Типанат таблетки 15 мг/6.14 мг

15.00 мг/6.14 мг дозаға арналған құрам: Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді заттар: 15.00 мг трифлуридин және 6.14 мг типирацил гидрохлориді (типирацилге баламалы); қосымша заттар: таблетка ядросы: лактоза моногидраты (модификацияланған, бүркумен кептірілген, 316 Fastflo), желатинделген крахмал (Lycatab C), стеарин қышқылы (Kolliwax S Fine), магний стеараты (Ligamed MF-2-V); үлбірлі қабығы: Опадрай 02F580011 ақ: гипромеллоза (E 464), макрогол/ПЭГ (E 1521), титанның қостотығы (E 171), магний стеараты (E 470b). 20.00 мг/8.19 мг дозаға арналған құрам Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді заттар: 20.00 мг трифлуридин және 8.19 мг типирацил гидрохлориді (типирацилге баламалы); қосымша заттар: таблетка ядросы: лактоза моногидраты (модификацияланған, бүркумен кептірілген, 316 Fastflo), желатинделген крахмал (Lycatab C), стеарин қышқылы (Kolliwax S Fine), магний стеараты (Ligamed MF-2-V); үлбірлі қабығы: Опадрай 02F540033 қызғылт: гипромеллоза (E 464), макрогол/ПЭГ (E 1521), титанның қостотығы (E 171), темірдің қызыл тотығы (Е 172), магний стеараты (E 470b). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Типанат, 15 мг/6.14 мг, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар Дөңгелек пішінді, бір жағында «N» және екінші жағында «15» өрнегі бар, физикалық ақаулары жоқ, ақ немесе ақ дерлік түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар. Типанат, 20 мг/8.19 мг, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар Дөңгелек пішінді, бір жағында «N» және екінші жағында «20» өрнегі бар, физикалық ақаулары жоқ, ақшыл қызыл түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Колоректальді обыр Типанат бұрын ісікке қарсы емнің екі сызбасын, соның ішінде фторпиримидин, оксалиплатин және иринотекан негізіндегі химиотерапияны, тамырлар эндотелийінің өсу факторына (VEGF) және/немесе эпидермалық өсу факторының рецепторына (EGFR) қарсы агенттермен ем алған метастаздық колоректальді обыры бар (мКРО) ересек пациенттерді емдеу үшін бевацизумабпен біріктірілімде қолдануға арналған. Типанат фторпиримидин, оксалиплатин және иринотекан негізіндегі стандартты химиотерапия, сондай-ақ тамырлар эндотелийінің өсу факторына (VEGF) және эпидермалық өсу факторының рецепторына (EGFR) қарсы агенттермен ем әлдеқашан жүргізілген немесе көрсетілмеген метастаздық колоректальді обыры бар ересек пациенттерде монотерапия ретінде қолдануға арналған. Асқазан обыры Типанат гастроэзофагеальдік аймаққа өтетін жердің аденокарциномасын қоса, асқазанның метастаздық обыры бар, аурудың кеш сатысына арналған ісікке қарсы емнің кем дегенде екі сызбасымен ем жүргізілген ересек пациенттерде монотерапия ретінде қолдануға арналған.

ATХ коды L01BC59 Әсер ету механизмі 1:0,5 молярлық қатынастағы тимидин, трифлуридин және тимидинфосфорилаза (ТФ) тежегіші, типирацил негізіндегі ісікке қарсы нуклеозидтің аналогы (массалық қатынас 1:0,471). Трифлуридин обыр жасушаларына түскеннен кейін тимидинкиназамен фосфорланады, одан кейін жасушаларда дезоксирибонуклеин қышқылының (ДНҚ) субстратына дейін метаболизденеді және ДНҚ-ға тікелей енеді, осылайша ДНҚ функциясын бұзады және жасушалардың пролиферациясын болдырмайды. Алайда пероральді қабылдағаннан кейін трифлуридин ТФ әсерінен тез ыдырайды және бауыр арқылы алғаш рет өткенде оңай метаболизденеді, сондықтан препараттың құрамына ТФ тежегіші типирацил кіреді. Клиникаға дейінгі зерттеулер барысында трифлуридин/типирацил 5-фторурацилге (5-ФУ) сезімтал және төзімді, колоректальді обыр жасушаларының желілеріне қатысты ісікке қарсы белсенділікті көрсетті. Адам ісігінің бірнеше ксенотрансплантатына қатысты трифлуридиннің/типирацил гидрохлоридінң цитоуытты белсенділігі ДНҚ-ға енгізілген трифлуридин мөлшерімен айтарлықтай дәрежеде өзара байланысады. Бұл осы әсер ету механизмі препарат үшін негізгі екенін көрсетеді. Фармакодинамикалық әсерлері Ашық клиникалық зерттеу нәтижелері бойынша, кеш сатыдағы тығыз ісіктері бар пациенттерде плацебомен салыстырғанда трифлуридин мен типирацил QT/QTc аралығының ұзаруына клиникалық маңызды әсер етпеді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі мКРО Плацебомен салыстырғанда монотерапиядағы трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінң III фазасының рандомизацияланған зерттеуі Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінң клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі ІІІ фазаның халықаралық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуінде (RECOURSE) бұрын ем алған, мКРО бар пациенттерде бағаланды. Тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті (ЖТҚ) болды, ал тиімділігінің қосымша соңғы нүктелері аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ), жалпы жауап жиілігі (ЖЖЖ) және ауруды бақылау жиілігі (АБЖ) болды. Жалпы алғанда, 800 пациент трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін (n = 534) және оңтайлы демеуші емді (ОДЕ) немесе плацебоны (n = 266) және ОДЕ қабылдау үшін 2:1 қатынасында рандомизацияланды. Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінің дозасын таңдау 35 мг/м2 ДБА бастапқы бір реттік дозасымен ДБА-ға негізделген. Зерттелетін дәрілік препарат таңғы және кешкі астан кейін тәулігіне екі рет 2 апта бойы (аптасына 5 күн 2 күндік үзіліспен) содан кейін 14 күндік үзіліспен, осы циклді әр 4 апта сайын қайталай отырып, пероральді қабылданды. Пациенттер ауру үдегенге дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін емді жалғастырды (4.2. бөлімін қараңыз). Клиникалық зерттеуде рандомизацияланған 800 пациенттің 61% -ы еркектер, 58% -ы еуропалық/ақ нәсілді, 35% -ы азиялық/шығыс тектес және 1% -ы қара нәсілді/афроамерикалық болды, жас медианасы 63 жасты құрады және барлық пациентте жалпы жағдайдың (ЖА) бастапқы деңгейі АҚШ-тың Шығыс біріккен онкологиялық тобының (ECOG) жіктеуі бойынша 0 немесе 1 құрады. Аурудың бастапқы орналасқан жері жуан ішекте (62%) немесе тік ішекте (38%) болған. KRAS статусы (ақуыздар тұқымдасының өкілі KRAS-протоонкоген генінің мутациялық статусы) клиникалық зерттеудің басында жабайы (49%) немесе мутантты типте (51%) болды. Метастаздық аурудың алдыңғы ем желілері санының медианасы 3 құрады. Барлық пациент бұрын фторпиримидин, оксалиплатин және иринотекан негізіндегі химиятерапия алған. 1 пациенттен басқасының барлығы бевацизумаб, ал KRAS жабайы типтегі ісіктері бар 2 пациенттен басқасының барлығы панитумумаб немесе цетуксимаб қабылдады. 2 емдеу тобы демографиялық сипаттамаларға және аурудың бастапқы сипаттамаларына қатысты салыстырмалы болды. Жоспарланғандай жүргізілген клиникалық зерттеудегі ЖТҚ талдауы 72% (N = 574) оқиға кезінде тиісінше 5,3 аймен салыстырғанда ЖТҚ медианасы 7,1 ай; 1 жылдық тіршілік қабілеті тиісінше 26,6% және 17,6% трифлуридин және типирацил плюс ОДЕ тобы үшін плацебо плюс ОДЕ-мен салыстырғанда тіршілік қабілетінің клиникалық және статистикалық маңызды артықшылығын көрсетті (қауіптер қатынасы: 0,68, 95% сенім аралығы (СА) [0,58−0,81]; р < 0,0001). Трифлуридин және типирацил плюс ОДЕ қабылдаған пациенттерде ҮТҚ айтарлықтай артты (қауіптер қатынасы: 0,48, 95% СА [0,41−0,57], р < 0,0001 (7-кестені және 1 және 2-суреттерді қараңыз)). 7-кесте. МКРО бар пациенттердегі III фазаның клиникалық зерттеуінің (RECOURSE) деректері бойынша тиімділік нәтижелері Трифлуридин және типирацил плюс ОДЕ (N = 534) — Плацебо плюс ОДЕ (N = 266) Жалпы тіршілік қабілеті Өліммен аяқталған жағдайлар саны, N (%) — 364 (68,2) — 210 (78,9) ЖТҚ медианасы (ай)а [95% СА]б — 7,1 [6,5, 7,8] — 5,3 [4,6, 6,0] Салыстырмалы қауіп [95% СА] — 0,68 [0,58, 0,81] Р-мәнів — < 0,0001 (1-жақты және 2-жақты критерий) Аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті Аурудың үдеу оқиғаларының немесе өлім саны, N (%) — 472 (88,4) — 251 (94,4) ҮТҚ медианасы (ай)а [95% СА]б — 2,0 [1,9, 2,1] — 1,7 [1,7, 1,8] Салыстырмалы қауіп [95% СА] — 0,48 [0,41, 0,57] Р-мәнів — < 0,0001 (1-жақты және 2-жақты критерий) aКаплан-Мейер әдісімен есептеулер бБукмеер және Кроули әдісі вСтратификацияланған log-рангтық тест (страта: KRAS статусы, бірінші метастаз анықталғаннан бергі уақыт, орналасуы) 1-сурет. мКРО бар пациенттердегі ЖТҚ Каплан-Мейер қисықтары (RECOURSE) Рандомизациядан кейінгі айларПлацебоӨліммен аяқталу қауіптерінің қатынасы, 0,68 (95% СА, 0,58−0,81) P < 0,0001Плацебо Тіршілік қабілетінің ықтималдығы (%)Трифлуридин және типирацил гидрохлоридіТрифлуридин және типирацил гидрохлоридіҚауіпке ұшыраған пациенттер саны:Рандомизациядан кейінгі айларПлацебоӨліммен аяқталу қауіптерінің қатынасы, 0,68 (95% СА, 0,58−0,81) P < 0,0001Плацебо Тіршілік қабілетінің ықтималдығы (%)Трифлуридин және типирацил гидрохлоридіТрифлуридин және типирацил гидрохлоридіҚауіпке ұшыраған пациенттер саны: 2-сурет – Метастаздық колоректальді обыры бар пациенттердегі үдеусіз тіршілік қабілетіне арналған Каплан-Мейер қисықтары (RECOURSE зерттеуі) Лог-рангтық критерий пайдаланылатын, ауру үдеуінің басталу немесе өлім қауіптерінің қатынасы 0,48 (95% СА, 0,41−0,57) Р < 0,0001 Трифлуридин және типирацил гидрохлоридіПлацебоРандомизациядан кейінгі айларПлацебоТрифлуридин+ типирацил гидрохлоридіҚауіпке ұшыраған пациенттер саны:Аурудың үдеуінсіз тіршілк қабілетінің ықтималдылығы (%) Лог-рангтық критерий пайдаланылатын, ауру үдеуінің басталу немесе өлім қауіптерінің қатынасы 0,48 (95% СА, 0,41−0,57) Р < 0,0001 Трифлуридин және типирацил гидрохлоридіПлацебоРандомизациядан кейінгі айларПлацебоТрифлуридин+ типирацил гидрохлоридіҚауіпке ұшыраған пациенттер саны:Аурудың үдеуінсіз тіршілк қабілетінің ықтималдылығы (%) 2-сурет. мКРО бар пациенттердегі аурудың ҮТҚ Каплан-Мейер қисықтары (RECOURSE) 89% оқиғаға (n = 712) жасалған ЖТҚ жаңартылған талдауының нәтижелері 5,2 аймен салыстырғанда медианасы 7,2 ай; 1 жылдық тіршілік қабілеті сәйкесінше 27,1% және 16,6% трифлуридин мен типирацил плюс ОДЕ қолданған кезде плацебо плюс ОДЕ-мен салыстырғанда тіршілік қабілетінің клиникалық және статистикалық маңызды артықшылығын растады (қауіптер қатынасы: 0,69; 95% СА [0,59−0,81]; р < 0,0001). ЖТҚ және ҮТҚ қатысты артықшылық пациенттердің барлық тиісті қосалқы тобында, оның ішінде нәсілі, географиялық аймағы, жасы (< 65; ≥ 65), жынысы бойынша, ECOG жіктеуі бойынша денсаулық жағдайы бойынша статус, KRAS статусы, бірінші метастаз анықталған сәттен бастап уақыт, метастаз ошақтарының саны және бастапқы ісіктің орналасуы бойынша қосалқы топта байқалды. Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қолданған кезде тіршілік қабілетіне қатысты артықшылық барлық маңызды болжамды факторды, атап айтқанда: бірінші метастаз анықталған сәттен бастап уақытты, ECOG жіктеуі бойынша денсаулық жағдайы бойынша статусты және метастаз ошақтарының санын ескере отырып, түзетуден кейін де сақталды (салыстырмалы қауіп 0,69, 95% СА [0,58−0,81]). Барлық рандомизацияланған пациенттің алпыс бір пайызы (61 %, n = 485) рандомизация алдында соңғы емдеу режимінің бөлігі ретінде фторпиримидин қабылдады, оның 455-і (94 %) рандомизация кезінде фторпиримидинге рефрактерлі болды. Бұл пациенттердің ішінде трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қолданғанда ЖТҚ-ға қатысты артықшылық сақталды (қауіптер қатынасы: 0,75, 95% СА [0,59-0,94]). Барлық рандомизацияланған пациенттің он сегіз пайызы (18 %, n = 144) рандомизацияға дейін регорафениб қабылдады. Бұл пациенттердің ішінде трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қолданғанда ЖТҚ-ға қатысты артықшылық сақталды (қауіптер қатынасы: 0,69, 95% СА [0,45−1,05]). Бұл әсер бұрын регорафениб қабылдамаған пациенттерде де сақталды (қауіптер қатынасы 95% СА кезінде 0,69 [0,57−0,83]). АБЖ (толық жауап, ішінара жауап немесе аурудың тұрақтануы) трифлуридин және типирацил қабылдаған пациенттерде айтарлықтай жоғары болды (16%-бен салыстырғанда 44%, p < 0,0001). Трифлуридинмен және типирацилмен плюс ОДЕ емдеу плацебо плюс ОДЕ емдеумен салыстырғанда ECOG (ОС) < 2 жіктеуі бойынша жалпы денсаулық жағдайының статусы ұзақтығының статистикалық маңызды артуына әкелді. Трифлуридин мен типирацил тобы және плацебо тобы үшін ЖЖ ≥ 2 тіркелгенге дейінгі уақыт медианасы 0,66 (95% СА: [0,56−0,78]), p < 0,0001 салыстырмалы қауіппен сәйкесінше 5,7 айды және 4,0 айды құрады. Трифлуридинмен және типирацилмен жүргізілген монотерапиямен салыстырғандағы бевацизумабпен біріктірілген трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінң III фазасының рандомизацияланған зерттеуі Трифлуридинмен және типирацилмен жүргізілген монотерапиямен салыстырғанда бевацизумабпен біріктірілген трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінң клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі бұрын таралған ауруды жүйелі емдеудің ең көп дегенде екі сызбасын, соның ішінде фторпиримидинді, иринотеканды, оксалиплатинді, VEGF-ке қарсы моноклонды антиденелерді және/немесе ісікте «жабайы» типтегі RAS гені бар пациенттерде EGFR-ге қарсы моноклонды антиденелерді алған мКРО бар пациенттерде III фазаның халықаралық, рандомизацияланған, ашық клиникалық зерттеуінде (SUNLIGHT) бағаланды. Тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі ЖТҚ болды, ал тиімділігінің негізгі екінші соңғы нүктесі ҮТҚ болды. Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін бевацизумабпен (N = 246) қабылдау немесе трифлуридин мен және типирацилмен (N = 246) монотерапия үшін барлығы 492 пациент 1:1 қатынасында рандомизацияланған. Пациенттер пероральді күніне екі рет әрбір 28 күндік циклдің 1-5 және 8-12 күндері бөлек немесе әр 4 апталық циклдің әр 2 аптасында (1 және 15 күндері) вена ішіне енгізілген бевацизумабпен (5 мг/кг) біріктірілімде тағайындалатын трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін (бастапқы дозасы 35 мг/м2) қабылдады. Пациенттер ауру үдегенге дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін емді жалғастырды (4.2. бөлімін қараңыз). Бевацизумабпен монотерапияға жол берілмеді. Бастапқы сипаттамалар жалпы екі топ арасында теңдестірілді. Орташа жасы 63 жасты құрады (диапазоны: 20–90), 44 % ≥ 65 жас және 12 % ≥ 75 жас, пациенттердің 52%-ы еркектер және 95%-ы ақ нәсілді, 46%-ында ECOG PS 0 және 54%-ында ECOG PS 1 болды. Аурудың бастапқы орналасқан жері жуан ішек (73%) немесе тік ішек (27%) болған. Жалпы алғанда, пациенттердің 71 % - ында RAS генінде мутациясы бар ісік болды. Емдеудің орташа ұзақтығы трифлуридин және типирацил-бевацизумаб тобында 5 айды, ал трифлуридин және типирацил тобында 2 айды құрады. Жалпы алғанда, пациенттердің 92% - ы бұрын таралған колоректальді обыр себебімен ісікке қарсы емдеудің екі сызбасын қабылдаған, 5% - ы бір және 3% - ы екіден көбін қабылдаған. Барлық пациент алдын ала фторпиримидин, иринотекан және оксалиплатин қабылдады, 72%-ы алдын ала VEGF-ке қарсы моноклонды антиденелер алды, ісікте «жабайы» типтегі RAS гені бар пациенттердің 94%-ы алдын ала EGFR-ге қарсы моноклонды антиденелер алды. Бевацизумабпен біріктірілген трифлуридин мен типирацил трифлуридинмен және типирацилмен жүргізілген монотерапиямен салыстырғанда ЖТҚ және ҮТҚ статистикалық маңызды жақсартты (8-кестені және 3 және 4-суреттерді қараңыз). 8-кесте. МКРО бар пациенттердегі III фазаның клиникалық зерттеуінің (SUNLIGHT) деректері бойынша тиімділік нәтижелері Трифлуридин және типирацил плюс бевацизумаб (N = 246) — Трифлуридин және типирацил (N = 246) Жалпы тіршілік қабілеті Өліммен аяқталған жағдайлар саны, N (%) — 148 (60.2) — 183 (74.4) ЖТҚ медианасы (ай)а [95% СА]б — 10.8 [9.4, 11.8] — 7.5 [6.3, 8.6] Салыстырмалы қауіп [95% СА] — 0.61 [0.49, 0.77] Р-мәнів — < 0,0001 (1 -жақты критерий) Аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті (бір зерттеушіге) Аурудың үдеу оқиғаларының немесе өлім саны, N (%) — 206 (83.7) — 236 (95.9) ҮТҚ медианасы (ай)а [95% СА]б — 5.6 [4.5, 5.9] — 2.4 [2.1, 3.2] Салыстырмалы қауіп [95% СА] — 0.44 [0.36, 0.54] Р-мәнів — < 0,001 (1 -жақты критерий) aКаплан-Мейер әдісімен есептеулер бБукмеер және Кроули әдісі вСтратификацияланған log-рангтық тест (страта: орналасуы, бірінші метастаз анықталғаннан бергі уақыт, RAS статусы) 3-сурет. мКРО бар пациенттердегі ЖТҚ Каплан-Мейер қисықтары (SUNLIGHT) 4-сурет. мКРО бар пациенттердегі аурудың ҮТҚ Каплан-Мейер қисықтары (RECOURSE) ЖТҚ және ҮТҚ қатысты артықшылықтар жынысты, жасты (< 65, ≥ 65 жас), бастапқы аурудың орналасуын (оңжақта, солжақта), ECOG бойынша статусты (0, ≥ 1), алдыңғы хирургиялық резекцияны, метастаз ошақтарының санын (1−2, ≥ 3), нейтрофильдер мен лимфоциттердің арақатынасын (NLR < 3, NLR ≥ 3), метастаздық препараттармен алдыңғы емдеу сызбаларының санын (1, ≥ 2), BRAF онкогенінің статусын, микросателлиттік тұрақсыздық статусын (MSI), бевацизумабпен алдыңғы емді және регорафенибпен кейінгі емді қоса, рандомизацияның барлық қабатында және алдын ала анықталған қосалқы топтарда жүйелі түрде байқалды. Асқазанның метастаздық обыры Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінң клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі бұрын ем алған, таралған ауруды жүйелі емдеудің кем дегенде екі алдыңғы сызбасын, соның ішінде фторпиримидин, платина және не таксан, не иринотекан негізіндегі химиятерапияны, сондай-ақ, егер қолданылса, адамның эпидермалық өсу факторының (HER2) 2 типті рецепторына таргеттелген емді алған, асқазанның метастаздық обыры бар (гастроэзофагеальдік аймаққа өтетін жердің аденокарциномасын қоса) пациенттерде ІІІ фазаның халықаралық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуінде (TAGS) бағаланды. Тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі ЖТҚ болды, ал тиімділігінің қосымша соңғы нүктелері ҮТҚ, ЖЖЖ, АБЖ, ECOG ≥ 2 функциялық статусы нашарлағанға дейінгі уақыт және өмір сүру сапасы болды. Ісіктерді тығыз ісіктердің жауабын 1.1 нұсқасындағы бағалау критерийлеріне (RECIST) сәйкес бағалауды әрбір 8 апта сайын пациенттің тұрғылықты жері бойынша дәрігер зерттеуші/рентгенолог жүргізді. Жалпы алғанда, 507 пациент трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін (n = 337) және оңтайлы демеуші емді (ОДЕ) немесе плацебоны (n = 170) және ОДЕ қабылдау үшін 2:1 қатынасында рандомизацияланды. Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінң дозасын таңдау 35 мг/м2 ДБА бастапқы бір реттік дозасымен ДБА-ға негізделген. Зерттелетін дәрілік препарат таңғы және кешкі астан кейін тәулігіне екі рет 2 апта бойы (аптасына 5 күн 2 күндік үзіліспен) содан кейін 14 күндік үзіліспен, осы циклді әр 4 апта сайын қайталай отырып, пероральді қабылданды. Пациенттер ауру үдегенге дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін емді жалғастырды (4.2. бөлімін қараңыз). Клиникалық зерттеуде рандомизацияланған 507 пациенттің 73% -ы еркектер, 70% -ы ақ нәсілді, 16% -ы азиялық және < 1% -ы қара нәсілді/афроамерикалық, жас медианасы 63 жасты құрады және барлық пациентте АҚШ-тың Шығыс біріккен онкологиялық тобының (ECOG) жіктеуі бойынша функциялық статустың бастапқы деңгейі (ФС) 0 немесе 1 құрады. Аурудың бастапқы орналасуы асқазан (71,0%) немесе гастроэзофагеальдік аймаққа өтетін жер (28,6%) немесе екі жерде орналасқаны (0,4%) болды. Метастаздық аурудың алдыңғы ем сызбалары санының медианасы 3 құрады. Пациенттердің барлығы дерлік (99,8%) бұрын фторпиримидин негізіндегі химиятерапияны, 100% - ы платинамен алдыңғы емді және 90,5% - ы таксанмен алдыңғы емді алды. Пациенттердің жартысына жуығы (55,4%) бұрын иринотекан, 33,3%-ы рамуцирумаб және 16,6%-ы HER2-таргет емін қабылдаған. Аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамаларына қатысты 2 емдеу тобы салыстырмалы болды. 76% (n = 384) оқиға үшін жоспарланғандай жүргізілген клиникалық зерттеудегі ЖТҚ талдауы плацебо плюс ОДЕ-мен салыстырғанда қауіптер қатынасы (ҚҚ) 0,69 (95% СА: 0,56, 0,85; 1-ші және 2-ші жақты р-мәнінің нәтижелері тиісінше 0,0003 және 0,0006 болды) трифлуридин мен типирацил плюс ОДЕ ЖТҚ статистикалық маңызды жақсаруына әкелді, бұл трифлуридин мен типирацил тобында өлім қаупінің 31%-ға төмендеуіне сәйкес келетінін көрсетті. Трифлуридин және типирацил тобы үшін ЖТҚ медианасы плацебо тобы үшін 3,6 аймен (95% СА: 3.1, 4.1) салыстырғанда 5,7 айды (95% СА: 4.8, 6.2) құрады; 1 жылдық тіршілік қабілеті тиісінше 21,2% және 13,0%. Плацебо плюс ОДЕ-мен салыстырғанда трифлуридин және типирацил плюс ОДЕ қабылдаған пациенттерде ҮТҚ айтарлықтай артты (ҚҚ 0.57; 95% СА [0,47−0,70]; р < 0,0001 (9-кестені, 5 және 6-суреттерді қараңыз). 9-кесте. Асқазанның метастаздық обыры бар пациенттердегі III фазаның клиникалық зерттеуі (TAGS) бойынша тиімділік нәтижелері Трифлуридин және типирацил плюс ОДЕ (N = 337) — Плацебо плюс ОДЕ (N = 170) Жалпы тіршілік қабілеті Өліммен аяқталған жағдайлар саны, N (%) — 244 (72.4) — 140 (82.4) ЖТҚ медианасы (ай)а [95% СА]б — 5.7 [4.8, 6.2] — 3.6 [3.1, 4.1] Қауіптер қатынасы [95% СА] — 0.69 [0.56, 0.85] Р-мәнів — 0,0003 (1-жақты критерий), 0,0006 (2-екіжақты критерий) Аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті Аурудың үдеу оқиғаларының немесе өлім саны, N (%) — 287 (85.2) — 156 (91.8) ҮТҚ медианасы (ай)а [95% СА]б — 2.0 [1.9, 2.3] — 1.8 [1.7, 1.9] Қауіптер қатынасы [95% СА] — 0.57 [0.47, 0.70] Р-мәнів — < 0,0001 (1-жақты және 2-жақты критерий) aКаплан-Мейер әдісімен есептеулер бБукмеер және Кроули әдісі вСтратификацияланған log-рангтық тест (страта: орналасуы, ECOG шкаласы бойынша бастапқы статус, рамуцирумабпен алдыңғы емдеу) 5-сурет. Асқазанның метастаздық обыры бар пациенттердегі ЖТҚ Каплан-Мейер қисықтары (TAGS) Тіршілік қабілетінің ықтималдығы (%) Тіршілік қабілетінің ықтималдығы (%)Трифлуридин және типирацил гидрохлоридіПлацебоТрифлуридин және типирацил гидрохлоридіПлацебоҚауіпке ұшыраған пациенттер саны:Қауіпке ұшыраған пациенттер саны: 6-сурет. Асқазанның метастаздық обыры бар пациенттердегі аурудың ҮТҚ Каплан-Мейер қисықтары (TAGS) Трифлуридин және типирацил гидрохлоридіПлацебоТрифлуридин және типирацил гидрохлоридіПлацебоҚауіпке ұшыраған пациенттер саны:Қауіпке ұшыраған пациенттер саны: Тіршілік қабілетінің ықтималдығы (%) Тіршілік қабілетінің ықтималдығы (%) ЖТҚ және ҮТҚ қатысты артықшылық барлық стратада және жынысты, жасты (< 65; ≥ 65 жас), этностық шығу тегіне, ECOG ФС, рамуцирумабпен алдыңғы емдеуді, иринотеканмен алдыңғы емдеуді, алдыңғы сызбалар санын (2; 3; ≥ 4), асқазанның алдыңғы резекциясын, бастапқы ісіктің орналасуын (асқазан; гастроэзофагеальдік айқмаққа өтетін жер) және HER2 статусын қоса, алдын ала анықталған қосалқы топтардың көпшілігінде байқалды. ЖЖЖ көрсеткіші (толық жауап + ішанара жауап) трифлуридин және типирацил қабылдаған пациенттерде айтарлықтай жоғары болған жоқ (2,1%-бен салыстырғанда 4,5%, p мәні = 0,2833), бірақ АБЖ көрсеткіші (толық жауап немесе ішарана жауап немесе аурудың тұрақтануы) трифлуридин және типирацил қабылдаған пациенттерде айтарлықтай жоғары болды (14,5% қарсы 44,1%, p < 0,0001). ECOG ФС ≥ 2 дейін нашарлағанға дейінгі орташа уақыт ҚҚ 0,69 (95% СА: 0.562, 0.854), р - мәні = 0,0005 плацебо тобындағы 2,3 аймен салыстырғанда трифлуридин мен типирацил тобында 4,3 айды құрады. Балалар Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік рефрактерлі метастаздық колоректальді обыр және асқазанның рефрактерлі метастаздық обыры кезінде балалар популяциясының барлық қосалқы тобында трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін зерттеу нәтижелерін ұсыну міндетінен бас тартты (балаларда қолданылуы бойынша 4.2 бөлімін қараңыз). Егде жастағы пациенттер Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қабылдаған 75 және одан үлкен жастағы пациенттер бойынша шектеулі деректер бар: • RECOURSE және TAGS клиникалық зерттеулерінің біріктірілген деректеріндегі 87 пациент (10%), оның ішінде 2 пациент 85 және одан үлкен жаста болды. Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қолданудың ЖТҚ әсері 65 жасқа толмаған және 65 және одан үлкен жастағы пациенттерде ұқсас болды. - SUNLIGHT клиникалық зерттеуіндегі 58 пациент (12%) 75 және одан үлкен жаста болды, оның ішінде 1 пациент 85 және одан үлкен жаста болды. Бевацизумабпен біріктірілген трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қолданудың ЖТҚ әсері 65 жасқа толмаған және 65 және одан үлкен жастағы пациенттерде ұқсас болды.

Типанатты ісікке қарсы емді жүргізу тәжірибесі бар емдеуші дәрігер тағайындауы керек. Дозалау режимі Ересек пациенттерге арналған Типанаттың монотерапия ретінде немесе бевацизумабпен біріктірілімде ұсынылған бастапқы дозасы ауру үдегенге дейін немесе уыттылықтың қолайсыз құбылыстары дамығанға дейін тәулігіне 2 рет әрбір 28 күндік циклдің 1-ден 5 күніне дейін және 8-ден 12 күніне дейін пероральді бір қабылдауға 35 мг/м2/доза құрайды. Типанатты мКРО емдеу үшін бевацизумабпен біріктірілімде қолданған кезде бевацизумаб дозасы 2 аптада бір рет дене салмағының әр кг шаққанда 5 мг/кг құрайды. Құрамында әсер етуші зат ретінде бевацизумаб бар дәрілік препараттың жалпы сипаттамасымен танысып шығуыңызды сұраймыз. Доза ДБА сәйкес есептеледі (1-кестені қараңыз). Бір реттік дозасы 80 мг аспауы тиіс. Егер дозаны қабылдау өтіп кетсе немесе кейінге қалса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамауы керек. 1-кесте. Бастапқы дозаны ДБА-ға байланысты есептеу Бастапқы доза — ДБА (м2) — Бір реттік доза мг-мен (тәулігіне 2 рет) — Әрбір бір реттік дозадағы таблеткалар саны (тәулігіне 2 рет) — Жалпы тәуліктік доза (мг) 15 мг / 6,14 мг — 20 мг / 8,19 мг 35 мг/м2 — < 1,07 — 35 — 1 — 1 — 70 1,07−1,22 — 40 — 0 — 2 — 80 1,23−1,37 — 45 — 3 — 0 — 90 1,38−1,52 — 50 — 2 — 1 — 100 1,53−1,68 — 55 — 1 — 2 — 110 1,69−1,83 — 60 — 0 — 3 — 120 1,84−1,98 — 65 — 3 — 1 — 130 1,99−2,14 — 70 — 2 — 2 — 140 2,15−2,29 — 75 — 1 — 3 — 150 ≥ 2,30 — 80 — 0 — 4 — 160 Дозаны таңдау бойынша нұсқаулар Дозаны жеке қауіпсіздігі мен ем жағымдылығына байланысты таңдау қажет болуы мүмкін. Дозаны тәулігіне 2 рет 20 мг/м2 ең аз дозаға дейін 3 реттен артық төмендетуге жол берілмейді. Дозаны төмендеткеннен кейін оны көтеруге жол берілмейді. Гематологиялық және/немесе гематологиялық емес уыттылық құбылыстары дамыған жағдайда, емді 2, 3 және 4-кестелерде көрсетілген емдеуді тоқтату және қайта бастау, сондай-ақ дозаны төмендету критерийлерін сақтап жүргізу керек. 2-кесте. Миелосупрессиямен байланысты гематологиялық уыттылық құбылыстары пайда болған кезде емдеуді тоқтату және қайта бастау критерийлері Көрсеткіш — Емдеуді тоқтату критерийлері — Емдеуді қайта бастау критерийлеріa Нейтрофилдер — < 0,5 109/л — 1,5 109/л Тромбоциттер — < 50 109/л — 75 109/л aЕмдеуді қайта бастау критерийлері емді тоқтату критерийлеріне жауап берген-бермегеніне қарамастан барлық пациент үшін келесі циклдің басына қарай қолданылады. 3-кесте. Гематологиялық және гематологиялық емес жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда Типанат дозасының ұсынылатын өзгеруі Жағымсыз реакция — Ұсынылған дозаның өзгерістері Фебрильді нейтропения CTCAE* жіктеуі бойынша 4-дәрежелі нейтропения (< 0,5 × 109/л) немесе келесі циклдің басталуын 1 аптадан астам уақытқа кешіктіретін тромбоцитопения (< 25 × 109/л) CTCAE* жіктеуі бойынша 3 немесе 4 дәрежелі гематологиялық емес жағымсыз реакция; жүрек айнуын және/немесе құсуды қоспағанда 3- дәрежелі, олар сәйкесінше құсуға немесе диареяға қарсы дәрілермен бақыланады — Уыттылық құбылыстары 1-дәрежеге дейін төмендегенше немесе жағдай бастапқы деңгейге оралғанша емдеуді емдеуді уақытша тоқтату Емді қайта бастаған кезде бір реттік дозаны алдыңғы доза деңгейінен 5 мг/м2 м2 ДБА төмендету керек (4-кестені қараңыз). Бір реттік дозаны тәулігіне екі рет 20 мг/м2ДБА ең төменгі дозаға дейін (немесе бүйректің ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі кезінде тәулігіне екі рет 15 мг/м2ДБА) төмендетуге рұқсат етіледі. Дозаны төмендеткеннен кейін оны арттыруға болмайды. * Жағымсыз құбылыстарға арналған бірыңғай терминологиялық критерийлер 4-кесте. Дозаны ДБА сәйкес төмендету Төмендетілген доза — ДБА (м2) — Бір реттік доза мг-мен (тәулігіне 2 рет) — Әрбір бір реттік дозадағы таблеткалар саны (тәулігіне 2 рет) — Жалпы тәуліктік доза (мг) 15 мг/ 6,14 мг — 20 мг/ 8,19 мг Дозаны төмендетудің 1-деңгейі: 35-тен 30 мг/м2 дейін 30 мг/м2 — < 1,09 — 30 — 2 — 0 — 60 1,09−1,24 — 35 — 1 — 1 — 70 1,25−1,39 — 40 — 0 — 2 — 80 1,40−1,54 — 45 — 3 — 0 — 90 1,55−1,69 — 50 — 2 — 1 — 100 1,70−1,94 — 55 — 1 — 2 — 110 1,95−2,09 — 60 — 0 — 3 — 120 2,10−2,28 — 65 — 3 — 1 — 130 ≥ 2,29 — 70 — 2 — 2 — 140 Дозаны төмендетудің 2-деңгейі: 30-дан 25 мг/м2 дейін 25 мг/м2 — < 1,10 — 25a — 2a — 1a — 50a 1,10−1,29 — 30 — 2 — 0 — 60 1,30−1,49 — 35 — 1 — 1 — 70 1,50−1,69 — 40 — 0 — 2 — 80 1,70−1,89 — 45 — 3 — 0 — 90 1,90−2,09 — 50 — 2 — 1 — 100 2,10−2,29 — 55 — 1 — 2 — 110 ≥ 2,30 — 60 — 0 — 3 — 120 Дозаны төмендетудің 3-деңгейі: 25-тен 20 мг/м2 дейін 20 мг/м2 — < 1,14 — 20 — 0 — 1 — 40 1,14–1,34 — 25a — 2a — 1a — 50a 1,35–1,59 — 30 — 2 — 0 — 60 1,60–1,94 — 35 — 1 — 1 — 70 1,95–2,09 — 40 — 0 — 2 — 80 2,10–2,34 — 45 — 3 — 0 — 90 ≥ 2,35 — 50 — 2 — 1 — 100 a 50 мг тәуліктік дозада пациенттер 20 мг/8,19 мг 1 таблетканы таңертең және 15 мг/6,14 мг 2 таблетканы кешке қабылдау керек. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер Бүйректің жеңіл дәрежелі (креатинин клиренсі (КК) 60-тан 89 мл/мин дейін) және орташа дәрежелі (КК 30-дан 59 мл/мин дейін) жеткіліксіздігі Бүйректің жеңіл және орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге бастапқы дозаны түзету қажет емес. Бүйректің ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі (КК 15-тен 29 мл/мин дейін) Бүйректің ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге тәулігіне екі рет 20 мг/м2 бастапқы доза ұсынылады. Дозаны тәулігіне екі рет 15 мг/м2 ең төменгі дозаға дейін бір рет азайтуға жеке қауіпсіздігі мен жағымдылығын ескере отырып рұқсат етіледі. (5-кестені қараңыз). Дозаны төмендеткеннен кейін оны арттыруға жол берілмейді. Гематологиялық және/немесе гематологиялық емес уыттылық жағдайында пациенттер 2, 3 және 5-кестелерде көрсетілген дозаны тоқтату, қайта бастау және төмендету критерийлерін сақтау керек. 5-кесте. Бүйректің ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттердегі бастапқы доза және дозаны ДБА сәйкес төмендету Төмендетілген доза — ДБА (м2) — Бір реттік доза мг-мен (тәулігіне 2 рет) — Әрбір бір реттік дозадағы таблеткалар саны (тәулігіне 2 рет) — Жалпы тәуліктік доза (мг) 15 мг/ 6,14 мг — 20 мг/ 8,19 мг Бастапқы доза 20 мг/м2 — < 1,14 — 20 — 0 — 1 — 40 1,14–1,34 — 25a — 2a — 1a — 50a 1,35–1,59 — 30 — 2 — 0 — 60 1,60–1,94 — 35 — 1 — 1 — 70 1,95–2,09 — 40 — 0 — 2 — 80 2.10–2,34 — 45 — 3 — 0 — 90 ≥ 2,35 — 50 — 2 — 1 — 100 Дозаны төмендету: 20-дан 15 мг/м2 дейін 15 мг/м2 — < 1,15 — 15 — 1 — 0 — 30 1,15–1,49 — 20 — 0 — 1 — 40 1,50–1,84 — 25a — 2a — 1a — 50a 1,85–2,09 — 30 — 2 — 0 — 60 2,10–2,34 — 35 — 1 — 1 — 70 ≥ 2,35 — 40 — 0 — 2 — 80 a 50 мг тәуліктік дозада пациенттер 20 мг/8,19 мг 1 таблетканы таңертең және 15 мг/6,14 мг 2 таблетканы кешке қабылдау керек. Бүйректің терминалды сатыдағы ауруы (КК 15 мл/мин төмен немесе диализ қажет) Бүйректің терминалды сатыдағы ауруы бар пациенттерге препаратты қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл пациенттер үшін деректер жоқ. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер Бауырдың ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі Бауырдың жеңіл дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге бастапқы дозаны түзету қажет емес. Бауырдың орташа немесе ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі Бауырдың бастапқы орташа және ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде препаратты қолдану ұсынылмайды (Обыр ұлттық институтының (NCI) жалпы билирубин деңгейі 1,5 × қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) жоғары ретінде анықталған C және D тобы критерийлері), өйткені бауырдың бастапқы орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде емдеуді бастаған кезде 3 немесе 4 дәрежелі гипербилирубинемияның даму жиілігі ең жоғары болды, дегенмен бұл қорытындылар өте шектеулі деректер негізінде жасалған. Егде жастағы пациенттер 65 және одан үлкен жастағы пациенттерде дозаны түзету қажет емес. 75 және одан үлкен жастағы пациенттерде тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы мәліметтер шектеулі. Нәсіл Нәсілге байланысты бастапқы дозаны түзету қажет емес. Негроид нәсілді/афроамерикалық пациенттерде трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінің қолданылғаны туралы шектеулі деректер бар, алайда бұл қосалқы топ пен пациенттердің жалпы популяциясы арасында қандай да бір өзгешелік күтуге негіз жоқ. Балалар Балаларда Типанат препараты МКРО және асқазанның метастаздық обыры сияқты көрсетілімдер бойынша қолданылғаны туралы деректер жоқ. Енгізу әдісі мен жолы Типанат пероральді қабылдауға арналған. Таблеткаларды таңғы және кешкі астан кейін 1 сағат ішінде бір стақан су ішіп қабылдау керек.

Әсер етуші заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық.

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі Типанатты қабылдаған пациенттердегі ең күрделі жағымсыз реакциялар (ЖР) сүйек кемігі функциясының тежелуі және асқазан-ішек жолы тарапынан уытты көріністер болып табылады. Трифлуридин және типирацил монотерапия ретінде Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінң монотерапия ретінде қауіпсіздік бейіні III фазаның бақыланатын клиникалық зерттеулерінде мКРО немесе асқазан обыры бар 1114 пациенттің біріктірілген деректеріне негізделген. Ең жиі ЖР (≥30 %) нейтропения (53 % [34 % ≥ 3-дәреже]), жүрек айну (31 % [1 % ≥ 3-дәреже]), қатты қажу (31 % [4 % ≥ 3-дәреже]) және анемия (30% [11% ≥ 3-дәреже]) болып табылады. Нейтропения, анемия, қатты қажу, лейкопения, тромбоцитопения, диарея және жүрек айну емнің мүлдем тоқтауына, кешеуілдеуіне, тоқтауына немесе дозаның төмендеуіне әкелетін ең жиі ЖР (≥ 2%) болды. Трифлуридин және типирацил бевацизумабпен біріктірілімде Бевацизумабпен біріктірілген трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінң қауіпсіздік бейіні бақыланатын III фазаның клиникалық зерттеуінде (SUNLIGHT) МКРО бар 246 пациенттің деректеріне негізделген. Ең жиі ЖР (≥30%) - нейтропения (69 % [48 % ≥ 3-дәреже]), қатты қажу (35 % [3 % ≥ 3-дәреже]) және жүрек айну (33 % [1 % ≥ 3- дәреже]) болып табылады. Емдеуді тоқтатуға, дозаны азайтуға, препаратты қабылдауды кешеуілдетуге немесе трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін бевацизумабпен біріктіріп қабылдауды тоқтатуға әкелген ең жиі ЖР (≥ 2%) нейтропения, қатты қажу, тромбоцитопения, жүрек айну және анемия болды. Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін бевацизумабпен біріктірілімде қолданған кезде трифлуридинмен және типирацилмен жүргізілген монотерапиямен салыстырғанда келесі ЖР ең жоғары жиілігі байқалды: нейтропения (69% қарсы 53%), ауыр нейтропения (48% қарсы 34%), тромбоцитопения (24% қарсы 16%), стоматит (11% қарсы 6%). Жағымсыз реакциялардың түйіндемесі ІІІ фазаның плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуінде (RECOURSE) мКРО бар, ем алған 533 пациентте, ІІІ фазаның плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуінде (TAGS) асқазанның метастаздық обыры бар, ем алған 335 пациентте, III фазаның бақыланатын клиникалық зерттеуінде (SUNLIGHT) трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін монотерапия түрінде қабылдаған 246 пациентте және мКРО кезінде трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін бевацизумабпен біріктіріп қабылдаған 246 пациентте байқалған ЖР төменде келтірілген. Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін монотерапия ретінде қолданғанда немесе бевацизумабты қолданғанда дамуы мүмкін ЖР, тіпті мұндай реакциялар біріктірілген емнің клиникалық зерттеулерінде хабарланбаған болса да, осы дәрілік заттармен біріктірілімде емдегенде пайда болуы мүмкін. ЖР олардың жиілігіне сәйкес топтастырылған. Жиілік топтары келесідей анықталады: өте жиі (≥1/10); жиі (1/100-ден <1/10-ға дейін); жиі емес (1/1000-нан <1/100-ге дейін); сирек (1/10000-нан <1/1000-ға дейін). Трифлуридин және типирацил монотерапия ретінде Өте жиі (≥1/10) • Анемия • Нейтропения • Лейкопения • Тромбоцитопения • Тәбеттің төмендеуі • Диарея • Құсу • Жүрек айну • Тез қажу Жиі (1/100-ден <1/10-ға дейін) • Төменгі тыныс жолдарының инфекциясы • Фебрильді нейтропения • Лимфопения • Гипоальбуминемия • Дисгевзия • Ентігу • Іштің ауыруы • Стоматит • Іш қату • Гипербилирубинемия • Алопеция • Терінің құрғақтығы • Қышыну • Бөртпе • Протеинурия • Пирексия • Шырышты қабықтың қабынуы • Дімкәстану • Ісіну • Дене салмағының азаюы • Бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы • Қандағы сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы Жиі емес (1/1000-нан <1/100-ге дейін) • Нейтропениясы бар пациенттегі сепсис • Өт шығару жолдарының инфекциясы • Инфекция • Несеп шығару жолдарының инфекциясы • Бактериялық инфекция • Candida тектес зеңдер туындатқан инфекция • Конъюнктивит • Белдемелі герпес • Тұмау • Жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы • Обыр ауыруы • Панцитопения • Эритропения • Лейкоцитоз • Моноцитопения • Моноцитоз • Сусыздану • Гипергликемия • Гиперкалиемия • Гипокальциемия • Гипокалиемия • Гипонатриемия • Гипофосфатемия • Үрей сезімі • Ұйқысыздық • Бас айналу • Бас ауыру • Шеткері нейропатия • Парестезия • Летаргия • Нейроуыттылық • Вертиго • Стенокардия • Аритмия • Жүрек соғуы • Гипертензия • Қан кернеу • Гипотензия • Өкпе артериясының тромбоэмболиясыа • Дисфония • Жөтел • Эпистаксис • Ішек бітелісі • Асқазан-ішектен қан кету • Колит • Ауыз қуысының ойықжаралануы • Ауыз қуысы тарапынан бұзылу • Іш кебу • Артқы өтістің қабынуы • Диспепсия • Метеоризм • Гастрит • Гастроэзофагеальдік рефлюкстік ауру • Глоссит • Асқазанның ішіндегісі эвакуациясының бұзылуы • Құсқысы келу • Тістер тарапынан патология • Гепатоуыттылық • Тырнақтардың зақымдануы • Алақан-табан эритродизестезиясы синдромыб • Акне • Гипергидроз • Есекжем • Артралгия • Миалгия • Бұлшықет әлсіздігі • Аяқ-қолдың ауыруы • Сүйектердің ауыруы • Аяқ-қол жайсыздығы • Бұлшықеттердің түйілуі • Бүйрек жеткіліксіздігі • Гематурия • Несеп шығарудың бұзылуы • Жалпы физикалық жағдайдың нашарлауы • Ауырсыну • Дене температурасының өзгергенін сезіну • Қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы • С-реактивті ақуыз деңгейінің жоғарылауы • Қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы • Қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы • Гематокрит көрсеткішінің төмендеуі • Халықаралық қалыптасқан қатынастың жоғарылауы Сирек (1/10000-нан <1/1000-ға дейін) • Инфекциялық энтерит • Сепсистік шока • Гингивит • Табан дерматофитиясы • Гранулоцитопения • Подагра • Гипернатриемия • Ашыту сезімі • Дизестезия • Гиперестезия • Гипестезия • Синкопе • Катаракта • Диплопия • Құрғақ көз синдромы • Анық көрмеу • Көру жітілігінің төмендеуі • Құлақтағы жайсыздық • Эмболия • Ринорея • Ауыз-жұтқыншақтың ауыруы (орофарингеальді) • Плевра жалқығы • Асцит • Жедел панкреатит • Ішектің ішінара бітелісі • Ауыздан жағымсыз иістің шығуы • Ұрт полипі • Геморрагиялық энтероколит • Қызылиектің қанағыштығы • Эзофагит • Периодонт ауруы • Прокталгия • Рефлюкс-гастрит • Өт шығару жолдарының дилатациясы • Күлдіреуіктер • Эритема • Фотосезімталдық реакциясы • Терінің қабыршақтануы • Буын аймағының ісінуі • Инфекциялық емес цистит • Лейкоцитурия • Етеккірдің бұзылуы • Ксероз • Ішінара белсендірілген тромбопластин уақытының ұзаруы • Электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруы • Жалпы ақуыз деңгейінің төмендеуі Трифлуридин және типирацил бевацизумабпен біріктірілімде Өте жиі (≥1/10) • Анемия • Нейтропения • Тромбоцитопения • Тәбеттің төмендеуі • Диарея • Құсу • Жүрек айну • Стоматит • Тез қажу Жиі (1/100-ден <1/10-ға дейін) • Инфекция • Лейкопения • Лимфопения • Дисгевзия • Бас айналу • Бас ауыру • Гипертензия • Ентігу • Іштің ауыруы • Іш қату • Ауыз қуысының ойықжаралануы • Ауыз қуысы тарапынан бұзылу • Гипербилирубинемия • Алопеция • Терінің құрғақтығы • Артралгия • Миалгия • Дене салмағының азаюы • Бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы Жиі емес (1/1000-нан <1/100-ге дейін) • Несеп шығару жолдарының инфекциясы • Гингивит • Фебрильді нейтропения • Панцитопения • Гипоальбуминемия • Гипергликемия • Шеткері нейропатия • Парестезия • Дисфония • Ринорея • Колит • Іш кебу • Артқы өтістің қабынуы • Диспепсия • Метеоризм • Қышыну • Бөртпе • Тырнақтардың зақымдануы • Алақан-табан эритродизестезиясы синдромыб • Бұлшықет әлсіздігі • Аяқ-қолдың ауыруы • Протеинурия • Етеккірдің бұзылуы • Пирексия • Шырышты қабықтың қабынуы • Ауырсыну • Қандағы сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы аӨліммен аяқталған жағдайлар тіркелді. бАлақан-табан тері реакциясы. Егде жастағы пациенттер Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін монотерапия ретінде қабылдаған 65 және одан үлкен жастағы пациенттерде 65 жастан жасырақ пациенттермен салыстырғанда емге байланысты келесі жағымсыз құбылыстардың ең жоғары даму жиілігі байқалды (≥ 5%): нейтропения (58,9% қарсы 48,2%), ауыр нейтропения (41,3% қарсы 27,9%), анемия (36,5% қарсы 25,2%), ауыр анемия (14,1% қарсы 8,9%), тәбеттің төмендеуі (22,6% қарсы 17,4%) және тромбоцитопения. (21,4% қарсы 12,1%). Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін бевацизумабпен біріктірілімде қолданғанда 65 және одан үлкен жастағы пациенттерде 65 жастан жасырақ пациенттермен салыстырғанда еммен байланысты келесі жағымсыз құбылыстардың ең жоғары даму жиілігі байқалды (≥ 5%): нейтропения (75,0% қарсы 65,1%), ауыр нейтропения (57,0% қарсы 41,8%), қажу (39,0% қарсы 32,2%), тромбоцитопения (28,0% қарсы 20,5%) және стоматит (14,0% қарсы 8,9%). Инфекциялар Жүргізілген еммен байланысты инфекциялардың дамуы плацебо қабылдағандармен салыстырғанда (1,8%) трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қабылдаған пациенттерде (5,8%) ең жиі байқалды. Бевацизумабпен біріктірілген клиникалық зерттеуде жүргізілген еммен байланысты инфекциялар трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін бевацизумабпен бірге қабылдаған пациенттерде (2,8%) және трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қабылдаған пациенттерде (2,4%) бірдей жиілікте пайда болды. Протеинурия Жүргізілген еммен байланысты протеинурияның дамуы плацебо қабылдағандармен салыстырғанда (0,9%) трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қабылдаған пациенттерде (1,8%) ең жиі байқалды; барлық жағдай 1 немесе 2 ауырлық дәрежесінде болды. Бевацизумабпен біріктірілген клиникалық зерттеуде бевацизумабпен бірге трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қабылдаған бір пациентте (0,4%) еммен байланысты 2-дәрежелі протеинурия туралы хабарланды, мұндай жағдайлар тек трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қабылдаған пациенттерде тіркелмеген. Сәулелік ем Алдыңғы сәулелік емді қабылдамаған пациенттермен салыстырғанда бұрын сәулелік емді қабылдаған пациенттерде миелосупрессиямен байланысты барлық гематологиялық ЖР және ЖР дамуының біршама ең жоғары жиілігі байқалды (тиісінше 54,6% қарсы 49,2%). Сәулелік емнен кейін трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қабылдаған пациенттер тобында фебрильді нейтропенияның жиілігі алдыңғы сәулелік емі жоқ пациенттерге қарағанда жоғарырақ болғанын айта кету керек. Бевацизумабпен біріктірілім үшін екі топта да алдыңғы сәулелік емді қабылдамаған пациенттермен салыстырғанда бұрын сәулелік емді қабылдаған пациенттерде барлық гематологиялық және миелосупрессиялық ЖР даму жиілігінің артқаны байқалмады: бевацизумабпен бірге трифлуридин және типирацил гидрохлоридін (73,7% қарсы 77,4%) және тек трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін қабылдаған пациенттерде (64,7% қарсы 67,7%). Операция жасауға болмайтын таралған немесе қайталанатын колоректальді обыры бар пациенттердегі препаратты тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі Трифлуридин мен типирацил гидрохлоридін тіркегеннен кейін қабылдаған пациенттерде өкпенің интерстициялық ауру жағдайлары сипатталған. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттеулерде трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінің ең жоғары дозасы тәулігіне 180 мг/м2 ДБА құрады. Симптомдары Артық дозалану жағдайлары аясында тіркелген ЖР препараттың белгіленген қауіпсіздік бейініне сәйкес келді. Артық дозаланудың негізгі күтілетін асқынуы сүйек кемігі функциясының тежелуі болып табылады. Емдеу Типанатпен артық дозалануды емдеу үшін антидоттар жоқ. Артық дозалануды емдеу байқалатын клиникалық көріністерді түзетуге және олардың ықтимал асқынуларының алдын алуға бағытталған дәстүрлі емдік және демеуші медициналық іс-шараларды қамтуы тиіс.

Протеинурия Протеинурияны анықтау үшін ем басталғанға дейін және ем кезінде тест-жолақтарды пайдаланып несеп талдауын жүргізу ұсынылады. Қосымша заттар Лактоза Типанаттың құрамында лактоза бар. Сирек кездесетін тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, лактазаның толық жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл препаратты қабылдамауы керек. Арнайы сақтандырулар Сүйек кемігі функциясының тежелуі Типанатты қолданған кезде анемияны, нейтропенияны, лейкопенияны және тромбоцитопенияны қоса алғанда, миелосупрессияның даму жиілігінің жоғарылағаны байқалды. Емді бастамас бұрын қанның жалпы талдауының нәтижелерін алу керек және содан кейін уыттылық құбылыстарын бақылау үшін қажеттілігіне қарай талдаулар жүргізу керек бірақ емнің әр циклі алдындағыдан сирек емес. Егер нейтрофильдердің абсолютті саны 1,5 × 109/л аз болса, егер тромбоциттердің саны 75 × 109/л аз болса немесе алдыңғы емді қолданғаннан кейін пациентте 3 немесе 4 дәрежелі гематологиялық емес уыттылықтың қайтпаған клиникалық маңызды құбылыстары байқалса, емді бастауға болмайды. Трифлуридин мен типирацил емінен кейін күрделі инфекциялардың дамығаны хабарланды. Олардың көпшілігі сүйек кемігі функциясының тежелуі аясында байқалғанын ескере отырып, пациенттің жағдайын мұқият бақылап, антибиотиктер мен гранулоцитік колониястимуляциялаушы факторды (Г-КСФ) тағайындау сияқты клиникалық көрсетілімдерге сәйкес шаралар қабылдау қажет. Асқазан-ішек жолына уытты әсері Типанатты қолданған кезде жүрек айнуды, құсуды және диареяны қоса алғанда, асқазан-ішек жолы тарапынан уыттылық құбылыстарының даму жиілігінің жоғарылағаны көрсетілді. Жүрек айну, құсу, диарея және асқазан-ішек жолының басқа да уыттылық құбылыстары бар пациентер мұқият бақылауға алынады, ал клиникалық көрсетілімдер болған кезде құсуға қарсы, диареяға қарсы дәрілер және басқа да шаралар қолдану, мысалы, жоғалған сұйықтықтың/электролиттердің орнын толтыру қажет. Қажет болса, дозаны түзету керек (препаратты қолдануды кейінге қалдыру және/немесе дозаны азайту). Бүйрек жеткіліксіздігі Типанатты бүйректің терминалды сатыдағы ауруы бар пациенттерге қолдану ұсынылмайды (КК < 15 мл/мин, немесе диализ қажет), өйткені мұндай пациенттерде оның қолданылуы зерттелмеген. Жағымсыз құбылыстардың (ЖҚ) жалпы даму жиілігі бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде (КК ≥ 90 мл/мин), бүйректің жеңіл дәрежелі жеткіліксіздігінің бар пациенттерде (КК 60-тан 89 мл/мин дейін) немесе бүйрек функциясының орташа бұзылуы бар пациенттерде (КК 30-дан 59 мл/мин дейін) ұқсас болып келеді. Алайда бүйрек жеткіліксіздігінің дәрежесі артқан сайын ауыр, күрделі ЖҚ және дозаны өзгертуге алып келетін ЖҚ даму жиілігі артуға бейім. Бұдан бөлек, бүйрек функциясының орташа бұзылуы бар пациенттерде бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен немесе бүйректің жеңіл дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттермен салыстырғанда трифлуридин мен типирацил гидрохлоридінң ең жоғары экспозициясы байқалды. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (креатинин клиренсі 15-тен 29 мл/мин дейін) бастапқыда дозаны тәулігіне екі рет 20 мг/м² дейін төмендеткен кезде, жағымсыз әсерлер Типанатты қабылдағанда бүйректің қалыпты немесе жеңіл дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде байқалғандағымен ұқсас болды. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде қандағы трифлуридин деңгейі бүйрек функциясы қалыпты пациенттегі сондаймен бірдей болды, ал типирацил деңгейі бүйректің қалыпты, жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар пациенттермен салыстырғанда жоғары болды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Типанат препаратымен емделгенде мұқият бақылауда болуы керек; бүйректің орташа және ауыр жеткіліксіздігі кезінде гематологиялық уыттылық қаупіне байланысты қан көрсеткіштерін неғұрлым жиі бақылау қажет. Бауыр жеткіліксіздігі Бауырдың бастапқы орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде Типанатты қолдану ұсынылмайды (Обыр ұлттық институтының [NCI] критерийлері бойынша, жалпы билирубин > 1,5 қалыптың жоғарғы шегі ретінде анықталатын С және D топтары), өйткені бауырдың орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде 3-4 дәрежелі гипербилирубинемияның ең жоғары жиілігі байқалады. Дегенмен, бұл деректер өте шектеулі бақылау санына негізделген. Бала туу әлеуеті бар әйелдер (еркектер мен әйелдердегі контрацепция) Жануарларға жүргізілген клиника,а дейінгі зерттеулерде алынған мәліметтер негізінде, трифлуридинді жүкті әйелдерге қолданған кезде шаранаға теріс әсер етуі мүмкін деген қорытынды жасауға болады. Типанатпен емдегенде және емдеу аяқталғаннан кейін 6 ай ішінде әйелдер жүктіліктен сақтану керек. Бала туу әлеуеті бар әйелдер Типанатпен емделгенде және ем аяқталғаннан кейін 6 айға дейін сенімді контрацепция әдістерін қолдануы керек. Қазіргі уақытта Типанаттың гормондық контрацептивтердің тиімділігін төмендетуі мүмкін екені-еместігі белгісіз, сондықтан гормондық контрацептивтерді қабылдайтын әйелдер контрацепцияның бөгеттік әдісін қосымша қолдануы керек. Жұбының бала туу әлеуеті бар еркектер емделу кезеңінде және ол аяқталғаннан кейін 6 ай ішінде сенімді контрацепция әдістерін қолдануы керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Типанат көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әлсіз әсер етеді. Емделгенде қажу, бас айналу немесе жалпы дімкәстік байқалуы мүмкін.

Жүкті әйелдерде Типанаттың қолданылғаны туралы деректер жоқ. Әсер ету механизмі негізінде, трифлуридин жүктілік кезінде қолданылған жағдайда туа біткен даму ақауларын тудыруы мүмкін деген болжам бар. Клиникаға дейінгі зерттеулерде репродукциялық уыттылығын анықтады. Егер әйелдің клиникалық жағдайы Типанатпен емдеуді қажет етпесе, препаратты жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Типанаттың немесе оның метаболиттерінің адамда емшек сүтімен бөлінетіні туралы мәліметтер жоқ. Клиникаға дейінгі зерттеулер трифлуридин, типирацил және/немесе олардың метаболиттерінің емшек сүтіне енетінін көрсетеді. Жаңа туған нәрестелер мен емшектегі балалар үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. Типанатпен емделгенде бала емізуді тоқтату керек. Фертильділік Адамның фертильділігіне Типанаттың әсері туралы деректер жоқ. Клиникаға дейінгі зерттеулердің нәтижелері Типанаттың еркек немесе ұрғашы жануарлардың фертильділігіне әсерін анықтаған жоқ. Пациенттер және бала көтергісі келетін пациент әйелдер репродукциялық денсаулық мәселелері жөніндегі маманмен кеңесу және Типанатпен емдеуді бастамас бұрын ұрық жасушаларды немесе шәуетті криоконсервациялау мүмкіндігін қарастыру ұсынылады.

In vitro зерттеулер көрсеткендей, трифлуридин, типирацил және 5-[трифторметил] урацил (FTY) адамның Р450 (CYP) цитохромы изоформаларының белсенділігін тежемейді. In vitro бағалау трифлуридин, типирацил және FTY адамның CYP изоформаларына индукциялық әсер етпегенін көрсетті. In vitro зерттеулер трифлуридин CNT1, ENT1 және ENT2 нуклеозидті тасымалдаушылары үшін субстрат екенін көрсетті. Сондықтан, осы тасымалдаушылармен өзара әрекеттесетін дәрілік заттарды қолданған кезде сақ болу керек. Типирацил OCT2 және MATE1 үшін субстрат болды, сондықтан Типанатты OCT2 немесе MATE1 тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда концентрация жоғарылауы мүмкін. Адамның тимидинкиназасының субстраттары болып табылатын дәрілік заттарды, мысалы, зидовудинді қолданғанда сақ болу керек. Мұндай дәрілік заттар Типанатпен бірге қолданғанда тимидинкиназа арқылы белсендіру үшін эффектормен, трифлуридинмен бәсекелесе алады. Сондықтан адам тимидинкиназасының субстраты болып табылатын вирусқа қарсы дәрілік заттарды қолданған кезде вирусқа қарсы дәрілік заттың тиімділігі ықтимал төмендейтінін ескеру және ламивудин, диданозин және абакавир сияқты адам тимидинкиназасының субстраты болып табылмайтын вирусқа қарсы баламалы дәрілік затқа көшу қажеттілігін қарастыру қажет. Типанат гормондық контрацептивтердің тиімділігін төмендетуі мүмкін екені-еместігі белгісіз. Сондықтан гормондық контрацептивтерді қолданатын әйелдер контрацепцияның бөгеттік әдісін де қолдануы керек.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!