Тецентрик® концентрат 1200 мг/20 мл

Бір құтының (14 мл) ішінде белсенді зат - атезолизумаб, 840.0 мг, Бір құтының (20 мл) ішінде белсенді зат - атезолизумаб, 1200.0 мг, қосымша заттар: L-гистидин, мұзды сірке қышқылы, сахароза, полисорбат 20, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір немесе сәл бозаңданған, түссізден ақшыл-сары түске дейінгі сұйықтық.

Уротелиальді обыр Тецентрик® препараты ересек пациенттерде жергілікті таралған немесе метастаздық уротелиальді обырды емдеу үшін монотерапия ретінде қолдануға арналған: •осының алдындағы платина препараттарымен химиотерапиядан кейін немесе •цисплатинмен емдеу мүмкін болмағанда, сондай-ақ, PD-L1 экспрессиясы ≥5% болған жағдайда Өкпенің ерте сатыдағы ұсақ жасушалы емес обыры Тецентрик® препараты монотерапияда қайталану қаупі жоғары өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖЕО) бар ересек пациенттерде ісік жасушаларында (ІЖ) PD-L1 ≥50% экспрессиясы бар және EGFR немесе геномдық ісік мутациясының ALK болмаған кезде радикальді операциялық араласудан және құрамында платина бар препараттармен химиотерапиядан кейін адъювантты режимде қолдануға арналған. Өкпенің кең таралған ұсақ жасушалы емес обыры Тецентрик® препараты бевацизумабпен, паклитакселмен және карбоплатинмен біріктірілімде метастаздық жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО шалдыққан ересек пациенттерді емдеудің бірінші желісінде қолдануға арналған. EGFR немесе ALK геномдық ісік мутациясы бар пациенттерде бевацизумабпен, паклитакселмен және карбоплатинмен біріктірілімде Тецентрик® препаратын тиісті таргеттік емнің тиімділігі болмаған кезде ғана қолдану көрсетілген. Наб-паклитакселмен және карбоплатинмен біріктірілімдегі Тецентрик® препаратын EGFR немесе ALK геномдық ісік мутациясы болмаған кезде метастаздық жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО шалдыққан ересек пациенттерге емнің бірінші желісінде қолдану көрсетілген. Монорежимде Тецентрик® препараты ІЖ-да PD-L1 экспрессиясы ≥50% болған кезде немесе ісік тінін инфильтрациялайтын иммунокомпетентті жасушаларда PD-L1 экспрессиясы ≥10% болған кезде, EGFR немесе ALK геномдық ісік мутациясы болмағанда метастаздық ӨҰЖЕО шалдыққан ересек пациенттерге емнің бірінші желісінде қолдану үшін көрсетілген. Тецентрик® препараты платина негізіндегі ем сай келмейтін кең таралған ӨҰЖеО бар ересек пациенттерде бірінші желідегі емдеу үшін монотерапия ретінде көрсетілген (5.1 бөлімін қараңыз). Тецентрик® препараты алдыңғы химиотерапиядан кейін жергілікті таралған немесе метастаздық ӨҰЖЕО шалдыққан ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапияда қолдануға арналған. Тецентрик® препаратымен емдеуді бастар алдында EGFR немесе ALK геномдық ісік мутациясы бар пациенттер таргеттік ем алуы тиіс. Өкпенің ұсақ жасушалы обыры Карбоплатинмен және этопозидпен біріктірілімде Тецентрик® препаратын таралған өкпенің ұсақ жасушалы обыры бар ересек пациенттерді емдеудің бірінші желісінде қолдану көрсетілген. Сүт безінің үштік теріс обыры Наб-паклитакселмен біріктірілімдегі Тецентрик® препараты PD-L1 экспрессиясы ≥1% болған кезде, метастаздық ауруға қатысты алдыңғы химиотерапия алмаған, операция жасауға болмайтын жергілікті-таралған немесе метастаздық сүт безінің үштік теріс обырына шалдыққан ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Гепатоцеллюлярлы карцинома Бевацизумабпен біріктірілген Тецентрик® препараты таралған немесе операция жасауға болмайтын гепатоцеллюлярлы карциномаға шалдыққан ересек пациенттерді алдыңғы жүйелі емсіз емдеу үшін көрсетілген.

ATХ коды L01FF05 Әсер ету механизмі Бағдарламаланатын жасуша қырылуының 1 (PD-L1) рецепторының лиганды ісік жасушаларында және/немесе ісік тінін инфильтрациялайтын иммунокомпетентті жасушаларда экспрессиялануы және ісік микроортасында ісікке қарсы иммундық жауапты басуға қатысуы мүмкін. PD-L1 лигандын Т-лимфоциттердегі PD-1 және B7.1 рецепторларымен байланыстырған кезде Т-лимфоциттердің цитоуытты белсенділігі T-лимфоциттердің пролиферациясын және цитокиндер өндірісін тежеу арқылы бәсеңдейді. Атезолизумаб - бұл PD-L1-мен тікелей байланысатын және оның PD-1 және B7.1 рецепторларымен әрекеттесуін бөгейтін түрі өзгерген Fc фрагменті бар G1 (IgG1) иммуноглобулиндер класындағы гуманизацияланған моноклональді антидене. Осылайша, атезолизумаб иммундық жауаптың PD-L1/PD-1 арқылы тежелуін тоқтатуға ықпал етеді және антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылықты индукцияламай, ісікке қарсы иммунитеттің реактивациясын туындатады. Атезолизумаб PD-L2/PD-1 өзара әрекеттесуін шектемейді, бұл PD2/PD-1 арқылы тежеу сигналдарын қолдауға мүмкіндік береді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Уротелиальді карцинома IMvigor211 (G029294) зерттеуі: жергілікті таралған немесе метастаздық УО шалдыққан, бұрын химиотерапия қабылдаған пациенттер қатысқан рандомизацияланған зерттеу III фазадағы ашық, көп орталықтық халықаралық рандомизацияланған зерттеу (IMvigor211), жергілікті-таралған немесе метастаздық УО шалдыққан, құрамында платина бар препараттармен емдеу кезінде немесе емдеуден кейін ауруы үдеген пациенттерде химиотерапиямен (зерттеушінің таңдауы бойынша: винфлунин, доцетаксел немесе паклитаксел) салыстырғанда атезолизумабты қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау мақсатында жүргізілді. Бұл зерттеуден анамнезінде аутоиммундық ауру болған; мидағы белсенді немесе стероидке тәуелді метастаздары бар пациенттер; зерттеуге кірістірілгенге дейін 28 күн ішінде тірі, аттенуирленген вакцинаны қабылдаған пациенттер; зерттеуге кірістірілгенге дейін 4 апта ішінде иммунитетті стимуляциялайтын жүйелі препараттарды және 2 апта ішінде жүйелі иммуносупрессиялық дәрілік заттарды қабылдаған пациенттер шығарылып тасталды. Ісік үлгілерін бағалау алғашқы 54 апта ішінде әр 9 апта сайын және одан әрі әр 12 апта сайын жүргізілді. Ісік үлгілері ісік тінін инфильтрациялайтын иммунокомпетентті жасушаларда (ИЖ) PD-L1 экспрессиясы тұрғысынан перспективалы түрде бағаланды, нәтижелері төменде сипатталған талдаулар аясында PD-L1 экспрессияның қосалқы топтарын анықтау үшін пайдаланылды. Жалпы зерттеуге 931 пациент қатыстырылды. Пациенттер атезолизумаб немесе химиотерапия қабылдау тобына рандомизацияланды (1:1). Рандомизация химиотерапия (винфлунин vs таксан), ИЖ-да PD-L1 экспрессияның статусы (<5% vs ≥ 5%), болжамды қауіп факторларының саны (0 vs 1-3) және бауырдағы метастаздардың болуы (болуы vs болмауы) бойынша стратификацияланған. Болжамдық қауіп факторларына алдыңғы химиотерапия сәтінен бастап <3 ай уақыт кезеңі, ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші >0 және гемоглобин деңгейі <10 г/дл кірді. Атезолизумаб әр 3 апта сайын 1200 мг белгіленген дозада вена ішіне енгізілді. Атезолизумаб дозасын төмендетуге жол берілмеді. Емді зерттеушінің критериі бойынша клиникалық пайдасы жойылғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін жалғастырды. Винфлунинді ауру өршігенге немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін әрбір 3 апталық циклдың 1-ші күніне 320 мг/м2 дозада вена ішіне енгізді. Паклитакселді вена ішіне 175 мг/м2 дозада ауру өршігенге немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін әрбір 3 апталық циклдың 1-ші күніне 3 сағаттық инфузия түрінде енгізді. Доцетаксел аурудың өршуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін әрбір 3 апталық циклдің 1-ші күніне 75 мг/м2 дозада вена ішіне енгізілді. Ем қабылдаған барлық пациенттерде емдеу ұзақтығының медианасы атезолизумаб тобында 2.8 айды, винфлунин мен паклитаксел топтарында 2.1 айды және доцетаксел тобында 1.6 айды құрады. Бастапқы талдау популяциясындағы аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтары арасында жақсы теңдестірілген. Жас медианасы 67 жасты құрады (ауқымы: 31-ден 88 жасқа дейін), пациенттердің 77.1%-ы ер адамдар болды. Пациенттердің көпшілігі еуропеоидтық нәсіл өкілдері болды (72.1%), химиотерапия тобындағы пациенттердің 53.9%-ы винфлунин алды, пациенттердің 71.4%-ында кемінде бір қолайсыз болжамдық қауіп факторы болды және зерттеуге енгізілген кезде пациенттердің 28.8%-ында бауырдағы метастаздар болды. Зерттеуге қосу сәтінде ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші 0 (45.6%) немесе 1 (54.4%) құрады. Пациенттердің 71.1%-ында бастапқы ісіктің негізгі орналасуы қуық болды, пациенттердің 25.4%-ында жоғарғы несеп шығару жолдарының уротелиальді карциномасы диагнозы қойылған. Зерттеуге пациенттердің 24.2% қатысты, олар 12 ай ішінде ауру өршігенде құрамында платина бар препараттармен алдыңғы адъювантты немесе неоадъювантты ем алды. IMvigor211 зерттеуіндегі тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі жалпы өміршеңдік деңгейі болды (OS, Overall Survival). Зерттеуші белгілеген ауқымды ісіктерге объективті жауапты бағалау Критерийлері бойынша бағаланған тиімділіктің екіншілік соңғы нүктелері (RECIST v1.1) объективті жауаптың жиілігі (ORR, Objective Response Rate), үдеусіз өміршеңдік (PFS, Progression Free Survival), сондай-ақ жауаптың ұзақтығы (DOR, Duration of Response) болды. ИК2/3, ИК1/2/3 және ITT популяцияларындағы емдеу және бақылау топтары арасындағы OS көрсеткіштерін салыстыру (Intention-to-treat=зерттелетін препараттың кемінде бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер) екі жақты деңгейде 5% стратификацияланған логрангтік критерий негізінде бекітілген жүйелілікпен иерархиялық рәсімді пайдалана отырып, мынадай түрде жүргізілді: 1 - кезең - ИК2/3 популяциясы; 2-кезең - ИЖ 1/2/3 популяциясы; 3-кезең – барлық пациенттер. 2 және 3 кезеңдердің әрқайсысы үшін OS талдау нәтижелері статистикалық маңыздылыққа тек алдыңғы кезеңдегі нәтиже статистикалық маңызды болған жағдайда ғана ресми түрде тексерілуі мүмкін. Емдеу аяқталғаннан кейін өміршеңдік медианасы 17 айды құрады. IMvigor211 зерттеуінің бастапқы талдау нәтижелері бастапқы соңғы нүктеге - OS жетпейтіндігін көрсетті. Атезолизумабты қолданған кезде бұрын емделген жергілікті таралған немесе метастаздық уротелиальді обырға шалдыққан пациенттерде химиотерапиямен салыстырғанда өміршеңдіктің статистикалық маңызды артықшылығы көрсетілмеген. Иерархиялық тестілеудің алдын-ала анықталған тәртібі бойынша алдымен IC2/3, немесе OS 0.87 популяциясы сыналды (95% СА: 0.63, 1.21; медиана OS 11.1 vs 10.6 ай сәйкесінше атезолизумаб және химиотерапия топтарында). Логрангтік критерийдің стратификацияланған p-мәні 0.41 құрады, осыған байланысты нәтижелер пациенттердің осы популяциясында статистикалық маңызды болып саналмайды. Нәтижесінде, популяцияда және ИК1/2/3 немесе барлық пациенттердің популяциясында OS-ге қатысты статистикалық маңыздылықтың ресми тестілерін орындау мүмкін болмады және осы талдаулардың нәтижелері зерттеу нәтижелері болып саналады. Барлық пациенттер популяциясындағы негізгі нәтижелер 4-кестеде жинақталған. Барлық пациенттердің популяциясындағы OS бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы 1-суретте келтірілген. ITT популяциясында кейінгі бақылау кезеңінің ұзақтығының 34 айлық медианасымен өміршеңдіктің жаңартылған зерттеушілік талдауы жүргізілді. OS медианасы атезолизумаб тобында 8.6 айды (95% СА: 7.8, 9.6) және химиотерапия тобында 8.0 айды (95% СА: 7.2, 8.6) құрады, қауіптер арақатынасы 0.82 (95% СА: 0.71, 0.94) болды. 12 айлық OS көрсеткішін бастапқы талдау кезінде белгіленген үрдіске сәйкес ITT-популяциядағы 24 айлық және 30 айлық OS санының анағұрлым жоғары көрсеткіштері химиотерапия тобымен салыстырғанда атезолизумаб тобындағы пациенттерде байқалды. 24 айдан кейін тірі қалған пациенттердің пайызы (Каплан-Мейер бағалауы бойынша) химиотерапия тобында 12.7% және атезолизумаб тобында 22.5%; 30 айдан кейін тірі қалғандардың пайызы (Каплан-Мейер бағалауы бойынша) химиотерапия тобында 9.8% және атезолизумаб тобында 18.1% құрады. 4-кесте. Барлық пациенттердің популяциясындағы тиімділікке шолу (IMvigor211 зерттеуі) Тиімділіктің соңғы нүктесі — Атезолизумаб (n=467) — Химиотерапия (n=464) Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі OS* Өліммен аяқталған жағдайларының саны (%) — 324 (69.4%) — 350 (75.4%) Оқиғаның дамуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 8.6 — 8.0 95% СА — 7.8, 9.6 — 7.2, 8.6 Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткішіǂ (95% СА) — 0.85 (0.73, 0.99) 12 айлық OS көрсеткіші (%)** — 39.2% — 32.4% Екіншілік және зерттеудің соңғы нүктелері Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS (RECIST v1.1) Жағдайлар саны (%) — 407 (87.2%) — 410 (88.4%) PFS ұзақтығының медианасы (айлар) — 2.1 — 4.0 95% СА — 2.1, 2.2 — 3.4, 4.2 Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші (95% СА) — 1.10 (0.95, 1.26) Зерттеушінің бағалауы бойынша ORR (RECIST v1.1) — n=462 — n=461 Емдеуге жауап берген расталған пациенттердің саны (%) — 62 (13.4%) — 62 (13.4%) 95% СА — 10.45, 16.87 — 10.47, 16.91 Толық жауап беру жағдайларының саны (%) — 16 (3.5%) — 16 (3.5%) Ішінара жауап беру жағдайларының саны (%) — 46 (10.0%) — 46 (10.0%) Ауруды тұрақтандыру жағдайларының саны (%) — 92 (19.9%) — 162 (35.1%) Зерттеушінің бағалауы бойынша DOR (RECIST v1.1) — n=62 — n=62 Медиана (айлар)*** — 21.7 — 7.4 95% СА — 13.0, 21.7 — 6.1, 10.3 СА= сенімді аралық; DOR, Duration of Response = жауаптың ұзақтығы; ORR, Objective Response Rate = объективті жауаптың жиілігі; OS, Overall Survival = жалпы өміршеңдік; PFS, Progression Free Survival = үдеусіз өміршеңдік; RECIST v1.1 = ауқымды ісіктерге жауапты бағалау критерийлері, 1.1 нұсқасы. * Барлық пациенттердің популяциясындағы OS көрсеткішінің талдауы стратификацияланған логрангтік критерий негізінде орындалды; нәтижелер сипаттау мақсаттары үшін ғана ұсынылды (р=0.0378); алдын ала берілген талдау иерархиясына сәйкес, барлық пациенттердің OS популяциясын талдау үшін p-мәнді статистикалық маңызды деп санауға болмайды. ‡ Рандомизация химиотерапия (винфлунин vs таксан), ИЖ-да PD-L1 экспрессиясының статусы (<5% vs ≥ 5%), болжамды қауіп факторларының саны (0 vs 1-3) және бауырдағы метастаздар (болуы vs болмауы) бойынша стратификацияланған. ** Каплан-Мейер қисығын пайдалана отырып бағалау. *** Жауаптар атезолизумаб тобындағы пациенттердің 63%-ында және химиотерапия тобындағы пациенттердің 21%-ында сақталды. 1-сурет. Жалпы өміршеңдікті бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMvigor211 зерттеуі) IMvigor210 (G029293) зерттеуі: бұрын емделмеген, цисплатинге сезімтал емес уротелиальді карциномасы бар пациенттердің және бұрын химиотерапия алған уротелиальді карциномасы бар пациенттердің қатысуымен салыстырмалы емес зерттеу Жергілікті таралған немесе метастаздық УО (қуықтың обыры ретінде де белгілі) шалдыққан пациенттердің қатысуымен IMvigor210 II фазасының көп орталықты халықаралық екі когорталық салыстырмалы емес клиникалық зерттеуі жүргізілді. Зерттеуге жалпы алғанда, екі когортаға бөлінген 438 пациент қатысты. 1-ші когортаға жергілікті таралған немесе метастаздық УО шалдыққан бұрын емделмеген, цисплатин негізіндегі химиотерапия критерийлеріне сезімтал емес немесе жауап бермеген немесе неоадъювантты немесе құрамында платина бар препараттармен адъювантты химиотерапиядан кемінде 12 ай өткен соң аурудың үдеуі байқалған пациенттер енгізілді. 2-ші когортаға жергілікті таралған немесе метастаздық УО-ға байланысты платина негізіндегі препараттармен кемінде бір химиотерапия курсынан өткен немесе құрамында платина бар препараттармен неоадъювантты немесе адъювантты химиотерапиядан кейін 12 ай ішінде аурудың үдеуі байқалған пациенттер енгізілді. Когортада 1 119 пациент аурудың өршуіне дейін әр 3 апта сайын 1200 мг дозада вена ішіне атезолизумаб алды. Жас медианасы 73 жасты құрады. Пациенттердің көпшілігі еркек жыныстың өкілдері (81%) болды, пациенттердің көпшілігі еуропеоидтық нәсіл өкілдері (91%) болды. 1-ші когортаға ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші 0 болған 45 пациент (38%), ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші 1 болған 50 пациент (42%) және ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші 2 болған 24 пациент (20%), Байорин қауіп факторлары жоқ 35 пациент (29%) (ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші ≥2 және висцеральді метастаздар), Байорин бір қауіп факторы бар 66 пациент (56%) және Байорин екі қауіп факторы бар 18 пациент (15%), бүйрек функциясы бұзылған 84 пациент (71%) (шумақтық сүзілу жылдамдығы [ШСЖ] <60 мл/мин) және бауырдағы метастаздары бар 25 пациент (21%) қосылды. 1-ші когортадағы тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі RECIST v1.1-ді пайдалана отырып, тәуелсіз бақылау комитетінің (ТБК) бағалауы бойынша объективті жауаптың расталған жиілігі (ORR) болды. Алғашқы талдаулар барлық пациенттер кем дегенде 24 аптаға созылатын келесі бақылаудан өткеннен кейін жасалды. Емдеу кезеңі ұзақтығының медианасы 15.0 аптаны құрады, ал кейінгі бақылау кезеңі ұзақтығының медианасы барлық пациенттерде 8.5 айды құрады. RECIST 1.1 пайдалану арқылы ТБК бағалау бойынша ORR клиникалық маңызды көрсеткіштері көрсетілді; алайда алдын ала берілген тарихи бақылау жиілігімен салыстырғанда 10% бастапқы соңғы нүкте үшін статистикалық маңыздылыққа қол жеткізілген жоқ. RECIST v1. 1 пайдалана отырып, ТБК бағалауы бойынша ORR расталған көрсеткіштері PD-L1 экспрессиясы ≥5% пациенттерде 21.9% (95% СА: 9.3, 40.0), PD-L1 экспрессиясы ≥1% пациенттерде 18.8% (95% СА: 10.9, 29.0) және барлық пациенттерде 19.3% (95% СА: 12.7, 27.6) құрады. Жауап беру ұзақтығының медианасына (DOR) PD-L1 қосалқы тобының ешқайсысында және барлық пациенттердің популяциясында қол жеткізілген жоқ. OS бағалауға арналған деректер жеткіліксіз болды, «пациент-ЖР» қатынасының көрсеткіші шамамен 40%-ды құрады. Пациенттердің барлық қосалқы топтары үшін (PD-L1 экспрессиясы ≥5% және ≥1%) және барлық пациенттер популяциясы үшін OS медианасы 10.6 айды құрады. 1-ші когортада 17.2 ай өміршеңдік тұрғысынан келесі бақылау кезеңінің ұзақтығының медианасы кезінде жаңартылған талдау жүргізілді, оның нәтижелері 5-кестеде жинақталған. DOR медианасына PD-L1 экспрессия қосалқы топтарының ешқайсысында, сондай-ақ барлық пациенттердің популяциясында қол жеткізілген жоқ. 5-кесте. Тиімділіктің жаңартылған талдауы нәтижелеріне шолу (IMvigor210 зерттеуі, 1-когорта) Тиімділіктің соңғы нүктесі — PD-L1 экспрессия ИЖ-да ≥5% — PD-L1 ИЖ-да ≥1% экспрессия — Барлық пациенттер ORR (ТБК бағалауы бойынша, RECIST v1.1) — n=32 — n=80 — n=119 Емдеуге жауап берген пациенттердің саны (%) — 9 (28.1%) — 19 (23.8%) — 27 (22.7%) 95% СА — 13.8, 46.8 — 15.0, 34.6 — 15.5, 31.3 Толық жауап беру жағдайларының саны (%) — 4 (12.5%) — 8 (10.0%) — 11 (9.2%) 95% СА — (3.5, 29.0) — (4.4, 18.8) — (4.7, 15.9) Ішінара жауап беру жағдайларының саны (%) — 5 (15.6%) — 11 (13.8%) — 16 (13.4%) 95% СА — (5.3, 32.8) — (7.1, 23.3) — (7.9, 20.9) DOR (ТБК бағалауы бойынша, RECIST v1.1) — n=9 — n=19 — n=27 Құбылыс байқалған пациенттер (%) — 3 (33.3%) — 5 (26.3%) — 8 (29.6%) Медиана (айлар) (95% СА) — NE (11.1, NE) — NE (NE) — NE (14.1, NE) PFS (ТБК бағалауы бойынша, RECIST v1.1) — n=32 — n=80 — n=119 Құбылыс байқалған пациенттер (%) — 24 (75.0%) — 59 (73.8%) — 88 (73.9%) Медиана (айлар) (95% СА) — 4.1 (2.3, 11.8) — 2.9 (2.1, 5.4) — 2.7 (2.1, 4.2) OS — n=32 — n=80 — n=119 Құбылыс байқалған пациенттер (%) — 18 (56.3%) — 42 (52.5%) — 59 (49.6%) Медиана (айлар) (95% СА) — 12.3 (6.0, NE) — 14.1 (9.2, NE) — 15.9 (10.4, NE) 1 жылдағы OS көрсеткіші (%) — 52.4% — 54.8% — 57.2% СА= сенімді аралық; DOR, Duration of Response = жауаптың ұзақтығы; ИЖ= иммунокомпетентті жасушалар, ісік тінін инфильтрациялайтын; ТБК= тәуелсіз бақылау комитеті; NE = бағалауға жарамсыз; ORR, Objective Response Rate = объективті жауаптың жиілігі; OS, Overall Survival = жалпы өміршеңдік; PFS, Progression Free Survival = үдеусіз өміршеңдік; RECIST v1.1 = ауқымды ісіктерге жауапты бағалау критерийлері, 1.1 нұсқасы. 1-Когортаның қорытынды талдауы кезінде пациенттер 96.4 ай медианалық өмір сүру уақыты (бақылау уақыты) ішінде бақылауда болды. PD-L1 экспрессиясы ≥ 5% болатын пациенттерде (яғни, терапиялық көрсетілімге енгізілген пациенттерде) жалпы өмір сүрудің медианасы (OS) 12.3 айды (95% сенімділік аралығы (СА): 6.0, 49.8) құрады. 2-ші когортада тиімділіктің біріктірілген бастапқы соңғы нүктелері RECIST v1.1 пайдаланып ТБК бағалауы бойынша расталған ORR және RECIST (mRECIST) модификацияланған критерийлеріне сәйкес зерттеушінің бағалауы бойынша ORR болды. 310 пациент клиникалық пайдасын жоғалтқанға дейін әр 3 апта сайын 1200 мг дозада вена ішіне атезолизумаб алды. 2-ші когортадағы алғашқы талдау барлық пациенттер кем дегенде 24 аптаға созылатын келесі бақылаудан өткеннен кейін жасалды. Зерттеуде 2-ші когортадағы біріктірілген бастапқы соңғы нүктелерге қол жеткізілді, бұл 10% жауаптың алдын-ала берілген тарихи бақылау жиілігімен салыстырғанда RECIST v1.1 пайдаланып ТБК бағалауы бойынша және mRECIST пайдаланып зерттеушінің бағалауы бойынша ORR статистикалық маңызды көрсеткіштерін айғақтады. Сондай-ақ, 2-ші когортада 21.1 ай өміршеңдік тұрғысынан кейінгі бақылау кезеңінің ұзақтығы медианасында талдау жүргізілді. RECIST v1.1 пайдалана отырып, ТБК бағалауы бойынша ORR расталған көрсеткіштері PD-L1 экспрессиясы >5% пациенттерде 28.0% (95% СА: 19.5, 37.9), PD-L1 экспрессиясы ≥1% пациенттерде 19.3% (95% СА: 14.2, 25.4) және барлық пациенттерде 15.8% (95% СА: 11.9, 20.4) құрады. mRECIST пайдалана отырып, зерттеушінің бағалауы бойынша ORR расталған көрсеткіштері PD-LI экспрессиясы ≥5% болған пациенттерде 29.0% (95% СА: 20.4, 38.9), PD-L1 экспрессиясы ≥1% болған пациенттерде 23.7% (95% СА: 18.1, 30.1) және барлық пациенттерде 19.7% (95% СА: 15.4, 24.6) құрады. Барлық пациенттердің популяциясында RECIST v1.1 пайдалану арқылы ТБК бағалау бойынша толық жауап жиілігінің көрсеткіші 6.1% (95% СА: 3.7, 9.4) құрады. 2-ші когортада DOR медианасына PD-L1 экспрессияның қосалқы тобының кез келгенінде немесе барлық пациенттердің популяциясында қол жеткізілмеді, алайда PD-L1 экспрессиясы <1% (13.3 ай, 95% СА 4.2, NE) болған пациенттерде қол жеткізілді. 12 айдан кейін OS көрсеткіші барлық пациенттерде 37%-ды құрады. 2-Когортаның қорытынды талдауы кезінде пациенттер 46.2 ай медианалық өмір сүру уақыты (бақылау уақыты) ішінде бақылауда болды. Жалпы өмір сүрудің медианасы (OS) PD-L1 экспрессиясы ≥ 5% болатын пациенттерде: 11.9 ай (95% СА: 9.0, 22.8), PD-L1 экспрессиясы ≥ 1% болатын пациенттерде: 9.0 ай (95% СА: 7.1, 11.1) және барлық енгізілген пациенттерде: 7.9 ай (95% СА: 6.7, 9.3) құрады. IMvigor130 (W030070) зерттеуі: емделмеген жергілікті таралған немесе метастаздық уротелиальді карциномаға шалдыққан пациенттерде монотерапияда және платина негізіндегі препараттармен химиотерапиямен біріктірілімде атезолизумабты қолданудың III фазалы көп орталықты рандомизацияланған плацебо-бақыланатын зерттеуі IMvigor130 бұл жергілікті таралған немесе метастаздық уротериальді обырмен ауыратын және бұрын метастаздық режимде жүйелі терапия қабылдамаған пациенттердегі атезолизумаб + платина препараттары негізіндегі біріктірілген химиотерапияның (яғни, цисплатин немесе карбоплатин гемцитабинмен бірге, А тобы), немесе атезолизумаб монотерапиясының (В тобы, ашық зерттеу) плацебо + платина препараттары негізіндегі біріктірілген химиотерапиямен (С тобы) салыстырғандағы тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін жүргізілген III фазалы, көп орталықты, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын, салыстырмалы жасырын (тек А және С топтары) зерттеу. Тиімділіктің бірлескен бастапқы түпкілікті нүктелері С тобымен салыстырғанда А тобындағы зерттеушінің бағалауы бойынша үдеусіз тіршілік ету қабілеті (PFS) және С тобымен салыстырғанда А тобындағы жалпы тіршілік ету қабілеті (OS), содан кейін С тобымен салыстырғанда В тобындағы жалпы тіршілік ету қабілеті, бұлар иерархиялық тәртіппен талданды. А тобы мен С тобын салыстырғанда жалпы тіршілік ету қабілеті статистикалық тұрғыдан маңызды болмады, сондықтан алдын ала белгіленген иерархиялық тестілеу тәртібіне сәйкес одан әрі ресми тестілеу жүргізілмеді. Деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз комитеттің (ДМТК) өмір сүру деректерін мерзімінен бұрын талдаудан кейінгі ұсынысы негізінде, ісіктерінде PD-L1 экспрессиясы төмен (VENTANA PD-L1 тестін [SP142] пайдалана отырып, иммуногистохимиялық зерттеуде PD-L1-ге оң боялатын иммундық жасушалар 5%-дан аз) пациенттердің атезолизумаб монотерапиясы тобына қабылдау тоқтатылды. Бұл жоспардан тыс ерте талдау кезінде осы қосалқы топ үшін жалпы тіршілік ету қабілетінің төмендеуі байқалғаннан кейін орын алды, дегенмен сол кезге дейін пациенттердің басым көпшілігі зерттеуге қосылып қойған болатын. Атезолизумаб монотерапиясы (n=360) және тек химиотерапия (n=359) топтарына енгізілген 719 пациенттің ішінен, тиісінше, 50 және 43 пациент Галски критерийлері (Galsky criteria) бойынша цисплатинмен емделуге жарамсыз болды және олардың ісіктерінде VENTANA PD-L1 [SP142] тестін қолдана отырып, иммуногистохимиялық зерттеу кезінде PD-L1-ге оң боялатын иммундық жасушаларда PD-L1 экспрессиясы жоғары (≥5%) болды. Зерттеу талдауында пациенттердің осы қосалқы тобында жалпы тіршілік ету қабілеті (OS) үшін стратификацияланбаған қауіп арақатынасы (ҚА) 0.56 (95% сенімді аралығы (СА): 0.34, 0.91) құрады. Атезолизумаб монотерапиясы тобындағы ЖТЕҚ медианасы 18.6 айды (95% СА: 14.0, 49.4) құрады, ал тек химиотерапия тобында бұл көрсеткіш 10.0 айға (95% CА: 7.4, 18.1) тең болды (2-Суретті қараңыз). 2-Сурет. Цисплатин терапиясы қолайсыз және ісіктерінде PD-L1 экспрессиясы жоғары пациенттердегі жалпы өмір сүрудің Каплан-Мейер кестесі (В тобы С тобына қарсы). Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры ӨҰЖЕО ерте сатыдағы адъювантты емі IMpower010 (GO29527) зерттеуі: ӨҰЖЕО бар, операциялық араласымнан және құрамында платина бар препараттармен химиотерапиядан кейінгі пациенттердің қатысуымен III фазадағы рандомизацияланған зерттеу Ашық көп орталықты рандомизацияланған III фазадағы GO29527 зерттеуі (IMpower010) ӨҰЖЕО IB (ісік ≥4 см) - IIIA сатысындағы (Халықаралық обырды бақылау одағы /Американың обыр сатысын анықтау жүйесі жөніндегі бірлескен комитеті, 7-ші басылымына сәйкес) пациенттерді адъювантты емдеу үшін атезолизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау мақсатымен жүргізілді. Келесі іріктеу критерийлері емдік көрсетілімдерге енгізілген және 7-ші басылымның сатылау жүйесіне сәйкес II–IIIA сатысы бар пациенттердің популяциясын көрсететін қайталану қаупі жоғары пациенттерді анықтайды: Ісік өлшемі ≥5 см; немесе кез келген өлшемдегі ісіктер N1 немесе N2; немесе кеуде құрылымдарына инвазияланатын ісіктер (тікелей париетальді плевраға, кеуде қабырғасына, диафрагмаға, диафрагмалық жүйкеге, медиастинальді плевраға, париетальді перикардқа, көкірекке, жүрекке, ірі тамырларға, трахеяға, қайтарма көмей жүйкесіне, өңешке, омыртқа денесіне, трахея бифуркациясына); немесе негізгі бронхты трахея бифуркациясынан <2 см дистальді жерден зақымдайтын, бірақ бифуркацияны қамтымайтын ісіктер; немесе ателектазбен немесе бүкіл өкпенің обструкциялық пневмонитімен астасқан ісіктер; немесе бастапқы ісік сияқты дәл сол бөліктегі немесе басқа ипсилатеральді бөліктегі жеке түйіні (түйіндері) бар ісіктер. Зерттеуге көкірекке, жүрекке, ірі тамырларға, трахеяға, қайтарма көмей жүйкесіне, өңешке, омыртқа денесіне, трахея бифуркациясына таралып өскен немесе басқа ипсилатеральді бөліктегі жеке түйіні (түйіндері) бар N2 ісіктері бар пациенттер қосылған жоқ. Зерттеуге қосылған жалпы саны 1280 пациентте ісіктің толық резекциясы жүргізілді және олар цисплатин негізіндегі химиотерапияның 4 циклына дейін алу критерийлеріне сәйкес болды. Цисплатин негізіндегі химиотерапия сызбалары 6-кестеде сипатталған. 6-кесте. Адъювантты химиотерапия режимдері (IMpower010 зерттеуі) Цисплатинге негізделген адъювантты химиотерапия: Цисплатин вена ішіне есептелген 75 мг/м2 дозада әр 21 күндік циклдың 1-ші күні келесі ем режимдерінің біреуімен бірге — Винорельбин 30 мг/м2 вена ішіне, 1 және 8 күндерде Доцетаксел 75 мг/м2 вена ішіне 1-ші күні Гемцитабин 1250 мг/м2 вена ішіне, 1 және 8 күндерде Пеметрексед 500 мг/м2 вена ішіне, 1-ші күні (жалпақ жасушалы емес) Цисплатин негізіндегі химиотерапияны аяқтағаннан кейін (төрт циклға дейін) барлығы 1005 пациент ацезолизумаб (А тобы) немесе ең жақсы демеуші ем (BSC, Best Supportive Care) (В тобы) алу үшін 1:1 қатынасында рандомизацияланды. Атезолизумаб 1200 мг бекітілген доза түрінде вена ішіне инфузия арқылы 16 цикл бойы әр 3 апта сайын немесе аурудың қайталануы немесе жол берілмейтін уыттылық пайда болғанша енгізілді. Рандомизация жынысы, аурудың сатысы, гистологиясы және PD-L1 экспрессиясы бойынша стратификацияланды. Егер оларда анамнезде аутоиммундық аурулар болса; рандомизацияға дейін 28 күн ішінде тірі аттенуирленген вакцинамен иммунизациялау; рандомизацияға дейін 4 апта бойы жүйелі иммуностимуляторларды немесе 2 апта бойы жүйелі иммунодепрессанттарды енгізу болса, пациенттер шығарылып тасталды. Ісіктерді бағалау рандомизация фазасында және 1-циклдан кейінгі бірінші жылы 4 ай сайын, 1-ші күні, содан кейін бесінші жылға дейін 6 ай сайын, содан соң жыл сайын жүргізілді. ITT-популяциядағы демографиялық және бастапқы ауру сипаттамалары емдеу топтары арасында жақсы теңдестірілген. Орташа жасы 62 жасты құрады (26-дан 84 жасқа дейін), пациенттердің 67%-ы ерлер болды. Пациенттердің көпшілігі европеоидтық нәсілден (73%) болды, ал 24% – азиялықтар. Пациенттердің көпшілігі қазіргі немесе бұрын темекі шегетіндер (78%), ал пациенттердің бастапқы ECOG статусы 0 (55%) немесе 1 (44%) болды. Жалпы алғанда, 12% пациентте IB сатысы, 47%-ында – II сатысы және 41%-да – IIIА сатысы болды. VENTANA PD-L1 (SP263) жүргізілген талдау бойынша ІЖ ≥1% және ≥50% PD-L1 экспрессиясымен ісіктері бар пациенттердің пайызы сәйкесінше 55% және 26% құрады. Тиімділіктің бастапқы көрсеткіші зерттеушінің бағалауы бойынша қайталанусыз өміршеңдік (DFS) болды. DFS рандомизация күнінен келесі оқиғалардың кез келгенінің пайда болу күніне дейінгі уақыт ретінде анықталды: аурудың бірінші құжатталған қайталануы, жаңа бастапқы ӨҰЖЕО немесе кез келген себептен өлім, қайсысы бұрын болғанына қарай. Тиімділіктің бастапқы мақсаты ІЖ ≥1% PD-L1 экспрессиясымен II–IIIA сатысындағы ауруы бар пациенттер популяциясындағы қайталанусыз өміршеңдікке баға беру болды. Тиімділіктің негізгі екіншілік мақсаттары ІЖ ≥50% PD-L1 экспрессиясымен II–IIIA сатысындағы ауруы бар пациенттер популяциясындағы қайталанусыз өміршеңдікке баға беру және ITT-популяциядағы жалпы өміршеңдікке (OS) баға беру болды. DFS аралық талдауын жүргізу кезінде зерттеу өзінің негізгі соңғы нүктесіне жетті. Бақылау уақытының медианасы шамамен 32 айды құрады. ІЖ ≥50% PD-L1 экспрессиясымен II–IIIA сатысындағы ауруы бар, EGFR мутациясы немесе ALK-транслокациясы жоқ пациенттерді (n=209) талдау кезінде BSC тобымен салыстырғанда атезолизумаб тобында қайталанусыз өміршеңдік көрсеткішінің клиникалық тұрғыда елеулі жақсаруы байқалды (7-кесте). DFS аралық талдауын жүргізу кезінде OS деректері толық емес болды: жалпы алғанда шамамен 16.3% өлім оқиғалары ІЖ ≥50% PD-L1 экспрессиясымен II–IIIA сатысындағы ауруы бар, EGFR мутациясы немесе ALK-транслокациясы жоқ пациенттер популяциясында тіркелді. OS зерттеушілік талдауы пациенттердің осы популяциясында BSC салыстырғанда стратификацияланған ҚА-мен 0.39 (95% СА: 0.18, 0.82) атезолизумабтың артықшылығын көрсетті. ІЖ ≥50% PD-L1 экспрессиясымен II–IIIA сатысындағы ауруы бар, EGFR мутациясы немесе ALK-транслокациясы жоқ пациенттер популяциясы үшін тиімділіктің шешуші нәтижелері 7-кестеде жинақтап көрсетілген. DFS үшін Каплан-Мейер қисығы 2-суретте ұсынылған. 7-кесте. ІЖ ≥50% PD-L1 экспрессиясымен II–IIIA сатысындағы ауруы бар, EGFR мутациясы немесе ALK-транслокациясы жоқ пациенттердегі тиімділікке шолу (IMpower010) Тиімділіктің соңғы нүктесі — A тобы (Атезолизумаб) — B тобы (Ең жақсы демеуші ем) Зерттеушінің бағасымен DFS — n = 106 — n = 103 Жағдайлар саны (%) — 24 (22.6%) — 45 (43.7%) DFS ұзақтығының медианасы (айлар) — NE — 37.3 95% СА — NE, NE — 30.1, NE Стратификацияланған қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.49 (0.29, 0.81) 3 жылдық DFS көрсеткіші (%) — 75.1 — 50.4 DFS = қайталанусыз өміршеңдік; СА= сенімді аралық; NE = бағалауға жарамсыз 3-сурет: ІЖ ≥50% PD-L1 экспрессиясымен II–IIIA сатысындағы ауруы бар, EGFR мутациясы немесе ALK-транслокациясы жоқ пациенттердегі қайталанусыз өміршеңдіктің Каплан-Мейер қисығы (IMpower010) BSC тобымен салыстырғанда атезолизумаб тобындағы қайталанусыз өміршеңдік көрсеткішінің жақсаруы байқалғаны ІЖ ≥50% PD-L1 экспрессиясымен II–IIIA сатысындағы ауруы бар, EGFR мутациясы немесе ALK-транслокациясы жоқ пациенттер популяциясының алдын ала анықталған қосалқы топтарының көпшілігінде, оның ішінде жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО бар пациенттерде (стратификацияланбаған ҚҚ көрсеткіші 0.35, 95% СА: 0.18, 0.69; DFS медианасы 35.7 ай vs NE) және жалпақ жасушалы ӨҰЖЕО бар пациенттерде (стратификацияланбаған ҚҚ көрсеткіші 0.60, 95% СА: 0.29, 1.26; DFS медианасы 36.7 ай vs NE) рет-ретімен көрсетілді. Өкпенің кең таралған ұсақ жасушалы емес обырының бірінші желідегі емі IMpower150 (GO29436) зерттеуі: бұрын химиотерапия препараттарын қабылдамаған, метастаздық жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО шалдыққан пациенттерде атезолизумабты паклитакселмен және карбоплатинмен біріктірілімде бевацизумабпен немесе онсыз қолданудың рандомизацияланған ІІІ фазадағы зерттеуі Паклитакселмен және карбоплатинмен біріктірілімде бевацизумабпен немесе онсыз атезолизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін бұрын химиотерапия препараттарын қабылдамаған метастаздық жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО шалдыққан пациенттерде III фазадағы ашық көп орталықты халықаралық рандомизацияланған IMpower150 зерттеуі жүргізілді. Анамнезінде аутоиммундық аурулары бар пациенттер; рандомизацияға дейін 28 күн бойы тірі, аттенуирленген вакцина алған пациенттер; 4 апта бойы жүйелі иммуностимуляциялайтын препараттарды немесе рандомизацияға дейін 2 апта бойы жүйелі иммуносупрессиялық препараттарды алған пациенттер; мидағы белсенді немесе емделмеген метастаздары бар, кеуде қуысының ірі тамырларына ісік инфильтрациясы бар немесе рентгенография нәтижелерімен расталған өкпе каверналары бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды. Ісік үлгілерін бағалау алғашқы 48 апта ішінде әр 6 апта сайын 1 циклдың 1 күнінен кейін және одан әрі 9 апта сайын жүргізілді. Ісік үлгілері төменде сипатталған талдау үшін ісік жасушаларында (ІЖ) және ісік тінін инфильтрациялайтын иммунокомпетентті жасушаларда (ИЖ) PD-L1 экспрессиясының қосалқы топтарын анықтау үшін бағаланды. Зерттеуге 8-кестеде сипатталған емдеу сызбаларын алу үшін 1202 пациент қосылды және рандомизацияланды (1:1:1). Рандомизация жынысы, бауырдағы метастаздардың болуы және ІЖ және ИЖ PD-L1 экспрессияның деңгейі бойынша стратификацияланған. 8-кесте. Венаішілік ем режимдері (IMpower150 зерттеуі) Емдеу сызбасы — Индукция фазасы (21 күндік төрт немесе алты цикл) — Демеуші режим (21 күндік цикл) A — Атезолизумабa (1200 мг) + паклитаксел (200 мг/м2)b,c + карбоплатинc (AUC 6) — Атезолизумабa (1200 мг) B — Атезолизумабa (1200 мг) + бевацизумабd (15 мг/кг дене салмағы) + паклитаксел (200 мг/м2)b,c + карбоплатин c (AUC 6) — Атезолизумабa (1200 мг) + бевацизумабd (15 мг/кг дене салмағы) C — Бевацизумабd (15 мг/кг дене салмағы) + паклитаксел (200 мг/м2)b,c + карбоплатинc (AUC 6) — Бевацизумабd (15 мг/кг дене салмағы) a Атезолизумаб зерттеушінің бағалауы бойынша клиникалық пайдасы жоғалғанға дейін енгізілді b Азиялық нәсілдегі/этностағы пациенттерде паклитакселдің бастапқы дозасы басқа елдердің пациенттерімен салыстырғанда Азия елдерінің пациенттерінде гематологиялық уыттылықтың анағұрлым жоғары деңгейіне байланысты 175 мг/м2 құрады c Паклитаксел мен карбоплатин 4 немесе 6 цикл аяқталғанға дейін немесе аурудың үдеуіне дейін немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін, қайсысы ертерек болатынына байланысты енгізілді d Бевацизумаб ауру үдегенге дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін енгізілді Зерттелетін популяциядағы аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтары арасында жақсы теңдестірілген. Жас медианасы 63 жасты құрады (ауқымы: 31-ден 90 жасқа дейін), пациенттердің 60%-ы ер адамдар болды. Пациенттердің көпшілігі еуропеоидтық нәсіл өкілдері болды (82%). Пациенттердің шамамен 10%-ында анықталған EGFR геномдық мутациясы болған, 4%-да – ісіктердің расталған ALK-транслокациясы, 14%-ында зерттеуге енгізілген кезде бауырдағы метастаздар болған, пациенттердің көпшілігі талдау жүргізу кезінде немесе бұрын шылым шегушілер болған (80%). Зерттеуге қосу сәтінде ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші 0 (43%) немесе 1 (57%) болды. Пациенттердің 51%-да ІЖ немесе ИЖ ≥1%-ға PD-L1 экспрессия деңгейінің көрсеткіштері байқалды, 49%-да ІЖ немесе ИЖ-ға PD-L1 экспрессия деңгейінің көрсеткіштері <1 % құрады. PFS түпкілікті талдауын жүргізу кезінде кейінгі бақылау кезеңінің медианасы 15.3 айды құрады. Бұрын тирозинкиназа тежегіштерімен ем алуға тиіс болған EGFR мутациялары немесе ALK-транслокациялары бар пациенттерді қоса, пациенттердің ITT-популяциясында, В тобында С тобымен салыстырғанда PFS көрсеткішінің клиникалық маңызды жақсаруы көрсетілді (ҚҚ 0.61, 95% СА: 0.52, 0.72; PFS медианасы 8.3 vs 6.8 ай). OS аралық талдау жүргізу кезінде кейінгі бақылау кезеңінің медианасы 19.7 айды құрады. Осы зерттеудің негізгі нәтижелері, сондай-ақ пациенттердің ITT-популяциясындағы PFS жаңартылған талдау нәтижелері 7 және 8-кестелерде жинақталған. Пациенттердің ITT популяциясындағы OS бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы 3-суретте көрсетілген. 4-суретте ITT-пациенттер популяциясындағы және PD-L1 қосалқы топтарындағы OS нәтижелері жинақталған. Жаңартылған PFS нәтижелері де 5 және 6-суреттерде келтірілген. 9-кесте. Пациенттердің ITT-популяциясындағы жаңартылған тиімділік деректеріне шолу (IMpower150 зерттеуі) Тиімділіктің соңғы нүктесі — А тобы (атезолизумаб+ паклитаксел+ карбоплатин) — В тобы (атезолизумаб+ бевацизумаб+ паклитаксел+ карбоплатин) — C тобы (бевацизумаб+ паклитаксел+ карбоплатин) Екіншілік соңғы нүктелер # Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS (RECIST v1.1)* Жағдайлар саны (%) PFS ұзақтығының медианасы (айлар) 95% СА Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші ‡^(95% СА) — n=402 330 (82.1%) 6.7 (5.7, 6.9) 0.91 (0.78, 1.06) — n=400 291 (72.8%) 8.4 (8.0, 9.9) 0.59 (0.50, 0.69) — n=400 355 (88.8%) 6.8 (6.0, 7.0) - р-мәні 1,2 12 айлық PFS (%) — 0.2194 24 — < 0.0001 38 — 20 Аралық талдау OS* Өліммен аяқталған жағдайларының саны (%) Оқиғаның дамуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — n= 402 206 (51.2%) 19.5 — n=400 192 (48.0%) 19.8 — n=400 230 (57.5%) 14.9 95% СА Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші ‡^(95% СА) р-мәні 1,2 6-айлық OS (%) 12 айлық OS (%) — (16.3, 21.3) 0.85 (0.71, 1.03) 0.0983 84 66 — (17.4, 24.2) 0.76 (0.63, 0.93) 0.006 85 68 — (17.4, 24.2) - 81 61 Зерттеушінің бағалауы бойынша жалпы ең жақсы жауап 3* (RECIST v1.1) — n=401 — n=397 — n=393 Емдеуге жауап берген пациенттердің саны (%) 95% СА Толық жауап беру жағдайларының саны (%) Ішінара жауап беру жағдайларының саны (%) — 163 (40.6%) (35.8, 45.6) 8 (2.0%) 155 (38.7%) — 224 (56.4%) (51.4, 61.4) 11 (2.8%) 213 (53.7%) — 158 (40.2%) (35.3, 45.2) 3 (0.8%) 155 (39.4%) Зерттеушінің бағалауы бойынша DOR 3* (RECIST v1.1) Медиана (айлар) (95% СА) — n=163 8.3 (7.1, 11.8) — n=224 11.5 (8.9, 15.7) — n=158 6.0 (5.5, 6.9) # PFS және OS бастапқы соңғы нүктелері жабайы типтегі мутациялары бар (DT) ITT-популяцияларда талданды, яғни, EGFR геномдық мутациясы немесе ALK транслокациясы бар пациенттер шығарылды. 1 Стратификацияланған логрангтік критерий негізінде 2 Ақпараттық мақсатта; ITT-популяцияда B және C топтары, A және C топтары арасында иерархиялық тестілеудің алдын ала белгіленген тәртібі бойынша формальді салыстыруды жүргізілмеді 3 Толық және ішінара жауап беру кезіндегі жалпы ең жақсы жауап ‡ Жынысы, бауырдағы метастаздардың және ІЖ мен ИЖ-де PD-L1 экспрессияның болуы бойынша стратификация ^ С тобы – қауіптердің барлық қатынастары үшін салыстырмалы топ * 2018 жылдың 22 қаңтарында клиникалық деректерді жинау аяқталған кезде жаңартылған PFS талдауы және OS аралық талдауы PFS, progression-free survival = үдеусіз өміршеңдік; RECIST v1.1 = ауқымды ісіктер кезіндегі жауапты бағалау критерийлері, 1.1 нұсқасы. СА= сенімді аралық; DOR, duration of response = жауап беру ұзақтығы; OS, overall survival = жалпы өміршеңдік 10-кесте. Пациенттердің ITT- популяциясында А және В топтарындағы тиімділіктің жаңартылған салыстырмалы деректеріне шолу (IMpower150 зерттеуі) Тиімділіктің соңғы нүктесі — А тобы (атезолизумаб+паклитаксел+карбоплатин) — В тобы (атезолизумаб+бевацизумаб+паклитаксел+карбоплатин) Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS (RECIST v1.1)* — n=402 — n=400 Жағдайлар саны (%) — 330 (82.1%) — 291 (72.8%) PFS ұзақтығының медианасы (айлар) — 6.7 — 8.4 95% СА — (5.7, 6.9) — (8.0, 9.9) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші ‡^(95% СА) p-мәні1,2 — 0.67 (0.57, 0.79) < 0.0001 Аралық талдау OS* — n=402 — n=400 Өліммен аяқталған жағдайларының саны (%) Оқиғаның дамуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) 95% СА — 206 (51.2%) 19.5 (16.3, 21.3) — 192 (48.0%) 19.8 (17.4, 24.2) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші ‡^(95% СА) p-мәні1,2 — 0.90 (0.74, 1.10) 0.3000 1 Стратификацияланған логрангтік критерий негізінде 2 Ақпараттық мақсатта; ITT-популяцияда А және В топтары арасында иерархиялық тестілеудің алдын ала белгіленген тәртібі бойынша салыстыру жүргізілген жоқ ‡ Жынысы, бауырдағы метастаздардың болуы және ІЖ мен ИЖ-де PD-L1 экспрессияның деңгейі бойынша стратификация * 2018 жылдың 22 қаңтарында клиникалық деректерді жинау аяқталған кезде жаңартылған PFS талдауы және OS аралық талдауы ^ А тобы – қауіптердің барлық қатынастары үшін салыстырмалы топ 4-сурет. Пациенттердің ITT-популяциясындағы жалпы өміршеңдікті бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMpower150 зерттеуі) 5-сурет. B және C топтарындағы пациенттердің ITT-популяциясындағы PD-L1 экспрессия деңгейі бойынша жалпы өміршеңдіктің салыстырмалы деректерін метаталдау (IMpower150 зерттеуі) 6-сурет. Пациенттердің ITT-популяциясында үдеусіз өміршеңдікті бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMpower150 зерттеуі) 7-сурет. B және C топтарындағы пациенттердің ITT-популяциясындағы PD-L1 экспрессия деңгейі бойынша үдеусіз өміршеңдіктің салыстырмалы деректерін метаталдау (IMpower150 зерттеуі) В тобындағы қосалқы топтардың С тобымен салыстырғанда аралық талдауы EGFR мутациялары немесе ALK-транслокациялары бар пациенттерде (ҚҚ 0.54, 95% СА: 0.29, 1.03; OS медианасына қол жеткізілмеді vs 17.5 ай) және бауырдағы метастаздары бар пациенттерде (ҚҚ 0.52, 95% СА: 0.33, 0.82; OS медианасы13.3 vs 9.4 ай) OS көрсеткішінің жақсарғанын көрсетті. Сондай-ақ, EGFR мутациясы немесе ALK транслокациясы бар пациенттерде (ҚҚ 0.55, 95% СА: 0.35, 0.87; PFS медианасы 10.0 vs 6.1 ай) және бауырдағы метастаздары бар пациенттерде (ҚҚ 0.41, 95% СА: 0.26, 0.62; PFS медианасы 8.2 vs 5.4 ай) PFS көрсеткішінің жақсарғанын көрсетті. OS бағалау нәтижелері тиісінше <65 және ≥65 жастағы пациенттерде ұқсас болды. ≥75 жастағы пациенттер туралы деректер өте шектеулі, осы популяцияда препаратты қолдану туралы қорытынды жасау мүмкін емес. Барлық қосалқы топтарды талдау үшін жеке статистикалық тестілеу жоспарланбаған. IMpower130 (GO29537) зерттеуі: бұрын химиотерапия препараттарын алмаған, метастаздық жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО шалдыққан пациенттерде атезолизумабты наб-паклитакселмен және карбоплатинмен біріктірілімде қолданудың III фазадағы рандомизацияланған зерттеуі Наб-паклитакселмен және карбоплатинмен біріктірілімде атезолизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін бұрын химиотерапия препараттарын қабылдамаған метастаздық жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО шалдыққан пациенттерде GO29537 (IMpower130) III фазадағы ашық рандомизацияланған зерттеуі жүргізілді. EGFR мутациясы немесе ALK транслокациясы бар пациенттер тирозинкиназа тежегіштерімен алдын ала емделуі тиіс болды. Аурудың кезеңдері Американдық обыр ауруын зерттеу жөніндегі біріккен комитеттің (AJCC) жіктеуіне, 7-нұсқа сәйкес анықталды. Анамнезінде аутоиммундық аурулары бар пациенттер; рандомизацияға дейін 28 күн бойы тірі, аттенуирленген вакцина алған пациенттер; 4 апта бойы иммуностимуляциялайтын препараттар немесе рандомизацияға дейін 2 апта бойы жүйелі иммуносупрессиялық препараттар алған пациенттер; ОЖЖ-да белсенді немесе емделмеген метастаздары бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Бұрын CD137 агонистерімен немесе бақылау иммундық нүктелерін (анти-PD-1 және анти-PD-L1 емдік антиденелер) бөгейтін препараттармен ем қабылдаған пациенттер зерттеуге енгізілмеген. Алайда, бұрын антицитоуытты Т-лимфоцитпен астасқан 4-типті антиген (CTLA-4) тежегіштерімен емделген пациенттер егер соңғы доза рандомизациядан кем дегенде 6 апта бұрын алынса және емдеумен байланысты иммунитетке байланысты күрделі жағымсыз реакциялар болмаса (NCI CTCAE сәйкес 3 және 4-дәреже), зерттеуге енгізілуі мүмкін болды. Ісіктерді бағалау алғашқы 48 аптаның ішінде әр 6 апта сайын 1 циклден кейін, содан соң әр 9 апта сайын жүргізілді. Ісік үлгілері ісік жасушаларында (ІЖ) және ісік тінін инфильтрациялайтын иммунокомпетентті жасушаларда (ИЖ) PD-L1 экспрессиясының деңгейіне бағаланды, нәтижелері төменде сипатталған талдаулар үшін PD-L1 экспрессиясының деңгейі бойынша қосалқы топтарды анықтау үшін пайдаланылды. EGFR генінде мутациясы немесе ALK-транслокациясы бар пациенттерді қоса алғанда, пациенттер зерттеуге енгізілді және 11-кестеде сипатталған емдеу режимдерінің бірін алу үшін 2:1 қатынасында рандомизацияланды. Рандомизация жынысы, бауырдағы метастаздардың болуы және ІЖ және ИЖ PD-L1 экспрессиясының деңгейі бойынша стратификацияланған. В емдеу сызбасын алған пациенттер ауруы үдегеннен кейін атезолизумабпен монотерапияға ауысуы мүмкін. 11-кесте. Венаішілік ем режимдері (IMpower130 зерттеуі) Емдеу схемасы — Индукция фазасы (21 күндік төрт немесе алты цикл) — Демеуші режим (21 күндік цикл) A — Атезолизумаб (1200 мг)a + наб-паклитаксел (100 мг/м2)b,c + карбоплатин (AUC 6)c — Атезолизумаб (1200 мг)a B — Наб-паклитаксел (100 мг/м2)b,c + карбоплатин (AUC 6)c — Ең жақсы демеуші ем немесе пеметрексед а Атезолизумаб зерттеушінің бағалауына сәйкес клиникалық пайдасы жоғалғанға дейін енгізілді b Наб-паклитаксел әр циклдың 1, 8 және 15 күндері енгізілді c Наб-паклитаксел мен карбоплатин 4-6 цикл аяқталғанға дейін немесе ауру үдегенге дейін немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін, қайсысы ерте келетініне байланысты енгізілді Зерттелетін популяциядағы аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары (жабайы типтегі мутациясы бар ITT-популяция, n=679) емдеудің екі тобында да жақсы теңдестірілді. Жас медианасы 64 жасты құрады (ауқымы: 18-ден 86 жасқа дейін). Пациенттердің көпшілігі ерлер (59%) және еуропеоидтық нәсілдің өкілдері (90%) болды. Емдеу басталғанға дейін пациенттердің 14.7%-ында бауырдағы метастаздар болған, пациенттердің көпшілігі шылым шеккен немесе бұрын шылым шеккен (90%). Пациенттердің көпшілігінде ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші 1 (59%) және PD-L1 экспрессия деңгейі <1% құрады (шамамен 52%). В тобында жауабы бар (ауруды тұрақтандыру, индукциялық емге ішінара жауап немесе толық жауап) 107 пациенттің 40-ы пеметрекседпен демеуші ем алды. Бастапқы талдау EGFR геніндегі мутация немесе ALK транслокациясы бар пациенттерді қоспағанда, барлық пациенттерде жүргізілді (жабайы типтегі мутациясы бар ITT-популяция, n=679). Кейінгі бақылау кезеңіндегі өміршеңдік медианасы 18.6 айды құрады, бақылау тобымен салыстырғанда атезолизумаб, паб-паклитаксел және карбоплатин тобындағы OS және PFS көрсеткіштерінің жақсаруы көрсетілді. Негізгі нәтижелер 12-кестеде жинақталған және OS және PFS бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисықтары сәйкесінше 7 және 9-суреттерде көрсетілген. PD-L1 экспрессиясы бойынша OS және PFS зерттеу нәтижелері сәйкесінше 8 және 10-суреттерде көрсетілген. Бауырдағы метастаздары бар пациенттерде атезолизумаб, наб-паклитаксел және карбоплатин тобындағы PFS немесе OS көрсеткіштері наб-паклитаксел және карбоплатинмен салыстырғанда жақсаруды көрсеткен жоқ (ҚҚ 0.93, 95% СА: сәйкесінше 0.59, 1.47 PFS үшін және 1.04, 95% СА: 0.63, 1.72 OS үшін). Паб-паклитаксел және карбоплатин тобындағы пациенттердегі 7.3%-бен салыстырғанда наб-паклитаксел және карбоплатин тобында пациенттердің 59%-ы ауру үдегеннен кейін ісікке қарсы иммунотерапияны алды, оған айқаспалы емдеу ретінде атезолизумаб (барлық пациенттердің 41%) енгізілді. Кейінгі бақылаудың ұзақ кезеңімен зерттеу талдауында (медиана: 24.1 ай) екі топтағы OS медианасы бастапқы талдау нәтижелерімен салыстырғанда өзгерген жоқ, ҚҚ =0.82 (95% СА: 0.67, 1.01). 12-кесте. Бастапқы талдауда алынған IMpower130 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелеріне шолу (жабайы типтегі мутациясы бар ITT-популяция) Тиімділіктің соңғы нүктелері — А тобы Aтезолизумаб + наб-паклитаксел + карбоплатин — В тобы наб-паклитаксел + карбоплатин Біріктірілген соңғы нүктелер OS — n=451 — n=228 Өліммен аяқталған жағдайларының саны (%) — 226 (50.1%) — 131 (57.5%) Оқиғаның дамуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 18.6 — 13.9 95% СА — (16.0, 21.2) — (12.0, 18.7) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші‡ (95% СА) — 0.79 (0.64, 0.98) р-мәні — 0.033 12 айлық OS (%) — 63 — 56 Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS (RECIST v1.1) — n=451 — n=228 Өліммен аяқталған жағдайларының саны (%) — 347 (76.9%) — 198 (86.8%) PFS кезеңі ұзақтығының медианасы (айлар) — 7.0 — 5.5 95% СА — (6.2, 7.3) — (4.4, 5.9) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші‡ (95% СА) — 0.64 (0.54, 0.77) p-мәні — <0.0001 12 айлық PFS (%) — 29% — 14% Басқа соңғы нүктелері Зерттеушінің бағалауы бойынша ORR (RECIST v1.1)^ — n=447 — n=226 Жауабы расталған пациенттер саны (%) — 220 (49.2%) — 72 (31.9%) 95% СА — (44.5, 54.0) — (25.8, 38.4) Толық жауап беру жағдайларының саны (%) — 11 (2.5%) — 3 (1.3%) Ішінара жауап беру жағдайларының саны (%) — 209 (46.8%) — 69 (30.5%) Зерттеушінің бағалауы бойынша DOR (RECIST 1.1)^ — n=220 — n=72 Медиана (айлар) — 8.4 — 6.1 95% СА — (6.9, 11.8) — (5.5, 7.9) ‡ Жынысы мен ІЖ және ИЖ-ға PD-L1 экспрессия деңгейі бойынша стратификация ^ Расталған ORR және DOR - зерттеудің соңғы нүктелері PFS, progression-free survival = үдеусіз өміршеңдік; RECIST v1.1 = ауқымды ісіктерге объективті жауапты бағалау критерийлері, 1.1 нұсқасы; СА= сенімді аралық; ORR, objective response rate = объективті жауаптың жиілігі; DOR, duration of response = жауап беру ұзақтығы; OS, overall survival = жалпы өміршеңдік 8-сурет. Жалпы өміршеңдікті бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMpower130 зерттеуі) 9-сурет. PD-L1 экспрессиясы деңгейі бойынша жалпы өміршеңдік мета-талдауы IMpower130 зерттеуі) 10-сурет. Үдеусіз өміршеңдікті бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMpower130 зерттеуі) 11-сурет. PD-L1 экспрессиясы деңгейі бойынша үдеусіз өміршеңдікті мета-талдау (IMpower130 зерттеуі) PD-L1экспрессиясы деңгейі Медианасы (айлар) ІЖ: ісік жасушалары ИЖ: иммундық жасушалар ITT-WT - intent-to-treat-wild type = "EGFR генінде мутациялары бар немесе ALK-транслокациялары бар, зерттелуші препараттың кемінде бір дозасын алған пациенттерді қоспағанда барлық рандомизацияланған пациенттер" тобы. аITT-WT популяция үшін қауіптер арақатынасының cтратификацияланған көрсеткіші барлық басқа қосалқы топтар үшін қауіптер арақатынасының cтратификацияланбаған көрсеткіші Қауіптердің арақатынасы Тецентрик+наб-паклитаксел+карбоплатин біріктірілімінің пайдасына IMpower110 (GO29431) зерттеуі: бұрын химиотерапия препараттарын алмаған метастаздық ӨҰЖЕО шалдыққан пациенттерде III фазадағы рандомизацияланған зерттеу Бұрын химиотерапия препараттарын қабылдамаған метастаздық ӨҰЖЕО шалдыққан пациенттерде атезолизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін III фазадағы ашық көп орталықты рандомизацияланған IMpower110 зерттеуі жүргізілді. Пациенттерде ІЖ-ға PD-L1 экспрессиясы ≥1% (ІЖ PD-L1 қатысты боялған ≥1% жасуша ісігінің ауданы) немесе VENTANA PD-L1 (SP142) талдау нәтижелері бойынша бағаланған ИЖ PD-L1 қатысты боялған ≥1% ісік ауданы болды. Атезолизумаб (А тобы) немесе химиотерапия (В тобы) алу үшін барлығы 572 пациент 1:1 қатынасында рандомизацияланды. Атезолизумаб зерттеушінің бағалауы бойынша клиникалық әсері жоғалған немесе қолайсыз уыттылық белгілері дамыған сәтке дейін әрбір 3 апта сайын 1200 мг белгіленген дозада вена ішіне енгізілді. Химиотерапия режимдері 13-кестеде сипатталған. Рандомизация жынысы, ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші, гистологиялық көрсеткіштер және ІЖ мен ИЖ-ға PD-L1 экспрессия деңгейі бойынша стратификацияланған. 13-кесте. Венаішілік химиотерапиялық емдеу режимдері (IMpower110 зерттеуі) Емдеу сызбасы — Индукция фазасы (21 күндік төрт немесе алты цикл) — Демеуші режим (21 күндік цикл) B (Жалпақ жасушалы емес) — Цисплатинa (75 мг/м²) + пеметрекседa (500 мг/м²) НЕМЕСЕ карбоплатинa (AUC 6) + пеметрекседa (500 мг/м²) — Пеметрекседb,d (500 мг/м²) B (Жалпақ жасушалы) — Цисплатинa (75 мг/м²) + гемцитабинa,c (1250 мг/м²) НЕМЕСЕ карбоплатинa (AUC 5) + гемцитабинa,c (1000 мг/м²) — Ең жақсы симптоматикалық емd а Цисплатин, карбоплатин, пеметрексед және гемцитабин 4-6 цикл аяқталғанға дейін немесе аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін енгізілді b Пеметрексед әр 21 күн сайын немесе аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін демеуші режимде енгізілді c Гемцитабин әр циклдың 1 және 8 күндерінде енгізілді d Пациенттердің бақылау тобынан (құрамында платина бар препараттармен химиотерапия) атезолизумаб тобына (А тобы) ауысуына жол берілмеді. Анамнезінде аутоиммундық аурулары бар пациенттер; рандомизацияға дейін 28 күн бойы тірі аттенуирленген вакцина алған пациенттер; рандомизацияға дейін 4 апта бойы жүйелі иммуностимуляциялайтын препараттар немесе рандомизацияға дейін 2 апта бойы жүйелі иммуносупрессиялық дәрілік заттар алған пациенттер; ОЖЖ-да белсенді немесе емделмеген метастаздары бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Ісіктерді бағалау алғашқы 48 аптаның ішінде әр 6 апта сайын 1 циклдың 1 күнінен кейін, содан соң әр 9 апта сайын жүргізілді. EGFR генінде мутациялар немесе ALK-транслокация жоқ ІЖ-да PD-L1 экспрессиясы ≥1% немесе ИЖ ≥1% болған пациенттерде (n=554) аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтары арасында жақсы теңдестірілді. Жас медианасы 64.5 жасты құрады (ауқымы: 30-дан 87 жасқа дейін), пациенттердің 70%-ы ер адамдар болды. Пациенттердің көпшілігі еуропеоидтық нәсіл өкілдері болды (84%), 14% - азиялық нәсіл өкілдері. Пациенттердің көпшілігі шылым шеккендер немесе бұрын темекі шеккен (87%), ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайдың көрсеткіші 0 (36%) немесе 1 (64%) құраған. Жалпы, пациенттердің 69%-ында өкпенің жалпақ жасушалы емес обыр, пациенттердің 31%-ында жалпақ жасушалы болған. EGFR генінде мутациялар немесе ALK-транслокациялар жоқ PD-L1 (ІЖ-ға PD-L1 ≥50% немесе ИЖ-ға ≥10%) экспрессиясының деңгейі жоғары пациенттерде (n=205) аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары жалпы алғанда популяцияны анағұрлым кең зерттеу үшін репрезентативті болды және емдеу топтары арасында теңдестірілді. Бастапқы соңғы нүкте жалпы өміршеңдік деңгейі (OS) болды. EGFR геніндегі мутациялармен немесе ALK-транслокациялармен (n=205) пациенттерді қоспағанда, PD-L1 экспрессиясының деңгейі жоғары пациенттерде OS аралық талдау кезінде химиотерапиямен (B тобы) (ҚҚ 0.59, 95% СА: 0.40, 0.89; OS медианасы 20.2 ай vs 13.1 ай) салыстырғанда атезолизумаб (А тобы) қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде екі жақты p-мәні 0.0106 болған OS статистикалық маңызды жақсаруы көрсетілді. PD-L1 экспрессиясының деңгейі жоғары пациенттерде кейінгі бақылау кезеңінде өміршеңдік медианасы 15.7 айды құрады. Осы пациенттерді ұзағырақ бақылау кезеңімен (медиана: 31.3 ай) OS зерттеу талдауында, атезолизумаб тобындағы OS медианасы OS бастапқы аралық талдауымен (20.2 ай) салыстырғанда өзгерген жоқ және химиотерапия тобы үшін 14.7 айды құрады (ҚҚ 0.76, 95% СА: 0.54, 1.09). Зерттеу талдауының негізгі нәтижелері 14-кестеде жинақталған. PD-L1 экспрессиясының деңгейі жоғары пациенттерде OS және PFS бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисықтары 11 және 12-суреттерде ұсынылған. Атезолизумаб тобында (16/107,15.0%) химиотерапия тобымен салыстырғанда (10/98, 10.2%) пациенттердің басым бөлігінде алғашқы 2.5 ай ішінде өлім жағдайлары тіркелген. Ерте өлім-жітіммен байланысты спецификалық фактор(лар) анықталған жоқ. 14-кесте. ІЖ-да PD-L1 экспрессия деңгейі жоғары ≥50% немесе ИЖ ≥10% пациенттерде тиімділікті бағалау нәтижелеріне шолу (IMpower110 зерттеуі) Тиімділіктің соңғы нүктелері — А тобы (атезолизумаб) — В тобы (химиотерапия) Бастапқы соңғы нүкте Жалпы өміршеңдік — n=107 — n=98 Өліммен аяқталған жағдайларының саны (%) — 64 (59.8%) — 64 (65.3%) Оқиғаның дамуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 20.2 — 14.7 95% СА — (17.2, 27.9) — (7.4, 17.7) Қауіп қатынасының стратификацияланған көрсеткіші‡ (95% СА) — 0.76 (0.54, 1.09) 12 айлық OS (%) — 66.1 — 52.3 Екіншілік соңғы нүктелері Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS (RECIST v1.1) — n=107 — n=98 Жағдайлар саны (%) — 82 (76.6%) — 87 (88.8%) PFS кезеңі ұзақтығының медианасы (айлар) — 8.2 — 5.0 95% СА — (6.8, 11.4) — (4.2, 5.7) Қауіп қатынасының стратификацияланған көрсеткіші‡ (95% СА) — 0.59 (0.43, 0.81) 12 айлық PFS (%) — 39.2 — 19.2 Зерттеушінің бағалауы бойынша ORR (RECIST v1.1) — n=107 — n=98 Емдеуге жауап берген пациенттердің саны (%) — 43 (40.2%) — 28 (28.6%) 95% СА — (30.8, 50.1) — (19.9, 38.6) Толық жауап беру жағдайларының саны (%) — 1 (0.9%) — 2 (2.0%) Ішінара жауап беру жағдайларының саны (%) — 42 (39.3%) — 26 (26.5%) Зерттеушінің бағалауы бойынша DOR (RECIST 1.1) — n=43 — n=28 Медиана (айлар) — 38.9 — 8.3 95% СА — (16.1, NE) — (5.6, 11.0) ‡ Жынысы және ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші бойынша стратификация (0 vs 1) PFS, Progression-Free Survival = үдеусіз өміршеңдік; RECIST v1.1 = ауқымды ісіктерге объективті жауапты бағалау критерийлері, 1.1 нұсқасы; СА= сенімді аралық; ORR, Objective Response Rate = объективті жауаптың жиілігі; DOR, Duration of Response = жауап беру ұзақтығы; OS, Overall Survival = жалпы өміршеңдік, NE = бағалауға жарамсыз 12-сурет. ІЖ-да PD-L1 экспрессиясының деңгейі жоғары ≥50% немесе ИЖ-да ≥10% пациенттерде жалпы өміршеңдік деңгейін бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMpower110 зерттеуі) 13-сурет. ІЖ-да PD-L1 экспрессиясының деңгейі жоғары ≥50% немесе ИЖ-да ≥10% пациенттерде үдеусіз өміршеңдікті бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMpower110 зерттеуі) Атезолизумаб тобындағы OS көрсеткішінің химиотерапия тобымен салыстырғанда байқалған жақсаруы PD-L1 экспрессиясының деңгейі жоғары пациенттердің барлық қосалқы топтарында, оның ішінде жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО бар (ҚҚ 0.62, 95% СА: 0.40, 0.96; OS медианасы 20.2 vs 10.5 ай) пациенттер мен жалпақ жасушалы ӨҰЖЕО (ҚҚ 0.56, 95% СА: 0.23, 1.37; OS медианасына қол жеткен жоқ vs 15.3 ай) бар пациенттерде дәйекті түрде көрсетілді. ≥75 жастағы пациенттер және ешқашан шылым шекпеген пациенттер туралы деректер өте шектеулі, осы популяцияда препаратты қолдану туралы қорытынды жасау мүмкін емес. IPSOS зерттеуі (MO29872): Рандомизацияланған III фаза зерттеуі платина негізіндегі химиялық емге сай келмейтін бұрын емдеу қабылдамаған жергілікті таралған операция жасалмайтын немесе метастаздық ӨҰЖеО бар пациенттерде жүргізілді. Платина негізіндегі химиялық емге сай келмейді деп саналған кең таралған немесе қайталамалы (мультимодальді емдеуге берілмейтін IIIB саты [AJCC 7-ші басылымы бойынша]) немесе метастаздық (IV саты) ӨҰЖеО бар пациенттерде, бір агентпен химиялық емдеу режимімен салыстырғанда (зерттеушінің таңдауы бойынша винорельбин немесе гемцитабин), атезолизумаб тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін III фазаның ашық рандомизацияланған бақыланатын MO29872 зерттеуі (IPSOS) жүргізілді. Келесі таңдау критерийлері емдік көрсетілімде қамтылған платина негізіндегі химиялық емге сай келмейтін пациенттерді айқындайды: > 80 жас шамасындағы немесе ECOG (PS) 3 жай-күй көрсеткіші бар пациенттер немесе ECOG PS 2 көрсеткіші тиісті қатарлас аурулармен біріккен пациенттер немесе тиісті қатарлас аурулармен біріккен егде жастағылар (≥ 70 жас). Тиісті қатарлас аурулары, емдеуші дәрігердің бағалауы бойынша, құрамында платина бар емге қарсы көрсетілімді болып табылатын жүрек бұзылыстарымен, жүйке жүйесінің бұзылыстарымен, психиатриялық бұзылыстармен, тамыр бұзылыстарымен, бүйрек бұзылыстарымен, зат алмасу және тамақтану бұзылуларымен немесе өкпе бұзылыстарымен байланысты. Зерттеуде ECOG PS 0 немесе 1 көрсеткішімен 70 жасқа толмаған пациенттер, ОЖЖ-дегі белсенді немесе емделмеген метастаздары бар пациенттер; рандомизацияға дейін 4 апта бойы тірі әлсіретілген вакцинаны енгізу; рандомизацияға дейін 4 апта бойы жүйелі иммуностимуляциялық немесе жүйелі иммуносупрессиялық дәрілік заттарды енгізу қамтылмады. EGFR мутациялары немесе ALK қайта құрылуы бар пациенттер де зерттеуден шығарылды. Пациенттер ісіктің PD-L1 статусына қарамастан қатысуға құқылы болды. Пациенттер атезолизумаб (A тобы) немесе химиялық ем (B тобы) алу үшін 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Атезолизумаб әр 3 апта сайын вена ішіне инфузиялау жолымен бекітілген 1200 мг дозада енгізілді. Химиялық ем режимдері 15 кестеде сипатталған. Емдеу RECIST v1.1 бойынша аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылығына дейін жүргізілді. Рандомизация гистология (жалпақ жасушалы/ұсақ жасушалы емес), PD-L1 экспрессиясы (VENTANA PDL1 (SP142) талдауының көмегімен өлшенген ИГХ PD-L1 статустары: TC0/1/2-ге қарсы TC3 немесе IC3 және белгісіз түріне қарсы IC0/1/2) және мидағы метастаздары (иә/жоқ) бойынша стратификацияланды. 15 кесте. Емдеу сызбалары (IPSOS) Емдеу сызбасы А Атезолизумаб әр 21-күндік циклдың бірінші күні вена ішіне 1 200 мг. Б Винорелбин: әр 21-күндік циклдың 1-ші және 8-ші күндері немесе әр 21-күндік циклдың 1-ші, 8-ші және 15-ші күндері 25-30 мг/м2 дозада вена ішіне инфузия немесе 60-80 мг/м2 дозада пероральді қабылдау немесе апта сайын енгізу немесе Гемцитабин: әр 21-күндік циклдың 1-ші және 8-ші күндері немесе әр 21-күндік циклдың 1-ші, 8-ші және 15-ші күндері 1 000-1 250 мг/м2 дозада вена ішіне инфузия Барлығы зерттеуге 453 пациент қатысты (ITT қауымы). Қауым негізінен ақ нәсілді пациенттер (65,8%) мен ер жынысты пациенттерден құралды (72,4%). Пациенттердің орта жасы - 75 жаста, ал пациенттердің 72,8%-ы 70 жаста және одан асқан кезеңде болды. 0, 1, 2 және 3 PS ECOG бар пациенттер үлесі, тиісінше, 1,5%, 15,0%, 75,9% және 7,5% құрады. Жалпы, пациенттердің 13,7%-да мультимодальді емдеуге берілмейтін IIIB ауру сатысында болды, ал 86,3%-ы IV ауру сатысында болды. VENTANA PD-L1 (SP263) талдауының көмегімен өлшенген PD-L1 экспрессиясыTC < 1%, 1-49% және ≥ 50% болатын ісіктерне шалдыққан пациенттер пайызы болды, тиісінше, 46,8%, 28,7% және 16,6% құрады, ал пациенттердің 7,9%-да PD-L1 экспрессиясының белгісіз статусы болды. Зерттеудің бірінші соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті (OS) болды. Түпкілікті талдау жасалған сәтте OS қадағалау медианасы 41,0 айға созылды. Тиімділік нәтижелері 16 кестеде және 13 суретте берілген. 16 кесте. Платина негізіндегі химиялық ем сай келмейтін ӨҰЖеО бар пациенттер үшін тиімділік түйіндемесі (IPSOS) Тиімділігінің бақылау нүктесі — Атезолизумаб Химиялық ем (n = 302) (n = 151) Бірінші соңғы нүкте OS Оқиғалар саны (%) 249 (82.5%) 130 (86.1 %) Оқиғаларға дейінгі уақыт медианасы (айлар) (95% СI) 10.3 (9.4,11.9) 9.2 (5.9,11.2) Стратификацияланған қауіптер қатынасы (95% СI) ǂ 0.78 (0.63, 0.97) P мәні (стратификацияланған лог-ранг) p = 0.028 Екінші соңғы нүкте Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS (RECIST 1.1) Оқиғалар саны (%) 276 (91.4%) 138 (91.4%) PFS медианалық ұзақтықтары (айлар) (95% CI ) 4.2 (3.7, 5.5) 4.0 (2.9, 5.4) Стратификацияланған қауіптер қатынасы (95% СI) ǂ 0.87 (0.70, 1.07) ORR (RECIST 1.1) Расталған жауап берушілер саны (%) 51 (16.9%) 12 (7.9%) DOR (RECIST 1.1) Айлар медианасы (95% CI) 14.0 (8.1, 20.3) 7.8 (4.8, 9.7) CI = сенім аралығы; DOR = жауап ұзақтығы; ORR = объективті жауап жиілігі; OS = жалпы тіршілік қабілеті; PFS = үдеусіз тіршілік қабілеті; RECIST = тығыз ісіктердегі жауабын бағалау критерийлері v1.1. ǂ Қауіптерін бағалау қатынасы және 95% СА ковариата ретінде емдеу тобымен Кокс моделі бойынша алынған. Стратификацияланған талдау үшін гистологиялық қосалқы типі, ИГХ PD-L1 статусы және мидағы метастаздар (иә/жоқ) стратификация факторлары ретінде қосылған. 14 сурет: Платина негізіндегі химиялық ем сай келмейтін ӨҰЖеО бар пациенттердің жалпы тіршілік қабілеті үшін Каплан-Майер қисықтары (IPSOS) ӨҰЖЕО емдеудің екінші желісі OAK зерттеуі (G028915): бұрын химиотерапия алған жергілікті таралған немесе метастаздық ӨҰЖЕО шалдыққан пациенттердің қатысуымен III фазадағы рандомизацияланған зерттеу OAK III фазасының ашық көп орталықты халықаралық рандомизацияланған зерттеуі құрамында платина бар препараттарды қолдану арқылы емдеу кезінде немесе одан кейін үдеген жергілікті таралған немесе метастаздық ӨҰЖЕО шалдыққан пациенттерде доцетакселмен салыстырғанда атезолизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау мақсатында жүргізілді. Анамнезінде аутоиммундық аурулары бар пациенттер; мидағы белсенді немесе стероидке тәуелді метастаздары бар пациенттер; зерттеуге енгізілгенге дейін 28 күн ішінде тірі, аттенуирленген вакцина алған пациенттер; 4 апта бойы жүйелі иммуностимуляциялаушы препараттарды немесе зерттеуге қосқанға дейін 2 апта бойы жүйелі иммуносупрессиялық дәрілік заттарды алған пациенттер зерттеуден шығарылды. Ісік үлгілерін бағалау алғашқы 36 апта ішінде әр 6 апта сайын және одан әрі 9 апта сайын жүргізілді. Ісік үлгілері ІЖ мен ИЖ-да PD-L1 экспрессия деңгейіне проспективті түрде бағаланды. Зерттеуге жалпы саны 1225 пациент енгізілді, талдау жоспарына сәйкес алғашқы 850 рандомизацияланған пациент тиімділіктің бастапқы талдауына енгізілді. Рандомизация ИЖ-да PD-L1 экспрессия статусы, алдыңғы химиотерапия циклдарының саны және гистологиялық көрсеткіштер бойынша стратификацияланды. Науқастар атезолизумаб немесе доцетаксел қабылдауға рандомизацияланды (1:1). Атезолизумаб әр 3 апта сайын 1200 мг белгіленген дозада вена ішіне енгізілді. Дозасын төмендетуге жол берілмеді. Пациенттер зерттеушінің критерийлері бойынша клиникалық пайдасын жоғалтқанға дейін ем алды. Доцетаксел ауру үдегенге дейін әрбір 3 апталық циклдың 1-ші күніне 75 мг/м2 дозада вена ішіне енгізілді. Ем қабылдаған барлық пациенттерде емдеу ұзақтығының медианасы доцетаксел тобында 2.1 айды және атезолизумаб тобында 3.4 айды құрады. Бастапқы талдау популяциясындағы аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтары арасында жақсы теңдестірілген. Жас медианасы 64 жасты құрады (ауқымы: 33-тен 85 жасқа дейін), пациенттердің 61%-ы еркек жыныс өкілдері болды. Пациенттердің көпшілігі еуропеоидтық нәсіл болды (70%). Пациенттердің шамамен төрттен үшінде ісіктің жасушадан тыс қосалқы типі анықталды (74%), 10%-да бұрын EGFR мутациясы анықталған, 0.2%-да ALK-транслокация расталған, зерттеу басталған кезде 10%-да ОЖЖ-дегі метастаздар болған, бұл ретте пациенттердің көпшілігі зерттеуге қосылған кезде немесе бұрын шылым шегушілер (82%) болған. ECOG шкаласы бойынша бастапқы деңгейдегі жалпы жағдай көрсеткіші 0 (37%) немесе 1 (63%) құрады. Бұрын пациенттердің 75%-ы құрамында платина бар препараттармен емдеудің бір ғана курсын алды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі OS болды. Осы зерттеудің негізгі нәтижелері (өміршеңдікке қатысты кейінгі бақылау кезеңінің медианасы - 21 ай) 15-кестеде жинақталған. Пациенттердің ITT-популяциясындағы OS бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисықтары 13-суретте келтірілген. 14-суретте ІЖ мен ИЖ-дағы <1% PD-L1 экспрессиясын қоса алғанда, барлық қосалқы топтардағы OS тұрғысынан атезолизумабтың артықшылығын көсрететін пациенттердің ITT-популяциясындағы және PD-L1 OS бағалау нәтижелері келтірілген. 17-кесте. Алғашқы талдау популяциясындағы тиімділікті бағалау нәтижелеріне шолу (барлық пациенттер)* (OAK зерттеуі) Тиімділіктің соңғы нүктесі — Атезолизумаб (n=425) — Доцетаксел (n=425) Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі OS Өліммен аяқталған жағдайларының саны (%) — 271 (64%) — 298 (70%) Оқиғаның дамуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 13.8 — 9.6 95% СА — (11.8, 15.7) — (8.6, 11.2) Қауіптер қатынасының стратификацияланған‡ көрсеткіші (95% СА) — 0.73 (0.62, 0.87) р-мәні** — 0.0003 12 айлық OS (%)*** — 218 (55%) — 151 (41%) 18 айлық OS (%)*** — 157 (40%) — 98 (27%) Екіншілік соңғы нүктелері Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS (RECIST v1.1) Жағдайлар саны (%) — 380 (89%) — 375 (88%) PFS ұзақтығының медианасы (айлар) — 2.8 — 4.0 95% СА — (2.6, 3.0) — (3.3, 4.2) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші (95% СА) — 0.95 (0.82, 1.10) Зерттеушінің бағалауы бойынша ORR (RECIST v1.1) Емдеуге жауап берген пациенттердің саны (%) — 58 (14%) — 57 (13%) 95% СА — (10.5, 17.3) — (10.3, 17.0) Зерттеушінің бағалауы бойынша DOR (RECIST v1.1) — n=58 — n=57 Медиана (айлар) — 16.3 — 6.2 95% СА — (10.0, NE) — (4.9, 7.6) СА= сенімді аралық; DOR, Duration of Response = жауаптың ұзақтығы; NE = бағалау параметрі; ORR, Objective Response Rate = объективті жауаптың жиілігі; OS, Overall Survival = жалпы өміршеңдік; PFS, Progression-Free Survival = үдеусіз өміршеңдік; RECIST = ауқымды ісіктерге объективті жауапты бағалау критерийлері, 1.1 нұсқасы. * Бастапқы талдау популяциясы алғашқы 850 рандомизацияланған пациенттерден тұрды ‡ Рандомизация ісік тінін инфильтрациялайтын иммунокомпетентті жасушалардағы PD-L1 экспрессияның статусы, бұрын алынған химиотерапия циклдарының саны және гистологиялық зерттеу нәтижелері бойынша стратификацияланған * * Стратификацияланған логрангтік критерийді ескере отырып * * * Каплан-Мейер әдісі пайдаланылған бағалау бойынша 15-сурет. Бастапқы талдау популяциясының жалпы өміршеңдігін бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (барлық пациенттер) (OAK зерттеуі) 16-сурет. Бастапқы талдау популяциясындағы PD-L1 экспрессиясын ескере отырып, жалпы өміршеңдікті метаталдау (OAK зерттеуі) Ацезолизумабты қолдану кезінде доцетакселмен салыстырғанда OS көрсеткішінің жақсаруы жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО шалдыққан пациенттерде де (ҚҚ 0.73, 95% СА: 0.60, 0.89; OS медианасы 15.6 vs 11.2 ай: сәйкесінше атезолизумаб және доцетаксел үшін), жалпақ жасушалы ӨҰЖЕО шалдыққан пациенттерде де (ҚҚ 0.73, 95% СА: 0.54, 0.98; OS медианасы 8.9 vs 7.7 ай атезолизумаб және доцетаксел үшін, сәйкесінше) байқалды. OS көрсеткішінің байқалған жақсаруы зерттеуге қосу сәтінде мидағы метастаздар бар пациенттерді (ҚҚ 0.54, 95% СА: 0.31, 0.94; OS медианасы 20.1 vs 11.9 ай атезолизумаб және доцетаксел үшін, сәйкесінше) және бұрын ешқашан шылым шекпеген пациенттерді (ҚҚ 0.71, 95% СА: 0.47, 1.08; OS медианасы 16.3 vs 12.6 ай атезолизумаб және доцетаксел үшін, сәйкесінше) қоса алғанда, пациенттердің барлық қосалқы топтарының арасында тұрақты түрде байқалды. Алайда, EGFR мутациялары бар пациенттерде ацезолизумабты қабылдау кезінде доцетакселмен салыстырғанда OS көрсеткішінің жақсаруы байқалмады (ҚҚ 1.24, 95% СА: 0.71, 2.18; OS медианасы 10.5 vs 16.2 ай, тиісінше атезолизумаб және доцетаксел үшін). 13 көрсеткіш (EORTC QLQ-LC13) бойынша өмір сүру сапасын бағалау үшін өкпе обыры бар пациенттерге арналған Обырды зерттеу мен емдеудің Еуропалық ұйымының сауалнамасын пайдалана отырып өлшенген пациенттердің өздері белгілеген кеуде қуысы ауырсынуының күшеюіне дейінгі уақыттың кейінге қалдырылуы доцетакселмен салыстырғанда атезолизумаб қабылдау кезінде байқалды (ҚҚ 0.71, 95% СА: 0.49, 1.05; медианаға бірде-бір топта қол жеткізілген жоқ). EORTC QLQ-LC13 нәтижелері бойынша өкпе обырының басқа симптомдарының (мысалы, жөтел, ентігу және қолдың/иықтың ауыруы) өршуіне дейінгі уақыт атезолизумаб пен доцетаксел топтары арасында салыстырмалы болды. Зерттеудің ашық дизайнын ескере отырып, осы нәтижелерді түсіндіруге сыни тұрғыдан қарау керек. POPLAR зерттеуі (G028753): бұрын химиотерапия алған жергілікті таралған немесе метастаздық ӨҰЖЕО шалдыққан пациенттердің қатысуымен II фазадағы рандомизацияланған зерттеу II фазадағы көп орталықты халықаралық рандомизацияланған ашық POPLAR зерттеуіне жергілікті таралған немесе метастаздық ӨҰЖЕО бар, PD-L1 экспрессиясының статусына қарамастан, құрамында платина бар препараттарды қолданумен емдеу кезінде немесе одан кейін ауру үдеген пациенттер қатысты. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі жалпы өміршеңдік болды. Жалпы алғанда 287 пациент атезолизумаб (клиникалық пайдасын жоғалтқанға дейін әрбір 3 апта сайын вена ішіне 1200 мг) және доцетаксел топтарына (аурудың үдеуіне дейін әрбір 3 апталық циклдың 1-ші күніне в/і инфузия жолымен 75 мг/м2) 1:1 қатынасында рандомизацияланды. Рандомизация ИЖ-да PD-L1 экспрессия статусы, алдыңғы химиотерапия циклдарының саны және гистологиялық көрсеткіштер бойынша стратификацияланды. Жалпы алғанда, 200 өліммен аяқталған жағдай байқалған жаңартылған талдау, өміршеңдікке қатысты кейінгі бақылау кезеңінің 22 айды құрайтын медианасымен, доцетаксел алған пациенттердегі 9.7 аймен салыстырғанда, атезолизумаб алған пациенттерде OS медианасы 12.6 айды көрсетті (ҚҚ 0.69, 95% СА: 0.52, 0.92). ORR көрсеткіші 15.3% vs 14.7% құрады, ал DOR медианасы сәйкесінше атезолизумаб пен доцетаксел үшін 18.6 ай vs 7.2 айды құрады. Өкпенің ұсақ жасушалы обыры (ӨҰЖО) IMpower133 (GO30081) зерттеуі: бұрын химиотерапия препараттарын қабылдамаған, таралған ӨҰЖО шалдыққан пациенттерде атезолизумабты карбоплатинмен және этопозидпен біріктіріп қолданудың I/III фазадағы рандомизацияланған зерттеуі I/III фазадағы рандомизацияланған көп орталықты салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын IMpower133 зерттеуі бұрын химиотерапия препараттарын қабылдамаған, таралған ӨҰЖО (тӨҰЖО) бар пациенттерде карбоплатинмен және этопозидпен біріктірілген атезолизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау мақсатында жүргізілді. Зерттеуден ОЖЖ-дегі белсенді немесе емделмеген метастаздары бар пациенттер; анамнезінде аутоиммундық аурулары бар пациенттер; рандомизацияға дейін 4 апта бойы тірі, аттенуирленген вакцина алған пациенттер; рандомизацияға дейін 1 апта бойы жүйелі иммуносупрессиялық дәрілік заттар алған пациенттер алынып тасталды. Ісіктерді бағалау алғашқы 48 аптада әр 6 апта сайын 1 циклден кейін, 1 күні, содан кейін әр 9 апта сайын жүргізілді. Белгіленген критерийлерге сәйкес келетін, аурудың үдеуінен кейін емдеуді жалғастыруға келіскен пациенттерде ісікті бағалау ем аяқталғанға дейін әр 6 апта сайын жүргізілді. Зерттеуге 16-кестеде сипатталған емдеу режимдерін алу үшін жалпы саны 403 пациент (1:1) қосылды және рандомизацияланды. Рандомизация жынысы бойынша, ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй статусы және мидағы метастаздардың болуы бойынша стратификацияланды. 18-кесте. Венаішілік емдеу режимдері (IMpower133 зерттеуі) Емдеу схемасы — Индукция фазасы (21 күндік төрт цикл) — Демеуші режим (21 күндік цикл) A — Атезолизумаб (1200 мг)a + карбоплатин (AUC 5)b + этопозид (100 мг/м2)b,c — Атезолизумаб (1200 мг)a B — Плацебо + карбоплатин (AUC 5)b + этопозид (100 мг/м2)b,c — Плацебо a Атезолизумаб зерттеушінің бағалауы бойынша клиникалық пайдасы жоғалғанға дейін енгізілді b Карбоплатин мен этопозид 4 цикл аяқталғанға дейін немесе аурудың үдеуіне дейін, немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін, қайсысы ертерек болатынына байланысты енгізілді c Этопозид әр циклдың 1, 2 және 3-ші күндері енгізілді Зерттелетін популяциядағы аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтары арасында жақсы теңдестірілген. Жас медианасы 64 жасты құрады (ауқымы: 26-дан 90 жасқа дейін), пациенттердің 10%-ы ≥75 жаста болған. Пациенттердің басым бөлігі (65%) еркек жынысты, еуропеоидтық нәсіл өкілдері болды (80%), 9%-ында мидағы метастаздар анықталды. Пациенттердің көпшілігі шылым шегетіндер немесе бұрын шылым шеккендер болды (97%). Зерттеуге қосу сәтінде ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші 0 (35%) немесе 1 (65%) құрады. Бастапқы талдау жүргізу сәтінде пациенттерді кейінгі бақылау кезеңіндегі өміршеңдік медианасы 13.9 айды құрады. Карбоплатинмен және этопозидпен біріктіріп атезолизумабпен емдеу тобында бақылау тобымен салыстырғанда OS көрсеткішінің статистикалық маңызды жақсаруы байқалды (ҚҚ 0.70, 95% СА: 0.54, 0.91; OS медианасы 12.3 vs 10.3 ай). Бақылаудың ұзартылған кезеңімен (медиана: 22.9 ай) OS соңғы зерттеу талдауында екі емдеу тобындағы OS медианасы OS аралық бастапқы талдау нәтижелерімен салыстырғанда өзгерген жоқ. Бастапқы талдаудан кейін алынған PFS, ORR және DOR бағалау нәтижелері, сондай-ақ OS түпкілікті зерттеу талдауының нәтижелері 17-кестеде жинақталған. OS және PFS талдау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисықтары 15 және 16-суреттерде келтірілген. Мидағы метастаздары бар пациенттер туралы қорытынды жасауға болатын мәліметтер шектеулі. 19-кесте. Тиімділікті бағалау нәтижелеріне шолу (IMpower133 зерттеуі) Тиімділіктің соңғы нүктелері — А тобы (Атезолизумаб + карбоплатин + этопозид ) — В тобы (Плацебо + карбоплатин + этопозид ) Біріктірілген соңғы нүктелері OS талдау* — n=201 — n=202 Өліммен аяқталған жағдайларының саны (%) — 142 (70.6%) — 160 (79.2%) Оқиғаның дамуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 12.3 — 10.3 95% СА — (10.8, 15.8) — (9.3, 11.3) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші‡ (95% СА) — 0.76 (0.60, 0.95) р-мәні** — 0.0154*** 12 айлық OS (%) — 51.9 — 39.0 Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS (RECIST v1.1) ** — n=201 — n=202 Өліммен аяқталған жағдайларының саны (%) — 171 (85.1%) — 189 (93.6%) PFS кезеңінің ұзақтығының медианасы (айлар) — 5.2 — 4.3 95% СА — (4.4, 5.6) — (4.2, 4.5) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші‡ (95% СА) — 0.77 (0.62, 0.96) p-мәні — 0.0170 6 айлық PFS (%) 12 айлық PFS (%) — 30.9 12.6 — 22.4 5.4 Басқа соңғы нүктелер Зерттеушінің бағалауы бойынша ORR (RECIST v1. 1)**^ — n=201 — n=202 Емдеуге жауап берген пациенттердің саны (%) — 121 (60.2%) — 130 (64.4%) 95% СА — (53.1, 67.0) — (57.3, 71.0) Толық жауап беру жағдайларының саны (%) — 5 (2.5%) — 2 (1.0%) Ішінара жауап беру жағдайларының саны (%) — 116 (57.7%) — 128 (63.4%) Зерттеушінің бағалауы бойынша DOR (RECIST 1.1)**^ — n=121 — n=130 Медиана (айлар) — 4.2 — 3.9 95% СА — (4.1, 4.5) — (3.1, 4.2) PFS, Progression-Free Survival = үдеусіз өміршеңдік; RECIST = ауқымды ісіктерге объективті жауапты бағалау критерийлері, 1.1 нұсқасы; СА= сенімді аралық; ORR, Objective Response Rate = объективті жауаптың жиілігі; DOR, Duration of Response = жауап беру ұзақтығы; OS, Overall Survival = жалпы өміршеңдік ‡ ECOG шкаласы бойынша жынысы мен жалпы статусы бойынша стратификация * 2019 жылдың 24 қаңтарында клиникалық деректерді жинау аяқталған кезде OS соңғы зерттеу талдауы ** 2018 жылғы 24 сәуірде клиникалық деректерді жинау аяқталған кездегі PFS, ORR және DOR талдауы *** Тек көрнекі мақсаттарда ғана келтіріледі ^ Зерттеудің соңғы нүктелері: расталған ORR және DOR 17-сурет. Жалпы өміршеңдікті бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMpower133 зерттеуі) 18-сурет. Үдеусіз өміршеңдікті бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMpower133 зерттеуі) Сүт безінің үштік негативтік обыры (СБҮТО) IMpassion130 (WO29522) зерттеуі: бұрын метастаздық ауру бойынша ем алмаған жергілікті-таралған немесе метастаздық үштік СБҮТО шалдыққан пациенттер арасында III фазадағы рандомизацияланған зерттеуі Салыстырмалы жасырын екі топтық көп орталықты халықаралық рандомизацияланған плацебо бақыланатын III фазадағы IMpassion130 зерттеуі операция жасауға болмайтын жергілікті-таралған немесе метастаздық СБҮТО шалдыққан, метастаздық ауру бойынша алдыңғы химиотерапия алмаған пациенттерде наб-паклитакселмен біріктірілген атезолизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау мақсатында өткізілді. Пациенттер таксандармен монотерапия алуға арналған критерийлерді қанағаттандыруы тиіс болды (яғни, жылдам клиникалық үдеудің, өмірге қауіп төндіретін висцеральді метастаздардың немесе симптомдарды және/немесе ауруды тоқтату қажеттілігінің болмауы), алайда, егер олар соңғы 12 айда неоадъювантты немесе адъювантты режимде алдыңғы химиотерапия алған болса, анамнезінде аутоиммундық ауру болса; рандомизацияға дейін 4 апта бойы тірі, аттенуирленген вакцина алса, рандомизацияға дейін 2 апта бойы жүйелі иммуностимуляциялайтын препараттарды немесе жүйелі иммуносупрессиялық дәрілік заттарды алса; мидағы емделмеген, симптоматикалық немесе стероидке тәуелді метастаздары болса, шығарып тасталды. Ісік үлгілерін бағалау алғашқы 12 айда әр 8 апта сайын (± 1 апта) 1 циклдың 1 күнінен кейін және одан әрі 12 апта сайын (± 1 апта) жүргізілді. Зерттеуге жалпы саны 902 пациент қосылды және таксанмен емдеудің алдында бауырда метастаздардың болуы және ісік тінін инфильтрациялайтын иммунокомпетентті (ИЖ) жасушаларда PD-L1 экспрессиясының статусы (ісік ауданының ≥1% салыстырғанда ісік ауданының PD-L1 ИЖ <1% қатысты боялған) бойынша стратификацияланды, ол VENTANA PD-L1 (SP142) талдау нәтижелері бойынша бағаланды. Пациенттер әрбір 28 күндік циклдың 1, 8 және 15 күндерінде вена ішіне инфузия арқылы енгізілетін наб-паклитакселмен (100 мг/м2) біріктірілімде 28 күндік циклдың 1 және 15 күндерінде 840 мг дозада вена ішіне инфузия арқылы атезолизумаб немесе плацебо алу үшін рандомизацияланды. Пациенттер RECIST, 1.1-нұсқа критерийлеріне сәйкес рентгенографиялық әдіспен расталған аурудың үдеуіне дейін немесе қолайсыз уыттылық белгілерінің дамуына дейін ем алды. Егер наб-паклитакселмен емдеу қолайсыз уыттылық белгілерінің дамуы салдарынан тоқтатылса, атезолизумабпен емдеу жалғастырылуы мүмкін болды. Емдеу циклдары санының медианасы әр емдеу тобында атезолизумаб үшін 7-ні және паб-паклитаксел үшін 6-ны құрады. Зерттелген популяциядағы аурудың демографиялық сипаттамалары мен бастапқы сипаттамалары емдеу топтары арасында жақсы теңдестірілген. Пациенттердің көпшілігі әйелдер (99.6%), 67.5% — еуропеоидтық нәсіл, 17.8% – азиялық нәсіл өкілдері. Жас медианасы 55 жасты құрады (ауқымы: 20–86). Зерттеуге қосу сәтінде ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші 0 (58.4%) немесе 1 (41.3%) құрады. Жалпы, зерттеуге енгізілген пациенттердің 41%-ында PD-L1 экспрессиясы ≥1% болды, пациенттердің 27%-ында бауырдағы метастаздар, ал 7%-да бастапқы уақытта мидағы асимптоматикалық метастаздар болды. Пациенттердің жартысына жуығы (нео)адъювантты ем жағдайында таксандар (51%) немесе антрациклиндер (54%) алды. PD-L1 экспрессиясы ≥1% болған пациенттерде бастапқы уақытта пациенттердің демографиялық сипаттамалары және ісік ауруының болуы тұтастай алғанда зерттелетін анағұрлым кең популяцияға тән болды. Тиімділіктің біріктірілген бастапқы соңғы нүктелеріне зерттеушінің бағалауы бойынша ITT-популяцияда және RECIST 1.1 нұсқасының критерийлеріне сәйкес PD-L1 экспрессиясы ≥1% болған пациенттер арасында үдеусіз өміршеңдік (PFS), сондай-ақ ITT-популяциядағы және PD-L1 экспрессиясы ≥1% болған пациенттер арасында жалпы өміршеңдік (OS) жатады. Тиімділіктің екінші соңғы нүктелеріне RECIST 1.1 нұсқасы критерийлеріне сәйкес объективті жауаптың жиілігі (ORR) және жауаптың ұзақтығы (DOR) кірді. 13 айға тең кейінгі бақылау кезеңінің медианасымен PFS қорытынды талдау сәтінде PD-L1 экспрессиясы ≥1% болған пациенттерде IMpassion130 зерттеуінде алынған PFS, ORR және DOR көрсеткіштеріне қатысты нәтижелер 20-кестеде жинақталған, ал PFS үшін Каплан-Мейер қисығы 18-суретте көрсетілген. PD-L1 экспрессиясы <1% болған пациенттер наб-паклитакселмен емдеуге атезолизумабты қосқан кезде FPS көрсеткішінің жақсаруын көрсеткен жоқ (ҚҚ 0.94, 95% СА 0.78, 1.13). OS соңғы талдауы PD-L1 экспрессиясы ≥1% болған пациенттерде 19.12 айлық келесі бақылау кезеңінің медианасымен жүргізілді. OS көрсеткішіне қатысты нәтижелер 20-кестеде, Каплан-Мейер қисығы 18-суретте көрсетілген. PD-L1 экспрессиясы <1% болған пациенттер наб-паклитакселмен емдеуге атезолизумабты қосқан кезде OS көрсеткішінің жақсаруын көрсеткен жоқ (ҚҚ 1.02, 95% СА 0.84, 1.24). Қосалқы топтарда зерттеу талдаулары PD-L1 экспрессиясы ≥1% болатын пациенттер арасында жүргізілді, бұл ретте алдыңғы (нео)адъювантты ем, BRCA1/2 мутациясы және бастапқы уақытта мидағы асимптоматикалық метастаздар зерттелді. Алдыңғы (нео)адъювантты емді алған пациенттерде (n=242) PFS бастапқы (соңғы) талдауындағы қауіптер қатынасы 0.79 және OS түпкілікті талдауында 0.82 құрады, ал алдыңғы (нео)адъювантты емді алмаған пациенттерде (n=127) қауіптер қатынасы бастапқы (соңғы) PFS талдауында 0.44 және OS соңғы талдауында 0.53 болды. IMpassion130 зерттеуінде тестіленген 614 пациенттің 89 (15%) BRCA1/2 патогенді мутациясының тасымалдаушысы болды. PD-L1+/BRCA1/2 мутациясы бар қосалқы топтан 19 пациент наб-паклитакселмен біріктірілімде атезолизумаб алды, ал 26 пациент наб-паклитакселмен біріктірілімде плацебо алды. Зерттеу талдауының нәтижелерін және таңдаманың аз мөлшерін ескере отырып, BRCA1/2 мутациясының болуы атезолизумаб пен наб-паклитакселдің PFS-ке қатысты клиникалық пайдасына әсер етпейтіні байқалады. Бастапқы сәтте мидағы симптомсыз метастаздары бар пациенттерде емдеу тиімділігінің қандай да бір дәлелі болған жоқ, әйтсе де, ем қабылдаған пациенттердің саны аз болды; PFS медианасы наб-паклитакселмен біріктірілімде плацебо алған топтағы 5.6 аймен салыстырғанда (n=11) (ҚҚ 1.40; 95% СА 0.57, 3.44) наб-паклитакселмен (n=15) біріктірілімде атезолизумаб алған топта 2.2 айды құрады. 20-кесте. PD-L1 экспрессиясы ≥1% болған пациенттерде тиімділікті бағалау нәтижелеріне шолу (IMpassion130 зерттеуі) Тиімділіктің негізгі соңғы нүктелері — Атезолизумаб + наб-паклитаксел — Плацебо + наб-паклитаксел Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктелері — n=185 — n=184 Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS (RECIST, 1.1 нұсқа) – Бастапқы талдау3 Құбылыс байқалған пациенттер саны (%) — 138 (74.6%) — 157 (85.3%) PFS кезеңінің ұзақтығының медианасы (айлар) — 7.5 — 5.0 95% СА — (6.7, 9.2) — (3.8, 5.6) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші‡ (95% СА) — 0.62 (0.49, 0.78) p-мәні1 — <0.0001 12 айлық PFS (%) — 29.1 — 16.4 PFS зерттеушінің бағалауы бойынша (RECIST, 1.1 нұсқа) – Жаңартылған зерттеушілік талдау4 Құбылыс байқалған пациенттер саны (%) — 149 (80.5%) — 163 (88.6%) PFS кезеңінің ұзақтығының медианасы (айлар) — 7.5 — 5.3 95% СА — (6.7, 9.2) — (3.8, 5.6) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші‡ (95% СА) — 0.63 (0.50-0.80) p-мәні1 — <0.0001 12 айлық PFS (%) — 30.3 — 17.3 OS1,2,4 Өліммен аяқталған жағдайларының саны (%) — 120 (64.9%) — 139 (75.5%) Оқиғаның дамуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 25.4 — 17.9 95% СА — (19.6, 30.7) — (13.6, 20.3) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші‡ (95% СА) — 0.67 (0.53, 0.86) Екіншілік және зерттеушілік соңғы нүктелер Зерттеушінің бағалауы бойынша ORR (RECIST 1.1)3 — n=185 — n=183 Емдеуге жауап берген пациенттердің саны (%) — 109 (58.9%) — 78 (42.6%) 95% СА — (51.5, 66.1) — (35.4, 50.1) Толық жауап беру жағдайларының саны (%) — 19 (10.3%) — 2 (1.1%) Ішінара жауап беру жағдайларының саны (%) — 90 (48.6%) — 76 (41.5%) Ауруды тұрақтандыру жағдайларының саны — 38 (20.5%) — 49 (26.8%) Зерттеушінің бағалауы бойынша DOR3 — n=109 — n=78 Медиана (айлар) — 8.5 — 5.5 95% СА — (7.3, 9.7) — (3.7, 7.1) • Стратификацияланған логрангтік критерий негізінде • PD-L1 экспрессиясы ≥1% болған пациенттер арасында емдеу топтары арасындағы OS-ны салыстыру алдын ала белгіленген иерархиялық талдауға сәйкес бөлек жүргізілген жоқ • PFS, ORR, DOR көрсеткіштерінің қорытынды талдауына және 2018 жылғы 17 сәуірдегі клиникалық деректерді жинау аяқталған кездегі OS алғашқы аралық талдауына сәйкес • 2019 жылдың 2 қаңтарында клиникалық деректерді жинау аяқталған кезде PFS зерттеу талдауына сәйкес • 2020 жылғы 14 сәуірдегі клиникалық деректерді жинау аяқталған кездегі OS қорытынды талдауына сәйкес ‡ Бауырдағы метастаздардың болуы және алдында таксанмен емдеу бойынша стратификацияланған PFS, Progression-Free Survival = үдеусіз өміршеңдік; RECIST = ауқымды ісіктерге объективті жауапты бағалау критерийлері, 1.1 нұсқасы; СА= сенімді аралық; ORR, Objective Response Rate = объективті жауаптың жиілігі; DOR, Objective Response Rate = жауап беру ұзақтығы; OS, Overall Survival = жалпы өміршеңдік 19-сурет. PD-L1 экспрессия деңгейі ≥ 1% болған пациенттерде үдеусіз өміршеңдікті бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMpassion130 зерттеуі) 20-сурет. PD-L1 экспрессия деңгейі ≥1% болған пациенттерде жалпы өміршеңдік деңгейін бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMpassion130 зерттеуі) Обырды зерттеу және емдеу жөніндегі Еуропалық ұйымның (EORTC) QLQ-C30 өмір сапасы жөніндегі сауалнамасының көмегімен өлшенген денсаулық жағдайына байланысты пациент хабарлаған жалпы денсаулық жағдайы/өмір сапасы көрсеткішінің нашарлауына дейінгі уақыт (бастапқы уақыттағы бағалаумен салыстырғанда сақталып отырған ≥10 балға нашарлау) әр емдеу тобында ұқсас болды – бұл барлық пациенттерде салыстырылған уақыт кезеңі ішінде денсаулық жағдайына (HRQoL) байланысты өмір сапасы бойынша сауалнамаға сәйкес бастапқы бағаның сақталғанын айғақтайды. Гепатоцеллюлярлы карцинома IMbrave150 (YO40245): бұрын жүйелі ем алмаған, операция жасалмайтын ГЦК пациенттерде атезолизумабты бевацизумабпен біріктіріп қолданудың III фазадағы рандомизацияланған зерттеуі IMbrave150 III фазадағы рандомизацияланған көп орталықты халықаралық ашық зерттеуі бевацизумабпен біріктірілген атезолизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігін, бұрын жүйелі ем алмаған, жергілікті таралған метастаздық және/немесе операция жасауға болмайтын ГЦК бар пациенттерде бағалау үшін жүргізілді. Жалпы алғанда 501 пациент атезолизумаб (1200 мг) және бевацизумаб дене салмағына 15 мг/кг дозада әр 3 апта сайын вена ішіне инфузия түрінде немесе күніне екі рет пероральді 400 мг дозада сорафениб алу үшін рандомизацияланды (2:1). Рандомизация географиялық аймақ, макротамырлық инвазия және/немесе бауырдан тыс таралу, α-фетопротеиннің (АФП) бастапқы деңгейі және ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй көрсеткіші бойынша стратификацияланған. Екі топтағы пациенттер клиникалық пайдасын жоғалтқанға дейін немесе қолайсыз уыттылығы дамығанға дейін ем алды. Пациенттер атезолизумаб немесе бевацизумаб қабылдауды (мысалы, жағымсыз реакциялардың дамуына байланысты) тоқтатып, клиникалық пайдасын жоғалтқанға дейін немесе препаратпен астасқан қолайсыз уыттылық дамығанға дейін монотерапияны жалғастыруы мүмкін болды. Зерттеуге емдеуге жатпайтын немесе хирургиялық және/немесе локорегионарлық емдеуден кейін аурудың үдеуінсіз, Чайлд-Пью шкаласы бойынша А дәрежелі бауыр ауруы бар, бұрын жүйелі ем алмаған ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күйінің көрсеткіші 0/1 болған ересек пациенттер енгізілді. Қан кетудің дамуы (оның ішінде өліммен аяқталған жағдай) - бевацизумабқа белгілі жағымсыз реакция, ал асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлімдерінен қан кету - ГЦК бар пациенттерде жиі және өмірге қауіпті асқыну. Сол себептен, пациенттерде емдеу басталғанға дейін 6 ай ішінде веналардың варикозды кеңеюінің бар-жоғын тексеру қажет болды; емдеу басталғанға дейін 6 ай ішінде өңештің варикозды кеңейген веналарынан қан кету бар болса, егер оларда емделмеген немесе толық емделмеген варикозды түйіндер болса, қан кетіп тұрса немесе қан кетудің даму қаупі жоғары болса, пациенттер шығарып тасталды. Белсенді В гепатиті бар пациенттер үшін В гепатиті вирусының ДНҚ деңгейі зерттеу аясында емдеу басталғанға дейін 28 күн ішінде, зерттеуге қосылғанға дейін кемінде 14 күн ішінде <500 ХБ/мл құрауы тиіс болды және бүкіл зерттеу бойы ВГВ қарсы стандартты емдеу міндетті болды. Пациенттер сондай-ақ орташа немесе ауыр дәрежедегі асцит; анамнездегі бауыр энцефалопатиясы; белгілі фиброламеллярлы ГЦК; саркоматоидты ГЦК, аралас холангиокарцинома және ГЦК; ВГВ және СГВ белсенді коинфекциясы; анамнездегі аутоиммундық ауру болған кезде; рандомизацияға дейін 4 апта ішінде тірі, аттенуирленген вакцина енгізілгенде; рандомизацияға дейін 4 апта ішінде жүйелі иммуностимуляциялаушы препараттарды немесе 2 апта ішінде жүйелі иммуносупрессиялық дәрілік заттарды енгізген жағдайда; мидағы емделмеген немесе стероидке тәуелді метастаздар болғанда зерттеуден шығарылды. Ісік үлгілерін бағалау алғашқы 54 аптада әр 6 апта сайын 1 циклдың 1-ші күнінен кейін, содан кейін әр 9 апта сайын жүргізілді. Зерттелетін популяциядағы аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтары арасында жақсы теңдестірілген. Жас медианасы 65 жасты құрады (ауқымы: 26-дан 88 жасқа дейін), 83% ер адамдар болды. Пациенттердің көпшілігі азиялық (57%) және еуропеоидтық нәсілді (35%) болды. Пациенттердің 40%-ы Азияның тұрғындары (Жапонияны қоспағанда), ал 60%-ы басқа елдердің өкілі. Пациенттердің шамамен 75%-ында макротамырлық инвазия және/немесе бауырдан тыс таралуы байқалды, ал 37%-да АФП бастапқы деңгейі ≥400 нг/мл болды. Емнің басында ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші 0 (62%) немесе 1 (38%) құрады. ГЦК дамуының негізгі қауіп факторлары пациенттердің 48%-ында В гепатиті вирусын жұқтыру, пациенттердің 22%-ында С гепатиті вирусын жұқтыру және пациенттердің 31%-ында вирустық емес ауру болды. Барселонаның обырды жіктеуі бойынша ГЦК пациенттердің 82%-ында С сатысына, пациенттердің 16%-ында В сатысына және пациенттердің 3%-ында А сатысына жатқызылды. Тиімділіктің алғашқы біріктірілген соңғы нүктелері RECIST 1.1-нұсқасына сәйкес ТБК бағалауы бойынша OS және PFS-ті қамтыды. Бастапқы талдау жүргізу кезінде өміршеңдік медианасы 8.6 айды құрады. Деректер сорафенибпен салыстырғанда атезолизумаб+бевацизумаб сызбасын қолдану кезінде RECIST 1.1-нұсқасына сәйкес ТБК бағалау бойынша OS және PFS статистикалық маңызды жақсаруын көрсетті. Сондай-ақ RECIST, 1.1-нұсқа және ГЦК (mRECIST) объективті жауабын бағалау критерийлеріне сәйкес ТБК бағалауы бойынша объективті жауап жиілігінің (ORR) статистикалық маңызды жақсаруы байқалды. Бастапқы талдау тиімділігінің негізгі нәтижелері 21-кестеде жинақталған. Тиімділіктің сипаттамалық жаңартылған талдауы 15.6 айлық кейінгі бақылау ұзақтығының медианасымен жүргізілді. OS медианасы сорафениб тобындағы 13.4 аймен (95% СА: 11.4, 16.9) салыстырғанда атезолизумаб+бевацизумаб тобында 19.2 айды (95% СА: 17.0, 23.7) құрады, ҚҚ 0.66 (95% СА: 0.52, 0.85) болды. ТБК бағалауы бойынша RECIST, 1.1 нұсқасына сәйкес PFS медианасы сорафениб тобындағы 4.3 аймен (95% СА: 4.0, 5.6) салыстырғанда атезолизумаб+бевацизумаб тобында 6.9 айды (95% СА: 5.8, 8.6) құрады, ҚҚ 0.65 (95% СА: 0.53, 0.81) болды. RECIST 1.1-нұсқасына сәйкес ТБК бағалауы бойынша ORR көрсеткіші, атезолизумаб+бевацизумаб тобында 29.8% (95% СА: 24.8, 35.0) және сорафениб тобында 11.3% (95% СА: 6.9, 17.3) құрады. RECIST 1.1 нұсқасына сәйкес ТБК бағалауы бойынша расталған жауаптың (DOR) ұзақтығының медианасы респонденттерде сорафениб тобындағы 14.9 аймен (95% СА: 4.9, 17.0) салыстырғанда атезолизумаб+бевацизумаб тобында 18.1 айды (95% СА: 14.6, NE) құрады. OS (жаңартылған талдау) және PFS (бастапқы талдау) үшін Каплан-Мейер қисықтары сәйкесінше 20 және 21-суреттерде келтірілген. 21-кесте. Тиімділікті бағалау нәтижелеріне шолу (IMbrave150 зерттеуі, бастапқы талдау) Тиімділіктің негізгі соңғы нүктелері — Атезолизумаб + бевацизумаб — Сорафениб OS — n=336 — n=165 Өліммен аяқталған жағдайларының саны (%) — 96 (28.6%) — 65 (39.4%) Оқиғаның дамуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — NE — 13.2 95% СА — (NE, NE) — (10.4, NE) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші‡ (95% СА) — 0.58 (0.42, 0.79) p-мәні1 — 0.0006 6 айлық OS (%) — 84.8% — 72.3% ТБК бағалауы бойынша PFS (RECIST, 1.1 нұсқасы) — n=336 — n=165 Жағдайлар саны (%) — 197 (58.6%) — 109 (66.1%) PFS кезеңінің ұзақтығының медианасы (айлар) — 6.8 — 4.3 95% СА — (5.8, 8.3) — (4.0, 5.6) Қауіптер қатынасының стратификацияланған көрсеткіші‡ (95% СА) — 0.59 (0.47, 0.76) p-мәні1 — <0.0001 6 айлық PFS — 54.5% — 37.2% ТБК бағалауы бойынша ORR (RECIST, 1.1 нұсқасы) — n=326 — n=159 Емдеуге жауап берген пациенттердің саны (%) — 89 (27.3%) — 19 (11.9%) 95% СА — (22.5, 32.5) — (7.4, 18.0) p-мәні2 — <0.0001 Толық жауап беру жағдайларының саны (%) — 18 (5.5%) — 0 Ішінара жауап беру жағдайларының саны (%) — 71 (21.8%) — 19 (11.9%) Жағдайды тұрақтандыру жағдайларының саны(%) — 151 (46.3%) — 69 (43.4%) ТБК бағалауы бойынша DOR (RECIST, 1.1 нұсқасы) — n=89 — n=19 Медиана (айлар) — NE — 6.3 95% СА — (NE, NE) — (4.7, NE) Ауқымы (айлар) — (1.3+, 13.4+) — (1.4+, 9.1+) ТБК бағалауы бойынша ORR (mRECIST ГЦК) — n=325 — n=158 Емдеуге жауап берген пациенттердің саны (%) — 108 (33.2%) — 21 (13.3%) 95% СА — (28.1, 38.6) — (8.4, 19.6) p-мәні2 — <0.0001 Толық жауап беру жағдайларының саны (%) — 33 (10.2%) — 3 (1.9%) Ішінара жауап беру жағдайларының саны (%) — 75 (23.1%) — 18 (11.4%) Жағдайды тұрақтандыру жағдайларының саны(%) — 127 (39.1%) — 66 (41.8%) ТБК бағалауы бойынша DOR (mRECIST ГЦК) — n=108 — n=21 Медиана (айлар) — NE — 6.3 95% СА — (NE, NE) — (4.9, NE) Ауқымы (айлар) — (1.3+, 13.4+) — (1.4+, 9.1+) ‡ Географиялық аймақ бойынша стратификация (Азия, басқа елдермен салыстырғанда Жапонияны қоспағанда), макротамырлық инвазиямен және/немесе бауырдан тыс таралумен (болуы немесе болмауы) және АПФ бастапқы деңгейі (≥400 нг/мл қарсы <400) Стратификацияланған екі жақты логрангтік критерий негізінде 2. Кохран-Мантель-Хензельдің екі жақты критерийі негізінде номиналды p мәндері. «+» цензураланған көрсеткішті білдіреді, PFS, Progression-Free Survival = үдеусіз өміршеңдік; RECIST v1.1 = ауқымды ісіктерге объективті жауапты бағалау критерийлері, 1.1 нұсқасы; HCC mRECIST = ГЦК кезіндегі объективті жауапты бағалау критерийлері; СА= сенімді аралық; ORR, Objective Response Rate = объективті жауаптың жиілігі; DOR, Duration of Response = жауап беру ұзақтығы; OS, Overall Survival = жалпы өміршеңдік; NE = бағалауға жарамсыз 21-сурет. Пациенттердің ITT-популяциясындағы жалпы өміршеңдікті бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMbrave150 зерттеуі, жаңартылған талдау) Қауіптер қатынасы стратификацияланған талдауда есептелген. Стратификация факторларына IxRS сәйкес географиялық өңір (Азия, Жапонияны қоспағанда басқа елдермен салыстырғанда), макротамырлық инвазия және/немесе бауырдан тыс таралу (болуы vs болмауы) және АФП деңгейі (<400 vs ≥400 нг/мл) кірді. 22-сурет. Пациенттердің ITT-популяциясындағы RESIST 1.1 нұсқасына сәйкес PFS ТБК бағалау нәтижелері бойынша Каплан-Мейер қисығы (IMbrave150 зерттеуі, бастапқы талдау) Егде жастағы пациенттердегі тиімділігі Жалпы, атезолизумабпен монотерапия алған ≥65 жастағы пациенттерде және одан жасырақ пациенттерде препараттың қауіпсіздік бейінінде айырмашылықтар байқалған жоқ. IMpower150 зерттеуінде ≥65 жас карбоплатинмен және паклитакселмен біріктірілімде атезолизумаб алатын пациенттерде әсерінің төмендеуімен астасқан. IMpower150, IMpower133 және IMpower110 зерттеулерінде алынған ≥75 жастағы пациенттер туралы деректер өте шектеулі, осы популяцияда препаратты қолдану туралы қорытынды жасау мүмкін емес. Балалар Қайталанатын немесе үдемелі ауқымды ісіктері бар, сондай-ақ ходжкиндік және ходжкиндік емес лимфомалары бар балаларда (<18 жас, n=69) және жас пациенттерде (18-30 жас, N=18) атезолизумабтың қауіпсіздігі мен фармакокинетикалық параметрлерін бағалау үшін ерте фазадағы көп орталықты ашық зерттеу жүргізілді. Пациенттерге әр 3 апта сайын дене салмағына 15 мг/кг дозада вена ішіне атезолизумаб тағайындалды (5.2 бөлімін қараңыз).

Дозалау режимі Тецентрик® препаратымен емдеуді стационар жағдайында тәжірибелі онколог дәрігер жүргізеді. Ұсынылатын доза: • екі апта сайын 840 миллиграмм (мг) немесе • әрбір үш апта сайын 1200 миллиграмм (мг) немесе • әрбір төрт апта сайын 1680 миллиграмм (мг) құрайды. Енгізу әдісі және жолы Тецентрик® препаратын вена ішіне тамшылатып (венаішілік инфузия) енгізеді. Сіздің алғашқы инфузияңыз 60 минуттан астам уақытқа созылады. • Алғашқы инфузия кезінде емдеуші дәрігеріңіз сізді мұқият бақылайды. • Егер алғашқы инфузия кезінде сізде инфузияға реакция байқалмаса, келесі инфузиялар 30 минут ішінде жүргізіледі. Емдеу ұзақтығы Сіздің емдеуші дәрігеріңіз Тецентрик® препаратымен емдеуді препараттың сізге пайда әкелуі тоқтағанға дейін жалғастыратын болады. Алайда, егер жағымсыз әсерлер тым ауыр болып кетсе, емдеуші дәрігер емдеуді тоқтата алады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кездегі қажетті шаралар Егер сіз препараттың кезекті инфузиясын өткізіп алған болсаңыз, емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз. Емдеу толығымен тиімді болуы үшін инфузияны жалғастыру өте маңызды. Тоқтату симптомдары қаупінің болуын көрсету Егер сіз өзіңіздің емдеуші дәрігеріңізбен мұны талқыламаған болсаңыз, Тецентрик® препаратымен емдеуді тоқтатпаңыз. Емді тоқтату дәрілік препараттың әсерін тоқтатуы мүмкін. Егер сізде осы препаратты қолдану туралы қосымша сұрақтар болса, емдеуші дәрігерге хабарласыңыз. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі кеңестер Препаратты қолдану туралы сұрақтар туындаған жағдайда емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

• әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Барлық дәрілік препараттар сияқты, Тецентрик® препараты жағымсыз реакцияларды туындатуы мүмкін, бірақ олар барлығында байқала бермейді. Егер сіз келесі жағымсыз реакциялардың кез келгенін байқасаңыз немесе олар нашарлаған жағдайда дереу дәрігеріңізге хабарлаңыз. Олар соңғы дозаны енгізгеннен кейін бірнеше апта немесе айдан кейін дамуы мүмкін. Басқа дәрілік препараттарды қолдану арқылы симптомдарды өз бетіңізше емдеуге тырыспаңыз. Жағымсыз реакциялар тізбесі: Тецентрик® препаратын монотерапияда қолдану кезінде клиникалық зерттеулер барысында мынадай жағымсыз реакциялар туралы хабарланды: Өте жиі (10 адамның 1-ден астамында болуы мүмкін) • несеп шығару жолдарының инфекциялары • тәбеттің төмендеуі • бас ауыруы • жөтел, ентігу • жүрек айнуы, құсу, диарея • бөртпе, терінің қышынуы • буындардың ауыруы, арқаның ауыруы • дене температурасының көтерілуі, қажу, астения Жиі (10 адамның 1-ден азында болуы мүмкін) • қанталау және қан кету түрінде көрінуі мүмкін тромбоцитопения • аллергиялық реакциялар (инфузиялық реакция, аса жоғары сезімталдық немесе анафилаксия) • гипотиреоз, гипертиреоз • гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия • шеткері нейропатия • перикардиальді бұзылулар • артериялық гипотензия • пневмонит, гипоксия, мұрынның бітелуі, назофарингит • колит, іштің ауыруы, жұтынудың бұзылуы, тамақтың ауыруы, ауыздың құрғауы • АСТ белсенділігінің жоғарылауы, АЛТ белсенділігінің жоғарылауы, гепатит • терінің құрғақтығы • қаңқа-бұлшықет ауыруы • қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы • тұмауға ұқсас синдром, қалтырау Жиі емес (100 адамның 1-ден азында болуы мүмкін) • 1 типті қант диабеті, бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі, гипофизит • Гийен-Барре синдромының белгісі ретінде ұю немесе салдану, менингоэнцефалит • панкреатит • терінің ауыр жағымсыз реакциялары, псориаз, теміреткі • миозит • нефрит • креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы Сирек (1000 адамның 1-ден азында болуы мүмкін) • гемофагоциттік лимфогистиоцитоз • миастения синдромы, бет жүйкесінің парезі, миелит • увеит • миокардит • целиакия • пемфигоид • креатининфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) • инфекциялық емес цистит Тецентрик® препаратын ісікке қарсы препараттармен біріктірілімде қолдану кезінде клиникалық сынақтар барысында мынадай жағымсыз реакциялар туралы хабарланды: Өте жиі (10 адамның 1-ден астамында болуы мүмкін) • өкпе инфекциялары • анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения • гипотериоз • тәбеттің төмендеуі • шеткері нейропатия, бас ауыруы • артериялық гипертензия • ентігу, жөтел, назофарингит • жүрек айнуы, диарея, іш қату, құсу • бөртпе, терінің қышынуы, алопеция • буындардың ауыруы, бұлшықет-қаңқаның ауыруы, арқаның ауыруы • дене температурасының көтерілуі, қажу, астения, шеткері ісіну Жиі (10 адамның 1-ден азында болуы мүмкін) • сепсис • лимфопения • инфузиялық реакция • гипертиреоз • гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагнезиемия • естен тану, бас айналу • дауыс функциясының бұзылуы • стоматит, дәм сезудің бұрмалануы, колит • АСТ белсенділігінің жоғарылауы, АЛТ белсенділігінің жоғарылауы • протеинурия, қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы • сілтілік фосфотаза белсенділігінің жоғарылауы Жиі емес (100 адамның 1-ден азында болуы мүмкін) • перикардиальді бұзылулар • терінің ауыр жағымсыз реакциялары, псориаз • гипофизит Сирек (1000 адамның 1-ден азында болуы мүмкін) • гемофагоциттік лимфогистиоцитоз • бет жүйкесінің парезі • пемфигоид • целиакия Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Тецентрик® препаратымен емді бастар алдында емдеуші дәрігерге хабарлаңыз, егер: • сізде аутоиммундық ауру (организмнің өз жасушаларына шабуыл жасаған жағдайы) бар болса • сізге обырдың миға таралуы туралы хабарласа • сізде бұрын-соңды өкпе қабынуы байқалса (пневмонит деп аталатын) • сізде В гепатиті немесе С гепатитін қоса алғанда, бауырдың созылмалы вирустық зақымдануы бар немесе бұрын болса • сізде адамның иммун тапшылығы вирусы (АИТВ-инфекция) немесе жұқтырылған иммун тапшылығы синдромы (ЖИТС) болса • сізде күрделі жүрек-қантамыр ауруы немесе қанайналымның бұзылуы, немесе қанайналымның жеткіліксіздігі салдарынан әлдебір ағзаның зақымдануы болса • сіз бір кездерде иммундық жүйеңізге онкологиялық аурумен күресуге көмектесетін басқа антидене емінің аясында күрделі жағымсыз әсерлер байқалған болса • сіз иммундық жүйені стимуляциялайтын препараттарды қабылдасаңыз • сіз иммундық жүйені басатын препараттарды қабылдасаңыз • сіз тірі аттенуирленген вакцинаны алсаңыз • соңғы екі апта ішінде сіз инфекцияларды емдеуге арналған дәрілік препараттарды (антибиотиктерді) алсаңыз Егер жоғарыда аталғандардың кез келгенінің сізге қатысы болса (немесе сіз сенімді болмасаңыз), Тецентрик® препаратымен емдеуді бастар алдында өзіңіздің емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз. Тецентрик® препаратын қолдану кейбір жағымсыз әсерлерді туындатуы мүмкін, олар туралы сіз дереу емдеуші дәрігерге хабарлауыңыз керек. Олар соңғы дозаны қабылдағаннан кейін бірнеше апта немесе айдан кейін дамуы мүмкін. Егер сіз осы аталған симптомдардың кез-келгенін байқасаңыз, дереу дәрігерге хабарлаңыз: • өкпенің қабынуы (пневмонит): симптомдары жөтелдің пайда болуын немесе бұрыннан бар жөтелдің өршуін, тыныс алудың қиындауын және кеуденің ауыруын қамтуы мүмкін • бауырдың қабынуы (гепатит): симптомдары терінің немесе көздің сарғаюын, жүрек айнуын, құсуды, қан кетуді немесе қанталауды, несеп түсінің күңгірттенуін және іштің ауыруын қамтуы мүмкін • ішектің қабынуы (колит): симптомдары диареяны (сулы, сұйық немесе жұмсақ нәжіс), нәжістегі қанды және іштің ауыруын қамтуы мүмкін • қалқанша безінің, бүйрекүсті безінің және гипофиздің қабынуы (гипотиреоз, гипертиреоз, бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі немесе гипофизит): симптомдарына қажу, салмақ жоғалту, салмақтың артуы, көңіл-күйдің өзгеруі, шаштың түсуі, іш қату, бас айналу, бас ауыруы, қатты шөлдеу, несеп шығарудың жиілеуі және көрудің өзгеруі жатады • 1 типті диабет, оның ішінде диабеттен туындаған қанның қышқылдануына (диабеттік кетоацидозға) байланысты күрделі, кейбір жағдайларда өмірге қауіп төндіретін сипаттағы проблемалар: симптомдарына аштықтың немесе шөлдеудің әдеттен тыс күшеюі, несеп шығарудың жиілеуі, салмақ жоғалту және шаршау сезімі немесе ойлау функциясының қиындауы, өзіне тән тәттілеу иісі бар, ауызға тәттінің немесе металдың дәмі келетін «жеміс иісті» тыныс алу немесе несептің немесе тердің иісінің өзгеруі, жүрек айнуы немесе құсу, іштің ауыруы және тыныс алудың тереңдеуі немесе жиілеуі жатуы мүмкін • мидың қабынуы (энцефалит) немесе жұлын және ми қабықтарының қабынуы (менингит): симптомдарына мойын бұлшықеттерінің ширығуы, бас ауыруы, дене температурасының жоғарылауы, қалтырау, құсу, көздің жарыққа сезімталдылығы, сананың шатасуы және ұйқышылдық жатуы мүмкін • қабыну немесе жүйке проблемалары (нейропатия): симптомдарына қолдың, аяқтың немесе бет бұлшықеттерінің әлсіздігі және ұюы, көзге қос көріну, сөйлеуге немесе шайнауға қиналу, қол мен аяқтың ұюы шаншу жатуы мүмкін • жұлынның қабынуы (миелит): симптомдары ауыруды, ұю, шаншу, суықты немесе ыстықты сезіну сияқты патологиялық сезімдерді, қолдың немесе аяқтың әлсіздігін, несеп шығарудағы және дефекация жасаудағы проблемаларды қамтуы мүмкін • ұйқы безінің қабынуы (панкреатит): симптомдарына іштің ауыруы, жүрек айнуы және құсу жатуы мүмкін • жүрек бұлшықетінің қабынуы (миокардит): симптомдарға тыныс алудың қиындауы, дене жүктемелеріне төзімділіктің төмендеуі, шаршау сезімі, кеуденің ауыруы, тобықтың немесе аяқтың ісінуі, жүректің жүйесіз соғуы және естен тану жатуы мүмкін • бүйректің қабынуы (нефрит): симптомдарға несептің көлемі мен түсінің өзгеруі, жамбас аймағының ауыруы және дененің ісінуі жатуы мүмкін және бүйрек жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін • бұлшықеттің қабынуы (миозит): симптомдарына бұлшықет әлсіздігі, жүріп-тұрғаннан кейін қажу, сүріну немесе құлау, сондай-ақ жұтынудың немесе тыныс алу қиындығы жатуы мүмкін • инфузияға байланысты ауыр реакциялар (инфузия кезінде немесе инфузиядан кейін бір күн ішінде дамитын құбылыстар): дене температурасының жоғарылауын, қалтырауды, тыныс алудың қиындауын және қан кернеулерін қамтуы мүмкін • терінің ауыр реакциялары, олар бөртпе, қышыну, күлдіреуіктің түзілуі, терінің қабыршақтануы немесе ойық жаралары, және/немесе ауыздағы немесе мұрынның, тамақтың немесе гениталийдің шырышты қабығындағы ойық жараларды қамтуы мүмкін • сұйықтықтың жиналуымен (кейбір жағдайларда) жүрек қабының қабынуы (перикардиальді бұзылулар): симптомдары миокардит кезіндегі осындайларға ұқсас әрі кеуденің ауыруын (әдетте кеуде қуысының алдыңғы бөлігінде, жедел, терең тыныс алғанда күшейетін және жүрек қабының қабынуы жағдайында отырған күйде алға еңкейгенде әлсірейтін), жөтелді, жүректің жүйесіз соғуын, тобықтың, аяқтың немесе іштің ісінуін, тыныс алудың қысқаруын, қажуды және естен тануды қамтуы мүмкін • иммундық жүйе инфекциямен күресу үшін гистиоциттер мен лимфоциттер деп аталатын жасушаларды шамадан тыс мөлшерде өндіретін жағдай (гемофагоциттік лимфогистиоцитоз), ол әртүрлі симптомдардың дамуына әкеледі: симптомдар бауырдың және/немесе көкбауырдың ұлғаюын, тері бөртпесін, лимфа түйіндерінің ұлғаюын, тыныс алу проблемаларын, елеусіз жарақаттан қанталап кетуді, бүйрек функциясының бұзылуын және жүрек проблемаларын қамтуы мүмкін. Егер сіз жоғарыда аталған симптомдардың қайсыбіреуін байқасаңыз, бұл туралы дереу емдеуші дәрігерге хабарлаңыз. Басқа дәрілік препараттарды қолдану арқылы симптомдарды өз бетіңізше емдеуге тырыспаңыз. Сіздің дәрігеріңіз: • асқынулардың алдын алу және симптомдардың ауырлығын азайту үшін сізге басқа препараттарды тағайындауы. • Тецентрик® препаратының келесі дозасын енгізуді тоқтата тұруы. • Тецентрик® препаратымен емдеуді тоқтатуы мүмкін. Зертханалық және аспаптық деректер Емдеуді бастамас бұрын дәрігеріңіз денсаулықтың жалпы жағдайын тексереді. Емдеу кезінде сізге қан талдауын да жүргізеді. Басқа препараттар және Тецентрик® препараты Егер сіз қандай да бір басқа дәрілік препараттарды қабылдап жүрсеңіз, жақында қабылдасаңыз немесе қабылдауды жоспарласаңыз, бұл туралы емдеуші дәрігеріңізге хабарлаңыз. Оларға рецептісіз босатылатын дәрілік препараттар, оның ішінде дәрілік шөптер де жатады. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолдану Тецентрик® препараты балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге тағайындалмайды. Бұл Тецентрик® препаратының осы жас тобы үшін қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмауына байланысты. Егде жастағы пациенттер ≥65 жастағы пациенттерде Тецентрик® препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесінде бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Ауыр дәрежеде бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде препаратты қолдану туралы деректер өте шектеулі, осы популяцияда препаратты қолдану туралы қорытынды жасау мүмкін емес. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесінде бауыр функциясы бұзылған пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде Тецентрик® препаратын қолдану зерттелмеген. Жүктілік және контрацепция Егер сіз жүкті болсаңыз, жүктімін деп ойласаңыз немесе жүкті болуды жоспарласаңыз, емдеуші дәрігерге хабарлаңыз. Егер сіз жүкті болсаңыз, дәрігер қажет деп таппаса, сізге Тецентрик® препараты тағайындалмайды. Бұл Тецентрик® препаратының жүкті әйелдерге әсері белгісіз болуына байланысты - ол сіздің балаңызға зиян келтіруі мүмкін. Егер сіздің жүкті болуыңыз мүмкін болса, контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануыңыз керек: • Тецентрик® препаратымен емдеу кезінде және • соңғы дозаны қабылдағаннан кейін 5 ай ішінде. Егер сіз Тецентрик® препаратымен емделу кезінде жүкті болсаңыз, бұл туралы емдеуші дәрігерге хабарлаңыз. Бала емізу Тецентрик® препаратының емшек сүтіне енуі-енбеуі белгісіз. Бала емізуді немесе Тецентрик® препаратымен емдеуді тоқтату-тоқтатпау туралы емдеуші дәрігеріңізден сұраңыз. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Тецентрик® препараты көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне мардымсыз әсер етеді. Егер сіз шаршағаныңызды сезсеңіз, өзіңізді жақсы сезінгенше көлікті басқарудан және механизмдермен жұмыс істеуден бас тарта тұрыңыз.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Атезолизумабтың басқа дәрілік заттармен фармакокинетикалық өзара әрекеттесуіне жекелеген зерттеулер жүргізілген жоқ. Атезолизумабты қолдануды бастар алдында жүйелі кортикостероидтарды немесе иммуносупрессанттарды қолданудан аулақ болу керек. Дегенмен, Тецентрик® препаратымен емдеу басталғаннан кейін жүйелі кортикостероидтар немесе басқа иммуносупрессанттар иммунитетке байланысты жағымсыз реакцияларды емдеу үшін пайдаланылуы мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, 2 °C-ден 8 °C-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды! Сілкімеу керек! Препараттың 9 °С-ден 30 °С-ге дейінгі температурада болуының рұқсат етілетін кезеңі - 312 сағат, 25 °С кезіндегі 240 сағатты (10 тәулік) және 30 °С кезіндегі 72 сағатты (3 тәулік) қоса. Концентратты сұйылтқаннан кейін инфузияға арналған ерітіндінің 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада болуының рұқсат етілетін кезеңі – 24 сағаттан артық емес, 30 °С-ден аспайтын температурада – 8 сағат. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!