Ренин-ангиотензин жүйесіне әсер ететін препараттар. Ангиотензин II антагонистері. Телмисартан.
ATХ коды C09CA07
Әсер ету механизмі
Телмисартан ангиотензин II рецепторының пероральді және спецификалық антагонисті болып табылады (АТ 1 типі). Телмисартан ангиотензин II белгілі әсеріне жауап беретін АТ 1 рецепторының қосалқы типінен байланысуынан өз тектестігі арқылы ангиотензин II ығыстырады. Телмисартан АТ1 рецепторын таңдамалы түрде байланыстырады. Байланысу - бұл ұзақ процесс. Телмисартанның басқа рецепторлармен, соның ішінде AT2 және басқа аз ерекшеленетін АТ рецепторларымен тектестігі жоқ. Бұл рецепторлардың функционалдық рөлі белгісіз, сондай-ақ ангиотензин II-мен ықтималды аса жоғары стимуляция белгісіз, оның деңгейін телмисартан арттырады. Телмисартан адам плазмасындағы ренинді ұстамайды және иондық арналарды бөгемейді. Телмисартан ангиотензин-өзгертетін ферментті (кининаза II) іркімейді, ол сондай-ақ брадикининді төмендететін фермент. Сондықтан брадикининмен байланысты ықтималды жағымсыз әсерлердің пайда болуы күтілмейді.
Адамдарда телмисартанның 80 мг дозасы ангиотензин II толығымен бөгейді, бұл қан қысымын жоғарылатады. Бөгеттеу әсері 24 сағатқа созылады және 48 сағат ішінде әлі де байқалады.
Телмисартан ішке қабылдауға арналған ангиотензин II рецепторларының тиімді және спецификалық (селективті) антагонисті (АТ 1 типті) болып табылады. Афинділігі өте жоғары телмисартан ангиотензин II белгілі әсеріне жауап беретін АТ1 субтипінің рецепторларындағы байланысу орындарынан ангиотензин II-ні ығыстырады. Телмисартанның АТ1 рецепторына қатысты агонистік әсері жоқ. Телмисартан АТ1 рецепторларымен селективті байланысады. Байланыс ұзақ мерзімді. Телмисартан басқа рецепторларға, соның ішінде АТ2 рецепторына және басқа аз зерттелген АТ рецепторларына афинділік көрсетпейді.
Бұл рецепторлардың функционалдық маңызы, сондай-ақ олардың телмисартан тағайындау кезінде концентрациясы жоғарылайтын ангиотензин II-мен шамадан тыс көтермелеудің әсері зерттелмеген.
Телмисартан плазмадағы альдостерон деңгейін төмендетеді, адам плазмасындағы ренинді және иондық арналарды бөгемейді.
Телмисартан брадикининді бұзатын ангиотензин-өзгертетін ферментті (киназа II) тежемейді. Сондықтан брадикининнің әсеріне байланысты жағымсыз әсерлердің күшеюі болмайды.
Адамдарда телмисартанның 80 мг дозасы ангиотензин II тудырған артериялық қысымның (АҚ) жоғарылауын толығымен дерлік тежейді. Тежегіштік әсер 24 сағаттан астам сақталады және 48 сағаттан кейін анықталады.
Фармакодинамикалық әсерлері
Эссенциальді артериялық гипертензияны емдеу
Телмисартанның алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін АҚ 3 сағаттан кейін төмендейді. Артериялық қысымның максималды төмендеуіне емді бастағаннан кейін 4-8 аптадан кейін біртіндеп қол жеткізіледі және ұзақ емдеу кезінде сақталады.
Гипотензивті әсер препаратты қабылдағаннан кейін 24 сағат бойы және келесі дозаны қабылдағанға дейін соңғы 4 сағат бойы сақталады, бұл артериялық қысымды амбулаториялық өлшеумен расталады. Бұл плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде 40 және 80 мг телмисартан дозалары үшін қалдық әсердің шектік әсерге дейінгі арақатынасымен расталады, ол үнемі 80% - дан асады. Дозаның систолалық артериялық қысымның (САҚ) бастапқы деңгейін қалпына келтіру уақытына әсер етуінің айқын тенденциясы байқалады. Бұл ретте диастолалық артериялық қысым (ДАҚ) туралы мәліметтер қарама-қайшы.
Гипертензиясы бар пациенттерде телмисартан жүректің жиырылу жиілігін өзгертпестен систолалық және диастолалық қысымды төмендетеді.
Телмисартанның гипертензияға қарсы әсері амлодипин, атенолол, эналаприл, гидрохлоротиазид, лозартан, лизиноприл, рамиприл және валсартан сияқты гипотензивті препараттардың басқа кластарының өкілдерімен салыстырылды.
Телмисартанды қабылдауды күрт тоқтатқан жағдайда, АҚ артериялық гипертензияның тез қалпына келу белгілернсіз бірнеше күн ішінде емдегенге дейінгі мәндерге біртіндеп оралады («рикошет» синдромы жоқ).
Клиникалық зерттеулерде телмисартанды қолдану артериялық гипертензиясы және сол жақ қарыншаның гипертрофиясы бар науқастарда сол жақ қарыншаның салмағы мен салмақ индексінің статистикалық маңызды төмендеуімен байланысты екендігі көрсетілген.
Гипертензиясы және диабеттік нефропатиясы бар пациенттерде телмисартанмен емдеген кезде протеинурияның статистикалық маңызды төмендеуі байқалады (микроальбуминурия мен макроальбуминурияны қоса).
Көп орталықты халықаралық клиникалық зерттеулерде телмисартан қабылдаған пациенттерде құрғақ жөтел жағдайлары ангиотензин-өзгертетін фермент тежегіштерін (АӨФт) қабылдаған пациенттерге қарағанда айтарлықтай аз екендігі дәлелденді.
Жүрек-қантамыр аурулары мен өлімнің профилактикасы
ONTARGET зерттеуінде (монотерапия ретінде телмисартанның және жаһандық соңғы нүктесімен рамиприлмен біріктірілген зерттеуі) анамнезінде нысана-ағзалардың зақымдануымен қатар жүретін (мысалы, ретинопатия, сол жақ қарыншаның гипертрофиясы, макро-немесе микроальбуминурия) ишемиялық жүрек ауруы, инсульт, ТИШ (транзиторлық ишемиялық шабуыл), шеткері артериялар ауруы немесе 2 типті қант диабеті бар 55 жастағы және одан асқан 25 620 пациентте телмисартанның, рамиприлдің және телмисартан мен рамиприл біріктірілімінің жүрек-қантамыр құбылыстарына әсері салыстырылды. Мұндай пациенттер жүрек-қантамыр құбылыстарының қаупі бар популяцияны білдіреді.
Пациенттер келесі үш емдеу тобының біріне рандомизацияланды: 80 мг дозада телмисартан (n = 8542), 10 мг дозада рамиприл (n = 8576) немесе 80 мг дозада телмисартан мен 10 мг дозада рамиприл (n = 8502) біріктірілімі. Орташа бақылау кезеңі 4,5 жылды құрады.
Телмисартан бастапқы біріктірілген соңғы нүктенің төмендеуіне қатысты рамиприлге ұқсас әсер көрсетті: жүрек-қантамыр патологиясынан болатын өлім, өлімге әкелмейтін миокард инфарктісі, өлімге әкелмейтін инсульт немесе іркілісті жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу. Бастапқы соңғы нүктенің туындау жиілігі телмисартан (16.7%) және рамиприл (16.5%) топтарында ұқсас болды. Рамиприлмен салыстырғанда телмисартан үшін қауіптер коэффициенті 1,01 құрады (97,5% СА 0,93-1,10, p (тиімділігі төмен емес) = 0,0019, 1,13 шегімен). Барлық себептерден болатын өлім жиілігі тиісінше телмисартан мен рамиприл қабылдаған пациенттер арасында 11,6 және 11,8% құрады.
Телмисартан рамиприл сияқты алдын ала белгіленген екінші соңғы нүктеге қатысты тиімді екендігі анықталды: жүрек-қантамыр патологиясынан болатын өлім, өлімге әкелмейтін миокард инфарктісі және өлімге әкелмейтін инсульт [0,99 (97,5% СА 0,90-1,08), p (тиімділігі төмен емес) = 0,0004], бастапқы соңғы нүкте HOPE салыстырмалы зерттеуінде (жүрек-қантамыр құбылыстарының профилактикасын бағалау бойынша зерттеу), онда плацебомен салыстырғанда рамиприлдің әсері зерттелді.
TRANSCEND зерттеуінде АӨФ-І жақпаушылығы бар және ONTARGET сияқты баламалы қосу критерийлері бар пациенттер рандомизацияланды, 80 мг телмисартан (n = 2954) немесе плацебо (n = 2972) қабылдау үшін, екі препарат та стандартты емдеуге қосымша тағайындалды. Кейінгі бақылау кезеңінің орташа ұзақтығы 4 жыл 8 айды құрады. Бастапқы біріктірілген соңғы нүктенің туындау жиілігінде статистикалық маңызды айырмашылық (жүрек-қантамыр патологиясынан болатын өлім, өлімге әкелмейтін миокард инфарктісі, өлімге әкелмейтін инсульт немесе іркілісті жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу) анықталмады [телмисартан тобында 15,7% және плацебо тобында 0,92 (95% СА 0,81-1,05, p = 0,22)]. Алдын ала белгіленген салдарлы біріктірілген соңғы нүктеге қатысты плацебомен салыстырғанда телмисартанның оң әсері туралы дәлелдер алынды: жүрек-қантамыр өлімі, өлімге әкелмейтін миокард инфарктісі және өлімге әкелмейтін инсульт [0,87 (95% СА 0,76-1,00, p = 0,048)]. Жүрек-қантамыр патологиясынан болатын өлім көрсеткішіне әсер ететіні туралы дәлелдер алынған жоқ (қауіптер қатынасы 1,03, 95% СА 0,85-1,24).
Телмисартан қабылдаған пациенттерде жөтел және ангионевроздық ісіну рамиприл қабылдаған пациенттерге қарағанда сирек кездесті, ал телмисартан қабылдаған пациенттерде гипотензия жиі кездесті.
Телмисартанды рамиприлмен біріктіру бөлек қабылданған рамиприлмен немесе телмисартанмен салыстырғанда қосымша артықшылықтар бермеді.
Жүрек-қантамыр патологиясынан және барлық себептерден болатын өлім препараттар біріктірілімін пайдаланған кезде бірнеше есе жоғары болды. Сонымен қатар, біріктірілген терапия тобында гиперкалиемия, бүйрек жеткіліксіздігі, артериялық гипотензия және естен тану жиілігі айтарлықтай жоғары болды. Осыған байланысты бұл популяцияда телмисартан мен рамиприлдің біріктірілімін қолдану ұсынылмайды.
Жақында инсульт алған 50 жастағы және одан асқан пациенттерде «Қайталанатын инсульттің тиімді профилактика схемасы» (PRoFESS) зерттеуінде плацебомен салыстырғанда телмисартанды қабылдаған кезде сепсис жиілігінің жоғарылауы байқалды — 0,49% - бен салыстырғанда 0,70% [ОР 1,43 (95% сенімді аралық 1,00–2,06)]; сепсистен болатын өлім жағдайларының жиілігі плацебо (0,16 %) қабылдаған пациенттермен салыстырғанда телмисартан қабылдаған пациенттерде (0,33%) жоғары болды [ОР 2,07 (95% сенімді аралық 1,14–3,76)]. Телмисартанды қолданумен байланысты сепсис туындау жиілігінің бақыланған жоғарылауы кездейсоқ құбылыс болуы мүмкін немесе қазіргі уақытта белгісіз механизммен байланысты болуы мүмкін.
Екі ірі рандомизацияланған бақыланатын зерттеулерде (ONTARGET (монотерапия ретінде телмисартан зерттеуі және жаһандық соңғы нүктемен рамиприлмен біріктірілген зерттеу) және VА NEPHRON-D (ардагерлер істері жөніндегі комитет жүргізетін қант диабеті кезіндегі нефропатияны зерттеу)) ангиотензин II рецепторлары блокаторымен АӨФ тежегіші біріктірілімін қолдану зерттелді.
ONTARGET зерттеуі анамнезінде нысана-ағзалардың зақымдану белгілерімен қатар жүретін жүрек-қантамыр және цереброваскулярлық аурулар немесе 2 типті қант диабеті бар пациенттердің қатысуымен жүргізілді. Толығырақ ақпарат жоғарыда «Жүрек-қантамыр ауруларының алдын алу» тақырыбында келтірілген.
VA NEPHRON-D зерттеуі 2 типті қант диабеті және диабеттік нефропатиясы бар пациенттердің қатысуымен жүргізілді. Бұл зерттеулер бүйрек және/немесе жүрек-қантамыр құбылыстары мен өлімге айтарлықтай оң әсер етпеді, ал монотерапиямен салыстырғанда гиперкалиемия, бүйректің жедел зақымдануы және/немесе артериялық гипотензия қаупі жоғары екені байқалды. Олардың фармакодинамикалық қасиеттерінің ұқсастығын ескере отырып, бұл нәтижелер басқа АӨФ тежегіштері мен ангиотензин II рецепторлары блокаторлары үшін де маңызды.
Осыған байланысты диабеттік нефропатиясы бар пациенттерге АӨФ тежегіштері мен ангиотензин II рецепторлары блокаторларын бір мезгілде тағайындаудан аулақ болу керек.
ALTITUDE зерттеуінің мақсаты (жүрек-қантамыр аурулары мен бүйрек ауруларына қатысы бар соңғы нүктелерді пайдалана отырып, 2 типті қант диабеті кезінде алискиренді зерттеу) 2 типті қант диабеті және созылмалы бүйрек аурулары және/немесе жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерде АӨФ тежегіштерімен немесе ангиотензин II рецепторлары блокаторларымен стандартты терапияға алискиренді қосудың артықшылықтарын анықтау болды. Зерттеу қолайсыз нәтижелер қаупінің жоғарылауына байланысты мерзімінен бұрын тоқтатылды. Екі жағдайда да жүрек-қантамыр патологиясы мен инсульттан болатын өлім плацебо тобымен салыстырғанда алискирен тобында сандық түрде жоғары болды, ал жағымсыз құбылыстар мен күрделі жағымсыз құбылыстар (гиперкалиемия, артериялық гипотензия және бүйрек функциясының бұзылуы) плацебо тобына қарағанда алискирен тобында жиі тіркелді.
Балалар
18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде микардистің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.
Телмисартанның екі дозасының гипотензивті әсері төрт апталық емдеу кезеңі ішінде телмисартанның 1 мг/кг дозасын (n = 29 пациент) немесе 2 мг/кг дозасын (n = 31 пациент) қабылдағаннан кейін 6 жастан < 18 жасқа дейінгі (дене салмағы ≥ 20 кг және ≤ 120 кг, орташа мәні 74,6 кг) артериялық гипертензиясы және артық салмағы бар 76 пациентте бағаланды. Зерттеуге енгізілген кезде қайталама артериялық гипертензияның болуы зерттелмеген. Кейбір тексерілген пациенттерде қолданылатын дозалар ересектерде сыналған 160 мг-мен салыстыруға болатын тәуліктік дозаға жете отырып, ересек тұрғындарда артериялық гипертензияны емдеу кезінде ұсынылғаннан жоғары болды. Жас тобына қатысты түзетуден кейін бастапқы деңгеймен салыстырғанда (негізгі мақсат) орташа САҚ өзгерістері телмисартанды 2 мг/кг дозада қабылдаған топта -14,5 (1,7) мм с.б., телмисартанды 1 мг/кг дозада қабылдаған топта -9,7 (1,7) мм с.б. және плацебо қабылдаған топта -6,0 (2,4) мм с.б. құрады. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда ДАҚ түзетілген өзгерістері -8,4 (1,5) мм с.б., -4,5 (1,6) мм с.б. және тиісінше -3,5 (2,1) мм с.б. Өзгеріс дозаға тәуелді болды. 6 жастан < 18 жасқа дейінгі пациенттерде осы зерттеу барысында алынған қауіпсіздік деректері жалпы ересектерде байқалғанға ұқсас болып шықты. Балалар мен жасөспірімдерде телмисартанмен ұзақ мерзімді емдеудің қауіпсіздігі бағаланбаған.
Пациенттердің осы популяциясында хабарланған эозинофилдер санының артуы ересектерде тіркелген жоқ. Оның клиникалық маңызы мен маңыздылығы белгісіз.
Бұл клиникалық деректер артериялық гипертензиясы бар балаларда телмисартанды қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы қорытынды жасауға мүмкіндік бермейді.