Тивикай таблетки 5 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - натрий долутегравирі, 5.26 мг (5 мг долутегравирге баламалы), қосымша заттар - Түйіршіктер ішіндегі заттар Маннитол, микрокристалды целлюлоза, повидон К29/32, натрий крахмалы гликоляты (А типі), тазартылған су1 Түйіршіктерден тыс заттар Силицирленген микрокристалды целлюлоза, кросповидон (В типі), кальций сульфаты дигидраты, сукралоза, Permaseal PHS-132963 құлпынай кілегейінің хош иістендіргіші, натрий стеарилфумараты Үлбірлі қабық AquariusTM BP18237 ақ2 или Opadry® OY-S-28876 ақ2, тазартылған су1 1 Өндіріс процесінде буға айналады 2 Таблетка ядросының массасынан 3.0%–ға (2.0-4.0% диапазонында) массаны мақсатты ұлғайта отырып тазартылған суда үлбірлі қабықтың 12% (м/м) суспензиясы түрінде пайдаланады. AquariusTM BP18237 ақ және Opadry® OY-S-28876 ақ қолжетімді коммерциялық қабықтар бірдей сапалық және сандық құрамға ие, сондықтан көрсетілген үлбірлі қабықтың кез келгенін қолдануға рұқсат етіледі. Бір таблеткадағы үлбірлі қабықтың құрамы, миллиграммен: Гипромеллоза (Е464) Полиэтиленгликоль/макрогол (Е1521) Титанның қостотығы (E171) Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек екі беті дөңес ақ түсті таблеткалар, таблетканың бір жағында «SV H7S» және екінші жағында «5» нақыштамасы бар.

Тивикай препараты басқа антиретровирустық дәрілік препараттармен біріктірілімде, адамның иммунитет тапшылығы вирусы (АИТВ) инфекциясын жұқтырған ересектерді, жасөспірімдер мен 4 аптадан асқан және одан үлкен дене салмағы кемінде 3 кг балаларды емдеу үшін көрсетілген. Дәрілік препаратты қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

ATХ коды J05AJ03 Әсер ету механизмі Долутегравир интегразаның белсенді бөлігімен байланысып, АИТВ репликациясының циклі үшін қажетті ретровирустық дезоксирибонуклеин қышқылының (ДНҚ) интеграциясы кезінде тізбектердің берілу сатысын бұғаттай отырып, АИТВ интеграциясын тежейді. Фармакодинамикалық әсерлері Жасуша өсіріндісіндегі вирусқа қарсы белсенділік Шеткергі қанның мононуклеарлық жасушаларын (ШҚМЖ) пайдалана отырып, әртүрлі зертханалық штаммдар үшін долутегравирдің ИК50 мәні 0.5 нМ құрады, ал МТ-4 жасушаларын пайдаланған кезде 0.7-2 нМ диапазонында болды. Клиникалық изоляттар үшін ИК50 ұқсас мәні қосалқы типтер арасында қандай да бір елеулі айырмашылықтарсыз байқалды; А, B, C, D, E, F және G филогенетикалық тармақтарының АИТВ-1 24 изолятының және О тобының панелінде ИК50 орташа мәні 0.2 нМ (диапазоны 0.02-2.14) құрады. АИТВ-2 3 изоляты үшін ИК50 орташа мәні 0.18 нМ (диапазоны 0.09-0.61) құрады. Басқа вирусқа қарсы препараттармен біріктірілімдегі вирусқа қарсы белсенділік Долутегравирді және басқа антиретровирустық зерттелетін препараттарды: ставудин, абакавир, эфавиренза, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок және ральтегравирді қолданғанда in vitro жағдайларында антагонизм болған жоқ. Сонымен қатар, адефовирдің долутегравирге антагонизмі байқалмады, ал рибавирин долутегравирдің белсенділігіне айтарлықтай әсер етпеді. Адам сарысуының әсері Адамның қан сарысуының 100%-ында долутегравир белсенділігінің өзгеру жиілігінің орташа мәні 75-ті құрады, нәтижесінде ақуызға түзетілген ИК90 0.064 мкг/мл құрады. Резистенттілік In vitro жағдайындағы төзімділік In vitro төзімділіктің дамуы сериялық пассаж арқылы зерттелді. Ұзақтығы 112 күн пассаж кезінде АИТВ-1 III зертханалық штаммын пайдалану кезінде алынған мутациялар S153Y және F жағдайларында ауыстырулармен баяу дамыды, нәтижесінде сезімталдықтың ең жоғары 4 есе өзгеруіне әкелді (диапазоны 2-4). Селекция бұл мутациялар клиникалық зерттеулерде долутегравир қабылдаған пациенттерде болған жоқ. Nl432 штаммын қолданған кезде E92Q (өзгеру жиілігі (ӨЖ) 3) және G193E (ӨЖ 3) мутациялары алынды. Бұл мутациялар ралтегравирге бұрыннан төзімділігі бар, долутегравирмен ем қабылдаған пациенттерде бөлінді (долутегравирді қабылдау кезінде қайталама мутациялар ретінде берілген). В қосалқы типінің клиникалық изоляттарын қолдана отырып, селекциямен жүргізілген әрі қарайғы тәжірибелерде барлық бес изолятта (20 аптадан кейін және одан әрі) R263K мутациясы анықталды. С (n = 2) және A/G (n = 2) қосалқы типті изоляттарында R263K интегразасының орнын басу бір изолятта, ал G118R – екі изолятта алынды. Бұрын клиникалық зерттеулер бағдарламасында антиретровирустық ем қабылдаған және интеграза тежегіштерін алмаған, бірақ in vitro долутегравирге сезімталдыққа әсер етпейтін В қосалқы типі және С қосалқы типі изоляттары бар екі жеке пациентте R263K мутациясы туралы хабарланды. G118R мутациясы сайтқа бағытталған мутанттарда (ӨЖ 10) долутегравирге сезімталдықты төмендетеді, бірақ III фазаны зерттеу бағдарламасында долутегравирді қабылдаған пациенттерде ол анықталған жоқ. Ральтегравирге/элвитегравирге (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) бастапқы мутациялар in vitro жағдайында долутегравирдің жалғыз мутация ретіндегі сезімталдығына әсер еткен жоқ. Интеграза тежегішімен байланысты қайталама ретінде көрсетілген мутациялар (ралтегравир / элвитегравир үшін) сайтқа бағытталған мутациялармен эксперименттерде бастапқы мутацияларға (Q148 қоспағанда) қосылған кезде, белгілі бір қайталама мутациялар біріктірілімінде өзгеру жиілігі 5-10 немесе одан көп болған Q148 мутация жағдайларын қоспағанда, долутегравирге сезімталдық өзгермейді (ӨЖ < 2 жабайы типті вируспен салыстырғанда). Q148 (H/R/K) мутациясының әсері сайтқа бағытталған мутациялармен өту эксперименттерінде де сыналды. Nl432 штаммының сериялық өтуі кезінде, N155H немесе E92Q мутациялары бар сайтқа бағытталған мутанттардан бастап, одан әрі төзімділік селекциясы байқалмады (ӨЖ өзгеріссіз қалды және шамамен 1). Керісінше, Q148H (ӨЖ 1) мутациясы бар мутанттардан басталатын пассаж кезінде әртүрлі қайталама мутациялар байқалды, содан кейін ӨЖ > 10 көрсеткішке дейін өсті. Фенотиптің клиникалық маңызды шекті көрсеткіші (жабайы типті вируспен салыстырғанда ӨЖ) анықталмаған, нәтиженің неғұрлым жақсы болжамдық факторы генотиптік резистенттілік болды. Долутегравирге сезімталдыққа талдау ралтегравирге төзімді жеті жүз бес изолятта жүргізілді, олар ралтегравирді қабылдаған пациенттерден алынды. Долутегравир 705 клиникалық изоляттардың 94%-на қатысты ӨЖ кем және 10-ға тең. In vivo жағдайындағы төзімділік IIb фазасы мен III фазасын зерттеу шеңберінде долутегравир + 2 КТНТ (кері транскриптазаның нуклеотидтік тежегіші) қабылдайтын бұрын ем алмаған пациенттерде интеграза немесе КТНТ тежегіштерінің кластарына резистенттіліктің дамуы (n = 1118, 48-96 апта ішінде кейінгі бақылау) байқалған жоқ. 144 аптаға дейін (n = 716) GEMINI зерттеулерінде долутегравир + ламивудин қабылдайтын бұрын ем алмаған пациенттерде интеграза немесе КТНТ тежегіштері класына резистенттіліктің дамуы байқалған жоқ. Алдыңғы емнің сәтсіз тәжірибесі бар, бірақ бұрын интеграза тежегіштерін (SAILING зерттеуі) қабылдамаған пациенттерде долутегравир қабылдаған 354 пациенттің 4-інде (48 апта ішінде кейінгі бақылау) зерттеуші тағайындаған фондық терапия режимімен (ФТР) біріктірілімде интеграза тежегіштерін ауыстыру орын алды. Көрсетілген төрт пациенттің екеуі ең жоғары ӨЖ 1.93 интеграза генінде бірегей R263K алмастырды, бір пациент V151V/I интегразасын ең жоғары ӨЖ 0.92-мен полиморфты алмастырды және тағы бір пациентте бұрын интеграза мутациялары болған, осыған байланысты ол бұрын интеграза тежегіштерін қабылдаған немесе интеграза тежегіштеріне төзімді вируспен инфекциясын жұқтырған деп болжанады. R263K мутациясы in vitro жағдайында да анықталды (жоғарыдан қараңыз). Интеграза тежегіштері класының препараттарына резистенттілік болған кезде (VIKING-3 зерттеуі) хаттамаға сәйкес белгіленген алдыңғы терапиялардың сәтсіз тәжірибесі бар және жұп генотиптері бар 32 пациентте 24 аптадан кейін мынадай мутациялар алынды (барлығы тәулігіне екі рет 50 мг долутегравир алды + оңтайландырылған фондық терапия): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Емдеу кезінде туындайтын интеграза тежегіштеріне резистенттілік, әдетте, анамнезде Q148 мутациясы бар пациенттерде орын алды (бастапқы деңгейде немесе анамнезде). Қалған бес пациентте 24-тен 48 апта аралығында белгіленген алдыңғы терапиялардың сәтсіз тәжірибесі болды, осы 5-тің 2-інде емдеу кезінде пайда болған мутация болды. Емдеу кезінде пайда болатын келесі мутациялар немесе олардың біріктірілімі байқалды: L74I (n = 1), N155H (n = 2). VIKING-4 зерттеуінде скрининг кезеңінде интеграза тежегіштеріне бастапқы генотиптік төзімділігі бар 30 пациентте долутегравирді (оңтайландырылған фондық терапиямен бірге) қолдану зерттелді. Емдеу кезінде байқалған мутациялар VIKING-3 зерттеуінде байқалған мутацияларға сәйкес келді. Алдыңғы терапия тәжірибесі сәтсіз, бірақ бұрын интеграза тежегіштерін қабылдамаған балалар жасындағы пациенттерде G118R интеграза тежегішін ауыстыру зерттеуші тағайындаған фондық терапия режимімен біріктірілімде долутегравир алған 159 пациенттің 5-інде байқалды. Осы бесеуінің 4-інде интегразаға байланысты қосымша ауыстырулар болды, атап айтқанда: L74M, E138E / K, E92E / Q және T66I. G118R пайда болған 5 қатысушының төртеуінде фенотиптік деректер болды. Долутегравир ӨЖ (жабайы типті вируспен салыстырғанда өзгеру жиілігі) осы төрт қатысушы үшін 6-дан 25 есеге дейін өзгерді. Электрокардиограмма көрсеткіштеріне әсері Клиникалық практикада қолданылатын дозадан шамамен 3 есе асатын дозаларда долутегравирді қабылдау кезінде QTc аралығына айтарлықтай әсер ету байқалған жоқ. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Бұрын ем алмаған пациенттер Бұрын ем қабылдамаған АИТВ-инфекциясы бар пациенттердегі долутегравирдің тиімділігі ұзақтығы 96 апта болатын SPRING-2 (ING113086) және SINGLE (ING114467) белсенді бақылауы бар екі халықаралық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын деректерін талдауға негізделген. Қосымша растау ұзақтығы 96 апта FLAMINGO (ING114915) белсенді бақылауымен ашық, рандомизацияланған зерттеуде және ұзақтығы 144 аптаға дейінгі SINGLE зерттеудің ашық фазасының деректерінде алынды. Ересек пациенттерде ламивудинмен біріктірілімдегі долутегравирдің тиімділігі 48-аптада екі ұқсас, рандомизацияланған, көп орталықты, салыстырмалы жасырын, ұзақтығы 148 апта GEMINI-1 (204861) және GEMINI-2 (205543) зерттеулерінде алынған, мақсаты зерттелетін препараттың тиімділігі бақылаудағыдан кем еместігін дәлелдеу. SPRING-2 зерттеуінде тәулігіне бір рет үлдір қабықпен қапталған таблеткалар түрінде 50 мг долутегравирдің кемінде бір дозасын немесе тәулігіне екі рет 400 мг ралтегравир (RAL), екі жағдайда да абакавир / ламивудин (ABC/3TC) немесе тенофовир / эмтрицитабин (TDF/FTC) қабылдаумен 822 ересек пациент рандомизацияланды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 36 жасты құрады, қатысушылардың 14%-ы әйел, 15%-ы европеоидтік нәсілге жатпайды, 11% - ында В және/немесе С гепатитінің қатарлас инфекциясы болған, 2% - ында АҚШ ауруларды бақылау және алдын алу орталығының (CDC) жіктелуіне сәйкес С класы белгіленген. Аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. SINGLE зерттеуінде 833 пациент рандомизацияланды, олар тәулігіне бір рет үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар түрінде 50 мг долутегравирдің кемінде бір дозасын, белгіленген дозамен абакавир-ламивудинмен (долутегравир + ABC/3TC) немесе белгіленген дозамен эфавиренз-тенофовир-эмтрицитабинмен (EFV/TDF/FTC) біріктірілімде алды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 35 жасты құрады, қатысушылардың 16% - ы әйел, 32% - ы европеидтік нәсілге жатпады, 7% - ында қатарлас С гепатитінің инфекциясы болды, 4%-ында CDC жіктеуіне сәйкес С класы белгіленді. Аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. Бастапқы соңғы нүкте және 48-аптада алынған SPRING-2 және SINGLE басқа нәтижелері (негізгі бастапқы ковариат нәтижелерін қоса алғанда) 4-кестеде берілген. 5-кесте. — SPRING-2 және SINGLE зерттеулерінде 48 аптадан кейін алынған жауап (лездік сурет алгоритмі, < 50 көшірме/мл) SPRING-2 — SINGLE Долутегравир 50 мг тәулігіне бір рет + 2 КТНТ N = 411 — RAL 400 мг тәулігіне екі рет + 2 КТНТ N = 411 — Долутегравир 50 мг + ABC/3TC тәулігіне бір рет N=414 — EFV/TDF/FTC тәулігіне бір рет N=419 РНҚ АИТВ < 50 копий/мл) — 88% — 85% — 88% — 81% Емдеудегі айырмашылық* — 2.5% (95% СА: -2.2%, 7.1%) — 7.4% (95% СА: 2.5%, 12.3%) Вирусологиялық жауаптың болмауы † — 5% — 8% — 5% — 6% РНҚ АИТВ-1 < бастапқы ковариаттар бойынша 50 көшірме /мл Бастапқы вирустық жүктеме (көшірме/мл) ≤ 100,000 > 100,000 — 267 / 297 (90%) 94 / 114 (82%) — 264 / 295 (89%) 87 / 116 (75%) — 253 / 280 (90%) 111 / 134 (83%) — 238 / 288 (83%) 100 / 131 (76%) Бастапқы деңгейде CD4+ (жасушалар/ мм3) < 200 200-ден < 350-ге дейін ≥ 350 — 43 / 55 (78%) 128 / 144 (89%) 190 / 212 (90%) — 34 / 50 (68%) 118 / 139 (85%) 199 / 222 (90%) — 45 / 57 (79%) 143 / 163 (88%) 176 / 194 (91%) — 48 / 62 (77%) 126 / 159 (79%) 164 / 198 (83%) КТНТ негізгі терапиясы ABC/3TC — 145 / 169 (86%) — 142 / 164 (87%) — Қатысты емес — Қатысты емес TDF/FTC — 216 / 242 (89%) — 209 / 247 (85%) — Қатысты емес — Қатысты емес Жынысы Ер Әйел — 308 / 348 (89%) 53 / 63 (84%) — 305 / 355 (86%) 46 / 56 (82%) — 307 / 347 (88%) 57 / 67 (85%) — 291 / 356 (82%) 47 / 63 (75%) Нәсілдік тиістілік Европеидтік Афроамерикандықтар және басқалар — 306 / 346 (88%) 55 / 65 (85%) — 301 / 352 (86%) 50 / 59 (85%) — 255 / 284 (90%) 109 / 130 (84%) — 238 /285 (84%) 99 / 133 (74%) Жасы (жыл) < 50 ≥ 50 — 324/370 (88%) 37/41 (90%) — 312/365 (85%) 39/46 (85%) — 319/361 (88%) 45/53 (85%) — 302/375 (81%) 36/44 (82%) Бастапқы мәндерден CD4 орташа өзгеруі — 230 — 230 — 246‡ — 187‡ * Стратификацияның бастапқы факторларын ескере отырып түзетілген † Фондық терапияның жаңа режиміне (ФТР) өткен немесе өзгертілген ФТР хаттамамен рұқсат етілмеген немесе 48 апта басталғанға дейін тиімділігінің жеткіліксіз болуынан (тек SPRING-2 үшін) және тиімділігінің болмауы немесе төмендеуі себебінен 48-апта басталғанға дейін терапияны тоқтатқан пациенттерден және 48-аптада ≥ 50 көшірме көрсеткіші бар пациенттерден тұрады. ‡ Емдеудегі түзетілген орташа айырмашылық статистикалық маңызды болды (p < 0.001) SPRING-2 зерттеуінің 48-аптасында долутегравирдің ралтегравирден тиімділігі аз болмады, ал SINGLE зерттеуінде долутегравир + ABC/3TC терапиясы жоғарыда 5-кестеде көрсетілгендей эфавиренз/TDF/FTC (p = 0.003) қабылдаумен салыстырғанда жақсы нәтижелер көрсетті. SINGLE зерттеуінде вирустық супрессияның басталуына дейінгі орташа уақыт долутегравирді қабылдаған пациенттерде қысқа болды (84 күнмен салыстырғанда 28 күн (p < 0.0001, алдын ала белгіленген параметрлермен талдау және еселігі бойынша түзетілген). 96-аптада нәтижелер 48-аптада алынған мәліметтермен салыстырылды. SPRING-2 зерттеуінде долутегравир бұрынғысынша ралтегравирден тиімділігі кем болмады (пациенттердің 76%-ымен салыстырғанда пациенттердің 81%-ында вирустық супрессия), CD4 санының орташа өзгеруінде: 276 тиісінше 264 жасуша/мм3 салыстырғанда. SINGLE зерттеуінде долутегравир + ABC / 3TC терапиясы EFV/TDF/FTC қабылдаумен салыстырғанда жақсы нәтижелер көрсетті (пациенттердің 80%-ында вирустық супрессия пациенттердің 72%-ымен салыстырғанда, емдеу айырмашылығы 8.0% (2.3, 13.8), p = 0.006, CD4 мөлшері орташа өзгерген кезде: сәйкесінше 281 жасуша/мм3 салыстырғанда 325. 144-аптада SINGLE зерттеуінің ашық фазасында вирустық супрессия сақталды, бұл ретте долутегравирмен + ABC/3TC (71%) тобындағы нәтижелер EFV/TDF/FTC (63%) қабылдаған топқа қарағанда жақсы болды, емдеудегі айырмашылық 8.3%-ды (2.0, 14.6) құрады. Белсенді бақылаумен FLAMINGO (ING114915) ашық, рандомизацияланған зерттеуде бұрын антиретровирустық ем алмаған, АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған 484 ересек адам тәулігіне бір рет (n = 242) үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар түрінде 50 мг дозада долутегравир немесе тәулігіне бір рет (n = 242) 800 мг/100 мг дозада дарунавир/ритонавир (DRV/r) қабылдады, екі жағдайда да ABC/3TC немесе TDF/FTC бір мезгілде қабылдаумен. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 34 жасты құрады, пациенттердің 15%-ы әйел болды, қатысушылардың 28%-ы еуропеидтік нәсілге жатпады, 10%-ында В және/немесе С гепатитінің қатарлас инфекциясы болды және 3% CDC жіктеуіне сәйкес С класы белгіленді; аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. 48-аптада долутегравир тобындағы вирустық супрессия (АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме /мл) (90%) DRV/r тобындағы ұқсас көрсеткіштен (83%) асып түсті. Пропорциялардағы түзетілген айырмашылық және 95% СА 7.1% (0.9, 13.2), p = 0.025 құрады. 96-аптада долутегравир тобындағы вирустық супрессия (80%) DRV/r тобындағы ұқсас көрсеткіштен (68%) асып түсті ([долутегравир-(DRV+RTV)] емдеудегі түзетілген айырма 12.4% - ды құрады; 95% сенімділік аралығы: [4.7, 20.2]) Бірдей, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, ұзақтығы 148 апта GEMINI-1 (204861) және GEMINI-2 (205543) зерттеулерінде, бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған, АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған 1433 ересек пациент екі препарат – долутегравир, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 50 мг, плюс ламивудин тәулігіне бір рет 300 мг дозасында бір топқа немесе үш препаратпен – долутегравир, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 50 мг, тәулігіне бір рет және белгіленген дозамен TDF/FTC тобына рандомизацияланды. Зерттеуге қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ деңгейі 1000-нан 500000 көшірме/мл дейінгі пациенттер енгізілген. Бірлескен талдауда зерттеу басталған кезде пациенттердің орташа жасы 33 жасты құрады, пациенттердің 15%-ы әйелдер болды, қатысушылардың 31%-ы европеидтік нәсілге жатпады, 6%-ы С гепатитінің қатарлас инфекциясы болды және 9%-ында CDC жіктеуіне сәйкес С класы белгіленді. Пациенттердің шамамен үштен бірінде АИТВ инфекциясының қосалқы түрі В қосалқы түрінен өзгеше болды; аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. 48-аптада долутегравир плюс ламивудин тобындағы вирустық супрессия (АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл) 6-кестеде көрсетілгендей долутегравир плюс TDF/FTC тобымен салыстырғанда тиімдіділі кем болмады. Біріктірілген талдау нәтижелері бастапқы соңғы нүктеге жеткен жеке зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес келді (айырмашылығы жедел сурет алгоритмі негізінде 48-аптада қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірмесі/мл пропорцияда). GEMINI-1 зерттеуі үшін түзетілген айырмашылық -2.6% (95% ДИ: -6.7; 1.5) және GEMINI-2үшін -0.7% (95% ДИ: -4.3; 2.9) құрайтын долутегравир 50 мг дозасындағы плюс ламивудин тәулігіне бір рет 50 мг дозасындағы долутегравир және TDF/FTC кем емес тиімді деген болжамды алдын ала қабылдау -10% шегінде болады. 6-кесте. — GEMINI-1 және 2 зерттеулерінде алынған жауап (АИТВ-1 РНҚ< 50 көшірмесі/мл, лездік сурет алгоритмі), 48 аптада біріктірілген деректер Долутегравир + 3TC (N = 716) n/N (%) — Долутегравир + TDF/FTC (N = 717) n/N (%) Барлық пациенттер — 655/716 (91) — 669/717 (93) Түзетілген айырмашылық -1.7% (95 СА -4.4. 1.1)а РНК АИТВ-1 бастапқы вирустық жүктемесі бар пациенттер ≤100 000 копий/мл — 526/576 (91) — 531/564 (94) >100 000 көшірме/мл — 129/140 (92) — 138/153 (90) Пациенттер CD4+ ≤ 200 жасушалар/мм3 — 50/63 (79) — 51/55 (93) > 200 жасуша/мм3 — 605/653 (93) — 618/662 (93) АИТВ-1 қосалқы типтері бойынша пациенттер В қосалқы типі — 424/467 (91) — 452/488 (93) Басқа қосалқы типтер, В-дан басқа — 231/249 (93) — 217/229 (95) 48 аптаға дейін симптомдарды қалпына келтіруb — 6 (<1) — 4 (<1) 48 аптадағы CD4 санының бастапқы деңгеймен салыстырғанда орташа өзгеруі, жасушалар/мм3 — 224 — 217 а Жүктемеге байланысты стратификация факторларына түзетумен: қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ (>100000 көшірме/ мл салыстырғанда ≤100 000 көшірме/мл) және CD4 + жасушаларының саны (>200 жасуша/мм3 салыстырғанда ≤ 200 жасуша/мм3). b Қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ-ның расталған деңгейі ≥ 200 көшірме/мл дейін алдын ала расталған супрессиядан кейін < 200 мл көшірме/мл дейін. GEMINI сынақтарында 96 аптада және 144 аптада АИВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл (сурет) бар емделушілердің үлесіндегі түзетілген емдеу айырмашылығы үшін 95% сенімділік интервалының төменгі шегі - төмен емес маржасынан жоғары болды. 10%, жеке зерттеулер, сондай-ақ біріктірілген талдаулар үшін 7-кестені қараңыз. 7-кесте GEMINI 1 + 2 вирусологиялық нәтижелер (суретті түсіру алгоритмі), 96 және 144 апталардағы біріктірілген деректер Біріктірілген GEMINI-1 және GEMINI-2* деректері DTG + 3TC N=716 — DTG + TDF/FTC N=717 — DTG + 3TC N=716 — DTG + TDF/FTC N=717 96 апта — 144 апта АИВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл — 86% — 90% — 82% — 84% Емдеу айырмашылығы † (95% сенімді интервалдары) — -3.4% (-6.7, 0.0) — -1.8% (-5.8; 2.1) Вирусологиялық жауабының жоқтығы — 3% — 2% — 3% — 3% Себептер Терезедегі деректер, ≥50 көшірме/с/мл — <1% — <1% — <1% — <1% Жойылған, тиімділігі жоқ — 1% — <1% — 1% — <1% Басқа себептермен жойылған, ≥50 көшірме/мл — <1% — <1% — <1% — 2% АРТ өзгерістері — <1% — <1% — <1% — <1% 96 және 144 аптада терезелерде вирусологиялық деректер жоқ. Себептер AE немесе өлімге байланысты тоқтатылған зерттеу Басқа себептермен тоқтатылған зерттеу Кейінгі бақылаулар үшін бас тарту Келісімнен бас тарту Протоколдың ауытқулары Дәрігерлердің шешімі Терезелердегі деректер жоқ, зерттеліп жатыр — 11% 3% 8% 3% 3% 1% 1% 0% — 9% 3% 5% 1% 2% 1% <1% <1% — 15% 4% 11% 3% 4% 2% 2% <1% — 14% 4% 9% 3% 3% 1% 1% <1% DTG = долутегравир * Біріктірілген талдау нәтижелері жеке зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес келеді. † Келесі бастапқы стратификация факторлары үшін түзетілген стратификацияланған CMH талдауына негізделген: Плазмадағы АИТВ-1 РНҚ (≤100 000 жасуша/мл қарсы >100 000 жасуша/мл) және CD4+ жасушалар саны (≤200 жасуша/мм3 қарсы > 200 жасуша/мл). мм3). Жалпы талдау зерттеу арқылы да стратификацияланады. 10% төмен емес төзімділік арқылы бағаланады. N = әр емдеу тобындағы субъектілер саны CD4+ Т жасушаларының 144-ші аптадағы орташа ұлғаюы долутегравир плюс ламивудин тобында 302 жасуша/мкл және долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин тобында 300 жасуша/мм3 құрады. Бұрын оны алмаған, сәтсіз терапия тәжірибесі бар пациенттерде терапия барысында туындайтын резистенттілік Ұзақтығы 96 апта SPRING-2 және FLAMINGO зерттеулерінде және ұзақтығы 144 апта SINGLE зерттеулерінде долутегравирмен топтарда интеграза немесе КТНТ тежегіштеріне бастапқы резистенттіліктің пайда болу жағдайлары анықталған жоқ. FLAMINGO зерттеуінде салыстыру препаратын алған топтарға қатысты да дарунавир/r алған пациенттерде резистенттіліктің дамуы анықталған жоқ. SPRING-2 зерттеуінде терапия RAL тобындағы КТНТ мутациялары бар төрт пациентте және ральтегравирге резистенттілігі бар бір пациент үшін тиімсіз болып шықты; SINGLE зерттеуінде сәтсіз терапия EFV/TDF/FTC тобындағы КТНТ-ға төзімділікпен байланысты мутациялары бар алты пациентте тіркелді (кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері), бір пациентте КТНТ мутация дамыды. GEMINI-1 және GEMINI-2 зерттеулерінде 96 апта бойы долутегравир + 3TC тобында да, долутегравир + TDF/FTC тобында да интеграза немесе КТНТ тежегіштеріне резистенттіліктің туындауының бірде-бір жағдайы анықталған жоқ. Сәтсіз ем тәжірибесі бар, бірақ интеграза тежегіштерін қабылдамаған пациенттер Халықаралық көп орталықты, салыстырмалы жасырын, SAILING зерттеуінде (ING111762) бұрын антиретровирустық терапия (АРТ) тәжірибесі бар АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған 719 ересек пациент рандомизацияланды, олар долутегравир, үлбірлі қабықпен қапталған 50 мг таблеткаларды тәулігіне бір рет немесе 400 мг ралтегравирді тәулігіне екі рет алды, фондық терапия ретінде зерттеушілер 2 препаратты қабылдаудан тұратын сызбаны таңдады (кем дегенде біреуі белсенді затпен). Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 43 жасты құрады, пациенттердің 32% - ы әйел болды, қатысушылардың 50% - ы европеидтік нәсілге жатпады, 16% - ында В және/немесе С гепатитінің қатарлас инфекциясы болды, ал 46%-ында CDC жіктеуіне сәйкес С класы белгіленді. Зерттеу басында барлық пациенттер АРТ-тың кемінде екі класының препараттарына резистенттілікке ие болды, ал пациенттердің 49% - ында АРТ-тың кемінде үш класының препараттарына резистенттілік болды. SAILING зерттеулерінің 48 аптадағы нәтижелері (негізгі бастапқы ковариат нәтижелерін қоса) 8-кестеде берілген. 8-кесте. — SAILING зерттеуінде 48 аптадан кейін алынған жауап (лездік сурет алгоритмі, < 50 көшірме/мл) Долутегравир 50 мг дозада тәулігіне бір рет + фондық терапия N = 354§ — RAL в дозе 400 мг тәулігіне екі рет + фондық терапия N = 361§ РНҚ АИТВ-1 < 50 көшірме /мл — 71% — 64% Емдеудегі түзетілген айырмашылық‡ — 7.4% (95% СА: 0.7%, 14.2%) Вирусологиялық жауаптың болмауы — 20% — 28% РНҚ АИТВ-1 < бастапқы ковариаттар бойынша 50 көшірме /мл Бастапқы вирустық жүктеме (көшірме/мл) ≤ 50 000 көшірме/мл > 50 000 көшірме/мл — 186 / 249 (75%) 65 / 105 (62%) — 180 / 254 (71%) 50 / 107 (47%) Бастапқы деңгейде CD4+ (жасушалар/ мм3) < 50 50-ден < 200-ге дейін 200-ден < 350-ге дейін ≥ 350 — 33 / 62 (53%) 77 / 111 (69%) 64 / 82 (78%) 77 / 99 (78%) — 30 / 59 (51%) 76 / 125 (61%) 53 / 79 (67%) 71 / 98 (72%) Фондық терапия Генотиптік сезімталдық көрсеткіші * < 2 — 155 / 216 (72%) — 129 / 192 (67%) Генотиптік сезімталдық көрсеткіші * = 2 — 96 / 138 (70%) — 101 / 169 (60%) Дарунавирді (DRV) фондық терапияда қолдану DRV қолданылмады — 143 / 214 (67%) — 126 / 209 (60%) Протеаза тежегіштеріне бастапқы мутациялары бар DRV қолдану — 58 / 68 (85%) — 50 / 75 (67%) Протеаза тежегіштеріне бастапқы мутациялары жоқ DRV қолдану — 50 / 72 (69%) — 54 / 77 (70%) Жынысы Ер — 172 / 247 (70%) — 156 / 238 (66%) Әйел — 79 / 107 (74%) — 74 / 123 (60%) Нәсілдік тиістілік Европеидтік — 133 / 178 (75%) — 125 / 175 (71%) Афроамерикандықтар және басқалар — 118 / 175 (67%) — 105 / 185 (57%) Жасы (жыл) < 50 — 196 / 269 (73%) — 172 / 277 (62%) ≥ 50 — 55 / 85 (65%) — 58 / 84 (69%) АИТВ қосалқы типі В көмбесі — 173 / 241 (72%) — 159 / 246 (65%) С көмбесі — 34 / 55 (62%) — 29 / 48 (60%) Басқалары† — 43 / 57 (75%) — 42 / 67 (63%) CD4 + Т-лимфоциттердің орташа ұлғаюы (жасушалар/мм3) — 162 — 153 ‡ Стратификацияның бастапқы факторларын ескере отырып түзетілген көрсеткіш § 4 пациент бір зерттеу орталығында табылған мәліметтердің айырмашылығына байланысты тиімділікті талдаудан шығарылады *Генотиптік сезімталдық көрсеткіші (GSS) пациенттің вирустық изоляты генотиптік төзімділікке арналған тестілер негізінде бастапқы кезеңде сезімталдығын көрсеткен фондық режимдегі АРТ түрлерінің жалпы саны ретінде айқындалған. † Басқа көмбелерге келесілер кірді: кешен (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), басқалары < 10. SAILING зерттеуінің 48-аптасында Тивикай препаратын алған топтағы вирустық супрессия (АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл) (71%) ралтегравир (64%) алған топқа қарағанда статистикалық жоғары болды (p = 0.03). Тивикай препараты бар топта ральтегравир (17/361, 5%) (p = 0.003) алған топпен салыстырғанда интеграза тежегіштеріне (4/354, 1%) емдеуден туындаған резистенттілік болған кезде пациенттердің аз саны сәтсіз емге ие болған (толық ақпарат үшін жоғарыдағы «in vivo жағдайларындағы төзімділік» бөлімін қараңыз). Интеграза тежегішін қолдануды қамтитын сәтсіз емнің алдыңғы тәжірибесі бар пациенттер (және интеграза тежегіштері класының препараттарына төзімділік) VIKING-3 (ING112574) көп орталықты, ашық, бақылаусыз зерттеуінде бұрын сәтсіз АРТ тәжірибесі және ралтегравирге және/немесе элвитегравирге төзімділігі бар АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған ересек пациенттер зерттеу жүргізу сәтінде немесе анамнезінде Тивикай препаратының тәулігіне екі рет үлбірлі қабықпен қапталған 50 мг таблеткаларын алды, бастапқыда 7 күнге созылған фондық терапия сәтсіз болды, бірақ содан кейін 8-күннен бастап фондық АРТ оңтайландырылды. Зерттеуге 183 пациент кіреді: скрининг кезеңінде интеграза тежегіштеріне (ИТ) резистенттілігі бар 133 қатысушы және анамнезінде резистенттілігі расталған 50 қатысушы (скрининг кезеңінде емес). Ралтегравир/элвитегравирді қабылдау 98/183 пациентте (басқа пациенттерде сәтсіз терапияның алдыңғы тәжірибесінің бөлігі) ағымдағы сәтсіз терапияның бөлігі болды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 48 жасты құрады, пациенттердің 23%-ы әйел, қатысушылардың 29%-ы еуропеидтық нәсілге жатпайды және 20%-ында В және/немесе С гепатитінің қатарлас инфекциясы болған. Зерттеудің басында CD4+ жасушаларының орташа саны 140 жасуша/мм3 құрады, алдыңғы АРТ-тың орташа ұзақтығы 14 жыл болды, қатысушылардың 56%-ында CDC жіктеуіне сәйкес С класы белгіленді. Зерттеудің басында пациенттерде АРТ препараттары кластарына көптеген төзімділік анықталды: 79% - да ≥ 2 КТНТ, 75% - да ≥ 1 КТНЕТ және 71% - да ≥ 2 интеграза тежегіштеріне негізгі мутация; 62%-да R5-тен ерекшеленетін вирус болды. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда АИТВ РНҚ көрсеткіштерінің орташа өзгерісі 8-күнге (бастапқы соңғы нүкте) -1.4 log10 көшірме/мл құрады (95% СА -1.3 – -1.5 log10, p < 0.001). Жауап 9-кестеде көрсетілгендей, зерттеудің басында пайда болған ИТ мутациясымен байланысты болды. 9-кесте. — Ағымдағы сәтсіз емнің құрамында RAL/EVG қабылдаған пациенттерде функционалдық монотерапияның 7 күнінен кейін вирустық жауап (8-күн), VIKING 3 зерттеуі Бастапқы параметрлер — Тәулігіне екі рет 50 мг дозадағы долутегравир N=88* n — Log10 көшірме/мл плазмадағы АИТВ-1 РНҚ-ның орташа (стандартты ауытқу) мөлшері — Орташа мән RAL/EVG (ралтегравир / элвитегравир) қабылдауды жалғастыратын зерттеудің басында алынған ИТ мутациясы бар топ Q148H/K/Ra өзгеше бастапқы мутация — 48 — -1.59 (0.47) — -1.64 Q148+1 қайталама мутацияb — 26 — -1.14 (0.61) — -1.08 Q148+ ≥ 2 қайталама мутацияларb — 14 — -0.75 (0.84) — -0.45 * Ағымдағы сәтсіз ем құрамында RAL/EVG бар 98 пациенттің 88-інде зерттеу басында ИТ-ға анықталатын бастапқы мутациялар болды, ал 8-күні бағалау жүргізу үшін плазмадағы АИТВ-1 РНҚ мөлшерінің нәтижесі алынды. аВИ бастапқы мутацияларды қоса: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b G140A/C/S, E138A/K/T, L74I екінші мутациялар. Зерттеу басында бастапқы мутациялар анықталмаған пациенттерде (N=60) (яғни RAL/EVG қолдану ағымдағы сәтсіз емнің бөлігі болған жоқ) вирустық жүктеменің 8-күні 1.63 log10 төмендеуі анықталды. Функционалды монотерапия кезеңі аяқталғаннан кейін пациенттерге мүмкіндігінше фондық емдеуді қайта оңтайландыру жүргізілді. Емнің 24 аптасынан кейін алынған жауаптың жалпы жиілігі – 69% (126/183), жалпы 48 аптадан кейін АИТВ-1 РНҚ бар 183 (63%) пациенттің 116-да < 50 көшірме/мл (ITT-E (емнің ең болмағанда бір дозасын алған пациенттер), лездік сурет алгоритмі) сақталды. Емнің тиімсіздігі салдарынан оны тоқтатқан пациенттерді және хаттамадан айтарлықтай ауытқуларға жол бергендерді алып тастағаннан кейін (долутегравирдің дұрыс емес дозасын қабылдау, тыйым салынған препараттарды бір мезгілде қабылдау), жауаптың тиісті жиілігі «Вирусологиялық нәтижесі (ВН) бар популяцияға» кірген пациенттер үшін 75% (120/161, 24-аптада) және 69% (111/160, 48-аптада) құрады. Зерттеу басында Q148 мутациясы болған жағдайда және әсіресе 9-кестеде көрсетілгендей ≥ 2 қайталама мутация болған кезде жауап беру жиілігі төмен болды. Оңтайландырылған фондық терапия сезімталдығының жалпы көрсеткіші (ОЅЅ) 24-аптада да, 48-аптада да емдеуге жауап берумен байланысты болмады. 10-кесте. — Зерттеудің бастапқы кезеңінде резистенттілікті ескере отырып жауап, VIKING-3. ВН популяциясы (АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл, лездік сурет алгоритмі) 24- аптада (N=161) — 48-аптада (N=160) ИТ алынған мутациясы бар топ — OSS=0 — OSS=1 — OSS=2 — OSS=>2 — Барлығы — Барлығы ИТ бастапқы мутациясыз1 — 2/2 (100%) — 15/20 (75%) — 19/21 (90%) — 9/12 (75%) — 45/55 (82%) — 38/55 (69%) Q148H/K/R2өзгеше бастапқы мутация — 2/2 (100%) — 20/20 (100%) — 21/27 (78%) — 8/10 (80%) — 51/59 (86%) — 50/58 (86%) Q148+1 қайталама мутация3 — 2/2 (100%) — 8/12 (67%) — 10/17 (59%) — - — 20/31 (65%) — 19/31 (61%) Q148 +≥ 2 қайталама мутация3 — 1/2 (50%) — 2/11 (18%) — 1/3 (33%) — - — 4/16 (25%) — 4/16 (25%) 1 Тек ИТ-ге резистенттілік, фенотиптік немесе анамнезінде. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: генотиптік және фенотиптік төзімділіктің біріктірілген көрсеткіші (Monogram Biosciences кешенді бағалау деректері бойынша) VIKING-3 зерттеуіндегі бастапқы деңгейден CD4+ Т-жасушалары санының орташа өзгеруі 24-аптада 61 жасуша/мм3 және 48-аптада 110 жасуша/мм3 болды. VIKING-4 (ING116529) салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын зерттеуінде скрининг кезеңінде ИТ-ге бастапқы генотиптік төзімділігі бар, АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған, АРТ тәжірибесі бар 30 ересек пациент долутегравирді, үлбірлі қабықпен қапталған 50 мг таблеткаларды тәулігіне екі рет қабылдау үшін немесе плацебо 7 күн бойы ағымдағы тиімсіз терапиямен бірге рандомизацияланды, одан кейін барлық қатысушылар долутегравирді алатын ашық фаза жүргізілді . Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 49 жасты құрады, пациенттердің 23%-ы әйел, қатысушылардың 58%-ы еуропеидтық нәсілге жатпады және 23%-ында В және/немесе С гепатитінің қатарлас инфекциясы болған. CD4 + жасушаларының орташа саны 160 жасуша/мм3 құрады, алдыңғы АРТ орташа ұзақтығы 13 жыл болды, қатысушылардың 63%-ында CDC жіктеуіне сәйкес С класы белгіленді. Зерттеудің басында пациенттерде АРТ препараттары кластарына көптеген резистенттілік белгіленген: 80%-ында ≥ 2 КТНТ, 73%-ында ≥ 1 КТНЕТ және 67%-ында ≥ 2 интеграза тежегіштеріне негізгі мутациялар; 83%-ында R5-тен ерекшеленетін вирус болды. Зерттеудің басында 30 пациенттің он алтысы (53%) Q148 вирусының тасымалдаушысы болды. Зерттеудің 8-күніндегі бастапқы соңғы нүкте плацебо С тобына қарағанда тәулігіне екі рет қабылданатын үлбірлі қабықпен қапталған 50 мг таблеткадағы долутегравир тобындағы көрсеткіштер жақсы болғанын көрсетті; бастапқы деңгеймен салыстырғанда қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ өзгеруіне қатысты түзетілген орташа айырмашылық -1.2 log10 көшірме/мл (95% СА -1.5 - - 0.8 log10 көшірме/мл, p <0.001) құрады. Плацебо бақыланатын зерттеудің 8-күніндегі жауаптар бастапқы деңгейдегі интеграза тежегіштеріне резистенттілік санаттары бойынша деректерді қоса алғанда, VIKING-3 (плацебо бақылауынсыз) зерттеуінде алынған нәтижелерге толық сәйкес келді. 48-аптада 30 (40%) пациенттің 12-сінде АИТВ-1 РНҚ <50 көшірмесі/мл (ITT-E, лездік сурет алгоритмі) деңгейі болды. VIKING-3 және VIKING-4 (n = 186, ВН популяциясы) зерттеулер нәтижелерінің біріктірілген талдауында 48-аптада АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл бар пациенттердің үлесі 186 пациенттің 123-ін (66%) құрады. АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірмесі/мл Q148 мутациясы жоқ 126 (76%) пациенттің 96-ында, Q148 + 1 қайталама мутациясы бар 41 (54%) пациенттің 22-інде және Q148 + ≥ 2 қайталама мутациясы бар 19 (26%) пациенттің 5-інде анықталды. Антиретровирустық терапия алатын жүкті әйелдердің тіркелімі Антиретровирустық терапияны алатын, яғни жүктілік кезінде Тивикай препаратын қолданған жүкті әйелдердің тіркелімі бойынша тірі туылғандардың 1300-ден астам жағдайдлары тіркелді. Олар бірінші триместрде 870 тен астам әсерді қамтиды, жүктіліктің екінші/үшінші триместрінде 500-ден астам байланыс, соның ішінде сәйкесінше 29 және 25 туа біткен ақаулар жағдайы. Бірінші триместрде долутегравирге ұшыраған тірі туылғандар арасында ақаулардың таралуы (95% ci) — 3,3% (2,2%, 4,7%), ал екінші / үшінші триместрде— 5,0% (3,2%, 7,3%). Жылдық есептің қолда бар деректері жүктілік кезінде аналары долутегравирмен емделген балаларда туа біткен ақаулардың пайда болу қаупінің екі популяциялық қадағалау жүйесіндегі фондық көрсеткіштермен салыстырғанда (Атлантадағы туа біткен ақаулармен күресу бағдарламасы, мұнда ақаулар 100 тірі туылғанға 2,72 және туа біткен ақаулардың Техас тізілімі (100 тірі туылғанға 4,17) айтарлықтай өскенін көрсетпейді. Балалар 48 аптаға созылатын I/II фазаның (P1093/ING112578) көп орталықты, ашық зерттеуінде АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған, көпшілігінде терапия тәжірибесі бар ≥ 4 аптадан <18 жасқа дейінгі нәрестелер, балалар мен жасөспірімдердегі терапияның біріктірілген режиміндегі долутегравир үлбірлі қабықпен қапталған және ұсақталатын таблеткалардың тәулігіне бір рет қабылдағаннан кейін фармакокинетикалық параметрлері, қауіпсіздігі, төзімділігі мен тиімділігі бағаланды. Тиімділік нәтижелері (11-кесте) ұсақталатын таблеткалар немесе үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар түрінде препараттың ұсынылған бір реттік тәуліктік дозасын алған қатысушыларды қамтиды. 11-кесте. — Бала жасындағы пациенттерде 24 және 48-аптадағы вирусқа қарсы және иммунологиялық белсенділік 24-апта N=75 — 48-апта N=66 n/N — % (95% СА) — n/N — % (95% СА) АИТВ РНҚ қатысушылардың үлесі < 50 көшірме/мл a, b — 42/75 — 56 (44.1, 67.5) — 43/66 — 65.2 (52.4, 76.5) АИТВ РНҚ қатысушылардың үлесі < 400 көшірме/мл b — 62/75 — 82.7 (72.2, 90.4) — 53/66 — 80.3 (68.7, 89.1) Орташа (n) — (Q1, Q3) — Орташа (n) — (Q1, Q3) Бастапқы деңгеймен салыстырғанда CD4 + жасушалар санының өзгеруі (жасушалар / мм3) — 145 (72) — (-64, 489) — 184 (62) — (-179, 665) Бастапқы деңгеймен салыстырғанда CD4 + жасушалардың өзгеруі, пайызбен — 6 (72) — (2.5, 10) — 8 (62) — (0.4, 11) Q1, Q3 = Сәйкесінше бірінші және үшінші квартилдер. а АИТВ-1 РНҚ тестілеу нәтижелері <200 көшірме/мл LLOD 200 көшірме/мл пайдалана отырып, осы талдауда > 50 көшірме/мл дейінгі нәтижелер ескерілмеген. b Талдау кезінде лездік сурет алгоритмі қолданылды. Алдыңғы терапия тәжірибесі сәтсіз қатысушылардың арасында G118R интеграза тежегішін ауыстыру 36 пациенттің 5-інде байқалды. Осы бесеуінің ішінде 4 қатысушыда интегразаға байланысты қосымша ауыстырулар болды, атап айтқанда: L74M, E138E / K, E92E / Q және T66I. G118R пайда болған 5 қатысушының төртеуінде фенотиптік деректер болды. Долутегравир ӨЖ (жабайы типті вируспен салыстырғанда өзгеру жиілігі) осы төрт қатысушы үшін 6-дан 25 есеге дейін өзгерді. Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік Тивикай препаратын АИТВ инфекциясы бар 4 аптадан 6 жасқа дейінгі балаларда зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды (педиатрияда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2-бөлімді қараңыз). Балаларда долутегравир плюс ламивудинді терапияның екі компонентті режимі ретінде қолдану туралы деректер жоқ.

Тивикай препаратымен емдеу АИТВ- инфекциясын емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізілуі тиіс. Дозалау режимі Ересектер Интеграза тежегіштері класының препараттарына құжатпен расталмаған немесе клиникалық күдікті резистенттіліксіз АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған пациенттер Долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет ішке 30 мг (5 мг ұсақталатын алты таблетка) құрайды. Осы топтың пациенттері кейбір дәрілік препараттармен (мысалы, эфавиренз, невирапин, типранавир / ритонавир немесе рифампицин) бір мезгілде қолданғанда тәулігіне екі рет долутегравир қабылдауы тиіс. Интеграза тежегіштері класының препараттарына резистенттілігі бар (құжатпен расталған немесе клиникалық күдікті) АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған пациенттер Долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 30 мг (5 мг ұсақталатын алты таблетка) құрайды. G140A/C/S, E138A/K/T, L74I учаскелерінде Q148 + ≥2 қайталама мутацияларын қамтитын құжатпен расталған тұрақтылық болған кезде модельдеу емдеудің шектеулі нұсқалары бар пациенттер үшін (2 белсенді заттан кем) препараттардың бірнеше класстарына олардың жоғары төзімділігі салдарынан дозаны ұлғайтуды қарастыруға болатындығын болжайды. Мұндай пациенттерге долутегравирді қолдану шешімі интеграза тежегіштеріне төзімділікті ескере отырып қабылдануы тиіс. Жасөспірімдер мен 4 аптадан асқан және одан үлкен дене салмағы 3 кг-дан кем емес балалар Интеграза тежегіштері класының препараттарына резистенттілігі жоқ АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған пациенттер. Долутегравирдің ұсынылатын дозасын пациенттің дене салмағына және жасына байланысты анықтайды (2-кестені қараңыз). 2-кесте. — Балаларға арналған ұсақталатын таблеткаларды дозалау бойынша ұсынымдар Дене салмағы (кг) — Доза 3-тен бастап 6-дан кем — Тәулігіне бір рет 5 мг 6-дан бастап 10-нан кем < 6 ай ≥ 6 ай — Тәулігіне бір рет 10 мг Тәулігіне бір рет 15 мг 10-нан бастап 14-тен кем — Тәулігіне бір рет 20 мг 14-тен бастап 20-дан кем — Тәулігіне бір рет 25 мг 20-дан бастап және одан көп — Тәулігіне бір рет 30 мг Балама ретінде, егер қаласаңыз, дозаны 2 қабылдауға тең бөлуге болады: дозаның бір бөлігі таңертең, ал екіншісі кешке қабылданады (3-кестені қараңыз). 3-кесте. — Балаларға арналған ұсақталатын таблеткаларды дозалау бойынша балама ұсынымдар Дене салмағы (кг) — Доза 3-тен бастап 6-дан кем — -- 6-дан бастап 10-нан кем < 6 ай ≥ 6 ай — тәулігіне екі рет 5 мг тәулігіне екі рет 10 мг 10-нан бастап 14-тен кем — тәулігіне екі рет 10 мг 14-тен бастап 20-дан кем — тәулігіне екі рет 15 мг 20-дан бастап және одан көп — тәулігіне екі рет 15 мг Интеграза тежегіштері класының препараттарына резистентті АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған пациенттер. Интеграза тежегіштеріне төзімді жасөспірімдер мен балаларда долутегравирді дозалау бойынша ұсыным үшін деректер жеткіліксіз. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер 65 және одан жоғары жастағы пациенттерде долутегравирді қолдану бойынша деректердің шектеулі саны бар. Егде жастағы пациенттерге жас ересек пациенттермен салыстырғанда дозаны түзету қажет екендігі туралы ешқандай дәлел жоқ. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясы жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежелі бұзылған (креатинин клиренсі (КК) < 30 мл/мин, диализде жүрмеген) пациенттер үшін дозаны түзету талап етілмейді. Диализбен ем алатын пациенттер үшін деректер жоқ, бірақ бұл топта фармакокинетикада өзгерістер күтілмейді. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясы жеңіл немесе орташа дәрежеде бұзылған пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А немесе В класстары). Бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттер бойынша деректер жоқ (Чайльд-Пью шкаласы бойынша С класы), сондықтан мұндай пациенттер долутегравирді сақтықпен қолдануы тиіс. Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар Ұсақталатын таблеткалар түріндегі Тивикай препараты 4 апта және одан жоғары жастағы және дене салмағы кемінде 3 кг пациенттерге немесе үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды қабылдай алмайтын пациенттерге арналған. Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар түріндегі Тивикай препараты 6 және одан жоғары жастағы және дене салмағы кемінде 14 кг пациенттерге арналған. Пациенттер ұсақталатын таблеткалар мен үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды қабылдау арасында ауыса алады. Алайда, ұсақталатын таблеткалар мен үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалардың биожетімділігін салыстыруға келмейді, сондықтан олар миллиграмм-миллиграмм қатынасында бір-бірін алмастырмайды. Мысалы, ересектер үшін ұсақталатын таблеткалардың ұсынылатын дозасы 30 мг, ал үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар 50 мг құрайды. Ұсақталатын таблеткаларды қабылдаудан үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды қолдануға ауысатын пациенттер әрбір препарат үшін спецификалы дозалау жөніндегі ұсыныстарды ұстануға тиіс. Енгізу әдісі мен жолы Препаратты ішке қабылдайды. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Тивикай препаратын тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Интеграза тежегіштеріне төзімділік болған кезде, Тивикайды әсер ету қарқындылығын күшейту үшін ас қабылдау кезінде (әсіресе Q148 мутациясы бар пациенттерде) қабылдаған жөн. Ұсақталатын таблеткаларды ауыз суда ерітуге немесе бүтін күйінде ауыз сумен жұтуға болады. Еріткен кезде судың қажетті мөлшері тағайындалған таблеткалар санына байланысты болады. Жұтпас бұрын таблетканы толығымен еріту керек. Алайда, таблеткаларды шайнауға, кесуге немесе майдалауға болмайды. Препараттың дозасын оны дайындағаннан кейін 30 минут ішінде қабылдау қажет. Егер 30 минуттан астам уақыт өтсе, дайындалған дозаны утилизациялау және жаңа дозаны дайындау керек. Таблетканы ерітуге арналған толық нұсқаулар қосымша парақта берілген (Қолдану бойынша қадамдық нұсқауларды қараңыз). Тұтас таблеткаларды жұтқан кезде препаратпен тұншығу мүмкіндігі салдарынан тұншығу қаупін азайту үшін пациенттер бір уақытта бір таблеткадан артық қабылдамауы тиіс. қолдану жөніндегі нұсқау Қабылдауды бастамас бұрын осы нұсқаулықты толығымен және мұқият оқып шығыңыз. Таблеткаларды жұта алмайтын нәрестеге немесе балаға дозаны дайындау және енгізу үшін таза ауыз суды қолданып, нұсқауларды орындаңыз. Маңызды ақпарат Осы дәрілік затты әрдайым емдеуші дәрігердің ұсынымдарына сәйкес беріңіз. Егер сізде күмән туындаса, емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз. Таблеткаларды шайнамаңыз, бөлмеңіз немесе ұсақтамаңыз. Егер сіз әдеттегі уақытта кезекті дозаны қабылдауды ұмытып кетсеңіз, оны мүмкіндігінше ертерек қабылдаңыз. Егер келесі дозаны 4 сағаттан аз уақыт ішінде қабылдау қажет болса, өткізіп алған дозаны өткізіп жіберіңіз және келесі дозаны қажетті уақытта қабылдаңыз. Содан кейін емдеуді әдеттегідей жалғастырыңыз. Қос дозаны және дәрігер тағайындағаннан көп қабылдауға болмайды. Емдеу ұзақтығы Тивикайды дәрігер ұсынған уақыт ішінде қабылдаңыз. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер пациент Тивикай препаратының дозасын кезекті қабылдауды өткізіп алса, ол препаратты келесі қабылдауға дейінгі уақыт 4 сағаттан артық болған жағдайда, өткізіп алған дозаны мүмкіндігінше тезірек қабылдауы тиіс. Егер келесі дозаға дейінгі уақыт 4 сағаттан кем болса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамауы, керісінше препаратты қабылдаудың әдеттегі режимін жаңғыртуы тиіс. Тоқтату симптомдары қаупінің болуын көрсету Емдеуші дәрігердің кеңесінсіз Тивикайды қабылдауды тоқтатпаңыз. Дәрігердің тиісті нұсқауларын алғанға дейін қабылдауды тоқтатпаңыз. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне консультацияға жүгіну бойынша ұсынымдар Препаратты қолдану туралы сұрақтар туындаған жағдайда емдеуші дәрігерге қаралыңыз.

- препараттың құрамына кіретін белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық, - 2 (OCT2) органикалық катион тасымалдаушысының субстраттары болып табылатын емдік ауқымы тар дәрілік заттармен, соның ішінде дофетилид, пилсикаинид немесе фампридинмен (сонымен қатар дальфампридин ретінде де белгілі) тек олармен ғана шектелмей, бір мезгілде қолдану.

Өте жиі - бас ауыруы - жүрек айну, диарея Жиі - ұйқысыздық, әдеттен тыс түс көру - депрессия - мазасыздық - бас айналу - құсу, метеоризм - іштің жоғарғы бөлігіндегі ауырсыну, асқазан аймағындағы ауырсыну, асқазан аймағындағы жайсыздық - аланинаминотрансфераза (АЛТ) және / немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділігі деңгейінің жоғарылауы - бөртпе, қышу - шаршағыштық - креатининфосфокиназа (CPK) деңгейінің жоғарылауы Жиі емес - аса жоғары сезімталдық - иммунитетті қалпына келтіру синдромы** - суицидтік ойлар*, суицид әрекеті** әсіресе анамнезінде депрессия немесе психикалық ауруы бар пациенттерде - гепатит - артралгия - миалгия Сирек - бауыр функциясының жедел жеткіліксіздігі, билирубин деңгейінің жоғарылауы*** ** төменде «Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын» қараңыз. *** трансаминазалардың жоғары деңгейімен біріктірілімде. Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі Долутегравирді қабылдаудың бірінші аптасында қан сарысуында креатинин концентрациясының жоғарылауы байқалды, ол 48 апта бойы сақталды. Бастапқы мәннен орташа өзгеріс терапияның 48 аптасынан кейін 9.96 мкмоль/л құрады. Креатинин деңгейінің жоғарылауы фондық терапияның әртүрлі режимдерін қолдану кезінде салыстырмалы болды. Бұл өзгеріс клиникалық тұрғыдан маңызды болып саналмайды, өйткені ол шумақшалық сүзілу жылдамдығының өзгеруін көрсетпейді. В немесе С гепатиті түріндегі қатарлас инфекция В және/немесе С гепатитінің ко-инфекциясы бар пациенттердегі қауіпсіздік бейіні В немесе С гепатиті түріндегі қатарлас инфекциясы жоқ пациенттерде байқалатынға ұқсас болды, дегенмен АСТ және АЛТ көрсеткіштерінің қалыптан ауытқу жиілігі ем алатын барлық топтарда В және/немесе С гепатитінің ко-инфекциясы бар пациенттердің қосалқы тобында жоғары болды. Долутегравирмен емнің басында В және/немесе С гепатитінің ко-инфекциясы бар кейбір пациенттерде, әсіресе бұрын В гепатитінің терапиясы тоқтатылған пациенттерде иммунитетті қалпына келтіру синдромына сәйкес келетін бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауы байқалды. Иммунитетті реактивациялау синдромы Ауыр иммун тапшылығы бар АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық терапия (БАРТ) басталған сәтте симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы туындауы мүмкін. Аутоиммунды бұзылулар туралы да хабарланды (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммунды гепатит); дегенмен, олардың басталу уақыты өте кең ауқымда өзгереді және мұндай құбылыстар емдеу басталғаннан кейін бірнеше айдан соң пайда болуы мүмкін. Метаболизм параметрлері Антиретровирустық ем жүргізу кезінде пациенттің дене салмағының, сондай-ақ қандағы липидтер мен глюкоза деңгейінің артуы байқалуы мүмкін. Балалар Тәулігіне бір рет үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалардың немесе ұсақталатын таблеткалардың ұсынылатын дозаларын қабылдаған 172 балалар мен жасөспірімдердің (4 аптадан 18 жасқа дейінгі, дене салмағы кемінде 3 кг) қатысуымен P1093 (ING112578) және ODYSSEY (201296) зерттеулерінде алынған қолда бар деректердің негізінде ересек пациенттерде байқалғандардан басқа, жағымсыз реакциялардың қосымша типтері анықталмаған. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Егер сіздің балаңыз таблеткаларды жұта алса және жұтуды қаласа, келесі қадамдарды өткізіп жіберуге болады. Қаптама ішінде (№1 суретті қараңыз): • 60 таблетка бар құты. • Дозалауға арналған жиынтық: - Өлшеуіш стақан: оны балаларға дәрілік зат дайындау және беру үшін қолданыңыз. - Шприц: оны дәрілік затты нәрестелерге беру үшін қолданыңыз. Сондай-ақ Сізге қажет: • Таза ауыз суы. №1 сурет ШприцШприцҰштық Ұштық ПоршеньПоршеньҚұты Құты Өлшеуіш стақанӨлшеуіш стақан Дайындау 1. Суды құйыңыз • Өлшеуіш стаканға таза ауыз суды құйыңыз. Судың қажетті мөлшері туралы төмендегі нұсқаулықта белгіленген дозаға қажет судың мөлшері көрсетілген. Тек ауыз суды қолданыңыз. Дозаны дайындау үшін басқа сусындар мен тағамдарды пайдаланбаңыз. Судың мөлшеріСудың мөлшеріСудың қажетті мөлшеріСудың қажетті мөлшеріТаблеткалар саныТаблеткалар саны10 мл10 мл5 мл5 мл Стақанды шайқаңыз 1-2 минутСтақанды шайқаңыз 1-2 минут2. Дәрілік затты дайындаңыз. • Суға таблетканың белгіленген санын қосыңыз. • Таблетканы (таблеткаларды) еріту үшін стаканды 1-2 минут шайқаңыз. Су бұлыңғыр болады. Дәрілік затты төгіп алмау үшін абай болыңыз. • Дәрілік заттың дайын екеніне көз жеткізіңіз. Егер таблетканың ерімеген бөлшектері болса, олар ерігенше стаканды шайқаңыз. • Егер сіз дәрілік затты төгіп тастасаңыз, төгілген жерді тазалаңыз. • Қалған дайындалған дәрілік затты төгіп тастаңыз және жаңа дозаны жасаңыз Дәрілік заттың дозасын дайындағаннан кейін 30 минут ішінде қабылдау керек. Егер 30 минуттан астам уақыт өтсе, дайындалған дәрілік затты төгіп тастаңыз және жаңасын дайындаңыз. Дәрілік затты қабылдау 3. Дәрілік затты қабылдаңыз Баланың дәрілік затты қабылдауы • Баланың тік тұрғанына көз жеткізіңіз. Балаңызға дайындалған дәрілік затты ішуге беріңіз. • Стаканға тағы 5 мл ауыз су қосыңыз, араластырыңыз және балаңызға ішкізіңіз. • Егер стақанда дәрілік зат қалса, баланың толық дозаны ішуі үшін шараны қайталаңыз. Нәрестенің дәрілік затты қабылдауы • Шприцтің ұшын дайындалған дәрілік затқа салыңыз және поршеньді жоғары қарай тартып, шприцке жинаңыз. • Шприцтің ұшын баланың ұртының ішкі жағына қойыңыз. Дозаны баяу енгізу үшін поршеньді абайлап басыңыз. • Стаканға тағы 5 мл ауыз су қосыңыз және араластырыңыз. Қалған дәрілік затты шприцке жинаңыз және оны нәрестеге беріңіз. • Егер стақанда дәрілік зат қалса, нәресте толық дозаны алу үшін, шараны қайталаңыз. Дәрілік затты жұтып қойғанша күтіңіз. Тазалау 4. Дозалау бөліктерін тазалаңыз. • Стаканды ағынды сумен шайыңыз. • Шприцтен поршеньді тартып алыңыз және шприцтің жеке бөліктерін сумен шайыңыз. Қайта жинау және сақтау алдында бөлшектерді толығымен құрғатыңыз. • Барлық пайдаланылған бөлшектерді келесі дозаны дайындамас бұрын тазалау керек. Артық дозалану жағдайында қабылдау қажет болатын шаралар Қазіргі уақытта долутегравирмен артық дозаланудың шектеулі тәжірибесі бар. Бір реттік жоғары дозаларды қабылдаудың шектеулі тәжірибесі (дені сау еріктілерде 250 мг дейін) жағымсыз реакциялар ретінде аталғандардан өзгеше қандай да бір спецификалық симптомдардың немесе белгілердің болуын көрсетпейді. Артық дозаланғанда пациентті одан әрі емдеу клиникалық көрсетілімге немесе олар болған жағдайда, Ұлттық токсикологиялық орталықтың ұсынымдарына сәйкес жүргізілуі тиіс. Долутегравирдің артық дозалануы кезінде спецификалық ем жоқ. Артық дозаланған жағдайда пациентке қажет болған жағдайда тиісті медициналық бақылаумен демеуші ем көрсету керек. Долутегравир қан плазмасының ақуыздарымен көп мөлшерде байланысатындықтан, оны организмнен диализ әдісімен едәуір көлемде шығару екіталай.

Антиретровирустық терапия арқылы вирусты тиімді басу инфекцияның жыныстық жолмен берілу қаупін едәуір төмендететіні туралы дәлелдерге қарамастан, қалдық қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Инфекцияның берілуін болдырмау үшін ұлттық талаптарға сәйкес сақтық шаралары қабылдануы тиіс. Ерекше маңызы бар интеграза тежегіштеріне резистенттілік Интеграза тежегіштеріне резистенттілік болған кезде долутегравирді қолдану туралы шешімді бұл ретте G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I учаскелерінде Q148 + ≥2 қайталама мутацияларды тасымалдайтын вирустық штаммдарға қатысты долутегравирдің белсенділігі айтарлықтай төмендейтінін ескере отырып қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне осындай резистенттілік болған кезде долутегравирдің қосымша тиімділікті қамтамасыз ету дәрежесі түсініксіз болып қалады. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Долутегравирді қабылдау кезінде аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамуы туралы хабарланды, олар бөртпемен, жүйелік бұзылулармен, кейде бауырдың ауыр реакцияларын қоса, ағзалардың дисфункциясымен сипатталды. Аса жоғары сезімталдық белгілері немесе симптомдары (келесілерді қоса, бірақ олармен шектелмей, ауыр дәрежелі бөртпе немесе бауыр ферменттерінің жоғарылауымен жүретін бөртпе, қызба, жалпы дімкәстік, шаршағыштық, бұлшықеттердегі немесе буындардағы ауырсыну, буллездік зақымдану, ауыз қуысының шырышты қабығының зақымдануы, конъюнктивит, беттің ісінуі, эозинофилия, ангионевроздық ісіну) пайда болған кезде долутегравирді және осындай реакциялар туғызуы мүмкін басқа да дәрілік препараттарды қабылдауды дереу тоқтату қажет. Клиникалық статусты, оның ішінде бауыр аминотрансферазалары мен билирубин көрсеткіштерін бақылау керек. Аса жоғары сезімталдық туындағаннан кейін долутегравирді немесе басқа күдікті белсенді затты қабылдауды тоқтатуды кешіктіру пациенттің өміріне қауіп төндіретін аллергиялық реакцияға әкелуі мүмкін. Иммунитетті реактивациялау синдромы Ауыр иммун тапшылығы бар АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық терапияны (БАРТ) қабылдау кезінде ауыр клиникалық ауруларды немесе симптомдардың нашарлауын тудыруы мүмкін симптомсыз немесе қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциясы туындауы мүмкін. Әдетте, мұндай реакциялар БАРТ басталғаннан бастап алғашқы бірнеше апта немесе айлар ішінде байқалды. Тиісті мысалдар цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақты микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jirovecii тудырған пневмония. Қабынудың кез келген симптомдарына баға берілуі керек және қажет болған жағдайда оларға ем тағайындалады. Иммундық реактивация кезінде пайда болатын аутоиммундық бұзылулар (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммундық гепатит) туралы да хабарланды, алайда олардың басталуының хабарланған уақыты айтарлықтай кең ауқымда өзгеріп отырады және мұндай құбылыстар емдеу басталғаннан кейін бірнеше айдан соң пайда болуы мүмкін. В және/немесе С гепатитінің ко-инфекциясы бар кейбір пациенттерде долутегравирмен емдеудің басында иммунитетті қалпына келтіру синдромына сәйкес бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауы байқалды. В және/немесе С гепатиті ко-инфекциясы бар пациенттерде бауырдың биохимиялық көрсеткіштерін бақылау ұсынылады. В гепатитіне ем жүргізудің бастапқы кезеңінде немесе оның тиімділігін сақтау үшін В гепатиті ко-инфекциясы бар пациенттерді долутегравирмен емдеуді сақтықпен бастау керек (емдеу хаттамасына жүгініңіз). Оппортунистік инфекциялар Пациенттерге долутегравир немесе кез келген басқа антиретровирустық терапия АИТВ инфекциясын емдемейтіні және олар әлі де оппортунистік инфекцияларға және АИТВ-инфекциясының басқа асқынуларына бейім болуы мүмкін екендігі туралы хабарлау керек. Сондықтан пациенттер АИТВ-мен байланысты ауруларды емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің жіті клиникалық бақылауында болуы тиіс. Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Интеграза тежегіштеріне төзімділік болған кезде долутегравирдің әсерін төмендететін факторлардан аулақ болу керек. Оларға долутегравирдің әсерін төмендететін препараттарды бірге қолдану жатады (мысалы, құрамында магний/алюминий бар антацидтік дәрілер, құрамында темір мен кальций бар тағамдық қоспалар, полидәрумендер және индукциялаушы агенттер, этравирин (протеаза тежегіштерін күшейтпей), типранавир/ритонавир, рифампицин, шайқурай және эпилепсияға қарсы кейбір препараттар). Долутегравир метформин концентрациясын арттырады. Гликемиялық бақылауды ұстап тұру үшін долутегравир мен метформинді бір мезгілде қабылдаудың басында және тоқтатқан кезде метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру қажет. Метформин бүйрек арқылы шығарылады, сондықтан долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде бүйрек функциясын бақылау маңызды. Бұл біріктірілім бүйрек функциясының орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде лактоацидоз қаупін арттыруы мүмкін (3а сатысы, креатинин клиренсі [КК] 45-59 мл/мин), сондықтан оны сақтықпен тағайындау ұсынылады. Метформин дозасын төмендету мүмкіндігін мұқият қарастыру қажет. Остеонекроз Этиология көп факторлы (кортикостероидтарды, бисфосфанаттарды қолдануды, алкогольді тұтынуды, ауыр иммуносупрессияны, дене салмағының жоғары индексін қоса алғанда) деп есептелгенімен, остеонекроз жағдайлары әсіресе АИТВ-ның үдемелі ауруы бар және/немесе БАРТ-ты ұзақ қабылдаған пациенттерде хабарланды. Пациенттерге егер буындардағы ауырсыну, буын қозғалмауы немесе қозғалғанда қиындықтар байқалса, дәрігерге қаралуға кеңес беру керек. Дене салмағы және метаболизм параметрлері Антиретровирустық ем жүргізу кезінде пациенттің дене салмағының, сондай-ақ қандағы липидтер мен глюкоза деңгейінің артуы байқалуы мүмкін. Мұндай өзгерістер ішінара ауруды бақылауға және пациенттің өмір салтына байланысты болуы мүмкін. Липидтер деңгейіне келетін болсақ, кейбір жағдайларда емдік әсердің дәлелі бар, ал дене салмағының жоғарылауына қатысты салмақ жинауды терапияның қандай да бір нақты түрімен байланыстыратын сенімді дәлелдер жоқ. Қандағы липидтер мен глюкозаны мониторингтеу үшін АИТВ-ны емдеудің белгіленген хаттамасын басшылыққа алған жөн. Липидтер тарапынан болатын бұзылуларды клиникалық практикаға сәйкес емдеу керек. Ламивудин және долутегравир Екі препаратты қабылдау сызбасы – тәулігіне бір рет 50 мг долутегравир үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар және тәулігіне бір рет 300 мг ламивудин екі ірі рандомизацияланған және жасырын зерттеулерде, GEMINI 1 және GEMINI 2 зерттелді. Бұл сызба интеграза тежегіштері класының немесе ламивудинге қатысты препараттарына расталған немесе күдікті төзімділігі болмаған кезде АИТВ-1 инфекциясын емдеу үшін ғана жарамды. Қосымша заттар Тивикай препаратының құрамында бір реттік дозада 1 ммоль-ден аз натрий (23 мг) бар, яғни ол натрийсіз препарат болып саналады. Арнайы сақтандырулар Тивикай препаратының құрамында бір реттік дозада 1 ммоль аз натрий (23 мг) бар, яғни ол натрийсіз препарат болып саналады. Педиатрияда қолдану 4 аптадан кіші немесе дене салмағы 3 кг-дан кем нәрестелердегі долутегравирдің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Интеграза тежегіштеріне төзімді балалар мен жасөспірімдерге долутегравирдің дозасын ұсыну үшін деректер жеткіліксіз. Фертильділік ТИВИКАЙДЫҢ ерлер мен әйелдердің фертильділігіне әсері туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер долутегравирдің ерлер немесе әйелдердің фертильділігіне әсерін көрсетпеді. Бала туу қабілеті бар әйелдер Бала туу қабілеті бар әйелдерді (БӘӘ) долутегравирді қабылдаған кезде шарананың жүйке түтігі ақауларының даму қаупі туралы хабардар ету (төменде қараңыз), оның ішінде контрацепцияның тиімді шараларын қарастыру қажет. Егер әйел жүктілікті жоспарласа, пациентпен долутегравирмен емдеуді жалғастырудың пайдасы мен қауіптерін талқылау керек. Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Пациенттерге долутегравирмен емдеу кезінде бас айналу сезімі туралы хабарланғанын айту керек. Пациенттің көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетін бағалау кезінде оның клиникалық жағдайын, сондай-ақ долутегравирдің жағымсыз реакцияларының бейінін ескеру қажет.

Ботсванадағы босану нәтижелерін зерттеу деректері бойынша жүйке түтігі ақауларының аздап өскенін хабарлады; ұрықтану кезінде құрамында долутегравир жоқ ем қабылдаған аналардағы 19 361 босанудағы 21 жағдаймен салыстырғанда (0,11%: 95% ДИ 0,07%, 0,17%) ұрықтану кезінде құрамында долутегравир бар ем қабылдаған аналарда 3591 босануда 7 жағдай (0,19%; 95% ДИ 0,09%, 0,40%). Жалпы популяцияда жүйке түтігі ақауларының жиілігі 1000 тірі туылғандарға 0,5-тен 1 жағдайға дейін (0,05-0,1%) ауытқиды. Нерв түтігі ақауларының көпшілігі тұжырымдамадан кейінгі эмбриональды дамудың алғашқы 4 аптасында (соңғы етеккірден кейін шамамен 6 аптадан кейін) дамиды. Долутегравирді қабылдау кезінде бірінші триместрде жүктілік расталған кезде пациентпен шарананыңың мерзімін және жүйке түтігі ақауының дамуы үшін сыни кезеңді назарға ала отырып, антиретровирустық терапияның басқа сызбасына көшумен салыстырғанда долутегравирді қабылдауды жалғастырудың пайдасы мен қаупін талқылау керек. Жүкті әйелдердегі антиретровирустық препараттар тіркелімінен алынған деректерді талдау жүктілік кезінде долутегравирді қабылдаған 600-ден астам әйелде туа біткен күрделі ақаулардың даму қаупінің жоғары екендігін көрсетпейді, бірақ қазіргі уақытта мұндай деректер жүйке түтігі ақауларының даму қаупін жоққа шығару үшін жеткіліксіз. Жүктіліктің екінші және үшінші триместрінде долутегравирді қолданғаннан кейін, бұл эмбриональдық немесе неонатальдық даму үшін жоғары қауіптің болуын растамайтын жүктіліктің 1000-нан астам нәтижелері бар. Егер күтілетін пайда шарана үшін ықтимал қауіпті ақтайтын болса, жүктіліктің екінші және үшінші триместрінде долутегравирді қолдануға болады. Жануарлардың репродуктивті уыттылығын зерттеу жүйке түтіктерінің ақауларын қоса, дамудың жағымсыз нәтижелерін көрсетпеді. Долутегравир адам плацентасынан оңай өтеді. АИТВ жұқтырған жүкті әйелдерде долутегравирдің шарананың кіндігіндегі орташа (диапазоны) концентрациясы ананың шеткергі плазмасындағы концентрациялармен салыстырғанда жоғары және 1,28 (1,21-ден 1,28 дейін) құрайды. Долутегравирдің жаңа туған нәрестелерге әсері туралы ақпарат жеткіліксіз. Долутегравир аз мөлшерде емшек сүтімен шығарылады. Долутегравирдің жаңа туған нәрестелерге немесе емшек еметін жастағы сәбилерге әсері туралы ақпарат жеткіліксіз. АИТВ-инфекциясын жұқтырған әйелдерге АИТВ-ның берілуіне жол бермеу үшін қандай жағдайда да балаларын емізбеу ұсынылады.

Интеграза тежегіштері класының препараттарына төзімділік болған кезде долутегравирдің әсерін төмендететін барлық факторлардан аулақ болу керек. Долутегравир негізінен уридиндифосфат глюкуронозилтрансфераза (UGT) 1Al метаболизмі арқылы шығарылады. Долутегравир сонымен қатар UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеин (P-gp) және сүт безінің обырына төзімді ақуыздың (BCRP) субстраты болып табылады; осылайша, осы ферменттерді қоздыратын дәрілік препараттар плазмадағы долутегравирдің концентрациясын төмендетіп, долутегравирдің емдік әсерін төмендетуі мүмкін (кестені қараңыз). Көрсетілген ферменттерді тежейтін долутегравир мен басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдаған кезде қан плазмасындағы долутегравир концентрациясының артуы мүмкін (кестені қараңыз). Кейбір қышқылға қарсы препараттар долутегравирдің сіңу дәрежесін төмендетеді (1-кестені қараңыз). Долутегравирдің басқа дәрілік заттардың фармакокинетикасына әсері In vivo жағдайында долутегравир мидазолдарға әсер еткен жоқ, цитохромның көрсеткіші P450 3A4 (CYP3A4). In vivo және/немесе in vitro деректерінің негізінде долутегравирдің CYP3A4, CYP2C9 және P-gp сияқты кез келген негізгі ферменттің немесе тасымалдағыштың субстраты болып табылатын дәрілік препараттардың фармакокинетикасына әсері күтілмейді. In vitro жағдайында долутегравир 2 (OCT2) органикалық аниондардың бүйректік ақуыз-тасымалдаушысын және дәрілік препараттар мен токсиндердің экструзия ақуыз-тасымалдаушысын (MATE) 1 тежеді. In vivo жағдайында пациенттерде креатинин клиренсінің 10-14% - ға төмендеуі байқалды (секреторлық фракция OCT2 және MATE-1 тасымалына байланысты). In vivo жағдайында долутегравир шығарылуы OCT2 немесе MATE-1 (мысалы, фампридин [далфампридин ретінде де белгілі], метформин) тәуелді болатын қан плазмасындағы дәрілік препараттардың концентрациясын арттыруы мүмкін (кестені қараңыз). In vitro жағдайында долутегравир органикалық аниондардың (ОАТ1) және ОАТ3 тасымалдаушыларының бүйрек арқылы сіңуін тежеді. Тенофовир субстратының ОАТ фармакокинетикасына in vivo әсерінің болмауы негізінде OAT1 in vivo тежелуі екіталай деген қорытынды жасауға болады. OAT3 тежелуі in vivo жағдайында зерттелмеген. Долутегравир шығарылуы OAT3-ке байланысты дәрілік препараттардың қан плазмасындағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Жекелеген антиретровирустық және басқа дәрілік заттармен орнатылған және теориялық өзара әрекеттесу кестеде берілген. Өзара әрекеттесу кестесі 1-кестеде долутегравир мен басқа да бір мезгілде қабылданатын дәрілік препараттар арасындағы өзара әрекеттесуі берілген (ұлғаю «↑» ретінде, азаю «↓» ретінде, өзгеріссіз «↔» ретінде, концентрацияның уақытқа тәуелділік қисығының астындағы аудан «AUC» ретінде, ең жоғары бақыланатын концентрация «Сmах» ретінде, дозалау аралығының соңындағы концентрация - «Сτ» ретінде көрсетілген). 1-кесте.Дәрілермен өзара әрекеттесуі Терапиялық бағыттар бойынша дәрілік препараттар — Өзара әрекеттесу кезіндегі өзгерістің орташа геометриялық мәні (%) — Бір мезгілде қолдану бойынша ұсынымдар Антиретровирустық дәрілік препараттар Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері Этравирин протеазаның күшейтілген тежегіштерінсіз — Долутегравир ↓ AUC ↓ 71% Сmax ↓ 52% Сτ ↓ 88% Этравирин ↔ (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Этравирин протеазаның күшейтілген тежегіштерінсіз долутегравирдің қан плазмасындағы концентрациясын төмендетті. Этравиринді протеазаның күшейтілген тежегіштерінсіз бір мезгілде қолданғанда ересек пациенттерге ұсынылатын долутегравирдің дозасын тәулігіне екі рет қабылдау керек. Бала жасындағы пациенттер тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде есептелген тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Атазанавирді/ритонавирді, дарунавирді/ритонавирді немесе лопинавирді/ритонавирді бір мезгілде қабылдамай этравиринді қабылдайтын интеграза (INI) тежегіштеріне төзімділігі бар пациенттерге долутегравирді қабылдау ұсынылмайды (бұдан әрі кестеден қараңыз). Лопинавир / ритонавир + этравирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Сmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Дарунавир / ритонавир + этравирин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 25% Сmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Эфавиренз — Долутегравир ↓ AUC ↓ 57% Сmax ↓ 39% Сτ ↓ 75% Эфавиренз ↔ (тарихи бақылау топтары) (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Эфавирензбен бір мезгілде қолданғанда ересек пациенттерге ұсынылатын долутегравирдің дозасын тәулігіне екі рет қабылдау керек. Бала жасындағы пациенттер тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде есептелген тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар пациенттерге құрамында эфавиренз жоқ баламалы біріктірілімдерді қарастыру қажет. Невирапин — Долутегравир ↓ (Зерттелмеген, индукция салдарынан эфавирензбен байқалатынға ұқсас әсердің төмендеуі күтіледі) — Невирапинмен бір мезгілде қолданғанда ересек пациенттерге ұсынылатын долутегравирдің дозасын тәулігіне екі рет қабылдау керек. Бала жасындағы пациенттер тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде есептелген тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар пациенттерге невирапинді қамтымайтын балама біріктірілімдерді қарастыру қажет Рилпивирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Сτ ↑ 22% Рилпивирин ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері (КТНТ) Тенофовир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Тенофовир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Протеаза тежегіштері Атазанавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 91% Сmах ↑ 50% Cτ ↑180% Атазанавир ↔ (тарихи бақылау топтары) (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Тивикайды тиісті деректердің жеткіліксіздігіне байланысты атазанавирмен бір мезгілде қолданған кезде тәулігіне екі рет 30 мг астам дозада қабылдауға болмайды. Атазанавир / ритонавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 62% Сmах ↑ 34% Cτ ↑ 121% Атазанавир↔ Ритонавир ↔ (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Тивикайды тиісті деректердің жеткіліксіздігіне байланысты атазанавирмен бір мезгілде қолданған кезде тәулігіне екі рет 30 мг астам дозада қабылдауға болмайды. Типранавир/ритонавир (TПВ+РTВ) — Долутегравир ↓ AUC ↓ 59% Сmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (UGT 1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Типранавирмен/ ритонавирмен бір мезгілде қолданғанда ересек пациенттерге ұсынылатын долутегравирдің дозасын тәулігіне екі рет қабылдау керек. Бала жасындағы пациенттер тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде есептелген тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар пациенттерге препараттардың бұл біріктірілімін қабылдауға болмайды. (4.4-бөлімді қараңыз). Фоcампренавир + ритонавир/ (ФПВ+РТВ) — Долутегравир ↓ AUC ↓ 35% Сmах ↓ 24% Cτ ↓ 49% (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Интеграза класына төзімділік болмаған кезде дозаны түзету талап етілмейді. Интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар пациенттерге құрамында фосампренавир/ритонавир жоқ баламалы біріктірілімдерді қарастыру қажет. Дарунавир / ритонавир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Дозаны түзету қажет емес. Лопинавир / ритонавир — Долутегравир ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% — Дозаны түзету қажет емес. Басқа вирусқа қарсы дәрілер Даклатасвир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Даклатасвир ↔ — Даклатасвир долутегравирдің қан плазмасындағы концентрациясын клиникалық маңызды дәрежеде өзгерткен жоқ. Долутегравир қан плазмасындағы даклатасвирдің концентрациясын өзгерткен жоқ. Дозаны түзету қажет емес. Басқа дәрілер Калий өзекшелерінің блокаторлары Фампридин ( дальфампридин ретінде де белгілі) — Фампридин ↑ — Долутегравирмен бір мезгілде қолдану OCT2 тасымалдаушысын тежеу арқылы қан плазмасындағы фампридин концентрациясының жоғарылауы салдарынан құрысуды туындатуы мүмкін; бір мезгілде қолдану зерттелмеген. Фампридинді долутегравирмен бір мезгілде қолдануға болмайды. Құрысуға қарсы препараттар Карбамазепин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% — Карбамазепинмен бір мезгілде қолданғанда ересек пациенттерге ұсынылатын долутегравирдің дозасын тәулігіне екі рет қабылдау керек. Бала жасындағы пациенттер тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде есептелген тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар пациенттерге мүмкіндігінше карбамазепинге балама препараттарды қолдану керек. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал — Долутегравир ↓ (Зерттелмеген, UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы салдарынан карбамазепинмен бір мезгілде қабылдаған кезде байқалатын әсердің төмендеуіне ұқсас төмендеу күтілуде) — Осы метаболизм индукторларымен бір мезгілде қолданғанда ересек пациенттерге ұсынылатын долутегравирдің дозасын тәулігіне екі рет қабылдау керек. Бала жасындағы пациенттер тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде есептелген тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар пациенттерге мүмкіндігінше метаболизм индукторларынсыз баламалы біріктірілімдерді пайдалану керек. Азол тобының антимикотиктері Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол — Долутегравир ↔ (Зерттелмеген) — Дозаны түзету қажет емес. Басқа CYP3A4 тежегіштері бойынша алынған деректер негізінде елеулі ұлғаю күтілмейді. Өсімдіктен жасалған дәрілік заттар Шайқурай — Долутегравир ↓ (Зерттелмеген, UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы салдарынан карбамазепинмен бір мезгілде қабылдаған кезде байқалатын әсердің төмендеуіне ұқсас төмендеу күтілуде) — Шайқураймен бір мезгілде қолданғанда ересек пациенттерге ұсынылатын долутегравирдің дозасын тәулігіне екі рет қабылдау керек. Бала жасындағы пациенттер тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде есептелген тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар пациенттерге мүмкіндігінше шайқурайсыз баламалы біріктірілімдерді пайдалану керек. Антацидтер және тағамдық қоспалар Құрамында магний немесе алюминий бар антацидтер — Долутегравир ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) — Құрамында магний немесе алюминий бар антацидтерді долутегравирді қабылдау уақытынан бөлек (долутегравирді қабылдаудан 6 сағат бұрын немесе кемінде 2 сағаттан кейін) қабылдау керек. Кальцийдің тағамдық қоспалары — Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 Cmax ↓ 37% С24 ↓ 39% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) — Құрамында кальций және/немесе темір бар тағамдық қоспаларды, сондай-ақ мультивитаминдерді долутегравирді қабылдау уақытынан бөлек (долутегравирді қабылдаудан 6 сағат бұрын немесе кемінде 2 сағаттан кейін) қабылдау керек. Темірдің тағамдық қоспалары — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% С24 ↓ 56% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) Мультидәрумендер — Долутегравир ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% С24 ↓ 32% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) Кортикостероидтар Преднизон — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% — Дозаны түзету қажет емес Гипогликемиялық препараттар Метформин — Метформин ↑ Долутегравирмен бір мезгілде тәулігіне бір рет 50 мг дозада қолданған кезде: Метформин AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Долутегравирмен бір мезгілде тәулігіне екі рет 50 мг дозада қолданған кезде: Метформин AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% — Гликемиялық бақылауды ұстап тұру үшін бастапқы кезеңде және метформинмен долутегравирді бір мезгілде қолдануды аяқтау сатысында метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру керек. Бүйрек функциясы орташа дәрежеде бұзылған пациенттерде метформин концентрациясының артуына байланысты бүйрек функциясы орташа дәрежеде бұзылған пациенттерде лактатацидоздың даму қаупінің жоғарылауы салдарынан долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру керек. Микробактерияға қарсы препараттар Рифампицин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (UGT1 Al және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Рифампицинмен бір мезгілде қолданғанда интеграза класына төзімділік болмаған кезде ересек пациенттерге ұсынылатын долутегравирдің дозасын тәулігіне екі рет қабылдау керек. Бала жасындағы пациенттер тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде есептелген тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар пациенттерге препараттардың бұл біріктірілімін қабылдауға болмайды. Рифабутин — Долутегравир ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (UGT1 Al және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Дозаны түзету қажет емес. Пероральді контрацептивтер Этинилэстрадиол (ЭЭ) және норэлгестромин (НГ) — Долутегравир ↔ ЭЭ ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% НГ ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% — Долутегравир лютеиндеуші гормонның (ЛГ), фолликулды стимуляциялайтын гормонның (ФСГ) және прогестеронның фармакодинамикасына әсер етпеді. Долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде пероральді контрацептивтердің дозасын түзету талап етілмейді. Анальгетиктер Метадон — Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% Сmах ↔ 0% Cτ ↓ 1% — Дозаны түзету қажет емес. Балалар Өзара әрекеттесуді зерттеу ересек пациенттердің қатысуымен ғана жүргізілді.

Сақтау мерзімі 4 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Ылғалдан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында, 25 °C-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!