б/л, ал пациенттердің 9% - ында анамнезде бауыр циррозы болды. 110 зерттеуінде бұрын ем алмаған және ем алған, бауырдың компенсаторлық функциясы бар, HBeAg-оң пациенттер күніне бір рет тенофовир алафенамидті (25 мг; N = 581) немесе тенофовир дизопроксилді (245 мг; N = 292) қабылдау үшін 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Орташа жас 38 жасты құрады, 64% еркектер, 82% азиялықтар, 17% еуропалық нәсіл және <1% негроидтық нәсіл (5 пациент) болды. 17%-ында, 52%-ында және 23%-ында сәйкесінше В, С және D генотиптері болды. 26% - ында емдеу тәжірибесі болған (адефовирді (N = 42), энтекавирді (N = 117), ламивудинді (N = 84), телбивудинді (N = 25), тенофовир дизопроксилді (N = 70) немесе т.б. (N = 17) қоса алғанда, вирусқа қарсы пероральді препараттармен алдыңғы емдеу). Бастапқы деңгейінде плазмадағы ВГВ ДНҚ-ның орташа деңгейі 7,6 log10 ХБ/мл, сарысудағы АЛТ орташа деңгейі 120 ӘБ/л және пациенттердің 7% - ында анамнезінде бауыр циррозы болды. Екі зерттеуде де тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі 48 аптада плазмадағы В гепатиті вирусының ДНҚ деңгейі 29 ХБ/мл-ден төмен пациенттердің үлесі болды. Тенофовир алафенамид тенофовир дизопроксилмен салыстырғанда В гепатиті вирусының ДНҚ деңгейіне 29 ХБ/мл-ден аз жетуде тиімділігі төмен емес критерийлерге жауап берді. Емнің 48 аптаға дейінгі 108 зерттеу және 110 зерттеу нәтижелері 3-кестеде және 4-кестеде келтірілген. 3 кесте: В гепатиті вирусының 48а аптадағы ДНҚ тиімділігінің параметрлері 108 (HBeAg- теріс) зерттеуі — 110 (HBeAg-оң) зерттеуі ТАФ (N = 285) — ТДФ (N = 140) — ТАФ (N = 581) — ТДФ (N = 292) В гепатиті вирусының ДНҚ деңгейі мл /29 аз бірлікке біріктірілген — 94% — 93% — 64% — 67% Емдеу айырмасыb — 1.8% (95% CI = -3.6% to 7.2%) — -3.6% (95% CI = -9.8% to 2.6%) В гепатиті вирусының ДНҚ деңгейі ≥ 29 мл-ге бірлігіне біріктірілген — 2% — 3% — 31% — 30% В гепатиті вирусының ДНҚ деңгейінің базалық мәні <7 log10 бірлігіне біріктірілген мл ≥ 7 log10 бірлігіне біріктірілген мл — 96% (221/230) 85% (47/55) — 92% (107/116) 96% (23/24) — Қ/Е — Қ/Е В гепатиті вирусының ДНҚ деңгейінің базалық мәні <8 log10 бірлігіне біріктірілген мл ≥ 8 log10 бірлігіне біріктірілген мл — Қ/Е — Қ/Е — 82% (254/309) 43% (117/272) — 82% (123/150) 51% (72/142) Бұрын нуклеизодтарс алмаған пациенттер Нуклеозидтар алған пациенттер — 94% (212/225) 93% (56/60) — 93% (102/110) 93% (28/30) — 68% (302/444) 50% (69/137) — 70% (156/223) 57% (39/69) 48-ші аптада вирусологиялық деректер болмауы — 4% — 4% — 5% — 3% Тиімділігі жеткіліксіздігінен препарат зерттеуінің тоқтатылуы — 0 — 0 — < 1% — 0 Зерттелетін препаратты қабылдау жағымсыз құбылыс (ЖҚ) немесе өлім салдарынан тоқтатылды — 1% — 1% — 1% — 1% Зерттелетін препаратты қабылдау басқа себептерден тоқтатылдыd — 2% — 3% — 3% — 2% Дәрілік препарат туралы деректер жоқ — <1% — 1% — <1% — 0 Қ/Е = Қатысты емес ТДФ = тенофовир дизопроксил фумараты ТАФ = тенофовир алафенамид фумараты a - Жоқ = талдаулардағы үзіліс b - Қан плазмасындағы В гепатиті вирусының ДНҚ базалық санаттары және пероральді вирусқа қарсы емдеу статусы бойынша түзетілген. с - Емделмеген субъектілер 12 аптадан аз уақыт ішінде тенофовир дизопроксил немесе тенофовир алафенамидті қоса алғанда, кез келген нуклеозидпен немесе нуклеотид аналогымен пероральді вирусқа қарсы ем алды. d - Жағымсыз құбылысқа (ЖҚ), өлімге, тиімділіктің болмауына немесе жоғалуына байланысты емес себептер бойынша емдеуді тоқтатқан пациенттерді қамтиды, мысалы, келісімді кері қайтарып алу, бақылау үшін жоғалтулар және т. б. 4 кесте: 48а аптасындағы тиімділігінің қосымша параметрлері 108 (HBeAg- теріс) зерттеуі — 110 (HBeAg-оң) зерттеуі ТАФ (N = 285) — ТДФ (N = 140) — ТАФ (N = 581) — ТДФ (N = 292) АЛТ Қалпына келтірілген АЛТ (Орталық зертхана)b — 83% — 75% — 72% — 67% Қалпына келтірілген АЛТ (AASLD)c (Американдық бауыр ауруларын зерттеу қауымдастығы) — 50% — 32% — 45% — 36% Серология HBeAg жоғалту/ сероконверсияd — Қ/Е — Қ/Е — 14%/10% — 12%/8% HBsAg жоғалту/сероконверсия — 0/0 — 0/0 — 1%/1% — <1%/0 Қ/Е = Қатысты емес ТДФ = тенофовир дизопроксил фумараты ТАФ = тенофовир алафенамид фумараты a - Жоқ = талдаулардағы үзіліс b - АЛТ-ны қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылатын популяцияға тек бастапқы деңгейдегі орталық зертханалық диапазонның қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) жоғары АЛТ бар пациенттер кірді. АЛТ үшін орталық зертханасы ҚЖШ: ≤ 43 Б/л 18 жастан <69 жасқа дейінгі ерлер үшін және ≤ 35 Б/л ≥ 69 жастағы ерлер үшін; ≤ 34 Б/л 18 жастан <69 жасқа дейінгі әйелдер үшін және ≤ 32 Б/л ≥ 69 жастағы әйелдер үшін. c - АЛТ-ны қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылатын популяцияға 2016 жылғы Американдық бауыр ауруларын зерттеу қауымдастығының (AASLD) критерийлеріне сәйкес (> 30 Б/л ерлер және> 19 Б/л әйелдер) бастапқы деңгейде ҚЖШ жоғары АЛТ бар пациенттер ғана кірді. d - Серологиялық талдау үшін пайдаланылатын популяцияға тек оң антиген (HBeAg) және антиденелер бойынша теріс (HBeAb) немесе бастапқы деңгейде жоқ пациенттер кірді. 108 зерттеуінде және 110 зерттеуіндегі 48 аптадан астам тәжірибе 96-аптада тенофовир алафенамидпен емдеу кезінде вирустың бәсеңдеуі, сондай-ақ биохимиялық және серологиялық реакциялар сақталды (5-кестені қараңыз). 5-кесте: 96а аптада В гепатиті вирусының ДНҚ-сына қатысты қосымша тиімділік параметрлері 108 зерттеуі (HBeAg-теріс) — 110 зерттеуі (HBeAg-оң ) ТАФ (N = 285) — ТДФ (N = 140) — ТАФ (N = 581) — ТДФ (N = 292) В гепатиті вирусының ДНҚ деңгейі мл /29 аз бірлікке біріктірілген — 90% — 91% — 73% — 75% В гепатиті вирусының ДНҚ деңгейінің базалық мәні <7 log10 бірлігіне біріктірілген мл ≥ 7 log10 бірлігіне біріктірілген мл — 90% (207/230)91% (50/55) — 91% (105/116)92% (22/24) — Қ/Е — Қ/Е В гепатиті вирусының ДНҚ деңгейінің базалық мәні <8 log10 бірлігіне біріктірілген мл ≥ 8 log10 бірлігіне біріктірілген мл — Қ/Е — Қ/Е — 84% (260/309)60% (163/272) — 81% (121/150)68% (97/142) Бұрын нуклеизодты препараттарb алмаған пациенттер Нуклеозидтер алған пациенттер — 90% (203/225)90% (54/60) — 92% (101/110)87% (26/30) — 75% (331/444)67% (92/137) — 75% (168/223)72% (50/69) АЛТ Қалпына келтірілген АЛТ көрсеткіші (Орталық зертхана)с Қалпына келтірілген АЛТ көрсеткіші (AASLD)d — 81%50% — 71%40% — 75%52% — 68%42% Серология HBeAge жоғалту /сероконверсия — Қ/Е — Қ/Е — 22% / 18% — 18% / 12% HBsAg жоғалту / сероконверсия — <1% / <1% — 0 / 0 — 1% / 1% — 1% / 0 Қ/Е= қатысты емес ТДФ = тенофовир дизопроксил фумараты ТАФ = тенофовир алафенамид фумараты а Жоқ = талдаулардағы қате. b. Алғаш рет ем қабылдап жүрген пациенттер кез келген нуклеозид немесе нуклеотид аналогтарын, соның ішінде тенофовир дизопроксил фумаратын немесе тенофовир алафенамид фумаратын пайдалана отырып, 12 аптадан аз уақыт ішінде пероральді вирусқа қарсы ем алды. с. АЛТ-ны қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылатын популяция тобына тек базалық мәні бар орталық зертхана диапазонындағы норма деңгейінен жоғары АЛТ деңгейі бар пациенттер ғана кірді. Орталық зертхананың АЛТ үшін норманың жоғарғы шегінің мәндері мынадай: 18-ден 69 жасқа дейінгі ерлер үшін литрге 43 бірліктен артық емес және 69 жастан асқан ерлер үшін литрге 35 бірліктен артық емес; 18-ден 69 жасқа дейінгі әйелдер үшін литрге 34 бірліктен артық емес және 69 жастан асқан әйелдер үшін литрге 32 бірліктен артық емес. d. АЛТ-ны қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылатын популяция тобына Американдық бауыр ауруларын зерттеу қауымдастығының (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) 2016 ж (ерлер үшін литріне 30 бірліктен астам және әйелдер үшін литріне 19 бірліктен астам) критерийіне сәйкес базалық мәндегі АЛТ деңгейі нормадан жоғары пациенттер ғана кірді. e. Серологияны талдау үшін пайдаланылатын популяция тобына тек антигендерге оң (HBeAg) және антиденелерге теріс (HBeAb) немесе олардың базалық мәні жоқ пациенттер кірді. 108 және 110 зерттеуіндегі сүйек тінінің минералды тығыздығы көрсеткіштеріндегі өзгерістер Екі зерттеуде де тенофовир алафенамид фумаратын қолдану 96 апта емделгеннен кейін тенофовир дизопроксил фумаратымен салыстырғанда сүйек тінінің минералдық тығыздығының неғұрлым төмен орташа пайыздық төмендеуімен (жамбас және бел сүйектері аймағында қосэнергетикалық рентгендік абсорбциометрияны пайдалана отырып талдау арқылы өлшенген) байланысты болды. 96 аптадан кейін препаратты жасырын қабылдауда қалған пациенттерде 144 апта кезінде әр топтағы сүйек тінінің минералды тығыздығының орташа пайыздық өзгерісі 96 апта кезіндегі нәтижелерге ұқсас болды. Екі зерттеудің ашық фазасында бұл параметрдің орташа пайыздық өзгерісі 96-шы аптада тенофовир дизопроксил фумаратынан тенофовир алафенамидке өткен пациенттерде бел омыртқасы аймағында +0,4% және -0.3% жамбас аймағында болуымен салыстырғанда 96-шы аптадан 144-шы аптаға дейін тенофовир алафенамидті қабылдауды жалғастырған пациенттерде бел омыртқасы аймағында +2,0% және жамбас аумағында +0,9% болды. 108 және 110 зерттеуіндегі бүйрек функциясының өзгеруі Екі зерттеуде де тенофовир алафенамид қолдану (Кокрофт-Голт формуласы бойынша бағаланған КК деңгейлеріндегі кішірек медианалық төмендеу және ретинол байланыстыратын протеиннің несептегі креатининге қатынасының және бета-2-микроглобулиннің несептегі креатининге қатынасының кішірек медианалық пайыздық ұлғаюы), тенофовир дизопроксил фумаратты 96 апта емнен кейін қолданумен салыстырғанда бүйрек қауіпсіздігі параметрлерінің өзгерістері азырақ болуымен байланысты болды (сонымен қатар 4.4-бөлімді қараңыз). 108 және 110 зерттеулерінде 96-аптадан кейін жасырын емдеуді жалғастырған пациенттерде 144-аптада әр топта бастапқы деңгейімен салыстырғанда бүйректің зертханалық параметрлері мәндерінің өзгеруі 96-аптадағы осындайға ұқсас болды. 108 және 110 зерттеулерінің ашық фазасында сарысу креатининінің 96-аптадан 144-аптаға дейінгі орташа (SD) өзгерісі тенофовир алафенамидті қабылдауды жалғастырғандарда 96-аптада тенофовир дизопроксилден тенофовир алафенамидке ауысқандарда -0,018 (0,0691) мг/дл-мен салыстырғанда +0,002 (0,0924) мг/дл құрады. Ашық фазада 96-аптадан 144-аптаға дейін еШСЖ өзгеру медианасы 96-аптада тенофовир дизопроксилден тенофовир алафенамидке ауысқан пациенттердегі +4,2 мл/мин салыстырғанда тенофовир алафенамидті қабылдауды жалғастырған пациенттерде -1,2 мл/мин құрады. 108-зерттеуде және 110-зерттеудегі зертханалық тесттердегі липидтердің өзгеруі 108 және 110 зерттеулерінің біріктірілген талдауында екі емдеу тобында да бастапқы деңгейінен 96-аптаға дейін ашқарындағы липидтер параметрінің орташа өзгерістері байқалды. 96-аптада ашық таңбалы тенофовир алафенамидіне ауысқан емделушілер үшін жалпы холестериннің, ТЖЛП холестеринінің, ТТЛП холестеринінің, триглицеридтердің және жалпы холестериннің ТЖЛП-ге қатынасының өзгеруі бастапқыда тенофовирге рандомизацияланған емделушілерге арналған салыстырмалы жасырын зерттеудегі бастапқы деректермен салыстырғанда. алафенамид пен тенофовир дизопроксил, 96 және 144-ші аптада 6-кестеде көрсетілген. 96-аптада, салыстырмалы жасырын фазаның соңында, тенофовир алафенамид тобында ашқарындағы жалпы холестерин мен ТЖЛП медианасының төмендегені және ашқарындағы тікелей ТТЛП және триглицеридтер медианасының жоғарылағаны байқалды, ал тенофовир дизопроксил тобы барлық параметрлердің орташа төмендегенін көрсетті. 108 және 110 зерттеулердің ашық фазасында пациенттер 96-аптада ашық таңбалы тенофовир алафенамидке ауысқан кезде, тенофовир алафенамидті қабылдауды жалғастырған емделушілерде 144-ші аптада липидтердің параметрлері 96-аптадағыға ұқсас болды, ал орташа жоғарылауы аш қарынға жалпы холестерин, тікелей ТТЛП, ТЖЛП және триглицеридтер тенофовир дизопроксилінен тенофовир алафенамидіне 96-шы аптада ауысқан емделушілерде байқалды. Ашық фазада жалпы холестериннің ТЖЛП-ге қатынасының медианасы (Q1, Q3) 96-дан 144-ші аптаға дейін тенофовир алафенамидті қабылдауды жалғастырған емделушілерде 0,0 (-0,2, 0,4) және 0,2 (0,2) болды. -0,2, 0,6) 96 аптада тенофовир дизопроксилінен тенофовир алафенамидіне ауысқан емделушілерде. 6-кесте: 96-аптада ашық тенофовир алафенамидке көшкен пациенттер үшін 96 және 144-аптадағы липидті зертханалық зерттеулердегі жасырын салыстырмалы бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгерістердің медианасы ТАФ-ТАФ (N=360) Жасырын салыстырмалы базалық линия — 96 апта — 144 апта Медиана (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана өзгеруі (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана өзгеруі (Q1, Q3) (мг/дл) Жалпы холестерин (ашқарынға) — 185 (166, 210) — 0 (-18, 17) — 0 (-16, 18) ТЖЛП-холестерин (ашқарынға) — 59 (49, 72) — -5 (-12, 1)a — -5 (-12,2)b ТТЛП-холестерин (ашқарынға) — 113 (95, 137) — 6 (-8, 21)a — 8 (-6, 24)b Триглицеридтер (ашқарынға) — 87 (67, 122) — 8 (-12, 28)a — 11 (-11, 40)b Жалпы холестериннің ТЖЛП арақатынасы — 3.1 (2.6, 3.9) — 0.2 (0.0, 0.6)a — 0.3 (0.0, 0.7)b ТДФ-ТАФ (N=180) Жасырын салыстырмалы базалық линия — 96 апта — 144 апта Медиана (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана өзгеруі (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана өзгеруі (Q1, Q3) (мг/дл) Жалпы холестерин (ашқарынға) — 189 (163, 215) — -23 (-40, -1)а — 1 (-17, 20) ТЖЛП-холестерин (ашқарынға) — 61 (49, 72) — -12 (-19, -3)а — -8 (-15, -1)b ТТЛП-холестерин (ашқарынға) — 120 (95, 140) — -7 (-25, 8)a — 9 (-5, 26)b Триглицериды (ашқарынға) — 89 (69, 114) — -11 (-31, 11)a — 14 (-10, 43)b Жалпы холестериннің ТЖЛП арақатынасы — 3.1 (2.5, 3.7) — 0.2 (-0.1, 0.7)a — 0.4 (0.0, 1.0)b ТДФ = тенофовир дизопроксил фумараты ТАФ = тенофовир алафенамид а - P-мәні Уилкоксонның белгі рангасы критерийі негізінде 96-шы аптада жасырын салыстырмалы бастапқы деңгейден өзгеру үшін есептелді және статистикалық елеулі болды (p <0.001). b - P-мәні Уилкоксонның белгі рангасы критерийі негізінде 144-ші аптада жасырын салыстырмалы бастапқы деңгейден өзгеру үшін есептелді және статистикалық елеулі болды (p <0,001). 4018 зерттеуінде вирусологиялық супрессиясы бар ересек пациенттер 48-ден 96- аптаға дейінгі 4018 зерттеуінің ашық фазасына қатысқан пациенттердің деректерін қоса (N=235 тенофовир алафенамидті [TAF-TAF] қабылдауды жалғастырды; N=237 тенофовир дизопроксилден тенофовир алафенамидке 48-аптада [ТДФ-ТАФ] ауысты), вирусологиялық тежелген созылмалы В гепатиті бар ересектердегі тенофовир алафенамидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі белсенді бақыланатын 4018 рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуінің 48 апталық деректеріне негізделген (N=243-тенофовир алафенамид; N=245 – тенофовир дизопроксил). Вирусологиялық супрессиясы және созылмалы В гепатиті бар ересектердегі тенофовир алафенамидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі ағымдағы рандомизацияланған жасырын салыстырмалы белсенді бақыланатын зерттеудің 48 апталық мәліметтеріне негізделген, "4018" зерттеуіне бұрын кемінде 12 ай бойы күніне бір рет 245 мг тенофовир дизопроксил, скринингке дейін кемінде 12 апта ішінде жергілікті зертханалық бағалау бойынша В гепатиті вирусының ДНҚ сандық айқындаудың төменгі шегінен (LLOQ) және скрининг кезінде < 20 ХБ/мл гепатит вирусының ДНҚ-ы алған, созылмалы В гепатиті (N=488) бар, вирусологиялық бәсеңдетілген ересектер енгізілді. Пациенттер HBeAg (HBeAg -оң немесе HBeAg-теріс) статусы және жасы (≥ 50 немесе < 50 жас) бойынша стратификацияланған және 25 мг тенофовир алафенамид (N=243) дозасына ауысу немесе күніне бір рет 245 мг тенофовир дизопроксил (N=245) қабылдау дозасында қалу үшін 1:1 қатынасында рандомизацияланған. Орташа жасы - 51 жас (22% 60 жастан асқан), 71%-ер адамдар, 82% - азиялықтар, 14% - еуропалық нәсілдер және 68% - HBeAg-теріс. Тенофовир дизопроксилмен алдыңғы емдеу ұзақтығының бастапқы медианасы тенофовир алафенамид және тенофовир дизопроксил топтарында тиісінше 220 және 224 аптаны құрады. Вирусқа қарсы препараттармен алдыңғы емдеуге интерферон (N=63), ламивудин (N=191), адефовир дипивоксил (N=185), энтекавир (N=99), телбивудин (N=48) немесе басқалар (N=23) кірді. Бастапқыда қан сарысуындағы АЛТ орташа деңгейі 27 Б/л, Кокрофт-Голт бойынша гСБЖ медианасы-90,5 мл / мин құрады; пациенттердің 16% - ында бауыр циррозы анамнезінде болды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі 48-ші аптада қан плазмасындағы В гепатиті вирусының ДНК деңгейі ≥ 20 ХБ/мл пациенттердің үлесі болды (АҚШ FDA лездік түсірілімінің модификацияланған алгоритмімен анықталғандай). Тиімділіктің қосымша соңғы нүктелеріне В гепатиті вирусының ДНҚ деңгейі < 20 ХБ/мл пациенттердің үлесі, АЛТ-ны қалыпты деңгейін және АЛТ-ны қалыпқа келтіру, HBеAg және сероконверсияны жоғалту, сондай-ақ HBeAg және сероконверсияны жоғалту кірді. Тенофовир алафенамид 48-ші аптада В гепатиті вирусының ДНҚ ≥ 20 ХБ/мл бар сынақтағылар үлесі бойынша АҚШ FDA лездік түсірілімінің модификацияланған алгоритмімен бағаланған тенофовир дизопроксилмен салыстырғанда кем түспеді. Емдеу нәтижелері (В гепатиті вирусының ДНҚ < 20 ХБ / мл болмауы=сәтсіздік) 48-ші аптада емдеу топтары арасында жасы, жынысы, нәсілі, бастапқы HBeAg статусы және АЛТ бойынша әртүрлі қосалқы топтарда бірдей болды. 4018 зерттеуіндегі 48 және 96 аптадағы емдеу нәтижелері 7-кестеде және 8-кестеде келтірілген. 7-кесте: 48a,b аптадағы және 96b,c аптадағы В гепатиті вирусының ДНҚ тиімділігінің параметрлері ТАФ (N=243) — ТДФ (N=245) — ТАФ-ТАФ (N=243) — ТДФ-ТАФ (N=245) 48-апта — 96-апта В гепатиті ДНҚ вирусы ≥ 20 ХБ/млb,d — 1 (0.4%) — 1 (0.4%) — 1 (0.4%) — 1 (0.4%) Емдеудегі айырмашылықe — 0,0% (95% СА = от -1,9% до 2,0%) — 0.0% (95% СА= -1.9%-дан 1.9% дейін) В гепатиті ДНҚ вирусы < 20 ХБ/мл — 234 (96.3%) — 236 (96.3%) — 230 (94.7%) — 230 (93.9%) Емдеудегі айырмашылықe — 0,0% (95% СА = -3,7% - 3,7% дейін) — 0.9% (95% СА = -3.5%-дан 5.2% дейін) Вирусологиялық деректер жоқ — 8 (3.3%) — 8 (3.3%) — 12 (4.9%) — 14 (5.7%) Жағымсыз құбылыстарға немесе өлімге байланысты зерттелетін препаратты қабылдауды тоқтату және соңғы қолжетімді ДНҚ гепатит В вирусы <20 ХБ / мл болуы — 2 (0.8%) — 0 — 3 (1.2%) — 1 (0.4%) Зерттелетін препаратты қабылдау басқа себеппенf тоқтатылды және В гепатиті вирусының соңғы қолжетімді ДНҚ <20 ХБ / мл — 6 (2.5%) — 8 (3.3%) — 7 (2.9%) — 11 (4.5%) Үзіліс терезесі кезіндегі деректер жоқ, бірақ зерттелетін препаратқа сәйкес — 0 — 0 — 2 (0.8%) — 2 (0.8%) ТДФ = тенофовир дизопроксил фумараты ТАФ = тенофовир алафенамид фумараты а. 48 аптадағы үзіліс терезе 295 және 378 күндері арасында болды (соңғы күнді қоса алғанда). b. FDA АҚШ анықтағандай, лездік суреттердің түрлендірілген алгоритмімен анықталғандай. c. Ашық фаза. 589 мен 840 күн аралығындағы (қоса алғанда) 96 апталық бос уақыт. d. Ешқандай емделуші тиімділіктің болмауына байланысты емдеуді тоқтатқан жоқ. e. Бастапқы жас топтары (<50, ≥ 50 жас) және HBeAg статусы базалық деңгейлері бойынша түзетілген. f. Жағымсыз құбылыстарға, өлімге немесе тиімділіктің болмауына байланыссыз себептер бойынша емдеуді тоқтатқан пациенттерді қамтиды, мысалы, келісімді кері қайтарып алу, кейінгі бақылау мүмкіндігі болмауы және т. б. 8 кесте: 48а және 96а аптадағы қосымша тиімділік параметрлері ТАФ (N=243) — ТДФ (N=245) — ТАФ-ТАФ (N=243) — ТДФ-ТАФ (N=245) 48-апта — 96-апта АЛТ Қалыпты АЛТ (Орталық зертхана) — 89% — 85% — 88% — 91% Қалыпты ALT (Американдық бауыр ауруларын зерттеу қауымдастығы) — 79% — 75% — 81% — 87% Қалпына келтірілген АЛТ (Орталық зертхана)b,c, d — 50% — 37% — 56% — 79% Қалпына келтірілген АЛТ (Американдық бауыр ауруларын зерттеу қауымдастығы) e,f,g — 50% — 26% — 56% — 74% Серология HBeAg жоғалту / Сероконверсияf — 8% / 3% — 6% / 0 — 18% / 5% — 9% / 3% HBsAg жоғалту/ Сероконверсия — 0 / 0 — 2% / 0 — 2% / 1% — 2% / < 1% ТДФ = тенофовир дизопроксил фумараты ТАФ = тенофовир алафенамид фумараты a. жоқ = талдаудың сәтсіздігі б. АЛТ-ны қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылған популяцияға орталық зертханалық диапазонның бастапқы күйіндегі (>43 Б/л ерлер 18-ден < 69 жасқа дейін және > 35 Б/л ерлер ≥ 69 жаста; > 34 Б/л әйелдер 18-ден < 69 жасқа дейін және > 32 Б/л әйелдер ≥ 69 жаста) қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) жоғары АЛТ-мен пациенттер ғана кірді. c. 48-ші аптадағы пациенттер үлесі: TАФ, 16/32; TДФ, 7/19. d. 96-аптадағы пациенттердің үлесі: ТАФ, 18/32; ТДФ, 15/19. e. АЛТ-ны қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылатын популяцияға ҚЖШ бастапқы күйінде 2018 жылғы Американдық бауыр ауруларын зерттеу қауымдастығының (AASLD) критерийлері бойынша (35 Б/л ерлер және 25 Б/л әйелдер) пациенттер қамтылды. f. 48- аптадағы пациенттер үлесі: TAФ-26/52; TДФ-14/53. g.96- аптадағы пациенттер үлесі: ТАФ, 29/52; ТДФ, 39/53 h. Серологиялық талдау үшін пайдаланылған популяцияға тек оң антиген (HBeAg) және теріс антидене (HBeAg) бар немесе бастапқы деңгейінде антидене (HBeAb) болмаған пациенттер кірді. 4018 зерттеуіндегі сүйек тінінің минералды тығыздығының өзгеруі DXA бағалауы бойынша бастапқы деңгейден 48-ші аптаға дейінгі СТМТ орташа пайыздық өзгерісі бел омыртқасының бел бөлігінде тенофовир дизопроксилін қолданғандағы -0,1% - бен салыстырғанда тенофовир алафенамидін қолданғандағы +1,7% - ды және жалпы жамбас-сан буынындағы -0,5% - бен салыстырғанда +0,7% - ды құрады. 48-ші аптада тенофовир дизопроксилі бар пациенттердің 17% - ында және тенофовир алафенамидпен 4% пациентте бел омыртқасының бел бөлімінде СТМТ 3% - дан астамға төмендеуі байқалды. 48-ші аптада тенофовир алафенамидпен пациенттердің 2% - ында және тенофовир дизопроксилдегі пациенттердің 12% - ында жалпы жамбас-сан буынында СТМТ 3% - дан астам төмендеуі байқалды. Ашық фазада тенофовир алафенамидті қабылдауды жалғастырған пациенттерде СМТ-ның бастапқы деңгейінен 96-аптаға дейінгі орташа пайыздық өзгерісі беломыртқа үшін +1,7%-бен салыстырғанда беломыртқа үшін +2,3% және бүкіл ұршықбуын үшін +1,2%, 48-аптада тенофовир дизопроксилден тенофовир алафенамидке ауысқандардағы бүкіл ұршықбуын үшін +0,2% құрады. 4018 зерттеуіндегі бүйректің зертханалық көрсеткіштерінің өзгеруі Кокрофт-Голт әдісі бойынша шумақтық сүзіліс жылдамдығының бастапқы деңгейінен 48-аптаға дейінгі өзгеру медианасы тенофовир алафенамид тобында минутына +2,2 мл және тенофовир дизопроксилді қабылдаған адамдарда минутына -1,7 мл құрады. 48-аптада тенофовир дизопроксилмен (0,01 мг/дл) емдеуді жалғастыру үшін рандомизацияланған пациенттерде Тенофовир алафенамидке (-0,01 мг/дл) ауыстырылғандарда бастапқы деңгейінен орташа төмендеуімен салыстырғанда, қан сарысуындағы креатинин деңгейінің бастапқы деңгейінен орташа жоғарылағаны байқалды. Ашық фазада тенофовир алафенамидті қабылдауды жалғастырған пациенттерде бастапқы деңгейінен 96-аптаға дейінгі еШСЖ өзгерісінің медианасы 48-аптада тенофовир дизопроксилден тенофовир алафенамидке ауысқан пациенттердегі +0,5 мл/мин салыстырғанда 1,6 мл/мин құрады. Сарысудағы креатинин деңгейінің бастапқы деңгейінен 96-аптаға дейін орташа өзгеруі 48-аптада тенофовир дизопроксилінен тенофовир алафенамидке ауысқандардағы -0,01 мг/дл-мен салыстырғанда тенофовир алафенамидті қабылдауды жалғастырғандарда -0,02 мг/дл құрады. 4018 зерттеуде липидтердің зертханалық зерттеулеріндегі өзгерістер Жалпы холестерин, ТЖЛП холестерині, ТТЛП холестерині, триглицеридтер көрсеткіштерінің өзгерістері және жалпы холестериннің ТЖЛП арақатынасы 48 және 96 апталардағы салыстырмалы жасырын зерттеудің бастапқы мәнімен салыстырғанда 9-кестеде берілген. 9 кесте: 48-аптадағы және 96-аптадағы зертханалық тесттерде липидтердің өзгеру медианасы ТАФ (N=236) — ТАФ (N=226) — ТАФ-ТАФ (N=220) — ТДФ (N=230) — ТДФ (N=222) — ТДФ-ТАФ (N=219) Бастапқы деңгей — 48-апта — 96-апта — Бастапқы деңгей — 48-апта — 96-апта (Q1, Q3) (мг / дл) — Өзгеру медианасыa (Q1, Q3) (мг / дл) — Өзгеру медианасы (Q1, Q3) (мг / дл) — (Q1, Q3) (мг / дл) — Өзгеру медианасыa (Q1, Q3) (мг / дл) — Өзгеру медианасы (Q1, Q3) (мг / дл) Жалпы холестерин (ашқарындағы) — 166 (147, 189) — 19 (6, 33) — 16 (3, 30) — 169 (147, 188) — −4 (−16, 8) — 15 (1, 28) ТЖЛП-холестерин (ашқарындағы) — 48 (41, 56) — 3 (−1, 8) — 4 (−1, 10) — 48 (40, 57) — −1 (−5, 2) — 4 (0, 9) ТТЛП-холестерин (ашқарындағы) — 102 (87,123) — 16 (5, 27) — 17 (6, 28) — 103 (87, 120) — 1 (−8, 12) — 14 (3, 27) Триглицеридтер (ашқарындағы)b — 90 (66, 128) — 16 (−3, 44) — 9 (−8, 28) — 89 (68, 126) — −2 (−22, 18) — 8 (−8, 38) Жалпы холестериннің ТЖЛП арақатынасы — 3.4 (2.9, 4.2) — 0.2 (−0.1, 0.5) — 0.0 (−0.3, 0.3) — 3.4 (2.9, 4.2) — 0.0 (−0.3, 0.3) — 0.0 (−0.3, 0.3) ТДФ = тенофовир дизопроксил фумараты ТАФ = тенофовир алафенамид фумараты а. P-мәні Wilcoxon Rank Sum (Уилкоксон критерийі) тесті негізінде ТАФ және ТДФ 48 аптадағы топтары арасындағы айырмашылық үшін есептелген және жалпы холестериннің бастапқы деңгейі, жоғары тығыздықтағы липопротеиндер, төмен тығыздықтағы липопротеиндер, триглицеридтер мен жалпы холестериннің ТЖЛП-ге арақатынасы бойынша орташа өзгерістер (Q1, Q3) үшін статистикалық маңызды (p <0,001) болды. b.ТАФ тобындағы триглицеридтер деңгейі (ашқарындағы) бар пациенттердің саны бастапқы деңгейінде N=235, 48-аптада N=225 және 96-аптада TAF-TAF тобында N=218 құрады. 4035 зерттеуіндегі бүйрек және/немесе бауыр жеткіліксіздігі 4035 ашық клиникалық зерттеуі вирусологиялық тежелген ВГВ инфекциясы бар пациенттерде вирусқа қарсы басқа режимнен тенофовир алафенамидке ауысудың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалады. Зерттеудің А бөлігі бүйректің орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар (Кокрофт-Голт әдісі бойынша еШСЖ 15-тен 59 мл/мин-ге дейін; 1-когорта, N = 78) немесе бүйректің терминалды жеткіліксіздігі бар гемо диализдегі (Кокрофт-Голт әдісі бойынша еШСЖ < 15 мл/мин) пациенттерді қамтыды (2-когорта, N=15). Зерттеудің В бөлігі бауырдың орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерді (N = 31) қамтыды (скрининг кезінде Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы немесе скрининг кезінде кез келген CPT ≤ 12 балында анамнезінде ≥ 7 CPT балдың болуы). Бастапқы ақырғы нүктесі 24-аптада ВГВ ДНҚ< 20 ХБ/мл құрайтын пациенттердің үлесі болды. 24 және 96-апталардағы екінші ақырғы тиімділік нүктелері ВГВ ДНҚ< 20 ХБ/мл бар және анықталған/анықталмаған нысанасы бар (яғни, < LLOD) пациенттердің үлесін, биохимиялық жауабы бар пациенттердің үлесін (АЛТ қалыпты деңгейі және АЛТ қалпына келтірілген деңгейі), серологиялық реакциясы бар пациенттердің үлесін (HBsAg жойылуы және анти-HBs сероконверсия және HBeAg жойылуы және HBeAg-оң пациенттердегі анти-HBe сероконверсия) және CPT көрсеткіштерінің бастапқы деңгейімен салыстырғандағы өзгерісті және В бөлігіндегі бауыр функциясы бүзылған пациенттер үшін бауыр ауруының терминалды саты моделін (MELD) қамтыды. 4035 зерттеуі, А бөлігіндегі бүйрек жеткіліксіздігі бар ересек пациенттер Бастапқы деңгейінде А бөлігіндегі пациенттердің 98% (91/93) ВГВ ДНҚ деңгейі < 20 ХБ/мл болды, ал 66% (61/93) ВГВ ДНҚ деңгейі анықталмады. Орташа жас 65 жасты құрады, 74% еркектер, 77% азиялықтар, 16% еуропалық нәсілділер және 83% -ында HBeAg-теріс болды. ВГВ емдеу үшін ең жиі қолданылатын вирусқа қарсы пероральді препараттарға тенофовир дизопроксил (N = 58), ламивудин (N = 46), адефовир дипивоксил (N = 46) және энтекавир (N = 43) кірді. Пациенттердің 97% және 95% -ында бастапқы деңгейінде сәйкесінше орталық зертханалық критерийлері және 2018 жылғы AASLD критерийлері негізінде АЛТ ≤ ҚЖШ болды; Кокрофт-Голт бойынша еШСЖ медианасы 43,7 мл/мин құрады (1-топта 45,7 мл/мин және 2-топта 7,32 мл/мин); және пациенттердің 34% - ында анамнезінде бауыр циррозы болды. 24 және 96-аптадағы 4035 зерттеуі, А бөлігі аясындағы емдеу нәтижелері 10-кестеде келтірілген. 10-кесте: 24 және 96-аптада бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін тиімділік параметрлері 1а когорта (N=78) — 2b когорта (N=15) — Жалпы (N=93) 24-апта — 96-апта — 24-апта — 96-апта — 24-апта — 96-аптаd ВГВ ДНҚс ВГВ ДНҚ <20 ХБ/мл — 76/78 (97.4%) — 65/78 (83.3%) — 15/15 (100.0%) — 13/15 (86.7%) — 91/93 (97.8%) — 78/93 (83.9%) АЛТс Қалыпты АЛТ (орталық зертхана) — 72/78 (92.3%) — 64/78 (82.1%) — 14/15 (93.3%) — 13/15 (86.7%) — 86/93 (92.5%) — 77/93 (82.8%) Қалпына келтірілген АЛТ (AASLD)е — 68/78 (87.2%) — 58/78 (74.4%) — 14/15 (93.3%) — 13/15 (86.7%) — 82/93 (88.2%) — 71/93 (76.3%) а. 1-когортаның А бөлігі бүйректің орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерді қамтиды. b. 2-Когортаның А бөлігі гемодиализдегі тБСЖ бар пациенттерді қамтиды. c. Жоқ = талдаудың сәтсіздігі d. Бөлгіш зерттелетін препаратты қабылдауды мерзімінен бұрын тоқтатқан 12 пациентті (1-когорта үшін 11 және 2-когорта үшін 1) қамтиды. e. Бауыр ауруларын зерттеу жөніндегі америкалық қауымдастық (AASLD) критерийлері 2018ж. 4035 зерттеуі, В бөлігіндегі бауыр функциясы бұзылған ересек пациенттер Бастапқы деңгейінде В бөлігіндегі пациенттердің 100%-ында (31/31) HBV ДНҚ бастапқы деңгейі < 20 ХБ/мл болды, ал 65%-ында (20/31) HBV ДНҚ деңгейі анықталмады. Орташа жас 57 жасты құрады (19% ≥ 65 жас), 68% еркектер, 81% азиялықтар, 13% ауропалық нәсілділер және 90%-ында HBeAg-теріс болды. ВГВ емдеу үшін ең жиі қолданылатын вирусқа қарсы пероральді препараттар тенофовир дизопроксилді (N = 21), ламивудинді (N = 14), энтекавирді (N = 14) және адефовир дипивоксилді (N = 10) қамтыды. Бастапқы деңгейінде пациенттердің 87% және 68%-ында сәйкесінше орталық зертханалық критерийлер және 2018 жылғы AASLD критерийлері негізінде АЛТ ≤ ҚЖШ болды; Кокрофт-Голт бойынша еШСЖ медианасы 98,5 мл/мин құрады; пациенттердің 97% - ында анамнезінде бауыр циррозы болған, CPT орташа (диапазон) балы 6 (5-10), ал MELD медианалық (диапазон) балы 10 (6-17) құрады. 24 және 96-апталардағы 4035 В бөліміндегі зерттеу нәтижелері 11-кестеде берілген. 4035-зерттеуіндегі, В бөлігі, 24-ші және 96-шы апталардағы емдеу нәтижелері 11-кестеде келтірілген. 11 кесте: В бөлігі (N=31) 24-апта — 96-аптаb ВГВ ДНҚa ВГВ ДНҚ < 20 ХБ/мл — 31/31 (100.0%) — 24/31 (77.4%) АЛТа Қалыпты АЛТ (орталық зертхана) — 26/31 (83.9%) — 22/31 (71.0%) Қалыпты АЛТ (AASLD)е — 25/31 (80.6%) — 18/31 (58.1%) CPT және MELD шкаласы Базалық деңгейімен (SD) салыстырғанда CPT көрсеткішінің орташа өзгеруі — 0 (1.1) — 0 (1.2) Базалық деңгейімен (SD) салыстырғанда MELD көрсеткішінің орташа өзгеруі — -0.6 (1.94) — -1.0 (1.61) CPT = Теркотт Чайлд-Пью; MELD = Бауыр ауруының терминалды сатысының моделі а. Жоқ = талдаудың сәтсіздігі б. Бөлгіш зерттелетін препаратты қабылдауды мерзімінен бұрын тоқтатқан 6 пациентті қамтиды. в. Бауыр ауруларын зерттеу америкалық қауымдастығының критерийлері (AASLD), 2018 ж. 4035-зерттеуіндегі липидтердің зертханалық тестілеріндегі өзгерістер Бүйрек немесе бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттердегі жалпы холестериннің, ТЖЛП холестеринінің, ТТЛП холестеринінің, триглицеридтердің және ТЖЛП-ге жалпы холестерин арақатынасының бастапқы деңгейден 24-ші және 96-шы апталарға дейінгі аздап орташа жоғарылауы тенофовир алафенамидке ауысуға байланысты басқа зерттеулерде алынған нәтижелерге сәйкес келеді (108, 110 және 4018 зерттеулер туралы 5.1 бөлімінен қараңыз), ал БСЖ бар гемодиализде жүрген пациенттер 24 және 96-шы аптада жалпы холестериннің, ТТЛП холестеринінің, триглицеридтердің және жалпы холестериннің ТЖЛП-ге арақатынасының бастапқы деңгейімен салыстырғанда төмендеді. Педиатриялық популяция 1092-зерттеуінде тенофовир алафенамид тиімділігі мен қауіпсіздігі емделмеген пациенттер мен бұрын емделген, 12-ден < 18 жасқа дейінгі және салмағы ≥ 35 кг (1-когорта; N=47 тенофовир алафенамид, N=23 плацебо) және дене салмағы ≥ 25 кг 6-дан < 12 жасқа дейінгі (2-когорта, 1-топ; N=12 тенофовир-алафенамид, N=6 плацебо) ВГВ жұқтырған пациенттердің қатысуымен жүргізілген рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын клиникалық зерттеуде бағаланды. Пациенттер күніне бір рет тенофовир алафенамид немесе плацебо қабылдау үшін рандомизацияланды. Бастапқы демографиялық деректер мен ВГВ ауруының сипаттамалары емделген екі топта да салыстырмалы болды; 58% - ы еркектер, 66% - ы азиялықтар және 25% еуропалық нәсілділер; 7%, 23%, 24% және 44%-ында сәйкесінше ВГВ A, B, C және D генотиптері болды. Жалпы, пациенттердің 99% - ында HBeAg оң болды. Бастапқы кезеңде ВГВ ДНҚ-ның орташа деңгейі 8,1 log 10 ХБ/мл, АЛТ орташа деңгейі 107 Әб/л, HBsAg орташа деңгейі 4,5 log10ХБ/мл құрады. Алдындағы емдеу энтекавирді (N=10), ламивудинді (N=12) және тенофовир дизопроксилді (N=3) қоса, вирусқа қарсы пероральді препараттарды (23%), және/немесе интерферондарды (15%) қамтыды. 24 апта бойы салыстырмалы жасырын ем қабылдағаннан кейін (тенофовир алафенамид немесе плацебо) пациенттерде үзіліссіз ашық түрде тенофовир алафенамидке ауысты. Тиімділіктің негізгі ақырғы нүктесі 24-ші аптада қан плазмасындағы ВГВ ДНҚ деңгейі < 20 ХБ/мл пациенттердің үлесі болды. Тиімділіктің қосымша ақырғы көрсеткіштері ВГВ ДНҚ және АЛТ бастапқы деңгейімен салыстырғанда өзгерісті, АЛТ қалыпқа келуін, HBeAg деңгейінің төмендеуін және сероконверсияны, HBsAg деңгейінің төмендеуі және сероконверсияны қамтыды. 1092-зерттеуіндегі 24-ші және 48-ші апталардағы емдеу нәтижелері 12 және 13-кестелерде келтірілген. 12-кесте: 24-ші аптадағы педиатриялық пациенттер үшін тиімділік көрсеткіштері ТАФ — Плацебо 1-когорта (N=47) — 2-когорта 1-топ (N=12) — Барлығы (N=59) — 1-когорта (N=23) — 2-когорта 1-топ (N=6) — Барлығы (N=29) ВГВ ДНҚ ВГВ ДНҚ <20 ХБ/мла — 10/47 (21%) — 1/12 (8%) — 11/59 (19%) — 0/23 (0%) — 0/6 (0%) — 0/29 (0%) Бастапқы деңгейімен салыстырғанда HBV ДНҚ-ның орташа (SD) өзгеруі (log10ХБ/мл) — -5.04 (1.544) — -4.76 (1.466) — -4.98 (1.520) — -0.13 (0.689) — 0.00 (0.346) — -0.10 (0.636) АЛТ Бастапқы деңгейімен салыстырғанда АЛТ деңгейінің орташа (Q1, Q3) өзгеруі (Әб/Л) — -32.0 (-63.0, -13.0) — -29.0 (-81.0, -5.5) — -32.0 (-65.0, -7.0) — 1.0 (-10.0, 25.0) — -12.0 (-22.0, -2.0) — -2.5 (-15.0, 22.0) Қалыпқа келтірілген АЛТ (орталық зертхана)a, b — 28/42 (67%) — 7/10 (70%) — 35/52 (67%) — 1/21 (5%) — 0/6 — 1/27 (4%) Қалыпқа келтірілген АЛТ (AASLD)a,c,d — 20/46 (44%) — 5/10 (50%) — 25/56 (45%) — 0/22 — 0/6 — 0/28 (0%) Серологияе HBeAg жойылуы және сероконверсияa,f — 3/46 (7%) — 1/12 (8%) — 4/58 (7%) — 1/23 (4%) — 0/6 (0%) — 1/29 (3%) ТАФ = тенофовир алафенамид a. Жоқ = талдаудың сәтсіздігі b. АЛТ қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылған популяция бастапқы кезеңде орталық зертханалық диапазон шегіндегі АЛТ ҚЖШ-дан жоғары деңгейі бар пациенттерді ғана қамтыды. АЛТ орталық зертханалық көрсеткіштері келесідей: 2 және одан үлкен жастағы қыздар немесе 1-9 жас аралығындағы ұлдар үшін 34 бірл/л және 9 жастан асқан ұлдар үшін 43 бірл/л. c. АЛТ қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылған популяция AASLD критерийлері бойынша (педиатриялық қатысушылар үшін диапазонға байланысты еркектер мен әйелдер үшін 30 Әб/л) АЛТ деңгейі жоғары пациенттерді ғана қамтыды. d. Бауыр ауруларын зерттеу америкалық қауымдастығының критерийлері (AASLD). e. Екі топтағы бірде-бір пациентте 24-ші аптада HBsAg деңгейі төмендеген жоқ немесе сероконверсия болған жоқ. f. Серологиялық талдауға пайдаланылған популяция антиген деңгейі оң (HBeAg) және антиденелер деңгейі теріс (HBeAb) немесе бастапқы кезеңде олар болмаған пациенттерді ғана қамтыды. 13-кесте: 48-ші аптадағы педиатриялық пациенттер үшін тиімділік көрсеткіштері ТАФ — Плацебо ТАФ-қа ауыстырылды 1-когорта (N=47) — 2-когорта 1-топ (N=12) — Барлығы (N=59) — 1-когорта (N=23) — 2-когорта 1-топ (N=6) — Барлығы (N=29) ВГВ ДНҚ ВГВ ДНҚ <20 ХБ/мла — 19/47 (40%) — 3/12 (25%) — 22/59 (37%) — 5/23 (22%) — 1/6 (17%) — 6/29 (21%) 5/23 (22%) Бастапқы деңгейімен салыстырғанда ВГВ ДНҚ-ның орташа (SD) өзгеруі (log10ХБ/мл) — -5.65 (1.779) — -5.88 (0.861) — -5.70 (1.626) — -5.06 (1.703) — -4.16 (2.445) — -4.88 (1.867) АЛТ Бастапқы деңгейімен салыстырғанда АЛТ (бірл/л) орташа (Q1, Q3) өзгеруі — -38.0 (-70.0, -12.0) — -30.0 (-82.0, -2.5) — -37.0 (-70.0, -8.0) — -26.0 (-55.0, -9.0) — -30.5 (-53.0, -12.0) — -26 (-54.0, -12.0) Қалыпқа келтірілген АЛТ (орталық зертхана)a, b — 33/42 (79%) — 7/10 (70%) — 40/52 (77%) — 13/21 (62%) — 4/6 (67%) — 17/27 (63%) Қалыпқа келтірілген АЛТ (AASLD)a,c,d — 25/46 (54%) — 5/10 (50%) — 30/56 (54%) — 9/22 (41%) — 2/6 (33%) — 11/28 (39%) Серологияе HBeAg жойылуы және сероконверсияa,f — 7/46 (15%) — 3/12 (25%) — 10/58 (17%) — 2/23 (9%) — 0/6 (0%) — 2/29 (7%) ТАФ = тенофовир алафенамид a. Жоқ = талдаудың сәтсіздігі b. АЛТ қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылған популяция бастапқы кезеңде орталық зертханалық диапазон шегіндегі АЛТ ҚЖШ-дан жоғары деңгейі бар пациенттерді ғана қамтыды. АЛТ орталық зертханалық көрсеткіштері келесідей: 2 және одан үлкен жастағы қыздар немесе 1-9 жас аралығындағы ұлдар үшін 34 бірл/л және 9 жастан асқан ұлдар үшін 43 бірл/л. c. АЛТ қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылған популяция AASLD критерийлері бойынша (педиатриялық қатысушылар үшін диапазонға байланысты еркектер мен әйелдер үшін 30 Әб/л) АЛТ деңгейі жоғары пациенттерді ғана қамтыды. d. Бауыр ауруларын зерттеу америкалық қауымдастығының критерийлері (AASLD). e. Екі топтағы бірде-бір пациентте 48-ші аптада HBsAg деңгейі төмендеген жоқ немесе сероконверсия болған жоқ. f. Серологиялық талдауға пайдаланылған популяция антиген деңгейі оң (HBeAg) және антиденелер деңгейі теріс (HBeAb) немесе бастапқы кезеңде олар болмаған пациенттерді ғана қамтыды. 1092-зерттеуіндегі сүйектердің минералды тығыздығының өзгеруі Тенофовир алафенамид және плацебо қабылдаған пациенттер арасында СМТ бастапқы деңгейден 24-ші аптаға дейін өсуінің орташа пайызы сәйкесінше беломыртқа үшін +1,6% (N=48) және +1,9% (N=23) және барлық дене үшін +1,9% (N= 50) және +2,0% (N=23) құрады. 24-ші аптада СМТ-ның бастапқы Z-көрсеткіштермен салыстырғандағы орташа өзгерістері сәйкесінше тенофовир алафенамид және плацебо топтарындағы беломыртқа үшін +0,01 және -0,07 және барлық дене үшін -0,04 және -0,04 құрады. Ашық фазада СМТ-ның беломыртқа мен бүкіл дене үшін бастапқы деңгейден 48-ші аптаға дейінгі орташа пайыздық артуы тенофовир алафенамидті қабылдауды жалғастырған пациенттерде сәйкесінше 24-аптада плацебодан тенофовир алафенамидке ауысқандардағы +2,8% дейінмен (N=27) және + 3,7% (N=27 салыстырғанда+3,8% (N=52) және +3,0% (N=54) құрады. 48-ші аптада беломыртқа мен барлық дене үшін арналған BMD-Z бастапқы көрсеткіштерінен орташа өзгерістер тенофовир алафенамидті қабылдауды жалғастырған пациенттер үшін сәйкесінше тенофовир алафенамидке ауысқандар үшін -0,12 және -0,07 салыстырғанда -0,05 және -0,15 құрады. 24-ші және 48-ші аптада беломыртқада және бүкіл денеде СМТ 4% немесе одан да көп төмендеуі 14-кестеде келтірілген. 14-кесте. 24 және 48-ші апталарда балалар жасындағы балаларда сүйектердің минералды тығыздығының 4% немесе одан да көп төмендеуі (барлық дененің/беломыртқаның DXA талдауына арналған жинақ) ТАФ — Плацебо ТАФ-қа ауыстырылды 1-когорта (N=44а) — 2-когорта 1-топ (N=12) — Барлығы (N=56) — 1-когорта (N=21) — 2-когорта 1-топ (N=6) — Барлығы (N=27) 24-апта Бүкіл денеде кем дегенде 4% төмендеуіb — 0/39 — 1/11 (9.1%) — 1/50 (2.0%) — 0/18 — 0/5 — 0/23 Беломыртқада кем дегенде 4% төмендеуіс — 0/37 — 3/11 (27.3%) — 3/48 (6.3%) — 0/18 — 0/5 — 0/23 48-апта Бүкіл денеде кем дегенде 4% төмендеуіb — 1/42 (2.4%) — 0/12 — 1/54 (1.9%) — 1/21 (4.8%) — 0/6 — 1/27 (3.7%) Беломыртқада кем дегенде 4% төмендеуіс — 0/40 — 2/12 (16.7%) — 2/52 (3.8%) — 0/21 — 1/6 (16.7%) — 1/27 (3.7%) ТАФ = тенофовир алафенамид Бөлгіш — базистен кейінгі мәндері жоқ пациенттер саны. а. 1 TAF когортасындағы беломыртқаның DXA талдауларының жинағы үшін N = 42 б. Бүкіл дене сүйектерінің минералды тығыздығы бастапқы деңгейде өзгермеген емделушілер ғана бүкіл дененің DXA талдау жинағына енгізілген. В. Бел омыртқасының DXA талдау жинағына бел омыртқасының минералды тығыздығы бастапқы деңгейде өзгермеген пациенттер ғана кірді.

Дозалау режимі Емді созылмалы В гепатитін емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс. Тафтеноф препараты, үлбірлі қабықпен қапталған 25 мг таблеткаларды ересектер мен балаларға (6 жас және одан үлкен жастағы дене салмағы кемінде 25 кг): тәулігіне бір рет бір таблеткадан пероральді қабылдау ұсынылады. Препаратпен емді тоқтату Препаратпен емдеуді тоқтатқанда мыналарды ескеру қажет: • HBeAg-оң цирроз жоқ пациенттерге, емді HBe сероконверсиясы (HBeAg болмауы және анти-Hbe болғанда ВГВ ДНҚ болмауы) расталғаннан кейін немесе сероконверсиясы расталғанға дейін немесе тиімділігінің төмендеуі дәлелденгенде кемінде 6-12 ай қабылдау керек. Препаратпен емдеуді тоқтатқан соң вирусологиялық қайталануды анықтау үшін жүйелі қайталанатын қадағалау ұсынылады. • HBeAg-теріс цирроз жоқ пациенттерге, препаратпен емделуді кемінде, HBs сероконверсиясына дейін немесе тиімділігінің жойылуы дәлелденген кезге дейін қабылдау керек. 2 жылдан астам, ұзақ емделген жағдайда пациент үшін таңдалған тиісті емді жалғастыруды растау үшін жүйелі қайталанатын қадағалау ұсынылады. Өткізіп алған доза Егер дозаны қабылдауды өткізіп алса және әдеттегі қабылдау уақытынан 18 сағаттан аз уақыт өтсе, пациент Тафтенофты мүмкіндігінше тез қабылдауы керек, содан кейін әдеттегі дәрі қабылдау кестесіне оралу керек. Егер әдеттегі қабылдау уақытынан 18 сағаттан астам уақыт өтсе, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамауы керек және жай ғана әдеттегі дәрі қабылдау кестесіне оралуы керек. Егер пациент Тафтеноф қабылдағаннан кейін бір сағат ішінде құсса, оған тағы бір таблетка қабылдау керек. Егер тенофовир алафенамидті қабылдағаннан кейін бір сағаттан астам уақытта құсса, пациентке тағы бір таблетканы ішу керек емес. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер 65 және одан үлкен жастағы пациенттерге Тафтеноф препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Ересектерге немесе жасөспірімдерге (дене салмағы кемінде 35 кг 12 жаста және одан үлкен) креатинин клиренсінің (КК) есебі ≥ 15 мл/мин немесе гемодиализдегі КК <15 мл/мин пациенттерге Тафтеноф препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Гемодиализ жүргізілген күндері Тафтеноф препаратын гемодиализ сеансы аяқталғаннан кейін қабылдаған жөн. Гемодиализ жүргізілмейтін креатинин клиренсі <15 мл/мин пациенттерге препаратты қабылдау ұсынылмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар, салмағы 35 кг-ден аз, 12 жасқа дейінгі балаларда дозалау бойынша ұсынылатын деректер жоқ. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясы бұзылған пациенттерге Тафтеноф препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Балалар 6 жасқа дейінгі немесе дене салмағы 25 кг-ден кем балаларда тенофовир алафенамидтің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Енгізу әдісі және жолы Пероральді. Тафтеноф таблеткаларын тамақпен бірге қабылдау керек.

- әсер етуші затқа немесе «Құрамы» бөлімінде атап көрсетілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Өте жиі - Бас ауыруы Жиі - Диарея, құсу, жүрек айнуы, іш ауыруы, іш кебуі, метеоризм - Қажу - Бас айналуы - Бөртпе, қышыну - АЛТ жоғарылауы - Артралгия Жиі емес - Ангионевроздық ісіну, есекжем Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: артық дозалану жағдайында пациент уыттылық белгілеріне қатысты қадағалауда болуы тиіс. Емі: маңызды физиологиялық көрсеткіштердің мониторингін және пациенттің клиникалық жағдайын бақылауды қоса алғанда, демеуші шаралар. Тенофовир алафенамид экстракция коэффициенті шамамен 54 % болатын гемодиализбен тиімді шығарылады. Тенофовир алафенамидтің перитонеальді диализбен шығарылу-шығарылмауы белгісіз.

Арнайы сақтандырулар Бұл өнім Gilead Sciences, Inc. және Medicines Patent Pool лицензиясы бойынша өндірілген. ВГВ берілуі Тафтеноф препараты жыныстық қатынас кезінде немесе қанмен жанасқанда басқа адамдарға ВГВ берілу қаупінің алдын алмайтынын пациенттерге хабарлау қажет, сондықтан тиісті сақтық шараларын қабылдауды жалғастыру керек. Декомпенсацияланған бауыр ауруы бар пациенттер Декомпенсацияланған бауыр зақымдануы бар және Child Pugh Turcotte (CPT) көрсеткіші > 9 (яғни C класы) ВГВ жұқтырған пациенттерде тенофовир алафенамидтің қауіпсіздігі мен тиімділігі бойынша деректер жоқ. Мұндай пациенттерде бауыр немесе бүйрек тарапынан күрделі жағымсыз реакциялардың жоғары қаупі болуы мүмкін. Сондықтан пациенттердің бұл тобы бауыр, өт шығару жолдары және бүйрек функциясын мұқият қадағалауды керек етеді. Гепатиттің өршуі Емдеу кезінде өршуі Созылмалы В гепатитінің кенеттен өршуі салыстырмалы түрде жиі болып табылады және қан сарысуындағы аланинаминотрансферазаның (АЛТ) өтпелі жоғарылауымен сипатталады. Кейбір пациенттерде вирусқа қарсы ем басталғаннан кейін ALT деңгейі жоғарылауы мүмкін. Декомпенсацияланған бауыр ауруы бар пациенттерде бұл АЛТ жоғарылауы әдетте сарысудағы билирубин концентрациясының жоғарылауымен немесе бауыр декомпенсациясымен қатар жүрмейді. Циррозы бар пациенттерде гепатиттің өршуінен кейін бауыр декомпенсациясының жоғары қаупі болуы мүмкін, осыған байланысты бұл пациенттер емдеу кезінде мұқият қадағалауды керек етеді. Ем аяқталғаннан кейін өршуі Гепатиттің өршуі әдетте қан плазмасында ВГВ ДНҚ деңгейінің жоғарылауымен қатар жүретін В гепатитін емдеуді тоқтатқан пациенттерде тіркелген. Көптеген жағдайлар өздігінен басылады, бірақ, өліммен аяқталу кіретін ауыр өршулер В гепатитін емдеуді тоқтатқаннан кейін туындауы мүмкін. В гепатитін емдеуді тоқтатқаннан кейін кемінде 6 ай клиникалық және зертханалық тәсілдермен бауыр функциясын жүйелі бақылап тұру керек. Егер қажет болса В гепатитін емдеуді қайта бастау керек. Айқын бауыр зақымдануы немесе циррозы бар пациенттерге емді тоқтатпаған жөн, өйткені емдеуден кейін гепатиттің өршуі бауыр декомпенсациясына әкелуі мүмкін. Декомпенсацияланған бауыр зақымдануы бар пациенттерде бауыр өршуі ерекше ауыр өтеді және кейде фатальді аяқталуға әкеледі. Бүйрек функциясының бұзылуы Креатинин клиренсі < 30 мл/мин пациенттер КК ≥ 15 мл/мин және < 30 мл/мин пациенттерде күніне бір рет тенофовир алафенамидті қолдану вирусологиялық тежелген ВГВ инфекциясы бар пациенттердің ашық клиникалық зерттеуінде вирусқа қарсы басқа режимнен тенофовир алафенамидке ауысудың тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы 96-аптадағы деректерге негізделген. Созылмалы гемодиализдегі КК < 15 мл/мин ВГВ жұқтырған пациенттерде тенофовир алафенамидтің қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы өте шектеулі деректер бар. Креатинин клиренсі <15 мл/мин гемодиализ қабылдамайтын пациенттерде Тафтеноф қолданбаған жөн. Нефроуыттылығы Бүйректің жедел жеткіліксіздігін және бүйректің проксимальдық тубулопатиясын қоса, бүйрек жеткіліксіздігінің постмаркетингілік жағдайлары туралы құрамында тенофовир алафенамид бар препараттарды қолданғанда хабарланды. Тенофовир алафенамидті қабылдауға байланысты тенофовирдің төмен концентрациясының созылмалы әсерінен нефроуыттылықтың ықтимал қаупін жоққа шығаруға болмайды. Тенофовир алафенамидпен емге дейін немесе емдеу басталғанда барлық пациенттерде бүйрек функциясын бағалау, сондай-ақ бұл клиникалық тұрғыдан мақсатқа сай болса, барлық пациенттерде ем кезінде оны бақылау ұсынылады. Бүйрек функциясының клиникалық маңызды төмендеуі немесе бүйректің проксимальдық тубулопатиясының белгілері дамитын пациенттерде дәрілік затты қабылдауды тоқтату туралы мәселені қарастыру қажет. Қатарлас ВГВ және С немесе D гепатиті инфекциялары бар пациенттер Қатарлас ВГВ және С немесе D гепатиті инфекциялары бар пациенттерде тенофовир алафенамидінің қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер жоқ. С гепатитін емдеу үшін біріктірілген тағайындау бойынша ұсыныстар сақталуы тиіс. B гепатиті вирусымен және АИТВ ко-инфекциясын жұқтыру Тафтеноф препаратымен емдеуді бастар алдында АИТВ-1 инфекцияға қатысты статусы белгісіз барлық ВГВ жұқтырған пациенттерде АИТВ қарсы антиденелерге зерттеу жүргізу керек. ВГВ және АИТВ ко-инфекцияланған пациенттерде пациенттер АИТВ қарсы жеткілікті ем алуы үшін Тафтеноф препаратын басқа антиретровирустық препараттармен бірге қолдану керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Тафтенофтың көлік жүргізу және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсері жоқ. Пациенттерді Тафтенофпен емдеу жағдайында бас айналудың жағымсыз әсері екені туралы хабардар ету керек.

Тенофовир алафенамидтің әсеріне ұшыраған жүкті әйелдер туралы деректердің шектеулі көлемі (жүктіліктің 300-ден 1000-ға дейінгі нәтижесі) даму ақауларының немесе фето/неонатальді уыттылықтың жоқ екенін көрсетеді. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродукциялық уыттылыққа тікелей немесе жанама зиянды әсерін анықтаған жоқ. Жүктілік кезінде, қажет болса, тенофовир алафенамидті қолдану мүмкіндігін қарастыруға болады. Жарияланған деректерге сәйкес, тенофовир алафенамид және тенофовир аз мөлшерде тенофовир алафенамид қабылдайтын әйелдерде емшек сүтімен бірге бөлініп шығады. Тенофовирдің жаңа туған нәрестелерге/сәбилерге әсері туралы ақпарат жеткіліксіз. Емшек еметін бала үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды, сондықтан Тафтеноф препаратын емшек емізу кезеңінде қолданбаған жөн. Фертильділік Тафтеноф препаратының адамның фертильділігіне әсері туралы деректер жоқ. Зерттеулерде тенофовир алафенамидтің фертильділікке зиянды әсері көрсетілмейді.

Өзара әрекеттесуін зерттеу ересектерде ғана жүргізілді. Тафтеноф препаратын құрамында тенофовир дизопроксил фумараты, тенофовир алафенамид немесе адефовир дипивоксил бар препараттармен бірге қолданбаған жөн. Тенофовир алафенамидке ықпал етуге қабілетті дәрілік заттар Тенофовир алафенамид Pgp және сүт безі обырына резистентті ақуызбен (СБОРА) тасымалданады. Pgp индукторлары сияқты дәрілік заттар (мысалы, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал немесе шайқурай) плазмадағы тенофовир алафенамид концентрациясын төмендетуі және Тафтеноф препаратының емдік әсерін азайтуы мүмкін. Мұндай препараттарды Тафтеноф препаратымен бірге қолданбаған жөн. Тафтеноф препаратын Pgp тежегіш препараттармен және (немесе) СБОРА бірге қолдану тенофовир алафенамидтің плазмадағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Pgp күшті тежегіштерін Тафтеноф препаратымен бірге қолданбаған жөн. Тенофовир алафенамид in vitro OATP1B1 және OATP1B3 субстраты болып табылады. Тенофовир алафенамидтің организмде таралуына OATP1B1 және (немесе) OATP1B3 белсенділігі ықпал етуі мүмкін. Тенофовир алафенамидтің басқа дәрілік препараттарға ықпалы Тенофовир алафенамид in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 немесе CYP2D6 тежегіші болып табылмайды және in vivo CYP3A тежегіші немесе индукторы болып табылмайды. Тенофовир алафенамид in vitro адам уридиндифосфатглюкуронозил трансферазасының (УГТ) 1A1 тежегіші болып табылмайды. Тенофовир алафенамид УГТ басқа ферменттерінің тежігіші болып табыла ма, белгісіз. Тафтеноф препаратының бірге қолдануға болатын препараттармен дәрілік өзара әрекеттесуі төменде 1-кестеде көрсетілген (жоғарылау «↑», төмендеу - «↓», өзгерістердің жоқтығы - «↔» белгісімен белгіленген; тәулігіне екі рет қабылдау «тәулігіне 2 рет», бір реттік доза «БРД», тәулігіне бір рет қабылдау «тәулігіне 1 рет». Төменде келтірілген дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі тенофовир алафенамидті пайдалана отырып жүргізілген зерттеулерге негізделген немесе тенофовир алафенамидті пайдалана отырып орын алуы мүмкін дәрілік заттардың әлеуетті өзара әрекеттесуі болып табылады. 1 кесте. Тенофовир алафенамид препаратының басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Емдік салалар бойынша дәрілік препараттар — Дәрілік препараттардың деңгейлеріне ықпалыа,б. Орташа қатынасы (90 % сенімді аралық) AUC, Cmax, Cmin — Дәрілік препаратты және тенофовир алафенамидті қатар қабылдауға қатысты ұсынымдар Құрысуға қарсы дәрілер Карбамазепин (300 мг пероральді, тәулігіне 2 рет) Тенофовир алафенамидв (25 мг пероральді, БРД) — Тенофовир алафенамид ↓ Cmax 0.43 (0.36, 0.51) ↓ AUC 0.45 (0.40, 0.51) Тенофовир ↓ Cmax 0.70 (0.65, 0.74) ↔ AUC 0.77 (0.74, 0.81) — Бірге қолданбаған жөн. Окскарбазепин Фенобарбитал — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↓ Тенофовир алафенамид — Бірге қолданбаған жөн. Фенитоин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↓Тенофовир алафенамид — Бірге қолданбаған жөн. Мидазоламг (2.5 мг пероральді, БРД) Тенофовир алафенамидв (25 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) — Мидазолам ↔ Cmax 1.02 (0.92, 1.13) ↔ AUC 1.13 (1.04, 1.23) — Мидазолам дозасын түзету (пероральді немесе в/і) керек емес. Мидазоламг (1 мг вена ішіне, БРД) Тенофовир алафенамидв (25 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) — Мидазолам ↔ Cmax 0.99 (0.89, 1.11) ↔ AUC 1.08 (1.04, 1.14) Антидепрессанттар Сертралин (50 мг пероральді, БРД) Тенофовир алафенамидд (10 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) — Тенофовир алафенамид ↔ Cmax 1.00 (0.86, 1.16) ↔ AUC 0.96 (0.89, 1.03) Тенофовир ↔ Cmax 1.10 (1.00, 1.21) ↔ AUC 1.02 (1.00, 1.04) ↔ Cmin 1.01 (0.99, 1.03) — Тафтеноф препаратының немесе сертралиннің дозасын түзету керек емес. Сертралин (50 мг пероральді, БРД) Тенофовир алафенамидд (10 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) — Сертралин ↔ Cmax 1.14 (0.94, 1.38) ↔ AUC 0.93 (0.77, 1.13) Зеңге қарсы препараттар Итраконазол Кетоконазол — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↑Тенофовир алафенамид — Бірге қолданбаған жөн. Микобактерияға қарсы препараттар Рифампицин Рифапентин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↓ Тенофовир алафенамид — Бірге қолданбаған жөн. Рифабутин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↓ Тенофовир алафенамид — Бірге қолданбаған жөн. СГВ әсер ететін вирусқа қарсы препараттар Софосбувир (400 мг пероральді, тәулігіне бір рет) — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↔ Софосбувир ↔ GS331007 — Тафтеноф препаратының немесе софосбувирдің дозасын түзету керек емес. Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) Тенофовир алафенамиде (25 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) — Ледипасвир ↔ Cmax 1.01 (0.97, 1.05) ↔ AUC 1.02 (0.97, 1.06) ↔ Cmin 1.02 (0.98, 1.07) Софосбувир ↔ Cmax 0.96 (0.89, 1.04) ↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09) GS331007ж ↔ Cmax 1.08 (1.05, 1.11) ↔ AUC 1.08 (1.06, 1.10) ↔ Cmin 1.10 (1.07, 1.12) Тенофовир алафенамид ↔ Cmax 1.03 (0.94, 1.14) ↔ AUC 1.32 (1.25, 1.40) Тенофовир ↑ Cmax 1.62 (1.56, 1.68) ↑ AUC 1.75 (1.69, 1.81) ↑ Cmin 1.85 (1.78, 1.92) — Тафтеноф препаратының немесе ледипасвирдің/ софосбувирдің дозасын түзету керек емес. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↔ Софосбувир ↔ GS331007 ↔ Велпатасвир ↑Тенофовир алафенамид — Тафтеноф препаратының немесе софосбувирдің/велпатасвирдің дозасын түзету керек емес. Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400 мг/ 100 мг/100 мг+100 мги пероральді, тәулігіне 1 рет) Тенофовир алафенамиде (25 мг ішке, күніне 1 рет) — Софосбувир ↔ Cmax 0,95 (0,86, 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97, 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01, 1,06) Велпатасвир ↔ Cmax 1,05 (0,96, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94, 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95, 1,09) Воксилапревир ↔ Cmax 0,96 (0,84, 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84, 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92, 1,12) Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1,32 (1,17, 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43, 1,61) — Тафтеноф препаратының немесе софосбувирдің/велпатасвирдің /воксилапревирдің дозасын түзету керек емес. АИТВ әсер ететін антиретровирустық препараттар – протеаза тежегіштері Атазанавир/кобицистат (300 мг/150 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) Тенофовир алафенамидв (10 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1.80 (1.48, 2.18) ↑ AUC 1.75 (1.55, 1.98) Тенофовир ↑ Cmax 3.16 (3.00, 3.33) ↑ AUC 3.47 (3.29, 3.67) ↑ Cmin 3.73 (3.54, 3.93) Атазанавир ↔ Cmax 0.98 (0.94, 1.02) ↔ AUC 1.06 (1.01, 1.11) ↔ Cmin 1.18 (1.06, 1.31) Кобицистат ↔ Cmax 0.96 (0.92, 1.00) ↔ AUC 1.05 (1.00, 1.09) ↑ Cmin 1.35 (1.21, 1.51) — Бірге қолданбаған жөн. Атазанавир/ритонавир (300 мг/100 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) Тенофовир алафенамидв (10 мг пероральді, БРД) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1.77 (1.28, 2.44) ↑ AUC 1.91 (1.55, 2.35) Тенофовир ↑ Cmax 2.12 (1.86, 2.43) ↑ AUC 2.62 (2.14, 3.20) Атазанавир ↔ Cmax 0.98 (0.89, 1.07) ↔ AUC 0.99 (0.96, 1.01) ↔ Cmin 1.00 (0.96, 1.04) — Бірге қолданбаған жөн. Дарунавир/кобицистат 800 мг/150 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) Тенофовир алафенамидв (25 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) — Тенофовир алафенамид ↔ Cmax 0.93 (0.72, 1.21) ↔ AUC 0.98 (0.80, 1.19) Тенофовир ↑ Cmax 3.16 (3.00, 3.33) ↑ AUC 3.24 (3.02, 3.47) ↑ Cmin 3.21 (2.90, 3.54) Дарунавир ↔ Cmax 1.02 (0.96, 1.09) ↔ AUC 0.99 (0.92, 1.07) ↔ Cmin 0.97 (0.82, 1.15) Кобицистат ↔ Cmax 1.06 (1.00, 1.12) ↔ AUC 1.09 (1.03, 1.15) ↔ Cmin 1.11 (0.98, 1.25) — Бірге қолданбаған жөн. Дарунавир/ритонавир (800 мг/100 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) Тенофовир алафенамидв (10 мг пероральді, БРД) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1.42 (0.96, 2.09) ↔ AUC 1.06 (0.84, 1.35) Тенофовир ↑ Cmax 2.42 (1.98, 2.95) ↑ AUC 2.05 (1.54, 2.72) Дарунавир ↔ Cmax 0.99 (0.91, 1.08) ↔ AUC 1.01 (0.96, 1.06) ↔ Cmin 1.13 (0.95, 1.34) — Бірге қолданбаған жөн. Лопинавир/ритонавир (800 мг/200 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) Тенофовир алафенамидв (10 мг пероральді, БРД — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 2.19 (1.72, 2.79) ↑ AUC 1.47 (1.17, 1.85) Тенофовир ↑ Cmax 3.75 (3.19, 4.39) ↑ AUC 4.16 (3.50, 4.96) Лопинавир ↔ Cmax 1.00 (0.95, 1.06) ↔ AUC 1.00 (0.92, 1.09) ↔ Cmin 0.98 (0.85, 1.12) — Бірге қолданбаған жөн.. Типранавир/ритонавир — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↓ Тенофовир алафенамид — Бірге қолданбаған жөн. АИТВ антиретровирустық агенттері – интеграза тежегіштері Долутегравир (50 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) Тенофовир алафенамидв (10 мг пероральді, БРД) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1.24 (0.88, 1.74) ↑ AUC 1.19 (0.96, 1.48) Тенофовир ↔ Cmax 1.10 (0.96, 1.25) ↑ AUC 1.25 (1.06, 1.47) Долутегравир ↔ Cmax 1.15 (1.04, 1.27) ↔ AUC 1.02 (0.97, 1.08) ↔ Cmin 1.05 (0.97, 1.13) — Тафтеноф препаратының немесе долутегравирдің дозасын түзету керек емес Ралтегравир — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↔ Тенофовир алафенамид ↔ Ралтегравир — Тафтеноф препаратының немесе ралтегравирдің дозасын түзету керек емес. АИТВ әсер ететін антиретровирустық препараттар – нуклеозидты емес кері транскриптаза тежегіштері Эфавиренз (600 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) Тенофовир алафенамидз (40 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) — Тенофовир алафенамид ↓ Cmax 0.78 (0.58, 1.05) ↔ AUC 0.86 (0.72, 1.02) Тенофовир ↓ Cmax 0.75 (0.67, 0.86) ↔ AUC 0.80 (0.73, 0.87) ↔ Cmin 0.82 (0.75, 0.89) Күтіледі: ↔ Эфавиренз — Тафтеноф препаратының немесе эфавиренздің дозасын түзету керек емес. Невирапин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↔Тенофовир алафенамид ↔ Невирапин — Тафтеноф препаратының немесе невирапиннің дозасын түзету керек емес. Рилпивирин (25 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) Тенофовир алафенамид (25 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) — Тенофовир алафенамид ↔ Cmax 1.01 (0.84, 1.22) ↔ AUC 1.01 (0.94, 1.09) Тенофовир ↔ Cmax 1.13 (1.02, 1.23) ↔ AUC 1.11 (1.07, 1.14) ↔ Cmin 1.18 (1.13, 1.23) Рилпивирин ↔ Cmax 0.93 (0.87, 0.99) ↔ AUC 1.01 (0.96, 1.06) ↔ Cmin 1.13 (1.04, 1.23) — Тафтеноф препаратының немесе рилпивириннің дозасын түзету керек емес. АИТВ әсер ететін антиретровирустық препараттар –CCR5 рецепторы антагонистері Маравирок — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↔Тенофовир алафенамид ↔ Маравирок — Тафтеноф препаратының немесе маравироктың дозасын түзету керек емес. Өсімдік қоспалры Шайқурай (Hypericum perforatum) — Өзара әрекеттесуі зерттелмеді. Күтіледі: ↓Тенофовир алафенамид — Бірге қолданбаған жөн. Ішілетін контрацептивтер Норгестимат (0.180 мг/0.215 мг/0.250 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) Этинилэстрадиол (0.025 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) Тенофовир алафенамидв (25 мг пероральді, тәулігіне 1 рет) — Норгестромин ↔ Cmax 1.17 (1.07, 1.26) ↔ AUC 1.12 (1.07, 1.17) ↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.24) Норгестрел ↔ Cmax 1.10 (1.02, 1.18) ↔ AUC 1.09 (1.01, 1.18) ↔ Cmin 1.11 (1.03, 1.20) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1.22 (1.15, 1.29) ↔ AUC 1.11 (1.07, 1.16) ↔ Cmin 1.02 (0.93, 1.12) — Тафтеноф препаратының немесе норгестиматтың/ этинилэстрадиолдың дозасын түзету керек емес. а. Барлық өзара әрекеттесу бойынша зерттеулер дені сау еріктілерде жүргізілді. б. Тиімділігі жоқтығының шекті мәндері: 70–143 %. в. Зерттеу эмтрицитабин/тенофовир алафенамид таблеткаларының доза-бекітілген біріктірілімдерімен жүргізілді. г. CYP3A4 сезімтал субстрат. д. Зерттеу элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид таблеткаларының доза-бекітілген біріктірілімдерімен жүргізілді. е. Зерттеу эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир алафенамид таблеткаларының доза-бекітілген біріктірілімдерімен жүргізілді. ж. Софосбувирдің айналымдағы негізгі нуклеозидті метаболиті. з. Зерттеу 40 мг тенофовир алафенамид және 200 мг эмтрицитабин қолдану арқылы жүргізілді. и. С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде воксилапревирдің күтілетін әсеріне қол жеткізу үшін 100 мг дозада воксилапревирдің қосымша мөлшерімен жүргізілген зерттеу. Басқа дәрілік препараттарды бірге қолдану Тафтеноф препаратын құрамында тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил фумараты немесе адефовир дипивоксил бар препараттармен бірге қолдануға болмайды. Тенофовир алафенамидті кейбір құрысуға қарсы дәрілермен (мысалы, карбамазепинмен, окскарбазепинмен, фенобарбиталмен және фенитоинмен), микобактерияға қарсы препараттармен (мысалы, рифампицинмен, рифабутинмен және рифапентинмен) немесе шайқураймен біріктірмеген жөн, олардың барлығы Р гликопротеиннің (Pgp) индукторлары және плазмадағы тенофовир алафенамид концентрациясын төмендетуі мүмкін. Тенофовир алафенамидті Pgp күшті тежегіштерімен (мысалы, итраконазолмен және кетоконазолмен) бірге қолдану плазмадағы тенофовир алафенамид концентрациясын арттыруы мүмкін. Бұларды бірге қолданбаған жөн. Балалар 48 апта бойы тенофовир алафенамидін қабылдаған дене салмағы кемінде 25 кг құрайтын 6 және одан үлкен жастағы кейбір балаларда беломыртқаның және барлық дененің сүйек тінінің минералды тығыздығының (СТМТ ≥ 4%) төмендегені туралы хабарланды. Сыну қауіптерін қоса, өсіп келе жатқан сүйекке СТМТ өзгерістерінің ұзақмерзімді әсері белгісіз. Емдеу кезінде тиісті мониторингілеу туралы шешім қабылдау үшін көпсалалы тәсіл ұсынылады. Лактоза жақпауы Тафтеноф препаратының құрамында лактоза моногидраты бар. Демек, препаратты сирек тұқым қуалайтын галактоза жағымдылығының бұзылыстары, тұқым қуалайтын Lapp-лактаза ферменті тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттерге қабылдамау керек. Қосымша заттар Бұл препарат құрамында бір таблеткада 10 мг натрий кроскармелозасы бар, осы ең аз мөлшерге байланысты, препаратта "натрий жоқ" деп санауға болады.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 30С -ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!