ATХ коды C09CA07
Әсер ету механизмдері
Телмисартан пероральді қабылдауда тиімді және ангиотензин II рецепторларының (AT1 типі) спецификалық (селективті) антагонисті болып табылады. Телмисартан ангиотензин II-нің белгілі әрекеттеріне жауап беретін AT1 қосалқы типті рецепторлармен байланысу орындарынан өте жоғары жақындық дәрежесі бар ангиотензинді ығыстырады. Телмисартан AT1 рецепторларына қатысты ішінара агонистік белсенділікті көрсетпейді. Телмисартан AT1 рецепторларымен селективті байланысады. Байланысу ұзаққа созылады. Телмисартан басқа рецепторларға, оған қоса AT2 және басқа аз зерттелген AT рецепторларына жақындығын көрсетпейді. Бұл рецепторлардың функционалдық маңыздылығы, сондай-ақ телмисартан тағайындалған кезде концентрациясы жоғарылайтын ангиотензин II стимуляциясының ықтимал жоғарылауының әсері белгісіз. Телмисартан қан плазмасындағы альдостерон концентрациясын төмендетеді, адам плазмасындағы ренинді тежемейді және иондық каналдарды бөгемейді. Телмисартан ангиотензин өзгертуші ферментті (кининаза II), сондай-ақ брадикининнің ыдырауын жүзеге асыратын ферментті тежемейді. Сондықтан телмисартан брадикинин арқылы жағымсыз әсерлерді күшейтеді деп күтілмейді.
Адамдарда телмисартанның 80 мг дозасы ангиотензин II туындаған артериялық қысымның жоғарылауын толығымен дерлік тежейді. Тежегіш әсер 24 сағат бойы сақталады және 48 сағатқа дейін анықталады.
Фармакодинамикалық әсерлері
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Эссенциальді гипертензияны емдеу
Телмисартанның бірінші дозасын қабылдағаннан кейін гипотензиялық әсер 3 сағат ішінде пайда болады. Артериялық қысымның максималды төмендеуіне емдеу басталғаннан кейін 4-8 аптадан соң қол жеткізіледі және емдеудің барлық кезеңінде сақталады.
Гипотензиялық әсері кезекті дозаны қабылдар алдындағы соңғы 4 сағатты қоса, препаратты қабылдағаннан кейін 24 сағаттан астам созылады, бұл артериялық қысымды амбулаторлық өлшенуін нақтылайды, сондай-ақ плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде 40 және 80 мг телмисартан қабылдағаннан кейін препараттың ең төменгі және ең жоғары концентрациясының ара қатынасы тұрақты (80 % астам). Дозаның бастапқы систолалық артериялық қысымның қалпына келу уақытына тәуелділігінің үрдісі айқын. Осыған байланысты диастолалық артериялық қысым деректері сәйкес келмейді.
Артериялық гипертензиясы бар пациенттерде телмисартан жүрек жиырылуының жиілігін өзгертпей, систолалық, сондай-ақ және диастолалық қысымды төмендетеді. Препараттың несеп айдайтын және натриурездік әсерінің оның гипотензиялық белсенділігіне қосқан үлесі әлі анықталған жоқ. Телмисартанның гипертензияға қарсы әсері амлодипин, атенолол, эналаприл, гидрохлоротиазид, лизиноприл сияқты гипертензияға қарсы препараттардың басқа кластарының өкілдерімен салыстырылды.
Телмисартан кенеттен тоқтатылған жағдайда, артериялық қысым бірнеше күн ішінде емделуге дейінгі мәндерге біртіндеп оралады, артериялық гипертензияның тез қалпына келу белгілері жоқ («рикошет» синдромы жоқ).
Көп орталықтық халықаралық клиникалық зерттеулерде телмисартан қабылдаған пациенттердегі құрғақ жөтел жағдайы ангиотензин-өзгертуші фермент (АӨФт) тежегіштерін қабылдаған пациенттерге қарағанда елеулі төмен болғаны дәлелденген.
Жүрек-қантамыр профилактикасы
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial – телмисартанның монотерапия ретінде және рамиприлмен біріктірілген ағымдағы зерттеуі) зерттеуінде 55 жастағы және одан жоғары 25 620 жүректің ишемиялық ауруы, инсульт, транзиторлы ишемиялық шабуыл, шеткері артерия ауруы немесе 2 типті қант диабеті бар пациенттерде телмисартан, рамиприл және телмисартан мен рамиприл біріктірілімінің жүрек-қантамыр нәтижелеріне әсерін салыстыру жүргізілді, олар анамнезінде нысана-ағзалардың зақымдануымен (мысалы, ретинопатия, сол жақ қарыншаның гипертрофиясы, макро-немесе микроальбуминурия), жүрек-қантамыр құбылыстарының қаупі бар популяциямен қатар жүрді.
Пациенттер келесі үш емдеу тобының біріне рандомизацияланды: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576) немесе телмисартан 80 мг және рамиприл 10 мг (n = 8502) біріктірілімі және орташа бақылау кезеңі 4,5 жыл болды.
Телмисартан бастапқы біріктірілген соңғы нүктенің төмендеуінде рамиприлге ұқсас әсерді көрсетті: жүрек-қантамырдан болатын өлім, фатальді емес миокард инфарктісі, фатальді емес инсульт немесе іркілісті жүрек жеткіліксіздігіне себебінен ауруханаға жатқызу. Бастапқы соңғы нүктенің жиілігі телмисартан (16,7%) және рамиприл (16,5%) топтарында ұқсас болды. Рамиприлмен салыстырғанда телмисартан үшін қауіп арақатынасы 1,01 құрады (97,5% СА 0,93–1,10, p (төмен емес тиімділік) = 1,13 айырмашылықта 0,0019). Барлық себептерден болатын өлім телмисартан мен рамиприл топтарында тиісінше 11,6% және 11,8% құрады.
Телмисартан мен рамиприлдің алдын ала белгіленген екінші соңғы нүктеге қатысты ұқсас тиімділігі анықталды: жүрек-қантамыр өлімі, өлімге әкелмейтін миокард инфарктісі және өлімге әкелмейтін инсульт [0,99 (97,5% СА 0,90–1,08), p (тиімділігі төмен емес) = 0,0004], HOPE (кардиологиялық құбылыстардың профилактикасын бағалау жөніндегі зерттеу) анықтамалық зерттеуіндегі бастапқы соңғы нүкте, онда плацебомен салыстырғанда рамиприл әсері зерттелді.
TRANSCEND зерттеуінде АӨФ тежегіштеріне жақпаушылығы бар пациенттер стандартты емге қосымша 80 мг телмисартан (n=2954) немесе плацебо (n=2972) қабылдаған топтарға ONTARGET сынағындағыдай қосу критерийлері бойынша рандомизацияланды. Келесі бақылаудың орташа ұзақтығы 4 жыл 8 айды құрады. Бастапқы біріктірілген соңғы нүкте (жүрек-қантамырдан болатын өлім, фатальді емес миокард инфарктісі, фатальді емес инсульт немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу) жиілігінде статистикалық сенімді айырмашылық анықталған жоқ [телмисартан тобында 15,7% және плацебо тобында 0,92 (95% СА 0,81–1,05, p = 0,22)]. Телмисартанның плацебомен салыстырғанда алдын ала белгіленген қайталама соңғы нүктеге (жүрек-қантамырдан болатын өлім, фатальді емес миокард инфарктісі, фатальді емес инсульт) оң әсері туралы дәлелдер алынды [0,87 (95% СА 0,76–1,00, p = 0,048)]. Жүрек-қантамырдан болатын өліміне оң әсер ететіні туралы дәлелдер болған жоқ (қауіп коэффициенті 1,03, 95% СА 0,85–1,24).
Рамиприл қабылдаған пациенттерге қарағанда телмисартан қабылдаған пациенттерде жөтел және ангионевроздық ісіну жиілігі сирек байқалды, ал телмисартан қабылдаған пациенттерде жиі гипотензия байқалды.
Телмисартанның рамиприлмен біріктірілімі рамиприлмен немесе телмисартанмен салыстырғанда жеке қосымша артықшылықтарды қамтамасыз етпеді. Жүрек-қантамырдан болған ауруларынан болатын өлім және барлық себептерден болатын өлім біріктірілімі қолданғанда сандық тұрғыдан жоғары болды. Сонымен қатар, біріктірілген ем тобында гиперкалиемия, бүйрек жеткіліксіздігі, гипотония және естен тану жиілігі айтарлықтай жоғары болды. Сондықтан, рамиприлмен телмисартан біріктірілімін қолдану ұсынылмайды.
Жақында инсульт алған 50 жастан асқан пациенттерде PRoFESS зерттеуі плацебомен салыстырғанда телмисартан тобында сепсис жиілігінің жоғарылағаны байқалды - 0,49%-бен салыстырғанда 0,70% [RR 1,43 (95% сенімді аралық 1,00 - 2,06)]; плацебо (0,16%) қабылдаған пациенттермен салыстырғанда телмисартан (0,33%) қабылдаған пациенттерде өлімге әкелетін сепсис жағдайларының жиілігі жоғарылаған [RR 2,07 (95% сенімді аралық 1,14–3,76)]. Телмисартанмен байланысты сепсис жиілігінің байқалған жоғарылауы кездейсоқ құбылыс болуы мүмкін немесе қазіргі уақытта белгісіз механизммен байланысты болуы мүмкін.
Екі ірі рандомизацияланған бақыланатын зерттеулер (ONTARGET және VA NEPHRON-D) ангиотензин II рецепторларының антагонистерімен АӨФ тежегіштерінің біріктірілімін қолдануды зерттеді.
ONTARGET – жүрек-қантамыр немесе цереброваскулярлық аурулары бар немесе 2 типті қант диабеті бар, нысана-ағзалардың зақымдану белгілерімен қатар жүретін пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеу. Қосымша ақпарат алу үшін жоғарыдағы «Жүрек-қантамыр профилактикасы» бөлімін қараңыз.
VA NEPHRON-D – 2 типті қант диабеті және диабеттік нефропатиясы бар пациенттер қатысатын зерттеу.
Бұл зерттеулер монотерапиямен салыстырғанда гиперкалиемия, бүйректің жедел зақымдануы және/немесе гипотония қаупінің жоғарылауы байқалған кезде бүйрек және жүрек-қантамыр нәтижелері мен өлім жағдайына едәуір оң әсерін көрсеткен жоқ. Олардың ұқсас фармакодинамикалық қасиеттерін ескере отырып, бұл нәтижелер басқа AӨФ тежегіштері мен ангиотензин II рецепторларының антагонистері үшін де маңызды. Сондықтан АӨФ тежегіштері және ангиотензин II рецепторларының антагонистері диабеттік нефропатиясы бар пациенттерде бір мезгілде қолданылмауы тиіс.
ALTITUDE – 2-типті қант диабеті және созылмалы бүйрек ауруы, жүрек-қантамыр ауруы немесе осы аурулардың екеуі бар пациенттерде АӨФ тежегіштерімен немесе ангиотензин II рецепторларының антагонистерімен стандартты емге алискиренді қосудың пайдасын тексеру үшін әзірленген зерттеу. Зерттеу қолайсыз нәтижелер қаупінің жоғарылауынан мерзімінен бұрын тоқтатылды. Алискирен тобында плацебо тобына қарағанда жүрек-қантамырдан өлу және инсульт сандық түрде жиірек болды, ал жағымсыз реакциялар мен қызығушылық тудыратын күрделі жағымсыз реакциялар (гиперкалиемия, гипотония және бүйрек дисфункциясы) плацебо тобына қарағанда алискирен тобында жиі хабарланды.
Балалар
Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде Телзап препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.
Телмисартанның екі дозасының әсерінен артериялық қысымның төмендеуі төрт апталық емдеу кезеңінде 1 мг/кг (n = 29) немесе 2 мг/кг (n = 31) телмисартан қабылдағаннан кейін 6 жастан < 18 жасқа дейінгі (дене салмағы ≥ 20 кг және ≤ 120 кг, орташа 74,6 кг) гипертензиясы бар және салмағы артық 76 пациентте бағаланды. Зерттеуге енгізілген кезде қайталама гипертензияның болуы зерттелмеген. Кейбір пациенттерде қолданылатын дозалар ересектердегі гипертензияны емдеуде ұсынылған дозалардан жоғары болды және ересектерде зерттелген 160 мг-мен салыстырылатын тәуліктік дозаға жетті. Жасқа байланысты әсерлерге түзетуден кейін систолалық артериялық қысымның бастапқы деңгейден (негізгі мақсат) орташа өзгеруі дене салмағының 2 мг/кг телмисартан тобында – 14,5 (1,7) мм сын.бағ., дене салмағының 1 мг/кг 9,7 (1,7) мм сын.бағ. телмисартан тобында және плацебо тобында 6,0 (2,4). Бастапқы деңгеймен салыстырғанда диастолалық артериялық қысымның түзетілген өзгерістері тиісінше – 8,4 (1,5) мм сын.бағ., – 4,5 (1,6) мм сын.бағ. және 3,5 (2,1) мм сын.бағ. құрады. Артериялық қысымның өзгеруі препараттың дозасына тәуелді болды. Бұл зерттеуде 6-18 жас аралығындағы пациенттерде алынған қауіпсіздік деректері әдетте ересектердегі деректерге ұқсас болды. Балалар мен жасөспірімдерде телмисартанмен ұзақ мерзімді емдеудің қауіпсіздігі бағаланбаған.
Пациенттердің осы тобында тіркелген эозинофилдер санының көбеюі ересектерде байқалмады. Оның клиникалық мәні мен маңыздылығы белгісіз.
Бұл клиникалық деректер гипертензиясы бар балалардағы телмисартанның тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы қорытынды жасауға мүмкіндік бермейді.