ТрансларнаTM гранулы 1000 мг

Бір саше ішінде белсенді зат: 125 мг, 250 мг немесе 1000 мг аталурен қосымша заттар: полидекстроза, маннитол, коллифор Р 407 (Полоксамер 407) микро, полиэтиленгликоль 3350, гидроксиэтилцеллюлоза, кросповидон, «Ванилин» жасанды хош иістендіргіші2, коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты. 2 «Ванилин» жасанды хош иістендіргішінің құрамы: 80-90% жүгері мальтодекстрині, 1-5% пропиленгликоль, 5-10% дәмдеуіш қоспа Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ немесе ақ дерлік түсті ұнтақ.

ТрансларнаTM 2 жастан бастап және одан үлкен жастағы жүріп жүрген пациенттерге дистрофин геніндегі нонсенс-мутация тудыратын Дюшенн бұлшықет дистрофиясын емдеу үшін тағайындалады. Дистрофин гені нонсенс-мутациясының бар-жоғы генетикалық зерттеу арқылы анықталуы тиіс.

Сүйек-бұлшықет жүйесінің ауруларын емдеуге арналған басқа препараттар. Аталурен. АТХ коды: M09AX03 Әсер ету механизмі ДНҚ нонсенс-мутациясы мРНҚ терминациялау кодонының мезгілінен бұрын пайда болуына әкеледі. Осы мРНҚ-да мезгілінен бұрын болған стоп-кодонның толық өлшемді ақуыз түзілуіне дейін берілуін үзе отырып, ауыруды туындатады. Аталурен құрамында осындай мезгілінен бұрын болатын стоп-кодон бар мРНҚ рибосомалық танылымын қамтамасыз етеді, бұл толық өлшемді ақуыздың түзілуіне әкеледі. Фармакодинамикалық әсері Нонсенс-мутация кезінде жасушалардың жай-күйін бағалауға және аталурен ерітіндісінде өсірілген балық балаңқұрттарын зерттеуге бағытталған клиникаға дейінгі in vitro тәжірибелері аталуреннің концентрация-қоңырау тәріздес пішінді (төңкерілген U түрінде) реакцияның өзара әрекеттесуінде терминатордың рибосомалық танылымын қамтамасыз ететінін көрсетті. Доза-реакцияның in vivo тәуелділігі қоңырау пішінінде де болуы мүмкін деген жорамал бар, бірақ in vivo деректері нмДБД үшін тышқандар үлгісінде және адамдарда осы жорамалды растау үшін жеткіліксіз болды. Клиникаға дейінгі in vitro зерттеулері аталуреннің үздіксіз әсер етуі дәрілік зат белсенділігінің барынша жоғарылауы үшін маңызды болуы мүмкін, ал белсенді заттың мезгілінен ерте стоп-кодондардың рибосомалық танылымына әсер етуінің аталурен қабылдауды тоқтатудан кейін тез арада кері әсері басым болуы мүмкін деп жорамалдауға мүмкіндік береді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі «Трансларна» препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі нонсенс-мутациядан туындаған Дюшенн бұлшықет дистрофиясынан зардап шегіп жүрген пациенттерге кездейсоқ іріктеу әдісімен жүргізілген плацебо-бақыланатын салыстырмалы жасырын екі зерттеуде бағаланды. Екі зерттеуде де тиімділігін тексерудің негізгі бақылау нүктесі 48 аптада 6 минут (6MWD) ішінде жаяу жүріп өткен қашықтықтағы өзгерістер болды. Екі зерттеуде де басқа бақылау нүктелері 6MWD көрсеткішінің тұрақты 10% нашарлау уақытымен, 48 аптада 10 метр жүріп өту/жүгіріп өтуге қажетті уақыт өзгерістерімен, 48 аптада 4 сатыға көтерілуге қажетті уақыт өзгерістерімен және 48 аптада 4 саты төмен түсуге қажетті уақыт өзгерістерімен берілді. Пациенттерден генетикалық секвенирлену жолымен анықталған дистрофин генінде нонсенс-мутацияның бар-жоғын құжат жүзінде растау талап етілді. 1-ші зерттеуге 5-тен 20 жасқа дейінгі ер жынысты 174 пациент қатысты. Барлық пациенттер 6 минут ішінде жүріп өтетін (6MWT) скрининг-тест уақытында арнайы құрылғылардың көмегін керек етпей, ≥75 метр жүріп өтуге қабілетті болуы тиіс. Топтардың бәрінде пациенттердің көп бөлігі еуропалық ақ нәсілге (90%) жатады. Пациенттер 1:1:1 арақатынасында кездейсоқ іріктеу әдісімен бөлінді және күніне 3 рет (таңертең, күндіз, кешке) аталурен немесе плацебо қабылдады; осы орайда 57 пациент аталуренді 40 мг/кг/күн (10, 10, 20 мг/кг) дозада қабылдады, 60 пациент аталуренді 80 мг/кг/күн (20, 20, 40 мг/кг) дозада қабылдады және 57 пациент плацебо алды. Зерттеуде негізгі бақылау нүктесінің 1 ретроспективті талдауы бастапқы нүктеден бастап 48 аптаға дейін 40 мг/кг/күн аталурен қабылдаған пациенттерде өлшемі 12.9 метрлік 6MWD орташа төмендеуін көріністегенін, ал плацебо алған пациенттерде осы төмендеудің 44.1 метрге жеткенін көрсетті (1 сурет). Осылайша, зерттеудің басталуынан 48 аптаға дейін 6MWD орташа өзгеруі, плацебо алған пациенттермен (p = 0.056) салыстырғанда, 40 мг/кг/күн аталурен қабылдаған пациенттер тобында 31.3 метрден аз болды. Статистикалық модельде есептік орташа айырмасы 31.7 метр құрады (түзетілген p = 0.0367). Күніне 80 мг/кг аталурен және плацебо қабылдаған пациенттер топтарының арасында айырмашылық анықталмады. Осы нәтижелер 40 мг/кг/күн аталурен қабылдаудың нмДБД бар пациенттерде жүру қабілетінің жоғалуын баяулататынын көрсетеді. 1 сурет. 6 минут ішінде жаяу жүріп өткен қашықтықтың орташа өзгерістері (1 зерттеу) 6MWD көрсеткішінің тұрақты 10% нашарлау уақытын ретроспективті талдау аурудың 48 аптаға қарай үдеуі 40 мг/кг/күн аталурен тобындағы пациенттердің 26%-да және плацебо тобындағы (p = 0.0652) 44%-да анықталғанын көрсетті (2 сурет). Күніне 80 мг/кг аталурен және плацебо қабылдаған пациенттер топтарының арасында айырмашылық анықталмады. Осы нәтижелер 48 апта ішінде 6MWD көрсеткішінің 40 мг/кг/күн аталурен тобындағы пациенттердің аз санында нашарлағанын көрсетеді. 2 сурет. 6MWD көрсеткішінің тұрақты 10% нашарлау уақытын көріністеуге арналған Каплан-Майер қисығы (1 зерттеу) Аталурен қабылдаған пациенттер 10 метр жүріп өту/жүгіріп өтуге қажетті уақытқа, 4 сатыға көтерілуге қажетті уақытқа және 4 сатыдан төмен түсуге қажетті уақытқа жүргізілген хронометрленген функционалдық зерттеулерде, сынақтарда 10 метр жүріп өту/жүгіріп өтуге, 4 сатыға көтерілу мен түсуге қажетті уақыт көрсеткішінің жақсарғанын көріністеді, плацебомен салыстырғанда, бұл нмДБД үдеуінің баяулағанын көрсетеді. Хронометрленген функционалдық зерттеулерде орташа өзгеру зерттеудің басталуынан 48 аптаға дейін 40 мг/кг/күн аталурен тобында, плацебо тобына қарағанда, үздік болды, бөліп атасақ, 10 метр жүріп өту/жүгіріп өту уақыты (1.5 секундқа ілгері), 4 сатыға көтерілу уақыты (2.4 секундқа ілгері) және 4 сатыдан төмен түсу уақыты (1.6 секундқа ілгері) болды, 3 сурет. 3 сурет. Хронометрленген функционалдық зерттеулердегі орташа өзгерістер (1 зерттеу) 350 метрден аз 6MWD базалық желісіндегі пациенттерде 6MWD көрсеткіші бойынша нәтижелер 350 метрден аз 6MWD базалық желісіндегі пациенттерде зерттеудің басталуынан 48 аптасына дейін бақыланған 6MWD орташа өзгеруі 40 мг/кг/күн аталурен тобында, плацебо (p = 0.0053) тобына қарағанда, 68 метрден аз болды. Осы пациенттерде хронометрленген функционалдық зерттеулер кезіндегі орташа өзгеріс зерттеудің басталуынан 48 аптасына дейін 40 мг/кг/күн аталурен тобында, плацебо тобына қарағанда, үздік болды, бөліп атасақ, 10 метр жүріп өту/жүгіріп өту уақыты (3.5 секундқа ілгері), 4 сатыға көтерілу уақыты (6.4 секундқа ілгері) және 4 сатыдан төмен түсу уақыты (5.0 секундқа ілгері) болды. 2 зерттеуге 7-ден 14 жасқа дейінгі ер жынысты 230 пациент қатысты. Барлық пациенттер 6 минут (6MWT) ішіндегі жүріске скрининг-тест кезінде ≥150 метр (және арнайы құрылғылар көмегінсіз осы аралықтың 80%-дан аз) жүріп өтуге қабілетті болуы тиіс болды. Топтардың бәрінде пациенттердің көп бөлігі еуропалық ақ нәсілге жатады (76%). Пациенттер 1:1 арақатынасында кездейсоқ іріктеу әдісімен бөлінді және күніне 3 рет (таңертең, күндіз, кешке) 40 мг/кг/күн дозада аталурен (115 пациент) немесе плацебо (115 пациент) қабылдады. Аталурен қабылдаған пациенттерде клиникалық жақсарулар байқалды, оны тиімділігінің біріншілік және екіншілік бақылау нүктелері бөлігінде плацебо тобындағы пациенттерден айырмасының өте қолайлы сандық көрсеткіштері айғақтайды. Біріншілік бақылау нүктесі (зерттеудің басталуынан 48 аптасына дейінгі 6MWD өзгерістері) статистикалық мәніне (p ≤ 0.05) жетпегендіктен, барлық қалған р мәндерін номиналды деп есептеу керек. Препараттың кемінде бір дозасын қабылдаған барлық рандомизацияланған пациенттер тобында аталурен және плацебо топтары арасындағы айырма зерттеудің басталуынан 48 аптасына дейін бақыланған 6MWD көрсеткішінің орташа өзгерістері бөлігінде 40 мг/кг/күн аталурен тобында, плацебо тобына қарағанда, 15.4 метрге үздік болды. Статистикалық үлгіде есептік орташа айырмасы 13.0 метр (p = 0.213) құрады, 4 сурет. Аталурен мен плацебо арасындағы бөлініс зерттеудің 16 аптасынан бастап соңына дейін сақталды. 4 сурет. 6 минут ішінде жүріп өткен қашықтық көрсеткішінің орташа өзгерісі (2 зерттеу). 48 апта ішінде аталурен қабылдаған пациенттер бұлшықеттер функциясының азырақ нашарлауын атап көрсеткен, оны аталурен қабылдаған пациенттер тобында, плацебо тобымен салыстырғанда, 10 метр жүріп өту/жүгіріп өту, 4 сатыға көтерілу және 4 сатыдан төмен түсу уақыты бөлігіндегі аздаған ілгерілеулер айғақтайды. Хронометрленген функционалдық зерттеулерде препараттың кемінде бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер тобында 48 аптадағы орташа өзгерістер бөлігінде, плацебомен салыстырғанда, аталурен пайдасының айырмасы клиникалық маңызды айырмашылыққа тән шектік мәндерге жетті (шектік өзгерулер ~1-1.5 секунд). Хронометрленген функционалдық зерттеулердегі зерттеудің басталуынан 48 аптаға дейінгі орташа өзгеру 40 мг/кг/күн аталурен тобында, плацебо тобына қарағанда, үздік болды, бөліп атасақ, 10 метр жүріп өту/жүгіріп өту уақыты (1.2 секундқа ілгері, р = 0.117), 4 сатыға көтерілу (1.8 секундқа ілгері, р = 0.058) және 4 сатыдан төменге түсу (1.8 секундқа ілгері, р = 0.012) болды, 5 сурет. 5 сурет. Хронометрленген функционалдық зерттеулердегі орташа өзгеру (2-ші зерттеу) 6MWD көрсеткішінің 10% нашарлауының басталуына дейінгі уақыт 6MWD көрсеткіші базалық желісінде 10%-дан нашар болмаған кездегі соңғы уақыт сәті ретінде айқындалды. Препараттың кемінде бір дозасын қабылдаған барлық рандомизацияланған пациенттер тобында сәттік қауіп коэффициенті аталурен үшін, плацебомен салыстырғанда, 0.75 (р = 0.160) құрады, бұл 6MWD көрсеткішінің 10% нашарлау қаупінің 25% төмендеуі түрінде болды. Балалар жасындағы пациенттер «Трансларна» препаратының қауіпсіздігі, фармакокинетикасы және тиімділігінің ізденістік көрсеткіштері нмДБД зардабын шегіп жүрген 2-ден 5 жасқа дейінгі балалардың қатысуымен ашық зерттеуде бағаланды. «Трансларна» препаратының тиімділігі 2-ден 5 жасқа дейінгі балалар үшін 5 жастан үлкен пациенттер деректерін экстраполяциялау арқылы анықталды. Нонсенс-мутациясы тудырған кистозды фиброз бар пациенттер үшін аталуренмен монотерапияның тиімділігі мен қауіпсіздігін зерттеудің клиникалық бағдарламасында ересектерде және балаларда 6 жастан бастап клиникалық нәтижелердің біріншілік және шешуші екіншілік көрсеткіштеріне (ppFEV1 және өкпедегі өршулер жиілігі) қатысты статистикалық мәнді әсері байқалмады. Нонсенс-мутациясынан туындаған Дюшенн бұлшықет дистрофиясы (нмДБД) бар 2 жастан 7 жасқа дейінгі 20 пациентті қамтитын ашық зерттеу аясында (045 зерттеу) емдеуді бастамас бұрын және аталурен терапиясының 40 аптасынан кейін бұлшықет тініндегі дистрофиннің сандық мөлшері бағаланды. Дистрофиннің мөлшері электрохемилюминесцентті талдау (ЭХЛ) және иммуногистохимиялық зерттеу (ИГХ) көмегімен өлшенді. Зерттеудің басында және емдеу кезеңінің соңында балтыр бұлшықеті мен алдыңғы жіліншік бұлшықетінен пункциялық биопсия арқылы әрбір қатысушыдан үш үлгіде бұлшықет тінінің үлгілерін іріктеу жүргізілді. 045 зерттеу аясында сонымен қатар функционалдық тесттерге талдау жасалды (уақыт тесттілер көмегімен (TFTs) және пациенттің қозғалғыштығын бағалау жүйесінің North Star (rNSAA) қайта қаралған шкаласы арқылы). Зерттеудің басында ЭХЛА арқылы өлшенген дистрофин деңгейінің медианалық мәні қалыптыдан 0,42 % құрады (0,00% - дан 41,85% - ға дейінгі диапазонда). Зерттеудің соңында өлшенген дистрофин деңгейінің медианалық мәні қалыптыдан 0,33 % құрады (0,04% - дан 48,55% - ға дейінгі диапазонда). Зерттеудің басында ИГХ арқылы өлшенген оң бұлшықет талшықтарының үлесі (медианалық мән) 73% құрады (0,42% - дан 99,6% - ға дейінгі диапазонда). Зерттеу соңында бұл көрсеткіш 66 % құрады (0,51% - дан 99,77% - ға дейінгі диапазонда). Зерттеудің соңында rNSAA бойынша бастапқы деңгейге қатысты орташа (медиана) нашарлау көрсеткіші жалпы бағалаудан 0,1 (1,0) баллды құрады, ал уақыт бойынша бастапқы деңгейге қатысты орташа (медиана) өзгеріс жатқан күйден тік күйге көтерілуге кеткен уақыт, 10 метр қашықтықты жүріп өту немесе жүгіру, 4 сатыға көтерілу уақыты және 4 сатыдан түсу уақыты сәйкесінше -1,56 (-0,6), -0,41 (-0,35), -1,09 (-0,5) және -2,43 (-0,7) секундты құрады. Еуропалық дәрілік заттар агенттігі, осы қолдану көрсетілімдеріне қатысты балаларда жүргізілген зерттеу Жоспарының аясында қабылданған шешімге сәйкес, нмДБД бар балалар жасындағы пациенттердің екі қосалқы санатында (жас топтары: туғаннан бастап 28 күнге дейін және 28 күндігінен 6 айдан аз уақытқа дейін) аталурен зерттеуінің нәтижелерін ұсыну міндеттемелерін орындауды талап ету құқығынан бас тартты (балалар жасындағы пациенттер туралы ақпарат 4.2 бөлімінде берілген). Еуропалық дәрілік заттар агенттігі, осы қолдану көрсетілімдерінің деректеріне қатысты балаларда жүргізілген зерттеу Жоспарының аясында қабылданған шешімге сәйкес, нмДБД бар 6 айлықтан бастап 2 жастан аз уақытқа дейінгі балалар жасындағы пациенттердің қосалқы санатында аталуренді зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемелерін орындауды кейінге қалдырды (балалар жасындағы пациенттер туралы ақпарат 4.2 бөлімінде берілген). Осы дәрілік зат «шартты мақұлдау» деп аталатын сызба бойынша тіркелді. Бұл осы дәрілік зат жөніндегі жаңа деректердің пайда болуы күтілетінін білдіреді. Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік осы дәрілік зат туралы жаңа ақпаратқа, ең кемінде, жыл сайын талдау жасайды және дәрілік заттың осы сипаттамасы қажеттілігіне қарай жаңартылатын болады.

Дозалау режимі Ұсынылатын доза таңертең дене салмағына 10 мг/кг, түскі уақытта дене салмағына 10 мг/кг және кешкілік дене салмағына 20 мг/кг құрайды (жалпы тәуліктік доза дене салмағына 40 мг/кг құрайтындай болу керек). ТрансларнаТМ дәрілік заты 125, 250 және 1000 мг сашеде қолжетімді. Кестеде дене салмағының есебімен дозаны таңдауға көмектесетін ақпарат берілген. Дене салмағы диапазоны (кг) — Саше саны Таңертең — Күндіз — Кешке 125 мг саше — 250 мг саше — 1000 мг саше — 125 мг саше — 250 мг саше — 1000 мг саше — 125 мг саше — 250 мг саше — 1000 мг саше 12 — 14 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 0 — 1 — 0 15 — 16 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 1 — 0 17 — 20 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 21 — 23 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 24 — 26 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 2 — 0 27 — 31 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 1 — 2 — 0 32 — 35 — 1 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 — 1 — 2 — 0 36 — 39 — 1 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 — 0 — 3 — 0 40 — 44 — 1 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 — 1 — 3 — 0 45 — 46 — 0 — 2 — 0 — 0 — 2 — 0 — 1 — 3 — 0 47 — 55 — 0 — 2 — 0 — 0 — 2 — 0 — 0 — 0 — 1 56 — 62 — 0 — 2 — 0 — 0 — 2 — 0 — 0 — 1 — 1 63 — 69 — 0 — 3 — 0 — 0 — 3 — 0 — 0 — 1 — 1 70 — 78 — 0 — 3 — 0 — 0 — 3 — 0 — 0 — 2 — 1 79 — 86 — 0 — 3 — 0 — 0 — 3 — 0 — 0 — 3 — 1 87 — 93 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 3 — 1 94 — 105 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 2 106 — 111 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 1 — 2 112 — 118 — 0 — 1 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 — 1 — 2 119 — 125 — 0 — 1 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 — 2 — 2 Қолдану тәсілі ТрансларнаТМ препараты одан суспензия дайындаудан кейін сұйық немесе жартылай қатты тамақпен араластырып, ішке қабылдауға арналған. Сашені тек доза дайындалған сәтте ашу керек. Әр сашенің ішіндегісін түгел кемінде 30 мл сұйықтықпен (су, сүт, жеміс шырыны) немесе 3 ас қасық жартылай қатты тамақпен (йогурт немесе алма езбесі) араластыру керек. Дайындалған дозаны қабылдар алдында жақсылап араластыру керек. Сұйықтық немесе жартылай қатты тамақ көлемін пациент қалауымен арттыруға болады. Пациент дозаны түгел қабылдауы тиіс. Қабылдау уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі Дене салмағы 12 кг-ден артық ересектер мен 2 жастан үлкен балалар ТрансларнаТМ препаратын күніне 3 рет ішке қабылдайды. Алғашқы доза таңертең, екіншісі түскі уақытта, үшіншісі кешкілік қабылданады. Таңертеңгі және күндізгі дозаларды қабылдау әрі күндізгі және кешкі дозаларды қабылдау арасында ұсынылатын аралық 6 сағат және кешкі доза мен келесі таңертеңгі доза арасында 12 сағат құрайды. Емдеу ұзақтығы Емдеуді Дюшенн/Беккер бұлшықет дистрофиясын емдеу тәжірибесі бар маман дәрігердің қадағалауымен бастау керек. Өз дәрігеріңізбен талқылап алмай, ТрансларнаТМ қабылдауды тоқтатуға болмайды. Егер сізде осы дәріні пайдалануға қатысты қандай да бір қосымша сауалдар болса, өз дәрігеріңізден сұрап біліңіз. Пациенттердің ерекше санаттары Егде жастағы пациенттер Қазіргі таңда 65 жастан асқан пациенттер үшін аталурен қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер Ауырлық дәрежесі жеңіл немесе орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (еШСЖ <30 мл/мин) немесе терминалдық бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді емдеу ұсынылмайды. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер Бауыр функциясының жеңіл, орташа және ауыр бұзылулары бар пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Балалар жасындағы пациенттер Дене салмағы 12 кг немесе одан көп балалар жасындағы пациенттер дәрілік затты дене салмағының диапазонына сай қабылдау керек (жоғарыдағы кестені қараңыз). Ұсынылатын доза барлық жас санатында бірдей - таңертең дене салмағына 10 мг/кг, түскі уақытта дене салмағына 10 мг/кг және кешке дене салмағына 20 мг/кг (жалпы тәуліктік доза - дене салмағына 40 мг/кг). Қазіргі таңда дене салмағы 12 кг-ден аз және 6 айлықтан 2 жасқа дейінгі балалар үшін ТрансларнаТМ препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Кейінге шегерілген немесе өткізіп алған доза Күндізгі немесе кешкі дозаны қабылдау 3 сағаттан аз немесе таңертеңгі доза 6 сағаттан аз кешіккен жағдайда, өткізіп алған дозаны кестені өзгертусіз қабылдау керек. Егер күндізгі немесе кешкі дозаны қабылдау 3 сағаттан көп немесе таңертеңгі доза 6 сағаттан көп кідірсе, кешкі дозаны қабылдаудан кейін өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайды, ал пациент әдеттегі қабылдау кестесіне оралу қажет. Пациент, егер ол кесте бойынша дозалардың біреуін өткізіп алса, екі есе немесе қосымша дозаны қабылдамауы тиіс. Дәл өлшенген дозаларды қабылдау маңызды. Ұсынылған дозасынан асыру дәрілік зат тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Тоқтату симптомдары қаупінің болуына көрсетілім Қатысты емес.

- Аталурен белсенді затына немесе «Дәрілік препарат құрамы» бөлімінде тізбеленген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - аминогликозидтер тобының венаішілік антибиотиктерімен біріктіріп қолдану - жүктілік және лактация кезеңі - 2 жасқа дейінгі балалар

Плацебо-бақыланатын екі зерттеу барысында аталуреннің 40 мг/кг/күн көлемінде ұсынылған тәуліктік дозасын қабылдаған нмДБД бар пациенттердегі жағымсыз реакциялар төменде берілген. Плацебо тобынан жиілігі жоғары 40 мг/кг тобында 1 пациенттен көбірек байқалған жағымсыз әсерлері жүйе-ағза класы, жағымсыз реакция үшін ұтымды термині және көрініс беру жиілігі бойынша берілген. Жиілігі бойынша топтастыру келесі қағидаға негізделген: өте жиі (≥1/10) және жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін). Өте жиі - құсу Жиі - бас ауыру - тәбет төмендеуі, гипертриглицеридемия - гипертония - жөтел, мұрыннан қан кету - жүрек айну, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, метеоризм, асқазанда жағымсыздық сезіну, іш қату - эритрематозды бөртпе - аяқ-қол ауыруы, кеудеде сүйек-бұлшықет ауыруы - гематурия, энурез - қызба, салмақ төмендеуі Жиілігі белгісіз - Липидтер деңгейінің өзгерістері (триглицеридтер мен холестерин жоғарылауы) - Бүйрек функциясы көрсетілімдерінің өзгеруі (жоғарылаған креатинин, қан мочевинасындағы азот, С цистатин) Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Сарысулық липидтер Сарысулық липидтердің, яғни холестерин мен триглицеридтер деңгейлерінің жоғарылауы білінді. Кейбір жағдайларда ауытқулы жоғары деңгейлері 4 апта өткенде байқалды. Бүйрек функциясының зерттеулері Сарысулық креатинин, қандағы мочевина азоты және С цистатин орташа деңгейлерінің аздап артуы хабарланды, алайда бұл көрсеткіштер ем барысында олардың одан әрі жоғарылауынсыз тұрақтанады. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Аталуреннің көлемі 200 мг/кг пероральді бір реттік дозасын қабылдаған дені сау еріктілерде бас ауыру, жүрек айну, құсу және диарея түріндегі әлсіз білінген өткінші симптомдар байқалды. Күрделі жағымсыз құбылыстар байқалмады. Ықтималды артық дозалану жағдайында демеуші медициналық күтімді қамтамасыз ету және пациенттің клиникалық жай-күйін қадағалау мақсатында медициналық кеңес алу үшін маманға қаралу керек.

Нонсенс-мутациясы болмайтын пациенттер ТрансларнаТМ препаратын тағайындау алдында дистрофин генінде нонсенс-мутацияның бар-жоғына генетикалық зерттеу жүргізу қажет. Дистрофин геніндегі нонсенс-мутация генетикалық тұрғыда расталуы тиіс. Егер пациентте нонсенс-мутация анықталмаса, аталурен қабылдауға болмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр (eGFR < 30 мл/мин) пациенттерде аталурен мен аталурен метаболиті әсерінің артуы хабарланды. Метаболит уыттылығы белгісіз. Аталуреннің өте жоғары әсері тиімділігінің ықтималды төмендеуімен байланысты болды. Сондықтан бүйрек жеткіліксіздігі ауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы пациенттерге, егер күтілетін клиникалық пайдасы ықтималды қаупінен артық болған жағдайда ғана, аталурен қобылдау керек. Метаболиттердің болжамды уыттылығын және тиімділігінің төмендеуін мұқият қадағалау керек. Аталуреннің өте төмен дозаларын қарастыру керек. ШСЖ < 30 мл/мин болатын бұрын емделмеген пациенттерде емдеуді бастауға болмайды. Липидтер деңгейлерінің өзгерістері Нонсенс-мутация тудырған Дюшенн бұлшықет дистрофиясынан (нмДБД) зардап шегіп жүрген және аталурен алатын пациенттерде жалпы холестерин, ТТЛП, ТЖЛП және триглицеридтер деңгейлерін жыл сайынғы негізде қадағалауға кеңес беріледі; мониторинг көлемін пациенттің клиникалық жай-күйіне байланысты арттыруға болады. Жүйелі кортикостероидтармен біріктіріп қолдану нәтижесінде болған артериялық гипертензия НмДБД зардабын шегіп жүрген және аталуренді кортикостероидтармен біріктіріп қабылдайтын пациенттерде тыныштық күйінде әр 6 ай сайын систолалық және диастолалық артериялық қысымды бақылау ұсынылады; мониторинг көлемін пациенттің клиникалық жай-күйіне байланысты арттыруға болады. Бүйрек функциясына мониторинг ТрансларнаТМ препаратын қабылдау кезіндегі креатинин деңгейінің аздап көтерілуін, мочевина концентрациясының және С цистатин деңгейінің жоғарылауын көрсететін деректердің болуына байланысты, нмДБД зардабын шегіп жүрген және аталурен алатын пациенттерде сарысулық креатинин, мочевина және С цистатин деңгейлерін әр 6-12 ай сайын тексеру ұсынылады; мониторинг көлемін пациенттің клиникалық жай-күйіне байланысты арттыруға болады. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолдану Қазіргі таңда дене салмағы 12 кг-ден аз және 6 айлықтан бастап 2 жасқа дейінгі балалар үшін ТрансларнаТМ препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Аталуреннің автокөлік, велосипедті басқару немесе механизмдерді пайдалану қабілетіне әсер етуі зерттелмеді. Бас айналуын сезінетін пациенттер автокөлік, велосипедті басқару немесе механизмдерді пайдалану кезінде сақ болу керек.

ТрансларнаТМ препаратын жүкті әйелдерде пайдалану деректері жеткіліксіз. Алайда, жануарларға жүргізілген зерттеулер аталуреннің тұқым өрбіту қабілетіне уыттылығын көрсетті. Сондықтан жүкті әйелдерде ТрансларнаТМ препаратын қолдану ұсынылмайды. Аталурен немесе оның метаболиттерінің ана сүтіне бөліну-бөлінбеуі белгісіз. Жаңа туған нәрестелер/сәбилер үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. Аталуренмен ем кезінде бала емізуді тоқтату керек.

Аталуренді уридин-дифосфат-глюкоронилтрансфераза, UGT1A9 стимуляторлары немесе OAT1 және OAT3 субстраттары болып табылатын дәрілік заттармен қатар қолдануды сақтықпен жүргізу керек. Аминогликозидтер Зертханалық зерттеулер барысында аминогликозидтер аталуреннің терминаторларды тану қабілетін төмендететіні анықталды. Бұдан бөлек, аталуреннің венаішілік аминоглюкозидтердің бүйректік уыттылығын арттыратыны анықталды. Осындай дәрілік заттарды аталуренмен қатар қолданудан сақтану керек. Аталуреннің венаішілік аминоглюкозидтер нефроуыттылығын арттыру механизмі белгісіз екендіктен, өзге нефроуытты дәрілік заттарды аталуренмен қатар қолдану да ұсынылмайды. Егер осындай жағдайдан сақтану мүмкін болмаса (мысалы, ванкомицин метициллинге төзімді алтын түстес стафилококкты емдеуге пайдаланылғанда), бүйректің функционалдық жағдайын мұқият тексеру керек. Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Аминогликозидтер Кистозды фиброз бар пациенттерде аталурен қабылдаумен байланысты бүйрек функциясының бұзылулары хабарланды. Сондықтан, егер венаішілік аминогликозидтер қолдану қажеттілігі туындаса, ТрансларнаТМ көмегімен емдеу тоқтатылуы тиіс, ал аминогликозидтер курсы аяқталғаннан кейін 2 күн өткен соң жалғастыруға болады. Аталуренді өзге нефроуытты дәрілік заттармен бірге қолдану жөнінде деректер жоқ. Аталуренді венаішілік аминогликозидтермен және кистозды фиброз асқынуларын емдеуге арналған антибиотиктер қатарымен бірге қабылдаған кистозды фиброз бар пациенттерде сарысулық креатинин деңгейлерінің өсуі байқалды. Осы деректерде ТрансларнаТМ мен венаішілік аминогликозидтерді қатар қолдану аминогликозидтердің нефроуытты әсерін күшейтуі мүмкін екені айтылады. ТрансларнаТМ препараты мен аминогликозидтерді бір мезгілде қолдануды тоқтатқанда креатинин деңгейі қалып шегіне оралды. Осы жағдайлардың кейбірі сусызданудан өршіп кетуі мүмкін. ТрансларнаТМ препаратын қабылдау кезінде пациенттер организмдегі су теңгерімін сақтау керек. Аталурен фармакокинетикасына басқа дәрілік заттардың әсері Зертханалық зерттеу деректері бойынша, аталурен UGT1A9 (уридин-дифосфат-глюкоронилтрансфераза, 1А9 изотүрі) субстраты болып табылады. Рифампицинді, UGT1A9 қоса, метаболизм энзимдерінің күшті стимуляторын біріктіріп қолдану аталурен экспозициясын 29% төмендетеді. Осы әсерінің клиникалық маңыздылығы белгісіз. ТрансларнаТМ препаратын және UGT1A9 индукторларын (мысалы, рифампицин) бір мезгілде қолданғанда сақтық шарасын қадағалау ұсынылады. Аталуреннің басқа дәрілік заттар фармакокинетикасына әсері Зертханалық зерттеулер деректері бойынша, аталуреннің уридин-дифосфат-глюкоронилтрансферазаны, 1А9 изотүрін (UGT1A9), 1 және 3 типті (OAT1 және OAT3) органикалық аниондар тасымалдайтын ақуыздарды және 1В3 органикалық аниондар (OATP1B3) тасымалдайтын полипептидті тежейтін қуаты бар. Дені сау еріктілерде аталуренді микофенолат мофетилімен біріктіріп қолдану оның белсенді метаболиті - микофенол қышқылының (UGT1A9 субстраты) экспозициясына ықпал етпеді. Аталуренді UGT1A9 субстраттары болып табылатын дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда дозаны түзету қажет емес. Телмисартан 80 мг бір реттік дозасы әсерінің 28% күшеюі байқалды, алайда әсер клиникалық елеусіз болып саналады. Дегенмен де, осылай әсер ету магнитудасы телмисартанның 40 мг дозасы үшін көп болуы мүмкін. Осыған байланысты, аталуренді OAT1 немесе OATP1B3 субстраттары болып табылатын дәрілік заттармен бірге, осы дәрілік заттар (мысалы, оселтамивир, ацикловир, каптоприл, фуросемид, буметанид, валсартан, правастатин, росувастатин, аторвастатин, питавастатин) концентрациясының жоғарылау қаупі себепті сақтықпен қолдану керек. Аталуренді OAT3 субстраттарымен (мысалы, ципрофлоксацин), әсіресе, емдік диапазоны тар ОАТ3 субстраттарымен де сақтықпен біріктіру керек. Аталуреннің қатысуымен ципрофлоксациннің әсер ету дәрежесінің 32% артуын көрсететін деректер бар. Аталуреннің қатысуымен адефовирдің әсер ету дәрежесінің 60% артуы туралы да хабарланды. Аталуренді адефовирмен бірге абайлап қолдану керек. Зертханалық зерттеулер деректері бойынша, аталурен Р-гликопротеин тасымалдау жүйесінің тежегіші емес және Р450 цитохромы жүйесі арқылы метаболизмге ықпал етпейді. Дәл солай, in vivo аталурен Р450 цитохромы изоэнзимдерінің индукторы болып әрекет етпейді. Кортикостероидтарды (дефлазакорт, преднизон немесе преднизолон) аталуренмен қатар қолдану аталуреннің плазмалық концентрациясына ықпал етпейді. Аталуренмен қатар қолданғанда кортикостероидтардың плазмалық концентрациясында ешқандай клиникалық мәнді өзгерістер анықталмады. Осы деректер кортикостероидтар мен аталурен арасында айқын өзара әрекеттесу болмайтынын көрсетеді, ал дозасын түзету қажет емес. Р-гликопротеин тасымалдаушысына әсер ететін дәрілік заттар Зертханалық жағдайларда аталурен Р-гликопротеин тасымалдау жүйесі үшін субстрат болып табылмайды. Аталурен фармакокинетикасына Р гликопротеин тасымалдаушысын тежейтін дәрілік заттардың әсер ету ықтималдығы аз.

Сақтау мерзімі 4 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30оС-ден аспайтын температурада. Әр дайындалған дозаны дайындағаннан кейін бірден пайдаланған дұрыс. Дайындалған доза тоңазытқышта 2-8°C температурада 24 сағат бойы немесе бөлме температурасында (15-30°C) 3 сағат бойы сақталады. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!