Тивикай® таблетки 50 мг

50 мг бір таблетканың құрамында белсенді зат – 52,6 мг натрий долутегравирі (50 мг долутегравирге баламалы) қосымша заттар: D-маннитол, микрокристалды целлюлоза, повидон К29/32, натрий крахмал гликоляты, тазартылған су, натрий стеарилфумараты, үлбірлі қабық: опадрай® II сары 85F92461 (жартылай гидролизденген поливинилді спирт, титанның қостотығы (Е171), макрогол, тальк, темірдің сары тотығы (Е172)). Тивикай бір таблеткасының құрамында 1 ммольден (23 мг) кем натрий бар, яғни құрамында іс жүзінде натрий жоқ. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, дөңгелек, бір жағында «SV 572» өрнегі және екінші жағында «50» өрнегі бар таблеткалар.

АИТВ инфекциясын ересектерде, жасөспірімдерде және 6 жастан асқан және дене салмағы кемінде 14 кг балаларда басқа антиретровирустық препараттармен біріктіріп емдеу

Әсер ету механизмі Долутегравир интегразаның белсенді аймағымен байланыса және АИТВ репликациясының циклі үшін қажетті ретровирусты дезоксирибонуклеин қышқылының (ДНҚ) интеграциясы кезінде тізбектердің ауысу кезеңін бөгей отырып, АИТВ интегразаны тежейді. Фармакодинамикалық әсерлері Вирусқа қарсы in vitro белсенділігі Шеткері қанның мононуклеарлық жасушаларын (ШҚМЖ) пайдалана отырып, әртүрлі зертханалық штаммдар үшін ӨЕ50 долутегравирдің мәні 0.5 нМ құрады, ал МТ-4 жасушаларын пайдаланған кезде 0.7-2 нМ диапазонында болды. Клиникалық изоляттар үшін ӨЕ50-дің ұқсас мәні кіші типтер арасында қандай да бір елеулі айырмашылықтарсыз байқалды; А, B, C, D, E, F және G филогенетикалық тармақтарының АИТВ-1 24 изоляттарының және О тобының панелінде ИК50-нің орташа мәні 0.2 нМ (диапазоны 0.02-2.14) құрады. АИТВ-2 3 изоляты үшін ӨЕ50 орташа мәні 0.18 нМ (диапазоны 0.09-0.61) құрады. Басқа вирусқа қарсы препараттармен біріктірілімдегі вирусқа қарсы белсенділік Вирусқа қарсы белсенділік басқа вирусқа қарсы препараттармен біріктірілімде in vitro жағдайында долутегравирді және зерттелетін басқа антиретровирустық препараттарды: ставудинді, абакавирді, эфавирензді, невирапинді, лопинавирді, ампренавирді, энфувиртидті, маравирокты және ральтегравирді қолданғанда антагонизм болған жоқ. Сонымен қатар, адефовирдің долутегравирге антагонизмі байқалмады, ал рибавирин долутегравирдің белсенділігіне айтарлықтай әсер етпеді. Адам сарысуының әсері Адамның қан сарысуының 100% - ында долутегравир белсенділігінің өзгеру жиілігінің орташа мәні 75-ті құрады, нәтижесінде ақуызға түзетілген ӨЕ90 0.064 мкг/мл құрады. Резистенттілігі In vitro жағдайындағы резистенттілігі In vitro резистенттіліктің дамуы сериялық пассаж арқылы зерттелді. Ұзақтығы 112 күнді құрайтын пассаж кезінде АИТВ-1 IIIВ зертханалық штаммын пайдалану кезінде алынған мутациялар S153Y және F позицияларында ауыстырыла отырып, баяу дамыды, нәтижесінде сезімталдықтың ең жоғары 4 еселік өзгеруін туындатты (диапазоны 2-4). Бұл мутациялардың селекицялары клиникалық зерттеулерде долутегравир қабылдаған пациенттерде болған жоқ. NL432 штаммын қолданған кезде E92Q (өзгеру еселігі (ӨЕ) 3) және G193E (ӨЕ 3) мутациялары алынды. Бұл мутациялар ральтегравирге бұрыннан резистенттілігі бар, долутегравирмен ем қабылдаған пациенттерде бөлінді (долутегравирді қабылдау кезінде қайталама мутациялар ретінде аталған). В кіші типінің клиникалық изоляттарын қолдана отырып, селекциямен жүргізілген кейінгі тәжірибелерде барлық бес изолятта (20 аптадан кейін және одан әрі) R263K мутациясы анықталды. С (n = 2) және A/G (n = 2) кіші типтегі изоляттарда R263K интегразасының алмасуы бір изолятта, ал G118R екі изолятта болды. Бұрын клиникалық зерттеулер бағдарламасында антиретровирустық ем қабылдаған және интеграза тежегіштерін қабылдамаған, бірақ in vitro долутегравирге сезімталдыққа әсер етпейтін В кіші типі және С кіші типі изоляттары бар екі жеке пациентте R263K мутациясы туралы хабарланды. G118R мутациясы сайтқа бағытталған мутанттарға (ӨЕ 10) долутегравирге сезімталдықты төмендетеді, бірақ III фазалы зерттеу бағдарламасында долутегравирді қабылдаған пациенттерде ол анықталған жоқ. Ральтегравирге/элвитегравирге (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) бастапқы мутациялар in vitro жағдайында долутегравирдің жалғыз мутация ретіндегі сезімталдығына әсер еткен жоқ. Интеграза тежегішімен байланысты қайталама ретінде көрсетілген мутациялар (ралтегравир/элвитегравир үшін) сайтқа бағытталған мутациялармен жүргізілген эксперименттерде бастапқы мутацияларға (Q148 қоспағанда) қосылған кезде, белгілі бір қайталама мутациялар біріктірілімінде өзгеру жиілігі 5-10 немесе одан көп болған Q148 мутация жағдайларын қоспағанда, долутегравирге сезімталдық өзгермейді (ӨЕ < 2 жабайы типті вируспен салыстырғанда). Q148 мутациясының әсері (H/R / K) сайтқа бағытталған мутациялармен өту тәжірибелерінде де сыналды. NL432 штаммының сериялық өтуі кезінде, N155H немесе E92Q мутациялары бар сайтқа бағытталған мутанттардан бастап, одан әрі резистенттілік селекциясы байқалмады (ӨЕ өзгеріссіз қалды және шамамен 1). Керісінше, Q148H (ӨЕ 1) мутациясы бар мутанттардан басталатын пассаж кезінде әр түрлі қайталама мутациялар байқалды, содан кейін ӨЕ> 10-ға дейін артты. Фенотиптің клиникалық маңызды шекті көрсеткіші (жабайы типті вируспен салыстырғанда ӨЕ) анықталмаған, нәтиженің неғұрлым жақсы болжамдық факторы генотиптік резистенттілік болды. Долутегравирге сезімталдыққа талдау ралтегравирге төзімді жеті жүз бес изолятта жүргізілді, олар ралтегравирді қабылдаған пациенттерден алынды. Долутегравир 705 клиникалық изоляттардың 94% қатысты ӨЕ кем дегенде 10 тең. In vivo жағдайындағы резистенттілігі IIb фазалы мен III фазалы зерттеу шеңберінде 2 КТНТ (кері транскриптазаның нуклеотидтік тежегіші) + долутегравир қабылдайтын бұрын ем алмаған пациенттерде интеграза немесе КТНТ тежегіштерінің кластарына резистенттіліктің дамуы (n = 1118, 48-96 апта ішінде кейінгі бақылау) байқалған жоқ. GEMINI зерттеулерінде 144-аптаға дейін (n=716) долутегравир + ламивудин қабылдаған бұрын емделген пациенттерде интеграза тежегіштеріне немесе НИОТ кластарына төзімділік дамымаған. Алдыңғы емнің сәтсіз тәжірибесі бар, бірақ бұрын интеграза препараттарын (SAILING зерттеуі) қабылдамаған пациенттерде долутегравир қабылдаған 354 пациенттің 4-інде (48 апта ішінде кейінгі бақылау) зерттеуші тағайындаған фондық ем режимімен (ФЕР) біріктірілімде интеграза тежегіштерінің алмасуы болды. Көрсетілген төрт пациенттің екеуі ең жоғары ӨЕ 1.93 интеграза генінде бірегей R263K алмасты, бір пациент ең жоғары ӨЕ 0.92 V151V/I интегразасын полиморфты алмасты және тағы бір пациентте бұрын интеграза мутациялары болған, осыған байланысты ол бұрын интеграза тежегіштерін қабылдаған немесе интеграза тежегіштеріне төзімді вирус жұқтырған деп болжанады. R263K мутациясы in vitro жағдайында да анықталды (жоғарыдан қараңыз). Интеграза тежегіштері класының препараттарына резистенттілік болған кезде (VIKING-3 зерттеуі), келесі мутациялар 24 аптадан кейін хаттамаға сәйкес белгіленген және жұптасқан генотиптері бар алдыңғы ем тәжірибесі сәтсіз өтен 32 пациентте алынды (барлығы күніне екі рет 50 мг долутегравир қабылдады + оңтайландырылған фондық ем): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) және E157E/Q (n = 1). Емдеу кезінде туындайтын интеграза тежегіштеріне резистенттілік, әдетте, анамнезінде Q148 мутациясы бар пациенттерде орын алды (бастапқы деңгейде немесе анамнезінде). Зерттелген бес пациентте 24-тен 48-аптаға дейінгі алдыңғы терапиялардың сәтсіз тәжірибесі болды, осы 5-нің 2-інде емдеу кезінде пайда болған мутация болды. Емдеуде пайда болатын келесі мутациялар немесе олардың біріктірілімі байқалды: L74I (n = 1), N155H (n = 2). VIKING-4 зерттеуінде скрининг кезеңінде интеграза тежегіштеріне бастапқы генотиптік төзімділігі бар 30 пациентте долутегравирді (оңтайландырылған фондық еммен бірге) қолдану зерттелді. Емдеу кезінде байқалған мутациялар VIKING-3 зерттеуіндегі мутацияларға сәйкес келді. Бұрын интеграза препараттарын қабылдағандар, бұрын терапия сәтсіздігі бар педиатриялық пациенттерде G118R интеграза тежегіштерін алмастыру долутегравирді зерттеуші тағайындаған фондық терапия (РФТ) схемасымен біріктіріп емдеген 159 пациенттің 5-інде орын алды. Осы бес пациенттің 4 қатысушысында келесі интегразаға қатысты қосымша алмастырулар болды: L74M, E138E/K, ​​E92E/Q және T66I. G118R бар 5 қатысушының төртеуінде фенотиптік деректер қол жетімді болды. Осы төрт қатысушы үшін долутегравирдің КИ (жабайы типтегі вирустың еселенген өзгеруі) 6-дан 25 есеге дейін ауытқиды. Электрокардиограмма көрсеткіштеріне әсері Клиникалық практикада қолданылатын дозадан шамамен 3 есе асатын дозаларда долутегравирді қабылдау кезінде QTc аралығына айтарлықтай әсері байқалған жоқ. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Бұрын ем алмаған пациенттер Бұрын ем қабылдамаған АИТВ-инфекциясы бар пациенттердегі долутегравирдің тиімділігі ұзақтығы 96 апта болатын SPRING-2 (ING113086) және SINGLE (ING114467) белсенді бақылауымен екі халықаралық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын зерттеу деректерін талдауға негізделген. Қосымша растау ұзақтығы 96 аптаны құрайтын FLAMINGO (ING114915) белсенді бақылауымен ашық, рандомизацияланған зерттеуде және ұзақтығы 144 аптаға дейін бірыңғай зерттеудің ашық фазасында алынды. Ересектердегі ламивудинмен біріктірілімдегі долутегравирдің тиімділігі GEMINI-1 (204861) және GEMINI-2 (205543) ұқсас екі, рандомизацияланған, көп орталықты, салыстырмалы жасырын, ұзақтығы 148-аптаны құрайтын зерттеулерде 48 аптада бастапқы соңғы нүкте деректерімен расталған, бұл зерттеулердің мақсаты зерттелетін препараттың тиімділігі бақылау препаратынан кем еместігін дәлелдеу. SPRING-2 зерттеуінде тәулігіне бір рет 50 мг долутегравирдің немесе тәулігіне екі рет 400 мг ралтегравирдің (RAL) кемінде бір дозасын қабылдаған 822 ересек пациент екі жағдайда да абакавир / ламивудин (ABC/3TC) немесе тенофовир / эмтрицитабин (TDF/FTC) қабылдаумен рандомизацияланды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 36 жасты құрады, қатысушылардың 14% - ы әйел, 15% - ы еуропоидтық нәсілге жатпайды, 11% - ында В және/немесе С гепатитінің қатар жүретін инфекциясы болған, 2% - ында АҚШ ауруларды бақылау және алдын алу орталығының (CDC) жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. SINGLE зерттеуінде тәулігіне бір рет 50 мг долутегравирдің кемінде бір дозасын, белгіленген дозалы абакавир-ламивудинмен (DTG + ABC/3TC) біріктіріп немесе белгіленген дозалы эфавиренз-тенофовир-эмтрицитабинмен (EFV/TDF/FTC) біріктіріп алған 833 пациент рандомизацияланды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 35 жасты құрады, қатысушылардың 16% - ы әйел, 32% - ы еурпоидтық нәсілге жатпады, 7% - ы С гепатитінің қатар жүретін инфекциясы болды, 4% - ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. Бастапқы соңғы нүкте және 48-аптада алынған SPRING-2 және SINGLE нәтижелері (негізгі бастапқы ковариат нәтижелерін қоса алғанда) 5-кестеде келтірілген. Кесте 5 — SPRING-2 және SINGLE зерттеулерінде 48 аптадан кейін алынған жауап (лезде суретке түсіру алгоритмі, < 50 көшірме / мл) SPRING-2 — SINGLE 50 мг долутегравир тәулігіне бір рет + 2 КТНТ N = 411 — RAL 400 мг тәулігіне екі рет + 2 КТНТ N = 411 — Долутегравир 50 мг + ABC/3TC тәулігіне бір рет N=414 — EFV/TDF/FTC тәулігіне бір рет N=419 АИТВ РНҚ < 50 көшірме/мл) — 88% — 85% — 88% — 81% Емдеудегі айырмашылық* — 2.5% (95% СА: -2.2%, 7.1%) — 7.4% (95% СА: 2.5%, 12.3%) Вирусологиялық жауаптың болмауы † — 5% — 8% — 5% — 6% АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме /мл бастапқы ковариаттар бойынша Бастапқы вирустық жүктеме (көшірме /мл) ≤ 100,000 > 100,000 — 267 / 297 (90%) 94 / 114 (82%) — 264 / 295 (89%) 87 / 116 (75%) — 253 / 280 (90%) 111 / 134 (83%) — 238 / 288 (83%) 100 / 131 (76%) CD4 + (жасушалар/мм3) бастапқы деңгейде < 200 200-ден < 350 ≥ 350-ге дейін — 43 / 55 (78%) 128 / 144 (89%) 190 / 212 (90%) — 34 / 50 (68%) 118 / 139 (85%) 199 / 222 (90%) — 45 / 57 (79%) 143 / 163 (88%) 176 / 194 (91%) — 48 / 62 (77%) 126 / 159 (79%) 164 / 198 (83%) КТНТ негізгі емі ABC/3TC — 145 / 169 (86%) — 142 / 164 (87%) — Қатысты емес — Қатысты емес TDF/FTC — 216 / 242 (89%) — 209 / 247 (85%) — Қатысты емес — Қатысты емес Жынысы Еркек Әйел — 308 / 348 (89%) 53 / 63 (84%) — 305 / 355 (86%) 46 / 56 (82%) — 307 / 347 (88%) 57 / 67 (85%) — 291 / 356 (82%) 47 / 63 (75%) Нәсілдік тиістілігі Еуропоидтық Афроамерикалықтар және басқалар — 306 / 346 (88%) 55 / 65 (85%) — 301 / 352 (86%) 50 / 59 (85%) — 255 / 284 (90%) 109 / 130 (84%) — 238 /285 (84%) 99 / 133 (74%) Жасы (жыл) < 50 ≥ 50 — 324/370 (88%) 37/41 (90%) — 312/365 (85%) 39/46 (85%) — 319/361 (88%) 45/53 (85%) — 302/375 (81%) 36/44 (82%) Бастапқы мәндерден CD4 орташа өзгеруі — 230 — 230 — 246‡ — 187‡ * Бастапқы стратификация факторларын ескере отырып түзетілген † Фондық емнің жаңа режиміне (ФЕР) өткен немесе өзгертілген ФЕР хаттамада рұқсат етілмеген немесе 48 апта басталғанға дейін (тек SPRING-2 үшін) тиімділігінің жеткіліксіздігіне байланысты және тиімділіктің болмауы немесе төмендеуі себебінен 48 апта басталғанға дейін емді тоқтатқан пациенттер және 48 аптада > 50 көшірме көрсеткіші бар пациенттер. ‡ Емдеудегі түзетілген орташа айырмашылық статистикалық маңызды болды (р < 0.001) 48-аптада SPRING-2 зерттеуінде долутегравир ралтегравирден тиімдірек болды, ал SINGLE зерттеуінде долутегравир + ABC/3TC емі жоғарыда 5-кестеде көрсетілгендей эфавиренз/TDF/FTC (p = 0.003) қабылдаумен салыстырғанда жақсы нәтиже көрсетті. SINGLE зерттеуінде вирустық супрессияның басталуына дейінгі орташа уақыт долутегравирді қабылдаған пациенттерде қысқа болды (84 күнмен салыстырғанда 28 күн (p < 0.0001, алдын ала белгіленген параметрлерімен талдау және еселігі бойынша түзетілген). 96-аптада нәтижелер 48-аптада алынған мәліметтермен салыстырылды. SPRING-2 зерттеуінде долутегравирдің тиімділігі бұрынғыдай ралтегравирден кем болмады (76% пациенттермен салыстырғанда пациенттердің 81% - ында вирустық супрессия), CD4 саны орташа өзгергенде: тиісінше 264 жасуша/мм3салыстырғанда 276. SINGLE зерттеуінде долутегравир + ABC/3TC емі EFV/TDF/FTC қабылдаумен салыстырғанда жақсы нәтижелер көрсетті (пациенттердің 72% - ымен салыстырғанда пациенттердің 80% - ында вирустық супрессия, емдеу айырмашылығы 8.0% (2.3, 13.8), p = 0.006, CD4 саны орташа өзгергенде: тиісінше 281 жасуша/мм3 салыстырғанда 276. 144-аптада SINGLE зерттеуінің ашық фазасында вирустық супрессия сақталды, бұл ретте долутегравир + ABC/3TC (71%) тобындағы нәтижелер EFV/TDF/FTC (63%) қабылдаған топпен салыстырғанда жақсы болды, емдеудегі айырмашылық 8.3% (2.0, 14.6) құрады. FLAMINGO (ING114915) белсенді бақылаумен ашық, рандомизацияланған зерттеуде бұрын антиретровирустық ем алмаған, АИТВ-1 жұқтырған 484 ересек адам тәулігіне бір рет 50 мг дозада долутегравир (n = 242) немесе дарунавир/ритонавир (DRV/r) тәулігіне бір рет 800 мг/100 мг дозада (n = 242), екі жағдайда да бір мезгілде ABC/3TC немесе TDF / FTC қабылдады. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 34 жасты құрады, пациенттердің 15% - ы әйел болды, қатысушылардың 28% - ы еуропоидтық нәсілге жатпады, 10% - ында В және/немесе С гепатитінің қатар жүретін инфекциясы болды және 3%-ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды; аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. 48-аптада долутегравир тобындағы вирустық супрессия (АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме /мл) долутегравир (90%) тобында DRV/r тобындағы ұқсас көрсеткіштен (83%) асып түсті. Пропорциялардағы түзетілген айырмашылықтар мен 95% СА 7.1% (0.9, 13.2), p = 0.025 құрады. 96-аптада долутегравир тобындағы вирустық супрессия (80%) DRV/r тобындағы ұқсас көрсеткіштен (68%) асып түсті ([DGT - (DRV+RTV)] емдеудегі түзетілген айырмашылық 12.4% құрады; 95% сенімділік аралығы: [4.7, 20.2]) GEMINI-1 (204861) және GEMINI-2 (205543) бірдей, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын ұзақтығы 148 апта құрайтын зерттеулерде бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған, АИТВ-1 жұқтырған 1433 ересек пациент тәулігіне бір рет 50 мг дозада долутегравирді плюс тәулігіне бір рет 300 мг дозада ламивудинді екі препаратты немесе тәулігіне бір рет 50 мг дозадағы долутегравир және белгіленген дозамен TDF/FTC үш препараты бар топқа рандомизацияланды. Зерттеуге қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ деңгейі 1000-нан 500000 көшірме/мл дейінгі пациенттер кірді. Зерттеудің басындағы бірлескен талдауда пациенттердің орташа жасы 33 жасты құрады, пациенттердің 15% - ы әйелдер болды, қатысушылардың 32% - ы еуропоидтық нәсілге жатпады, 6% - ында С гепатитінің инфекциясы болды және 9% - ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Пациенттердің шамамен үштен бірінде АИТВ инфекциясының кіші типі В кіші типінен өзгеше болды; аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. 48-аптада долутегравирмен плюс ламивудинмен топтағы вирустық супрессия (АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл) 4-кестеде көрсетілгендей долутегравирмен плюс TDF/FTC тобымен салыстырғанда тиімділігі кем болмады. Біріктірілген талдау нәтижелері бастапқы соңғы нүктеге жеткен жеке зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес келді (лезде суретке түсіріп алу алгоритмі негізінде 48-аптада қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ-ның < 50 көшірмесі/мл пропорциядағы айырмашылығы). GEMINI-1 зерттеуі үшін түзетілген айырмашылық -2.6% (95% СА: -6.7; 1.5) және 10% гипотезаны қабылдау шегі бар GEMINI-2 үшін -0.7% құрады (95% СА: -4.3; 2.9), бұл 50 мг дозада долутегравир плюс ламивудин тәулігіне бір рет 50 мг дозада долутегравирден және TDF/FTC тиімділігі кем болмады. Кесте 6: — GEMINI-1 және 2 зерттеулерінде алынған жауап (<50 көшірме/мл, сурет), біріктірілген деректер 48 аптада Dolutegravir + 3TC (N = 716) n/N (%) — Dolutegravir + TDF/FTC (N = 717) n/N (%) Барлық пациенттер — 655/716 (91) — 669/717 (93) Түзетілген айырмашылық -1.7% (95 СА -4.4. 1.1)а АИТВ-1 РНҚ бастапқы вирустық жүктемесі бар пациенттер ≤100 000 көшірме/ мл — 526/576 (91) — 531/564 (94) >100 000 көшірме/ мл — 129/140 (92) — 138/153 (90) CD4+ бар пациенттер — 57% ≤ 200 жасуша /мм3 — 50/63 (79) — 51/55 (93) > 200 жасуша/ мм3 — 605/653 (93) — 618/662 (93) АИТВ-1 кіші типтері бойынша пациенттер В кіші типі — 424/467 (91) — 452/488 (93) В-дан басқа кіші типтері — 231/249 (93) — 217/229 (95) Симптомдардың 48 аптаға дейін қайта басталуы b — 6 (<1) — 4 (<1) 48-аптадағы CD4 санының бастапқы деңгеймен салыстырғанда орташа өзгеруі, жасушалар/мм3 — 224 — 217 а Жүктемеге байланысты стратификация факторларына түзетумен: қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ (≤100000 көшірме/ мл-мен салыстырғанда <100 000 көшірме/мл) және CD4 + жасушаларының саны (≤200 жасуша/мм3 салыстырғанда < 200 жасуша/мм3). b Қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ-ның расталған деңгейі ≥ 200 көшірме/мл дейін алдын ала расталған супрессиядан кейін < 200 мл көшірме/мл дейін. GEMINI зерттеулерінде 96 аптада және 144 аптада АИВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл (сурет) бар пациенттер үлесіндегі түзетілген емдеу айырмашылығы үшін 95% сенімділік интервалының төменгі шегі - кемшіліксіз маржадан жоғары болды - 10%, жеке зерттеулер, сондай-ақ біріктірілген талдаулар үшін 7-кестені қараңыз. Кесте 7 GEMINI 1 + 2 вирусологиялық нәтижелер (суретті түсіру алгоритмі), 96 және 144 апталардағы біріктірілген деректер Біріктірілген деректер GEMINI-1 және GEMINI-2* DTG + 3TC N=716 — DTG + TDF/FTC N=717 — DTG + 3TC N=716 — DTG + TDF/FTC N=717 96 Апта — 144 Апта АИВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл — 86% — 90% — 82% — 84% Емдеудегі айырмашылық † (95% сенімділік интервалы) — -3.4% (-6.7, 0.0) — -1.8% (-5.8; 2.1) Вирусологиялық жауап жоқ — 3% — 2% — 3% — 3% Себептер Бір терезедегі деректер, ≥50 көшірме/с/мл — <1% — <1% — <1% — <1% Күші жойылды, тиімділік жоқ — 1% — <1% — 1% — <1% Басқа себептермен бас тартылды, ≥50 көшірме/мл — <1% — <1% — <1% — 2% AРT өзгерістері — <1% — <1% — <1% — <1% 96 және 144 аптада терезелерде вирусологиялық деректер жоқ. Себептері АЕ немесе өлімге байланысты зерттеуді тоқтатты Басқа себептермен зерттеуді тоқтату Келксі бақылау үшін бас тарту Келісімді қайтарып алу Протоколдың ауытқулары Дәрігерлердің шешімі Терезелердегі деректер жоқ, зерттеулер жалғасуда — 11% 3% 8% 3% 3% 1% 1% 0% — 9% 3% 5% 1% 2% 1% <1% <1% — 15% 4% 11% 3% 4% 2% 2% <1% — 14% 4% 9% 3% 3% 1% 1% <1% DTG = долутегравир * Біріктірілген талдау нәтижелері жеке зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес келеді. † На основе стратифицированного анализа CMH с поправкой на следующие исходные факторы стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме (≤100 000 клеток/мл по сравнению с >100 000 клеток/мл) и количество клеток CD4+ (≤200 клеток/мм3 по сравнению с >200 клеток/мл). мм3). Общий анализ также стратифицированы по изучению. Оценивается с использованием допуска не меньшей эффективности в размере 10%. Келесі бастапқы стратификация факторлары үшін түзетілген стратификацияланған CMH талдауына негізделген: Плазмадағы АИТВ-1 РНҚ (≤100,000 жасуша/мл қарсы >100,000 жасуша/мл салыстырғанда) және CD4+ жасушалар саны (≤200 жасуша/мм3 қарсы > 200 жасуша/мл салыстырғанда). мм3). Жалпы талдау зерттеу арқылы да стратификацияланады 10% төмен емес төзімділік арқылы бағаланады. N = әр емдеу тобындағы субъектілер саны CD4+ Т жасушаларының 144-ші аптадағы орташа ұлғаюы долутегравир плюс ламивудин тобында 302 жасуша/мкл және долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин тобында 300 жасуша/мм3 құрады. Бұрын ем алмаған, сәтсіз ем тәжірибесі бар пациенттерде ем барысында туындайтын резистенттілік Ұзақтығы 96 аптаны құрайтын SPRING-2 және FLAMINGO зерттеулерінде және ұзақтығы 144 аптаны құрайтын SINGLE зерттеуінде долутегравир бар топтарда интеграза немесе КТНТ тежегіштеріне бастапқы төзімділіктің пайда болу жағдайлары анықталған жоқ. FLAMINGO зерттеуінде салыстыру препаратын қабылдаған топтарға қатысты да дарунавир/r қабылдаған пациенттерде тұрақтылықтың туындайтыны анықталған жоқ. SPRING-2 зерттеуінде ем RAL тобындағы КТНТ мутациясы бар төрт пациентте және ральтегравирге төзімділігі бар бір пациент үшін тиімсіз болып шықты; SINGLE зерттеуінде сәтсіз ем EFV/TDF/FTC тобындағы КТНЕТ-ке (кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері) төзімділігімен байланысты мутациялары бар алты пациентте тіркелді , бір пациентте КТНТ-ке мутация дамыды. 48 аптаға созылатын GEMINI-1 және GEMINI-2 зерттеулерінде DTG + 3TC тобында да, DTG + TDF/FTC тобында да интеграза немесе КТНТ тежегіштеріне төзімділік туындауының бірде-бір жағдайы анықталған жоқ. Сәтсіз ем тәжірибесі бар, бірақ интеграза тежегіштерін қабылдамаған пациенттер Халықаралық көпорталықты, салыстырмалы жасырын SAILING (ING111762) зерттеуінде бұрын антиретровирустық ем (АРЕ) тәжірибесі болған, АИТВ-1 жұқтырған 719 ересек пациент рандомизацияланды, олар тәулігіне бір рет 50 мг дозада долутегравир немесе тәулігіне екі рет 400 мг ральтегравир қабылдады, фондық ем ретінде зерттеушілер 2 препараттан тұратын схеманы таңдады (кем дегенде біреуі белсенді затты қоса алғанда). Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 43 жасты құрады, пациенттердің 32% - ы әйел болды, қатысушылардың 50% - ы еуропоидтық нәсілге жатпады, 16% - ында В және/немесе С гепатитінің қатар жүретін инфекциясы болды, ал 46% - ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Зерттеудің басында барлық пациенттерде АРЕ-ның кемінде екі кластағы препараттарына төзімділік болды, ал пациенттердің 49% - ында АРЕ-ның кемінде үш кластағы препараттарына төзімділік болды. SAILING зерттеулерінің 48 аптадағы нәтижелері (негізгі бастапқы ковариат нәтижелерін қоса алғанда) 8-кестеде келтірілген. Кесте 8 — SAILING зерттеуінде 48 аптадан кейін алынған жауап (лезде суретке түсіру алгоритмі, < 50 көшірме / мл) 20 мг дозада DTG тәулігіне бір рет + фондық ем N = 354§ — 400 мг дозада RAL тәулігіне екі рет + фондық ем N = 361§ АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл — 71% — 64% Емдеудегі түзетілген айырмашылық ‡ — 7.4% (95% СА: 0.7%, 14.2%) Вирусологиялық жауаптың болмауы — 20% — 28% АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме /мл бастапқы ковариаттар бойынша Бастапқы вирустық жүктеме (көшірме /мл) ≤ 50 000 көшірме/мл > 50 000 көшірме/мл — 186 / 249 (75%) 65 / 105 (62%) — 180 / 254 (71%) 50 / 107 (47%) Бастапқы деңгейде CD4+ (жасушалар/мм3) < 50 50-ден < 200-ге дейін 200-ден < 350 ≥ 350-ге дейін — 33 / 62 (53%) 77 / 111 (69%) 64 / 82 (78%) 77 / 99 (78%) — 30 / 59 (51%) 76 / 125 (61%) 53 / 79 (67%) 71 / 98 (72%) Фондық ем Генотиптік сезімталдық көрсеткіші * < 2 — 155 / 216 (72%) — 129 / 192 (67%) Генотиптік сезімталдық көрсеткіші * = 2 — 96 / 138 (70%) — 101 / 169 (60%) Дарунавирді (DRV) фондық емде қолдану DRV қолданылмады — 143 / 214 (67%) — 126 / 209 (60%) Протеаза тежегіштеріне бастапқы мутациялармен DRV қолдану — 58 / 68 (85%) — 50 / 75 (67%) Протеаза тежегіштеріне бастапқы мутациясыз DRV қолдану — 50 / 72 (69%) — 54 / 77 (70%) Жынысы Еркек — 172 / 247 (70%) — 156 / 238 (66%) Әйел — 79 / 107 (74%) — 74 / 123 (60%) Нәсілдік тиістілігі Еуропоидтық — 133 / 178 (75%) — 125 / 175 (71%) Афроамерикалықтар және басқалар — 118 / 175 (67%) — 105 / 185 (57%) Жасы (жыл) < 50 — 196 / 269 (73%) — 172 / 277 (62%) ≥ 50 — 55 / 85 (65%) — 58 / 84 (69%) АИТВ кіші түрі В қоры — 173 / 241 (72%) — 159 / 246 (65%) С қоры — 34 / 55 (62%) — 29 / 48 (60%) Басқалар † — 43 / 57 (75%) — 42 / 67 (63%) CD4 + Т-лимфоциттердің (жасушалар/мм3) орташа артуы — 162 — 153 ‡Стратификацияның бастапқы факторларын ескере отырып, түзетілген көрсеткіш § 4 пациент бір зерттеу орталығында табылған мәліметтердің айырмашылығына байланысты тиімділікті талдаудан шығарылады * Генотиптік сезімталдық көрсеткіші (GSS) пациенттің вирустық изоляты генотиптік төзімділікке арналған тестілер негізінде бастапқы кезеңде сезімталдығын көрсеткен фондық режимдегі АРЕ түрлерінің жалпы саны ретінде айқындалған. † Басқа қорларға мыналар кірді: (43), F1 (32), A1 (18), BF (14) кешені, басқалары < 10. SAILING зерттеуінің 48-аптасында Тивикай препаратын қабылдаған топтағы вирустық супрессия (АИТВ-1РНҚ < 50 көшірме/мл) (71%) ральтегравир (64%) қабылдаған топқа қарағанда статистикалық жоғары болды (p = 0.03). Тивикай препараты бар топта ральтегравир (17/361, 5%) (p = 0.003) қабылдаған топпен салыстырғанда интеграза тежегіштеріне (4/354, 1%) емдеу туындатқан төзімділік болған кезде пациенттердің емі сәтсіз болды (толық ақпарат алу үшін жоғарыда орналасқан «Іn vivo жағдайларындағы резистенттілік» бөлімін қараңыз). Интеграза тежегішін қолдануды (және интеграза тежегіштері класының препараттарына төзімділікті) қамтитын алдыңғы сәтсіз ем тәжірибесі бар пациенттер) VIKING-3 (ING112574) көпорталықты, ашық, бақыланбайтын зерттеуінде зерттеу жүргізу кезінде немесе анамнезінде бұрын сәтсіз АРЕ тәжірибесі және ральтегравирге және/немесе элвитегравирге төзімділігі бар АИТВ-1 жұқтырған ересек пациенттер тәулігіне Тивикай препаратын күніне екі рет 50 мг дозада қабылдады, бастапқыда сәтсіз фондық ем 7 күнге созылды, бірақ содан кейін 8-күннен бастап фондық АРЕ оңтайландырылды. Зерттеуге 183 пациент кіреді: скрининг кезеңінде интеграза тежегіштеріне (ИТ) төзімділігі бар 133 қатысушы және анамнезінде тұрақтылығы расталған 50 қатысушы (скрининг кезеңінде емес). Ральтегравирді/элвитегравирді қабылдау 98/183 пациентте (басқа пациенттерде сәтсіз емнің алдыңғы тәжірибесінің бір бөлігі) ағымдағы сәтсіз емнің бір бөлігі болды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 48 жасты құрады, пациенттердің 23% - ы әйел, қатысушылардың 29% - ы еуропоидтық нәсілге жатпады және 20% - ында В және/немесе С гепатитінің инфекциясы болған. Зерттеудің басында CD4+ орташа мөлшері 140 жасуша/мм3 құрады, алдыңғы АРЕ-ның орташа ұзақтығы 14 жылды құрады, қатысушылардың 56% - ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Зерттеудің басында пациенттерде АРЕ кластарына көптеген төзімділік анықталды: 79%-ында ≥ 2 КТНТ-ға, 75%-ында ≥ 1 КТНЕТ-ға және 71%-ында ≥ 2 негізгі мутация интеграза тежегіштеріне; 62% - да R5-тен өзгеше вирус болды. Бастапқы деңгейімен салыстырғанда АИТВ РНҚ көрсеткіштерінің орташа өзгерісі 8 күні (бастапқы соңғы нүкте) -1.4 log10 көшірме/мл құрады (95% СА -1.3 – -1.5 log10, p < 0.001). Жауап 8-кестеде көрсетілгендей, зерттеудің басында пайда болған ИТ-ге мутациямен байланысты болды. Кесте 9. Ағымдағы сәтсіз емнің құрамында RAL/EVG қабылдаған пациенттерде функциялық монотерапияның 7 күнінен кейін вирустық жауап (8 күні), VIKING 3 зерттеуі Бастапқы параметрлері — Тәулігіне екі рет 50 мг дозада DTG N=88* n — Log10 көшірме/мл плазмадағы АИТВ-1 РНҚ-ның орташа (стандартты ауытқу) мөлшері — Орташа мәні RAL/EVG (ралтегравир / элвитегравир) қабылдауды жалғастыратын зерттеудің басында алынған ИТ-ге мутациясы бар топ Бастапқы мутация Q148H/K/Ra-дан өзгеше — 48 — -1.59 (0.47) — -1.64 Q148 + 1 қайталама мутацияb — 26 — -1.14 (0.61) — -1.08 Q148 + ≥ 2 қайталама мутацияb — 14 — -0.75 (0.84) — -0.45 * Ағымдағы сәтсіз ем құрамында RAL/EVG бар 98 пациенттің 88-інде зерттеу басында ИТ-ге бастапқы мутациялар анықталды, ал 8-күні бағалау жүргізу үшін плазмадағы АИТВ-1 РНҚ мөлшерінің нәтижесі алынды. а ВИ-ге бастапқы мутацияларды қоса алғанда: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Қайталама мутациялар G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Зерттеу басында бастапқы мутациялар анықталмаған пациенттерде (N=60) (яғни RAL/EVG қолдану ағымдағы сәтсіз емнің бір бөлігі болған жоқ) 8 күні вирустық жүктеменің 1.63 log10 төмендегені анықталды. Функциялық монотерапия фазасы аяқталғаннан кейін пациенттерге мүмкіндігінше фондық емдеуді қайта оңтайландыру жүргізілді. Емнің 24 аптасынан кейін алынған жауаптың жалпы жиілігі 69% (126/183), жалпы 48 аптадан кейін АИТВ-1РНҚ < 50 көшірмесі/мл (ITT-E (емнің ең болмағанда бір дозасын қабылдаған пациенттер), лезде суретке түсіріп алу алгоритмі) бар 116/183 (63%) пациентте де сақталды. Емнің тиімсіздігі салдарынан оны тоқтатқан пациенттерді және хаттамадан айтарлықтай ауытқуларға жол бергендерді алып тастағаннан кейін (долутегравирдің дұрыс емес дозасын қабылдау, тыйым салынған препараттарды бір мезгілде қабылдау), жауаптың тиісті жиілігі «Вирусологиялық нәтижесі (ВН) бар популяцияға» кірген пациенттер үшін 75% (120/161, 24 аптада) және 69% (111/160, 48 аптада) құрады. Зерттеу басында Q148 мутациясы болған жағдайда жауап беру жиілігі төмен болды, әсіресе ≥ 2 қайталама мутация болған кезде, 7-кестені қараңыз. Оңтайландырылған фондық ем сезімталдығының жалпы көрсеткіші (ОSS) 24 аптада да, 48 аптада да емделуге жауап берумен байланысты болмады. Кесте 10. Зерттеудің бастапқы кезеңіндегі резистенттілікті ескергендегі жауап, VIKING-3. ВН популяциясы (АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл, лезде суретке түсіру алгоритмі) 24 аптада (N=161) — 48 аптада (N=160) ИТ-ге алынған мутациясы бар топ — OSS=0 — OSS=1 — OSS=2 — OSS=>2 — Барлығы — Барлығы ИТ1-ге бастапқы мутациясыз — 2/2 (100%) — 15/20 (75%) — 19/21 (90%) — 9/12 (75%) — 45/55 (82%) — 38/55 (69%) Бастапқы мутация Q148H/K/R2-дан өзгеше — 2/2 (100%) — 20/20 (100%) — 21/27 (78%) — 8/10 (80%) — 51/59 (86%) — 50/58 (86%) Q148 + 1 қайталама мутация3 — 2/2 (100%) — 8/12 (67%) — 10/17 (59%) — - — 20/31 (65%) — 19/31 (61%) Q148 + > 2 қайталама мутация3 — 1/2 (50%) — 2/11 (18%) — 1/3 (33%) — - — 4/16 (25%) — 4/16 (25%) 1 Тек ИТ-ге резистенттілік, фенотиптік немесе анамнезінде. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: генотиптік және фенотиптік төзімділіктің біріктірілген көрсеткіші (Monogram Biosciences кешенді бағалау деректері бойынша) VIKING-3 зерттеуіндегі бастапқы деңгейден CD4+ Т-лимфоциттер санының орташа өзгеруі 24 аптада 61 жасуша/мм3 және 48 аптада 110 жасуша/мм3 құрады. VIKING-4 (ING116529) салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын зерттеуінде ИТ-ге бастапқы генотиптік төзімділігі бар, скрининг кезеңінде 30 ересек пациент тәулігіне екі рет 50 мг дозада долутегравирді немесе плацебоны қабылдау үшін 7 күн бойы ағымдағы тиімсіз еммен бірге рандомизацияланды, одан кейін барлық қатысушылар долутегравир қабылдаған ашық фаза жүргізілді. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 49 жасты құрады, 20% - ы әйел, қатысушылардың 58% - ы еуропоидтық нәсілге жатпайды және 23% - ында В және/немесе С гепатитінің инфекциясы болған, CD4+ орташа мөлшері 160 жасуша/мм3 құрады, алдыңғы АРЕ-ның орташа ұзақтығы 13 жыл құрады, қатысушылардың 63% - ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Зерттеудің басында пациенттерде АРЕ кластарына көптеген төзімділік анықталды: 80%-ында ≥ 2 КТНТ-ға, 73%-ында ≥ 1 КТНЕТ-ға және 67%-ында ≥ 2 негізгі мутация интеграза тежегіштеріне; 83% - да R5-тен өзгеше вирус болды. 30 пациенттің он алтысы (53%) Q148 вирусының тасымалдаушысы болды. Зерттеудің 8-күніндегі бастапқы соңғы нүкте тәулігіне екі рет 50 мг дозадағы долутегравирмен топтағы көрсеткіштер плацебо тобына қарағанда жақсы болғанын көрсетті; бастапқы деңгеймен салыстырғанда қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ өзгеруіне қатысты түзетілген орташа айырмашылық -1.2 log10 көшірме/мл (95% СА -1.5 - 0.8 log10 көшірме/мл, p < 0.001) құрады. Плацебо бақыланатын зерттеудің 8-күніндегі жауаптар бастапқы деңгейдегі интеграза тежегіштеріне резистенттілік санаттары бойынша деректерді қоса алғанда, VIKING-3 (плацебо бақылауынсыз) зерттеуінде алынған нәтижелерге толық сәйкес келді. 48-аптада 30 (40%) пациенттің 12-сінде АИТВ-1РНҚ <50 көшірме/мл (ITT-E, лезде суретке түсіру алгоритмі) деңгейі болды. VIKING-3 және VIKING-4 (n = 186, ВН популяциясы) зерттеулерінің нәтижелерін біріктірілген талдауда 48 аптада АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл бар пациенттердің үлесі 123/186 (66%) құрады. АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл Q148 мутациясы жоқ пациенттерде 96/126 (76%), Q148 + 1 қайталама мутациясы бар пациенттерде 22/41 (54%) және Q148 + ≥ 2 қайталама мутациясы бар пациенттерде 5/19 (26%) анықталған. Антиретровирустық терапия алатын жүкті әйелдердің тізімі Антиретровирустық терапияны алатын, яғни жүктілік кезінде Тивикай препаратын қолданған жүкті әйелдердің тізілімі бойынша тірі туылғандардың 1300-ден астам жағдайдлары тіркелді. Олар бірінші триместрде 870 тен астам әсерді қамтиды, жүктіліктің екінші/үшінші триместрінде 500-ден астам байланыс, соның ішінде сәйкесінше 29 және 25 туа біткен ақаулар. Бірінші триместрде долутегравирге ұшыраған тірі туылғандар арасында ақаулардың таралуы (95% ci) — 3,3% (2,2%, 4,7%), ал екінші / үшінші триместрде— 5,0% (3,2%, 7,3%). Жылдық есептің қолда бар деректері жүктілік кезінде аналары долутегравирмен емделген балаларда туа біткен ақаулардың пайда болу қаупінің екі популяциялық қадағалау жүйесіндегі фондық көрсеткіштермен салыстырғанда (Атлантадағы туа біткен ақаулармен күресу бағдарламасы, мұнда ақаулар 100 тірі туылғанға 2,72 және туа біткен ақаулардың Техас тізілімі (100 тірі туылғанға 4,17) айтарлықтай өскенін көрсетпейді. Балалар I/II фазалы (P1093/ING112578) ұзақтығы 48 аптаны құрайтын көпорталықты, ашық зерттеуде АИТВ-1 жұқтырған, ем тәжірибесі бар, нәрестелерде, балалар мен жасөспірімдерде (≥ 4 аптадан <18 жасқа дейінгі ) емнің біріктірілген режимдеріндегі Тивикай препаратының үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар және ұсақталатын таблеткалар тәулігіне бір рет қабылдағаннан кейін фармакокинетикалық параметрлері, қауіпсіздігі, төзімділігі және тиімділігі бағаланды. Тиімділік нәтижелері (11-кесте) үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалардың немесе ұсақталатын таблеткалардың ұсынылатын тәулігіне бір реттік дозаларын алған қатысушыларды қамтиды. Кесте 11 Балалардағы 24 және 48 аптада вирусқа қарсы және иммунологиялық белсенділік 24 апта N=75 — 48 апта N=66 n/N — % (95% ДИ) — n/N — % (95% ДИ) АИВ-РНҚ бар қатысушылардың үлесі <50 көшірмелер/млa, b — 42/75 — 56 (44.1, 67.5) — 43/66 — 65.2 (52.4, 76.5) АИВ-РНҚ бар қатысушылардың үлесі <400 көшірмелер /млb — 62/75 — 82.7 (72.2, 90.4) — 53/66 — 80.3 (68.7, 89.1) Орташа көрсеткіші (n) — (Q1, Q3) — Орташа көрсеткіші (n) — (Q1, Q3) Жасушалар санының өзгеруі CD4+ базалық деңгеймен салыстырғанда (жасушалар/мм3) — 145 (72) — (-64, 489) — 184 (62) — (-179, 665) Проценттік өзгеріс CD4+ базалық деңгеймен салыстырғанда — 6 (72) — (2.5, 10) — 8 (62) — (0.4, 11) Q1, Q3= тиісінше бірінші және үшінші квартил a Нәтижелер <200 көшірмелер/мл АҚТҚ-1 РНҚ-ға тестілеу кезінде LLOD 200 көшірмелер/мл пайдалана отырып >50 көшірмелер/мл. бұл талдауда ретінде қабылданды b Талдау кезінде суретке түсіру алгоритмі қолданылды. Бұрын интегразамен емделген, бұрын терапия сәтсіздігі бар педиатриялық пациенттерде G118R интеграза тежегіштерін алмастыру долутегравирді зерттеуші тағайындаған фондық терапия (РФТ) схемасымен біріктіріп емдеген 36 пациенттің 5-інде орын алды. Осы бес пациенттің 4 қатысушысында келесі интегразаға қатысты қосымша алмастырулар болды: L74M, E138E/K, ​​E92E/Q және T66I. G118R бар 5 қатысушының төртеуі фенотиптік деректерге ие болды. Осы төрт қатысушы үшін долутегравирдің CI (жабайы типтегі вирустың қатпарлы өзгерісі) 6-дан 25 есеге дейін ауытқиды. Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік Тивикай препаратын АИТВ инфекциясы бар 4 аптадан 6 жасқа дейінгі балаларда зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды (педиатрияда пайдаланылу туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз). Балаларға долутегравир плюс ламивудинді емнің қоскомпонентті режимі ретінде қолдану туралы деректер жоқ.

Дозалау режимі Тивикай® препаратымен емдеу АИТВ инфекциясын емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізілуі тиіс. Ересектер Интеграза тежегіштері класының препараттарына құжатпен расталған немесе клиникалық тұрғыдан күдікті резистенттілігі жоқ АИТВ-1 жұқтырған пациенттер. Долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет ішке 50 мг құрайды. Пациенттердің осы тобы долутегравирді кейбір дәрілік препараттармен (мысалы, эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир, немесе рифампицин) бірге қолданғанда күніне екі рет қабылдауы қажет. Интеграза тежегіштеріне резистентті (құжатталған немесе клиникалық тұрғыдан күмәнді), АИТВ-1 жұқтырған пациенттер. Долутегравирдің ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Құжатты түрде айғақталған, G140A/C/S, E138A/K/T, L74I салдарлық Q148 + ≥2 мутацияларды қамтитын төзімділік бар болған жағдайда, модельдеу, бірнеше кластың төзімділігінің күшеюіне байланысты, емдеу нұсқалары шектелген (кемінде 2 белсенді зат) пациенттер үшін дозаны олардың препараттардың бірнеше класына жоғары төзімділігі салдарынан арттыру қарастырылуы мүмкін деп жорамалдайды. Мұндай пациенттерде долутегравир қолдану шешімі интеграза тежегіштеріне төзімділікті ескере отырып қабылдануы тиіс. 12 және одан үлкен жастағы 18 жасқа дейінгі және салмағы кемінде 20 кг жасөспірімдер Интеграза тежегіштеріне резистенттілігі жоқ АИТВ-1 жұқтырған пациенттер үшін долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 50 мг құрайды. Балама түрде, қажет болса, күніне екі рет 25 мг қабылдауға болады. Интеграза тежегіштеріне төзімді жасөспірімдерде долутегравирді дозалау бойынша ұсыным үшін деректер жеткіліксіз. 6 жастан 12 жасқа дейінгі және салмағы кемінде 14 кг балалар Интеграза тежегіштеріне резистенттілігі жоқ АИТВ-1 жұқтырған пациенттерге долутегравирдің ұсынылатын дозасын баланың дене салмағына байланысты анықтайды. Кесте 2.Балаларға арналған үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар үшін доза ұсыныстары. Дене салмағы (кг) — Дозасы 14-тен кемінде 20-ға дейін — Тәулігіне бір рет 40 мг 20 немесе одан көп — Тәулігіне бір рет 50 мг Балама ретінде, егер қаласаңыз, дозаны 2 қабылдауға тең бөлуге болады: дозаның бір бөлігі таңертең, ал екіншісі кешке қабылданады. Кесте 3. Балаларға арналған үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар үшін балама доза ұсыныстары. Дене салмағы (кг) — Дозасы 14-тен 20-ға дейін — Тәулігіне екі рет 20 мг 20 немесе одан көп — Тәулігіне екі рет 25 мг Интеграза тежегіштеріне төзімді жасөспірімдерде долутегравирді дозалау бойынша ұсыным үшін деректер жеткіліксіз. Ұсақталатын таблеткалар Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар түріндегі Тивикай препараты 6 және одан жоғары жастағы және дене салмағы кемінде 14 кг пациенттерге арналған. Ұсақталатын таблеткалар түріндегі Тивикай препараты 4 апта және одан жоғары жастағы және дене салмағы кемінде 3 кг пациенттерге немесе үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды қабылдай алмайтын пациенттерге арналған. Пациенттер ұсақталатын таблеткалар мен үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды қабылдау арасында ауыса алады. Алайда, ұсақталатын таблеткалар мен үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалардың биожетімділігін салыстыруға келмейді, сондықтан олар миллиграмм-миллиграмм қатынасында бір-бірін алмастырмайды. Мысалы, ересектер үшін ұсақталатын таблеткалардың ұсынылатын дозасы 30 мг, ал үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар 50 мг құрайды. Ұсақталатын таблеткаларды қабылдаудан үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды қолдануға ауысатын пациенттер әрбір препарат үшін спецификалы дозалау жөніндегі ұсыныстарды ұстануға тиіс. Енгізу әдісі мен жолы Препарат ішке қабылданады. Тивикай препаратын тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Интеграза тежегіштеріне төзімділік болған кезде, Тивикайды әсер ету қарқындылығын күшейту үшін ас қабылдау кезінде (әсіресе Q148 мутациясы бар пациенттерде) қабылдаған жөн. Тұншығу қаупін азайту үшін пациенттерге бір уақытта бір таблеткадан артық жұтуға болмайды және мүмкіндігінше дене салмағы 14-20 кг балаларға ұсақталатын таблеткалар түрінде болғаны жөн. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Өткізіп алған дозалар Егер пациент Тивикай препаратының дозасын кезекті қабылдауды өткізіп алса, ол препаратты келесі қабылдауға дейінгі уақыт 4 сағаттан артық болған жағдайда, өткізіп алған дозаны мүмкіндігінше тезірек қабылдауы тиіс. Егер келесі дозаға дейінгі уақыт 4 сағаттан кем болса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамауы, керісінше препаратты қабылдаудың әдеттегі режимін қайта бастауы тиіс.

- препараттың құрамына кіретін әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - 2 (OCT2) органикалық катион тасымалдаушысының субстраты болып табылатын тар емдік терезелері бар дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану, соның ішінде, бірақ онымен шектелмей, дофетилид, пилсикинид немесе фампридин (далфампридин ретінде белгілі)

Өте жиі - бас ауыру - жүрек айну, диарея Жиі - ұйқысыздық, ерекше түстер көру - депрессия - мазасыздық - бас айналу - құсу, метеоризм, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, асқазан аумағының ауыруы, асқазан аумағының ыңғайсыздығы - бөртпе, қышыну - шаршағыштық - аланинаминотрансфераза (АЛТ) және/немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділік деңгейінің жоғарылауы - креатинфосфокиназа (КФК) белсенділігінің артуы Жиі емес - аса жоғары сезімталдық - иммундық реактивация синдромы - суицидтік ойлар, суицид әрекеті (әсіресе анамнезінде депрессия түскен немесе психикалық ауруы бар пациенттерде) - гепатит - артралгия - миалгия Сирек - бауырдың жедел жеткіліксіздігі, билирубиннің жоғарылауы Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі Долутегравирді қабылдаудың бірінші аптасында қан сарысуында креатинин концентрациясының жоғарылағаны байқалды, ол 48 апта бойы сақталды. Бастапқы мәнінен орташа өзгеріс емнің 48 аптасынан кейін 9.96 мкмоль/л құрады. Креатинин деңгейінің жоғарылауы фондық емнің әртүрлі режимдерімен салыстырылмалы болды. Бұл өзгеріс клиникалық тұрғыдан маңызды болып саналмайды, өйткені ол шумақшалық сүзілу жылдамдығының өзгергенін көрсетпейді. В немесе С гепатиті түріндегі қатар жүретін инфекция III фазалы зерттеуге бауыр функциясының бастапқы биохимиялық көрсеткіштері норманың жоғарғы шегінен (НЖШ) 5 еседен артық аспаған жағдайда В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар пациенттерге қатысуға рұқсат етілді. Жалпы, В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар пациенттердегі қауіпсіздік бейіні В немесе С гепатиті түріндегі қатар жүретін инфекциясы жоқ пациенттерде байқалатынға ұқсас болды, дегенмен АСТ және АЛТ көрсеткіштері нормасынан ауытқу жиілігі ем алатын барлық топтарда В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар пациенттердің кіші тобында жоғары болды. Долутегравирмен емнің басында В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар кейбір пациенттерде, әсіресе бұрын В гепатитінің емі тоқтатылған пациенттерде иммунитеттің қалпына келу синдромына сәйкес келетін бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылағаны байқалды. Иммундық реактивация синдромы Ауыр иммундық тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) басталған кезде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы туындауы мүмкін. Аутоиммундық аурулар туралы да хабарланды (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммундық гепатит); алайда, басталу уақыты анағұрлым құбылмалы болды және бұл оқиғалар емдеу басталғаннан кейін бірнеше айдан кейін туындауы мүмкін. Метаболикалық параметрлер Антиретровирустық ем кезінде дене салмағы мен қандағы липидтер мен глюкоза деңгейі жоғарылауы мүмкін. Балалар популяциясы Ұсынылған дозаларды қабылдаған 172 нәрестеде, балаларда және жасөспірімдерде (4 апта және одан жоғары, 18 жасқа толмаған және салмағы кемінде 3 кг) жалғасып жатқан P1093 (ING112578) және ODYSSEY (201296) зерттеулерінің қолда бар мәліметтерге сүйене отырып үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар немесе тәулігіне бір рет қолданылатын ұсақталатын таблеткалар, ересек популяциясында байқалғандардан басқа жағымсыз реакциялардың қосымша типтері болған жоқ. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Қазіргі уақытта долутегравирмен артық дозаланудың шектеулі тәжірибесі бар. Бір реттік жоғары дозаларды қабылдаудың шектеулі тәжірибесі (дені сау пациенттерде 250 мг дейін) жағымсыз реакциялар ретінде аталғандардан өзгеше қандай да бір спецификалық белгілерді немесе симптомдарды анықтамады. Пациентті артық дозаланғанда одан әрі емдеу клиникалық көрсеткіштерге немесе ұлттық токсикологиялық орталықтың ұсынымдарына сәйкес, олар болған жағдайда жүргізілуі тиіс. Долутегравирмен артық дозалану кезінде спецификалық емі жоқ. Артық дозаланған жағдайда пациентке қажет болған жағдайда тиісті медициналық бақылаумен демеуші ем жүргізу керек. Долутегравир қан плазмасының ақуыздарымен көп мөлшерде байланысатындықтан, оны организмнен диализ әдісімен едәуір көлемде шығару екіталай.

Антиретровирустық ем арқылы вирусты тиімді басу инфекцияның жыныстық жолмен берілу қаупін едәуір төмендететіні туралы дәлелдерге қарамастан, қалдық қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Инфекцияның берілуін болдырмау үшін ұлттық талаптарға сәйкес сақтық шаралары қабылдануы тиіс. Ерекше маңызы бар интеграза тежегіштеріне резистенттілік Интеграза тежегіштеріне резистенттілік болған кезде долутегравирді қолдану туралы шешімді бұл ретте G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I учаскелерінде Q148 + ≥2 қайталама мутацияларын алып жүретін вирустық штаммдарға қатысты долутегравирдің белсенділігі айтарлықтай төмендейтінін ескере отырып қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне осындай резистенттілік болған кезде долутегравирдің қосымша тиімділікті қамтамасыз ету дәрежесі түсініксіз болып қалады. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Долутегравирді қабылдау кезінде аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамығаны туралы хабарланды, олар бөртпемен, жүйелік бұзылулармен, кейде бауырдың ауыр реакцияларын қоса алғанда, ағзалардың дисфункциясымен сипатталды. Аса жоғары сезімталдық белгілері немесе симптомдары (бауыр ферменттерінің белсенділігінің жоғарылауымен қоса, бірақ шектелмей, ауыр дәрежелі бөртпе немесе бөртпе, қызба, жалпы дімкәстік, шаршағыштық, бұлшықеттердің немесе буындардың ауыруы, буллездік зақымдану, ауыз қуысының шырышты қабығының зақымдануы, конъюнктивит, беттің ісінуі, эозинофилия, ангионевроздық ісіну) пайда болған кезде долутегравирді және осындай реакцияларды туындатуы мүмкін басқа да дәрілік препараттарды қабылдауды дереу тоқтату қажет. Клиникалық статусты, оның ішінде бауыр аминотрансферазалары мен билирубин көрсеткіштерін бақылау керек. Долутегравирмен немесе басқа күдікті белсенді затпен емдеуді тоқтатуды кейінге қалдыру аса жоғары сезімталдық пайда болғаннан кейін пациенттің өміріне қауіп төндіретін аллергиялық реакцияны туындатуы мүмкін. Иммунитеттің реактивациялау синдромы Ауыр иммундық тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық емді (БАРЕ) қабылдау кезінде ауыр клиникалық ауруларды немесе симптомдардың нашарлауын туындатуы мүмкін симптомсыз немесе қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциясы туындауы мүмкін. Әдетте, мұндай реакциялар БАРЕ басталғаннан бастап алғашқы бірнеше апта немесе айлар ішінде байқалды. Тиісті мысалдар цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақталған микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jirovecii туындатқан пневмония болды. Қабынудың кез келген симптомдары бағалануы керек және қажет болған жағдайда оларды емдеу тағайындалады. Иммундық реактивация кезінде туындайтын аутоиммундық бұзылулар (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммундық гепатит) туралы да хабарланды; дегенмен, олардың басталу уақыты өте кең диапазонда өзгеріп отырды және мұндай құбылыстар емдеу басталғаннан кейін бірнеше айдан кейін пайда болуы мүмкін. В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар кейбір пациенттерде долутегравирмен емдеудің басында иммунитетті қалпына келтіру синдромына сәйкес бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылағаны байқалды. В және/немесе С гепатиті коинфекциясы бар пациенттерде бауырдың биохимиялық көрсеткіштерін бақылау ұсынылады, В гепатитіне ем жүргізудің бастапқы кезеңінде немесе оның тиімділігін сақтау үшін В гепатиті коинфекциясы бар пациенттерде долутегравирмен емдеуді сақтықпен бастаған жөн (емдеу хаттамасына жүгініңіз). Оппортунистік инфекциялар Пациенттерге долутегравир немесе кез келген басқа антиретровирустық ем АИТВ инфекциясын емдемейтіні, оларда әлі де оппортунистік инфекциялар және АИТВ инфекциясының басқа да асқынулары дамуы мүмкін екендігі туралы хабарлаған жөн Сондықтан пациенттер АИТВ-мен байланысты ауруларды емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің жіті клиникалық бақылауында болуы тиіс. Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Интеграза тежегіштеріне төзімділік болған кезде долутегравирдің әсерін төмендететін факторлардан аулақ болу керек. Оларға долутегравирдің әсерін төмендететін препараттарды бірге қолдану жатады (мысалы, құрамында магний/алюминий бар антацидтік дәрілер, құрамында темір мен кальций бар тағамдық қоспалар, мультивитаминдер және индукциялаушы агенттер, этравирин (протеаза тежегіштерін күшейтпей), типранавир/ритонавир, рифампицин, шайқурай және кейбір эпилепсияға қарсы препараттар). Долутегравир метформин концентрациясын арттырады. Гликемиялық бақылауды демеу үшін долутегравир мен метформинді бір мезгілде қабылдаудың басында және тоқтатқан кезде метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру қажет. Метформин бүйрек арқылы шығады, сондықтан долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде бүйрек функциясын бақылаған маңызды. Бұл біріктірілім бүйрек функциясының орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде лактоацидоз қаупін арттыруы мүмкін (3а кезеңі, креатинин клиренсі [КК] 45-59 мл/мин), сондықтан оны сақтықпен тағайындау ұсынылады. Метформин дозасын төмендету мүмкіндігін мұқият қарастыру қажет. Остеонекроз Этиология көп факторлы (кортикостероидтарды, бисфосфанаттарды қолдануды, алкогольді тұтынуды, ауыр иммуносупрессияны, дене салмағының жоғары индексін қоса алғанда) деп есептелгенімен, остеонекроз жағдайлары әсіресе АИТВ-ның үдемелі ауруы және/немесе БАРЕ ұзақ қабылдайтын пациенттерде хабарланды. Егер пациенттерге буындардың ауыруы, буындардың қозғалмауы немесе қозғала алмау байқалса, дәрігерге қаралуға кеңес берген жөн. Салмақ және метаболизмдік параметрлер Антиретровирустық ем кезінде дене салмағының жоғарылауы және липидтер мен қандағы глюкоза деңгейі байқалуы мүмкін. Мұндай өзгерістер ішінара аурулар бақылауы мен өмір сүру салтына байланысты болуы мүмкін. Липидтер үшін кейбір жағдайларда емдеу әсерінің дәлелі бар, ал дене салмақтың жоғарылауы туралы оны қандай да бір нақты емдеумен байланыстыратын нақты дәлелдер жоқ. Қандағы липидтер мен глюкоза деңгейін мониторингілеу үшін АИТВ-ны емдеу бойынша белгіленген нұсқауларды басшылыққа алу ұсынылады. Белгіленген АИТВ емдеу нұсқаулары қандағы липидтер мен глюкоза деңгейін бақылау үшін қолданылады. Липидтердің бұзылуын клиникалық көрсеткіштерге сәйкес емдеу керек. Ламивудин және долутегравир Екі препаратты қабылдау схемасы: тәулігіне бір рет 50 мг долутегравир және тәулігіне бір рет 300 мг ламивудин GEMINI 1 және GEMINI 2 екі ірі рандомизацияланған және жасырын зерттеулерінде зерттелді. Бұл схема интеграза тежегіштерінің класына немесе ламивудинге белгілі немесе болжамды төзімділік болмаған кезде АИТВ-1 инфекциясын емдеуге ғана жарамды. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолданылуы Өзара әрекеттесуін зерттеу ересек пациенттердің қатысуымен ғана жүргізілді. Фертильділік Долутегравирдің ерлер мен әйелдердің фертильділігіне тигізетін әсері туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер долутегравирдің еркектер немесе ұрғашылардың фертильділігіне әсерінің жоқтығын көрсетеді. Бала туу потенциалы бар әйелдер Бала туу потенциалы (БТП) бар әйелдерге долутегравирді қолданғанда (төменде қараңыз) жүйке түтігі ақауларының ықтимал қаупі туралы кеңес беру, оның ішінде контрацепцияның тиімді шараларын қарастыру қажет. Егер жүкті болу жоспарлары болса долутегравирді қабылдауды жалғастырудың қауіптері мен артықшылықтарын бағалау пациенттермен талқылау керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Пациенттерге долутегравирмен емдеу кезінде бас айналу сезімі туралы хабарланғаны туралы хабарлау керек. Пациенттің көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетін бағалау кезінде оның клиникалық жай-күйін, сондай-ақ долутегравирдің жағымсыз реакцияларының бейінін ескеру қажет.

Ботсванада босану нәтижелерін бақылау әдісімен зерттеуде жүйке түтігі ақауларының санының шамалы өсуі тіркелді; 3591 босануда (0,19%; 95% ДИ 0,09%, 0,40%) аналары ұрықтану кезінде құрамында долутегравир бар ем алған жүйке түтігі ақауларының 7 жағдайы, 19361 босанудағы 21 жағдаймен салыстырғанда (0,11%: 95% ДИ 0,07%, 0,17%) аналары ұрықтану кезінде құрамында долутегравир жоқ ем алды. Жалпы популяцияда жүйке түтігі ақауларының туындау жиілігі 1000 жаңа туған нәрестеге 0,5-1 жағдайды құрайды (0,05-0,1%). Жүйке түтігі ақауларының көпшілігі ұрықтану кезінен кейінгі құрсақтық дамуының алғашқы 4 аптасында (соңғы етеккірден кейін шамамен 6 аптадан кейін) пайда болады. Долутегравирді қабылдау кезінде жүктілік бірінші триместрде расталса, гестациялық жасты және жүйке түтігі ақауының дамуының сыни кезеңін ескере отырып, долутегравирді басқа антиретровирустық режимге ауыстырумен салыстырғанда жалғастырудың пайдасы мен қаупін пациентпен талқылау керек. Жүктіліктің антиретровирустық тіркелімінен талданған деректер жүктілік кезінде долутегравир қабылдаған 600-ден астам әйелде ауыр туа біткен ақаулар қаупінің жоғарылауын көрсетпейді, бірақ бүгінгі күні олар жүйке түтігі ақауларының қаупін жою үшін жеткіліксіз. Жануарларға жүргізілген репродукциялық уыттылық зерттеулерінде жүйке түтігінің ақауларын қоса, ұрықтың дамуына жағымсыз әсері анықталған жоқ. Жүктіліктің екінші және үшінші триместріндегі әсердің 1000-нан астам нәтижесі бар, олар ұрықтың немесе жаңа туған нәрестенің уыттылығының жоғары қаупін растамайды. Жүктіліктің екінші және үшінші триместрінде долутегравирді күтілетін пайда ұрық үшін ықтимал қауіпті ақтайтын болса ғана қолдануға болады. Долутегравир плацента арқылы оңай өтеді. Ананың перифериялық плазмасындағы концентрациясымен салыстырғанда АИТВ жұқтырған жүкті әйелдерде долутегравирдің орташа (диапазон) концентрациясы ұрықтың кіндігінде 1,28 (от 1,21 до 1,28) есе жоғары болды. Долутегравирдің жаңа туған нәрестелерге әсері туралы ақпарат жеткіліксіз. Бала емізу Долутегравир ана сүтімен аздаған мөлшерде шығарылады. АИТВ жұқтырған, бұрын емделмеген жүкті әйелдер босанғаннан кейінгі екі аптаға дейін долутегравир негізіндегі режимді қабылдаған ашық рандомизацияланған зерттеуде ана сүтіндегі долутегравирдің ана плазмасына медиана (диапазон) қатынасы 0,033 (0,021-ден 0,050) құрады. Долутегравирдің жаңа туған нәрестелерге/сәбилерге әсері туралы ақпарат жеткіліксіз. АИТВ жұқтырған әйелдерге АИТВ-ның берілуіне жол бермеу үшін қандай да бір жағдайларда балаларын емізбеу ұсынылады.

Интеграза класына төзімділік болған кезде долутегравирдің әсерін төмендететін барлық факторлардан аулақ болу керек. Долутегравир негізінен UGT1A1 арқылы метаболизденеді. Долутегравир сонымен қатар UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Р-гликопротеин (P-gp) және сүтбездің қатерлі ісігіне төзімді ақуыздың (BCRP) субстраты болып табылады; осылайша, осы ферменттерді қоздыратын дәрілік препараттар плазмадағы долутегравирдің концентрациясын төмендетіп, долутегравирдің емдік әсерін төмендетуі мүмкін. Көрсетілген ферменттерді тежейтін долутегравир мен басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдаған кезде қан плазмасындағы долутегравир концентрациясының артуы мүмкін. Долутегравирдің сіңуі кейбір қышқылға қарсы препараттардың көмегімен азаяды. Долутегравирдің басқа дәрілік заттардың фармакокинетикасына әсері In vivo жағдайында долутегравир мидазолдарға әсер еткен жоқ, цитохромның көрсеткіші P450 3A4 (CYP3A4). In vivo және/немесе in vitro деректерінің негізінде долутегравирдің CYP3A4, CYP2C9 және P-gp сияқты кез келген негізгі ферменттің немесе тасымалдағыштың субстраты болып табылатын дәрілік препараттардың фармакокинетикасына әсері күтілмейді. In vitro жағдайында долутегравир органикалық аниондардың 2 (OCT2) бүйрек ақуызы-тасымалдауышын және дәрілік препараттар мен токсиндердің экструзиялық ақуыз-тасымалдаушысын (MATE-1) тежеді. In vivo жағдайында пациенттерде креатинин клиренсінің 10-14% - ға төмендегені байқалды (секреторлық фракция OCT2 және MATE-1 тасымалына байланысты). In vivo жағдайында долутегравир шығарылуы OCT2 және/немесе MATE-1 (мысалы, фампридин [далфампридин ретінде де белгілі], метформин) тәуелді болатын қан плазмасындағы дәрілік препараттардың концентрациясын арттыруы мүмкін In vitro жағдайында долутегравир органикалық аниондардың (ОАТ1) және ОАТ3 тасымалдаушыларының бүйрек арқылы сіңуін тежеді. ОАТ тенофовир субстратының in vivo жағдайында фармакокинетикаға әсерінің болмауы негізінде OAT1 in vivo тежелуі екіталай деген қорытынды жасауға болады. OAT3 тежелуі in vivo жағдайында зерттелмеген. Долутегравир шығарылуы OAT3-ке байланысты дәрілік препараттардың қан плазмасындағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Жекелеген антиретровирустық және басқа дәрілік препараттармен анықталған және теориялық өзара әркеттесулер 1-кестеде келтірілген. Өзара әрекеттесу кестесі Долутегравир мен басқа да бір мезгілде қабылданатын дәрілік препараттар арасындағы өзара әрекеттесу 2-кестеде келтірілген (жоғарылауы «↑» ретінде, төмендеуі «↓» ретінде, өзгерістердің жоқтығы «↔» ретінде, уақытқа тәуелділік қисығының астындағы аудан «AUC» ретінде ең жоғары бақыланатын концентрация «Cmax» ретінде, дозалау аралығының соңындағы концентрация - «Сτ» ретінде берілген). 1-кесте:Дәрілік өзара әрекеттесуі Емдік бағыттар бойынша дәрілік препараттар — Өзара әрекеттесу кезіндегі өзгерістің геометриялық орташа мәні (%) — Бір мезгілде қолдану бойынша ұсынымдар Антиретровирустық дәрілік препараттар Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері Күшейтілген протеаза тежегіштерінсіз этравирин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 71% Сmax ↓ 52% Сτ ↓ 88% Этравирин ↔ (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Күшейтілген протеаза тежегіштерінсіз этравирин қан плазмасындағы долутегравирдің концентрациясын төмендетті. Күшейтілген протеаза тежегіштерінсіз этравирин қабылдайтын пациенттер үшін долутегравирдің ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Атазанавирді/ритонавирді, дарунавирді/ритонавирді немесе лопинавирді/ритонавирді бір мезгілде қабылдамай этравиринді қабылдайтын интеграза тежегіштеріне (INI) резистенттілігі бар пациенттерге долутегравирді қабылдау ұсынылмайды. Лопинавир/ритонавир + этравирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Сmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Дарунавир/ритонавир + этравирин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 25% Сmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Эфавиренз — Долутегравир ↓ AUC ↓ 57% Сmax ↓ 39% Сτ ↓ 75% Эфавиренс ↔ (тарихи бақылау топтары) (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Ересектерде эфавиренз препаратымен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза класына төзімділік болған кезде эфавиренз қамтымайтын балама біріктірілімдерді қарастыру қажет. Невирапин — Долутегравир ↓ (зерттелмеген, индукция салдарынан эфавирензбен байқалатынға ұқсас әсердің төмендеуі күтіледі) — Ересектерде невирапинмен бір мезгілде қабылдаған кезде долутегравирдің дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза класына төзімділік болған кезде невирапин қамтымайтын балама біріктірілімдерді қарастыру қажет. Рилпивирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Сτ ↑ 22% Рилпивирин ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері (КТНТ) Тенофовир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Тенофовир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Протеаза тежегіштері Атазанавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 91% Сmах ↑ 50% Cτ ↑180% Атазанавир ↔ (тарихи бақылау топтары) (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Тивикайды атазанавирмен бір мезгілде қолданғанда тәулігіне екі рет 50 мг астам дозада тиісті деректердің болмауына байланысты қабылдауға болмайды Атазанавир/ритонавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 62% Сmах ↑ 34% Cτ ↑ 121% Атазанавир↔ Ритонавир ↔ (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Тивикайды атазанавирмен бірге қолданғанда тәулігіне екі рет 50 мг астам дозада тиісті деректердің болмауына байланысты қабылдауға болмайды Типранавир/ритонавир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 59% Сmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (UGT 1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Ересектерде долутегравирдің ұсынылатын дозасы типранавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қабылдаған кезде тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза класына төзімділік болған кезде осы біріктірілімді қабылдаудан аулақ болу керек. Фосампренавир + ритонавир/ долутегравир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 35% Сmах ↓ 24% Cτ ↓ 49% (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Интеграза класына төзімділік болған кезде дозаны түзету талап етілмейді. Интеграза класына төзімділік болған кезде фосампренавир/ритонавир қамтымайтын балама біріктірілімдерді қарастыру қажет. Дарунавир/ритонавир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C24 ↓ 38% (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Дозаны түзету қажет емес. Лопинавир/ритонавир — Долутегравир ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% — Дозаны түзету қажет емес. Басқа вирусқа қарсы дәрілер Даклатасвир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Даклатасвир ↔ — Даклатасвир қан плазмасындағы долутегравир концентрациясын клиникалық маңызды дәрежеде өзгерткен жоқ. Долутегравир қан плазмасындағы даклатасвир концентрациясын өзгерткен жоқ. Дозаны түзету қажет емес. Басқа дәрілер Калий өзегінің блокаторлары Фампридин (сондай-ақ далфампридин ретінде белгілі) — Фампридин ↑ — Долутегравирмен бірге қолдану OCT2 тасымалдаушысын тежеу арқылы плазмадағы фампридин концентрациясының артуына байланысты құрысуды туындатуы мүмкін; бірге қолданылуы зерттелмеген. Фампридинді долутегравирмен бірге қолдануға болмайды. Құрысуға қарсы препараттар Карбамазепин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% — Ересектерде карбамазепинмен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне резистенттілігі бар пациенттерге мүмкіндігінше карбамазепинге балама препараттарды пайдалану керек. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал — Долутегравир ↓ (зерттелмеген, UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы салдарынан карбамазепинмен бір мезгілде қабылдаған кезде байқалатын әсердің төмендеуіне ұқсас төмендеу күтіледі) — Ересектерде осы метаболизм индукторларымен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Балаларға тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. ИнТ-ге резистенттілігі бар пациенттерге мүмкіндігінше метаболизм индукторларынсыз баламалы біріктірілімдерді пайдаланған жөн. Азол тобының антимикотикасы Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол — Долутегравир ↔ (зерттелмеген) — Дозаны түзету қажет емес. Басқа CYP3A4 тежегіштері бойынша алынған деректер негізінде елеулі арту күтілмейді. Өсімдіктерден алынған әрілік заттар Шайқурай — Долутегравир ↓ (зерттелмеген, UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы салдарынан карбамазепинмен бір мезгілде қабылдаған кезде байқалатын әсердің төмендеуіне ұқсас төмендеу күтіледі) — Ересектерде шайқураймен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. ИнИ-ге резистенттілігі бар пациенттерге мүмкіндігінше шайқурайсыз балама біріктірілімдерді пайдалану керек. Антацидтер және тағамдық қоспалар Құрамында магний немесе алюминий бар антацидтер — Долутегравир ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) — Құрамында магний немесе алюминий бар антацидтер долутегравирді қабылдау уақытынан бөлек (долутегравирді қабылдаудан 6 сағат бұрын немесе кемінде 2 сағатан кейін) қабылдануы тиіс. Кальцийдің тағамдық қоспалары — Долутегравир ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% С24 ↓ 39% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) — Құрамында кальций және/немесе темір бар тағамдық қоспалар, сондай-ақ мультивитаминдер долутегравирді қабылдау уақытынан бөлек (долутегравирді қабылдаудан 6 сағат бұрын немесе кемінде 2 сағатан кейін) қабылдануы тиіс. Темірдің тағамдық қоспалары — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% С24 ↓ 56% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) Мультивитаминдер — Долутегравир ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% С24 ↓ 32% (поливалентті иондармен күрделі байланыс) Кортикостероидтар Преднизон — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% — Дозаны түзету қажет емес. Гипогликемиялық препараттар Метформин — Метформин ↑ Долутегравирмен бір мезгілде тәулігіне 1 рет 50 мг дозада қолданған кезде: Метформин AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Долутегравирмен бір мезгілде тәулігіне 2 рет 50 мг дозада қолданған кезде: Метформин AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% — Гликемиялық бақылауды демеп тұру үшін бастапқы кезеңде және долутегравир мен метформинді бір мезгілде қабылдауды аяқтау сатысында метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру керек. Бүйрек функциясының орташа дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде метформин концентрациясының артуынан туындаған бүйрек функциясының орташа дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде лактатацидоздың даму қаупі жоғары болғандықтан долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру керек. Микробактерияға қарсы препараттар Рифампицин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (UGT1 Al және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Ересектерде рифампицинмен бір мезгілде қабылдаған кезде долутегравирдің ұсынылатын дозасы интеграза класына төзімділігі болмаған кезде тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Балаларға тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза класына төзімділік болған кезде осы біріктірілімді қабылдаудан аулақ болу керек. Рифабутин — Долутегравир ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (UGT1 Al және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Дозаны түзету қажет емес. Пероральді контрацептивтер Этинилэстрадиол (ЭЭ) және норэлгестромин (НГ) — Долутегравир ↔ ЭЭ ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% НГ ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% — Долутегравир лютеинизациялайтын гормон (ЛГ), фолликулостимуляциялайтын гормон (ФСГ) және прогестерон фармакодинамикасына әсер еткен жоқ. Долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде пероральді контрацептивтердің дозасын түзету талап етілмейді. Анальгетиктер Метадон — Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% Сmах ↔ 0% Cτ ↓ 1% — Дозаны түзету қажет емес.

Сақтау мерзімі 5 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!