Трастузумаб лиофилизат 440 мг

1 құтының ішінде: әсер етуші зат зат: 440,0 мг трастузумаб, қосымша заттар: гистидин гидрохлориді моногидраты, гистидин, трегалоза дигидраты, полисорбат-20. Трастузумаб препаратына арналған еріткіш (инъекцияға арналған бактериостатикалық су) құрамы: бензил спирті , инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ түстен ашық сары түске дейінгі лиофилизат. Қалпына келтірілген ерітінді – түссізден ашық сары түске дейінгі мөлдір немесе cәл бозаңданатын сұйықтық. Трастузумаб препаратына арналған еріткіш (инъекцияға арналған бактериостатикалық су) — мөлдір түссіз немесе аздаған сарғыш реңді сұйықтық.

Сүт безі обыры Сүт безінің метастаздық обыры Трастузумаб препараты сүт безінің HER2-оң метастаздық обыры (мСБО) бар ересек пациенттерді емдеуге арналған: - негізгі ауру себебімен химиотерапияның кемінде екі курсын алған пациенттерді емдеуге арналған монотерапия түрінде. Химиотерапияның алдыңғы курстары ондай емдеу көрсетілмеген жағдайларды қоспағанда, антрациклиндер мен таксандарды қамтуы керек. Трастузумаб ондай емдеу көрсетілмеген жағдайларды қоспағанда, оң гормондық рецепторлары бар пациенттерде сәтсіз гормондық емнен кейін көрсетіледі. - негізгі ауру себебімен бұрын химиотерапия алмаған пациенттерді, сондай-ақ антрациклиндермен ем көрсетілімде емес пациенттерді емдеу үшін паклитакселмен біріктірілімде; - негізгі ауру себебімен бұрын химиотерапия алмаған пациенттерді емдеу үшін доцетакселмен біріктірілімде; - бұрын трастузумабпен емделмеген постменопаузадағы әйелдерде гормондық рецепторлар (эстрогендік және/немесе прогестерондық) оң болғанда ароматаза тежегіштерімен біріктірілімде. Сүт безінің ерте анықталған обыры Трастузумаб препараты сүт безінің HER2-оң ерте анықталған обыры (еСБО) бар ересек пациенттерді емдеуге арналған: - хирургиялық операциядан, химиотерапиядан (неоадъювантты немесе адъювантты) және сәулемен емдеуден (егер қолданылса) кейін; - доцетакселмен немесе паклитакселмен біріктірілімде доксорубицин және циклофосфамид пайдаланумен адъювантты химиотерапиядан кейін; - доцетакселмен немесе карбоплатинмен біріктірілімде адъювантты химиотерапия құрамында; - неоадъювантты химиотерапия құрамында, артынан жергілікті таралған (қабынған түрін қоса) сүт безі обыры үшін Трастузумабпен адъювантты монотерапия жүретін, немесе ісік өлшемі диаметрі бойынша 2 см-ден асып кеткен жағдайларда Трастузумабты сүт безінің метастаздық немесе ісіктік HER2 гиперэкспрессиясы бар обырының ерте сатылары немесе валидацияланған диагностика тәсілдерімен расталған HER2 ген амплификациясы бар пациенттерге ғана тағайындау керек. Асқазанның таралған обыры Трастузумаб капецитабинмен немесе 5-фторурацилмен және платина препараттарымен біріктірілімде негізгі ауру себебімен бұрын ісікке қарсы ем алмаған асқазанның немесе гастроэзофагеальді жалғамның HER2 оң таралған аденокарциномасы бар пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Трастузумаб асқазанның метастаздық обыры бар пациенттерде ИГХ2+ сияқты ИГХ әдісімен анықталған және SISH немесе FISH немесе ИГХ3+ нәтижелерімен расталған ісіктік HER2 гиперэкспрессиясы болғанда ғана пайдаланылуы тиіс. Нақты және валидацияланған анықтау әдістерін пайдалану керек.

Трастузумаб препараты биоаналогтық дәрілік препарат болып табылады. Фармакодинамикалық әсерлері Трастузумаб адамның эпидермалық өсу факторының 2 типті (HER2) рецепторларының жасушадан тыс доменімен іріктемелі әрекеттесетін рекомбинантты ДНҚ-туынды гуманизацияланған моноклонды антиденелер болып табылады. Бұл антиденелер адам аймақтарынан (ауыр тізбектердің константты аумақтары) тұратын және HER2-ге р185 HER2 антиденесінің тышқан аймақтарының комплементарлығын анықтайтын IgG1 болып табылады. Прото-онкоген HER2 немесе c-erB2 молекулалық массасы 185 кДа жарғақшааралық рецепторға ұқсас ақуызды кодтайды, ол құрылымдық жағынан эпидермалық өсу факторы рецепторларының басқа тұқымдас мүшелеріне ұқсас. HER2 гиперэкспрессиясы 15–20% науқаста сүт безінің бастапқы обырының (СБО) тінінде анықталады. Пациенттерді скринингілегенде асқазанның таралған обырының тініндегі HER2-оң статусты жалпы анықтау жиілігі ИГХ (иммундық-гистохимиялық реакция тәсілі) 3+ және ИГХ2+ / FISH+ (in situ будандастыру тәсілі) деректері бойынша, ИГХ3+ немесе FISH+ ауқымдырақ анықталуын қолданғанда 15% немесе 22,1% құрады. HER2 генін амплификациялау ісік жасушасының жарғақшасындағы HER2 ақуызының гиперэкспрессиясына әкеледі, бұл өз кезегінде HER2 рецепторының тұрақты активациясын туындатады. Рецептордың жасушадан тыс домені (ECD, p105) қанағымға келіп түсуі («түсуі») мүмкін және қан сарысуының үлгілерінде анықталады. Зерттеулер амплификация немесе ісік тінінде HER2 гиперэкспрессиясы байқалған сүт безі обыры бар науқастар амплификациясы немесе ісік тінінде HER2 гиперэкспрессиясы жоқ науқастармен салыстырғанда ауру белгілерінсіз тірі қалудың төмен көрсеткішіне ие екендігін көрсетті. Трастузумаб HER2 in vivo және in vitro гиперэкспрессия бар адамның ісік жасушаларын пролиферациясын бөгейді. Трастузумабтың in vitro антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылығы негізінен HER2 гиперэкспрессиясы бар ісік жасушаларына бағытталған. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Сүт безінің метастаздық обыры Клиникалық зерттеулерде трастузумаб метастаздық ауру себебімен (трастузумаб жалғыз дәрілік зат ретінде қолданылған) тиімсіз болған бір немесе бірнеше химиотерапия режимін алған ісіктік HER2 гиперэкспрессиясы бар мСБО бар пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде қолданылды. Трастузумаб сонымен қатар бұрын метастаздық ауру себебімен химиотерапия алмаған пациенттерді емдеу үшін паклитакселмен немесе доцетакселмен біріктірілімде қолданылды. Бұрын антрациклиндер негізіндегі адъювантты химиотерапия алған пациенттерге трастузумабпен бірге немесе онсыз паклитакселмен (175 мг/м2 дозада, 3 сағат ішінде инфузия) емдеу тағайындалды. Доцетакселді трастузумабпен бірге немесе онсыз қолданатын базалық зерттеуде (100 мг/м2 дозада, 1 сағат ішінде инфузия) пациенттердің 60% - ы антрациклиндер негізіндегі осының алдындағы адъювантты химиотерапияны алды. Пациенттер аурудың өршуіне дейін трастузумаб емін алды. Бұрын антрациклиндер негізіндегі адъювантты ем қабылдамаған пациенттерде паклитакселмен біріктірілімде трастузумаб емінің тиімділігі зерттелмеген. Дегенмен, трастузумаб пен доцетаксел біріктірілімі пациенттерде бұрын антрациклиндер негізіндегі адъювантты химиотерапия алған-алмағанына қарамастан тиімді болды. Трастузумабты монотерапия ретінде және паклитакселмен біріктірілімде қолдана отырып, базалық клиникалық зерттеулерге енгізу критерийлерін қанағаттандыратын пациенттерде HER2 гиперэкспрессиясын анықтау үшін тышқандардың СВ11 және 4D5 моноклонды антиденелерін пайдалана отырып, сүт безінің ісік тінінің фиксацияланған үлгілерін иммуногистохимиялық (ИГХ) бағалау әдісі пайдаланылды. Тіндер формалинге немесе Боуэн фиксаторына фиксацияланды. Бағалау орталық зертханада 0-ден 3+ дейінгі балдық шкаланы қолдана отырып жүргізілді. Ісік тіні үлгілерінің боялу нәтижелері 2+ немесе 3+ балды құрайтын пациенттер зерттеуге енгізілді, 0 немесе 1+ балл нәтижелері бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Зерттеуге енгізілген пациенттердің 70% - дан астамында 3+ балл ретінде бағаланған гиперэкспрессия болды. Алынған деректер HER2 гиперэкспрессиясының ең жоғары деңгейі (3+ балл) бар пациенттерде емдеудің неғұрлым маңыздырақ тиімділігі туралы айтуға мүмкіндік береді. ИГХ зерттеуі трастузумабпен бірге/ онсыз доцетакселді қолданудың базалық зерттеулерінде HER2 гиперэкспрессиясын анықтаудың негізгі әдісі болды. Пациенттердің аз бөлігінде тестілеу үшін in situфлуоресцентті будандастыру (FISH) әдісі қолданылды. Осы зерттеуге енгізілген пациенттердің 87% -ында HER2 (ИГХЗ+) гиперэкспрессиясы, 95%-ында ИГХЗ+ және/немесе FISH оң нәтижесі байқалды. Сүт безінің метастаздық обыры кезіндегі апта сайын дозалау Монотерапия мен біріктірілген емнің тиімділігін зерттеу нәтижелері 1-кестеде жинақталған: 1-кесте. Монотерапия мен біріктірілген емнің тиімділігін зерттеу нәтижелері Параметрі — Монотерапия — Біріктірілген ем трастузумаб 1 N=172 — трастузумаб плюс паклитаксел2 N=68 — Паклитаксел2 N=77 — трастузумаб плюс доцетаксел3 N=92 — Доцетаксел3 N=94 Жауап жиілігі (95% СА) — 18% (13-25) — 49% (36- 61) — 17% (9-27) — 61% (50-71) — 34% (25-45) Жауаптың ұзақтық медианасы [айлар] (95% СА) — 9.1 (5.6-10.3) — 8.3 (7.3-8.8) — 4.6 (3.7-7.4) — 11.7 (9.3–15.0) — 5.7 (4.6-7.6) TTP медианасы (айлар) (95% СА) — 3.2 (2.6-3.5) — 7.1 (6.2-12.0) — 3.0 (2.0-4.4) — 11.7 (9.2-13.5) — 6.1 (5.4-7.2) Тірі қалу медианасы (айлар) (95% СА) — 16.4 (12.3-ne) — 24.8 (18.6-33.7) — 17.9 (11.2-23.8) — 31.2 (27.3-40.8) — 22.74 (19.1-30.8) TTP – үдеуге дейінгі уақыт; «ne» мәнді бағалау мүмкін емес немесе оған қол жеткізілмегенін білдіреді 1. H0649g зерттеуі: ИГХЗ+ бар пациенттердің қосалқы тобы+ 2. H0648g зерттеуі: ИГХЗ+ бар пациенттердің қосалқы тобы 3. M77001 зерттеуі: талдау үшін пациенттердің толық іріктемесі (ITT- популяция), 24 айдағы нәтижелер Трастузумаб пен анастрозолдың біріктірілген емі Трастузумабтың анастрозолмен біріктіріп қолданылуы гормон-рецепторлық статусы оң (эстрогендік және/немесе прогестерондық), ісіктік HER2 гиперэкспрессиясы бар постменопаузадағы пациенттерде мСБО бірінші желідегі емі ретінде зерттелді. Аурудың үдеуінсіз тірі қалу көрсеткіші анастрозолмен біріктірілген трастузумаб емі тобында анастрозол қабылдаған топпен салыстырғанда екі есе жоғары болды (2.4 аймен салыстырғанда 4.8 ай). Біріктірілген емді қолдану басқа көрсеткіштердің жақсаруына әкелді: жалпы жауап (6.7% - бен салыстырғанда 16.5%), клиникалық тиімділік жиілігі (27.9% - бен салыстырғанда 42.7%), үдеуге дейінгі уақыт (2.4 аймен салыстырғанда 4.8 ай). Топтар арасындағы «жауапқа дейінгі уақыт» және «жауап ұзақтығы» көрсеткіштерінің айырмашылығы тіркелмеген. Біріктірілген ем алған пациенттер тобында жалпы тірі қалу медианасы 4.6 айға артты. Айырмашылығы статистикалық тұрғыдан маңызды болмады, бірақ ауру үдегеннен кейін анастрозолмен монотерапия тобындағы пациенттердің жартысынан көбі трастузумаб бар ем режиміне ауысты. Сүт безінің метастаздық обыры кезінде үш апта сайын дозалау Монотерапия мен біріктірілген емнің тиімділігін салыстырмалы емес зерттеу нәтижелері 2-кестеде жинақталған: 2-кесте. Монотерапия мен біріктірілген емнің тиімділігін салыстырмалы емес зерттеу нәтижелері Параметрі — Монотерапия — Біріктірілген ем трастузумаб 1 N=105 — трастузумаб 2 N=72 — трастузумаб плюс паклитаксел3 N=32 — трастузумаб плюс доцетаксел4 N=110 Жауап жиілігі (95% СА) — 24% (15-35) — 27% (14-43) — 59% (41-76) — 73% (63-81) Жауаптың ұзақтық медианасы [айлар] (диапазонда) — 10.1 (2.8-35.6) — 7.9 (2.1-18.8) — 10.5 (1.8-21) — 13.4 (2.1-55.1) TTP медианасы (айлар) (95% СА) — 3.4 (2.8-4.1) — 7.7 (4.2-8.3) — 12.2 (6.2-ne) — 13.6 (11-16) Тірі қалу медианасы (айлар) (95% СА) — ne — ne — ne — 47.3 (32-ne) TTP – үдеуге дейінгі уақыт; «ne» мәнді бағалау мүмкін емес немесе оған қол жеткізілмегенін білдіреді 1. WО16229 зерттеуі: жүктеме дозасы 8 мг/кг, содан кейін – үш апталық сызба бойынша 6 мг/кг 2. MO16982 зерттеуі: жүктеме дозасы үш апта бойы аптасына бір рет 6 мг/кг, содан кейін үш апталық сызба бойынша 6 мг/кг 3. BO15935 зерттеуі 4. MO16419 зерттеуі Үдеуді оқшаулау Паклитаксел монотерапиясымен салыстырғанда трастузумабпен және паклитакселмен біріктірілген ем қабылдаған пациенттерде бауырға үдеу жиілігі айтарлықтай төмендеді (45.7% салыстырғанда 21.8%; р=0.004). Герцептин препаратымен және паклитакселмен біріктірілген ем қабылдаған пациенттерде паклитакселмен монотерапиядағыға қарағанда орталық жүйке жүйесіне үдеу жиірек байқалды (6.5% - бен салыстырғанда 12.6%; р=0.377). Сүт безінің ерте анықталатын обыры (адъювантты режим) Сүт безінің ерте анықталатын обыры сүт безінің метастаздық емес бастапқы инвазиялық карциномасы ретінде анықталды. Трастузумабты адъювантты режимде қолдану 4 ірі көпорталықты рандомизацияланған зерттеуде зерттелген. • ВО16348 зерттеуі бір жыл және екі жыл ішінде трастузумабпен үш апталық емнің нәтижелерін және хирургиялық операциядан, стандартты химиотерапиядан және сәулемен емдеуден (егер қолданылса) кейін НЕR2-оң еСБО бар пациенттерді бақылау нәтижелерін салыстыруға бағытталған. Бұдан бөлек, трастузумабпен емдеу нәтижелері екі жыл және бір жыл бойы салыстырылды. Трастузумабтың бастапқы жүктеме дозасы 8 мг/кг құрады, содан кейін бір жыл немесе екі жыл ішінде әр 3 апта сайын 6 мг/кг дозалар енгізілді • Бірлескен талдауды қамтитын NSABP В-31 және NCCTG N9831 зерттеулері АС сызбасы бойынша химиотерапиядан кейін трастузумабпен және паклитакселмен біріктірілген емді қолданудың клиникалық мақсаттылығын зерттеуге бағытталған, бұған қосымша NCCTG N9831 зерттеуінде хирургиялық операция жасағаннан кейін НЕR2-оң еСБО бар пациенттерде AC→P сызбасы бойынша химиотерапияға трастузумабтың біртіндеп қосылуы зерттелді • BCIRG 006 зерттеуі хирургиялық операция жасағаннан кейін НЕR2-оң еСБО бар пациенттерде АС сызбасы бойынша химиотерапиядан кейін трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілген емнің тиімділігін немесе доцетакселмен және карбоплатинмен біріктірілімін зерттеуге бағытталған. ВО16348 зерттеуіндегі сүт безінің ерте анықталатын обыры қолтық лимфатүйіндерін қамтитын сүт безінің операция жасауға болатын, инвазиялық бастапқы аденокарциномасымен немесе егер ісік өлшемі диаметрі кемінде 1 см құрайтындай болса, ондайдың жоқтығымен шектелді. NSABP В-31 және NCCTG N9831 еСБО зерттеулерінің бірлескен талдауына қауіп дәрежесі жоғары, операция жасауға болатын СБО бар әйелдер ғана енгізілді, ол қолтық лимфатүйіндерін қамтитын HER2-оң немесе лимфатүйіндерін қамтымайтын қауіп дәрежесі жоғары HER2-оң (ісік өлшемі >1 см, теріс эстроген-рецепторлық статус немесе ісік өлшемі > 2 см, гормон-рецепторлық статусқа қарамастан) ретінде анықталады. BCIRG 006 зерттеуінде пациенттерде HER2-оң еСБО лимфатүйіндер тарапынан реакциялардың болуы немесе олардың метастаздық процеске (pNO) қатысуынсыз жоғары қаупімен және келесі факторлардың кем дегенде біреуінің болуы ретінде анықталды: ісік өлшемі 2 см-ден асады, теріс эстрогендік және прогестерондық рецепторлар статусы, гистологиялық нақтылану дәрежесі және/немесе ядролардың полиморфизм дәрежесі 2-3 немесе < 35 жас. ВО16348 зерттеуінде алынған тиімділік нәтижелері (кейінгі бақылау медианасы - 12 ай* және 8 жыл**) 3-кестеде жинақталған: 3-кесте. ВО16348 зерттеуінде алынған тиімділік нәтижелері Кейінгі бақылау медианасы 12 ай* — Кейінгі бақылау медианасы 8 жыл** Параметрі — Бақылау N=1693 — Трастузумаб 1 жыл ішінде N=1693 — Бақылау N=1697*** — Трастузумаб 1 жыл ішінде N=1702*** Ауру белгілері жоқ тірі қалу - оқиғасы бар пациенттер саны — 219 (12.9%) — 127 (7.5%) — 570 (33.6%) — 471 (27.7%) - оқиғасыз пациенттер саны — 1474 (87.1%) — 1566 (92.5%) — 1127 (66.4%) — 1231 (72.3%) бақылау тобымен салыстырғандағы р-мәні — <0.0001 — <0.0001 Бақылау тобымен салыстырғандағы қауіптер қатынасы — 0.54 — 0.76 Рецидивсіз тірі қалу - оқиғасы бар пациенттер саны — 208 (12.3%) — 113 (6.7%) — 506 (29.8%) — 399 (23.4%) - оқиғасыз пациенттер саны — 1485 (87.7%) — 1580 (93.3%) — 1191 (70.2%) — 1303 (76.6%) бақылау тобымен салыстырғандағы р-мәні — <0.0001 — <0.0001 Бақылау тобымен салыстырғандағы қауіптер қатынасы — 0.51 — 0.73 Ауру белгілері жоқ болар-болмас тірі қалу - оқиғасы бар пациенттер саны — 184 (10.9%) — 99 (5.8%) — 488 (28.8%) — 399 (23.4%) - оқиғасыз пациенттер саны — 1508 (89.1%) — 1594 (94.6%) — 1209 (71.2%) — 1303 (76.6%) бақылау тобымен салыстырғандағы р-мәні — <0.0001 — <0.0001 Бақылау тобымен салыстырғандағы қауіптер қатынасы — 0.50 — 0.76 Жалпы тірі қалу (өліммен аяқталу) - оқиғасы бар пациенттер саны — 40 (2.4%) — 31 (1.8%) — 350 (20.6%) — 278 (16.3%) - оқиғасыз пациенттер саны — 1653 (97.6%) — 1662 (98.2%) — 1347 (79.4%) — 1424 (83.7%) бақылау тобымен салыстырғандағы р-мәні — 0.24 — 0.0005 Бақылау тобымен салыстырғандағы қауіптер қатынасы — 0.75 — 0.76 * Бақылаумен салыстырғанда 1 жыл ішінде «ауру белгілерінсіз тірі қалу» (DFS) (біріктірілген бастапқы ақырғы нүкте) көрсеткіші алдын ала белгіленген статистикалық шекараға сәйкес келді ** Қорытынды талдау (пациенттердің 52% бақылау тобынан трастузумаб емі тобына ауысуын ескере отырып) *** 12 айлық кейінгі бақылау медианасымен талдау үшін деректерді жинау аяқталған күннен кейін рандомизацияланған пациенттердің аздығына байланысты іріктеменің жалпы мөлшерінде сәйкессіздік бар. Тиімділігінің аралық талдау нәтижелері трастузумабпен емдеу тобындағы және бақылау тобындағы нәтижелерді 1 жыл бойы салыстырғанда алдын ала белгіленген статистикалық шекарадан өтті. 12 айлық бақылау медианасына жеткеннен кейін DFS көрсеткіші үшін қауіптер қатынасы (ҚҚ) 0.54 (95% СА 0.44, 0.67) құрады, бұл ауру белгілері жоқ екі жылдық тірі қалу көрсеткіші бойынша абсолютті артықшылық ретінде түсіндіріледі және трастузумабпен емдеу тобында 7.6% (78.2% салыстырғанда 85.8%) жоғары. Қорытынды талдау 8 жылдық бақылау медианасына қол жеткізу бойынша жүргізілді және 1 жыл ішінде трастузумабпен емдеу бақылау тобымен салыстырғанда қауіптердің 24% - ға төмендеуімен астасатынын көрсетті (ҚҚ=0.76, 95% СА 0.67, 0.86). Бұл аурудың белгілері жоқ 8 жылдық тірі қалу көрсеткіші бойынша абсолютті артықшылық ретінде түсіндіріледі және 1 жыл ішінде трастузумабпен емдеу тобында 6.4% жоғары. Осы қорытынды талдау трастузумабпен емдеуді 1 жыл ішінде трастузумабпен емдеумен салыстырғанда 2 жылға дейін ұзартудың қосымша артықшылығын анықтаған жоқ (ITT-популяциядағы DFS көрсеткіші бойынша 1 жылмен салыстырғанда 2 жыл ішінде ҚҚ=0.99 (95% СА: 0.87, 1.13), р-мәні=0.90 және жалпы тірі қалу көрсеткіші (OS) бойынша ҚҚ=0.98 (0.83, 1.15); р-мәні=0.78). Препаратпен емдеу тобында 2 жыл ішінде жүректің симптомсыз дисфункциясының даму жиілігі өсті (1 жыл бойы емдеу тобындағы 4.6% - бен салыстырғанда 8.1%). Кем дегенде бір 3 немесе 4 дәрежелі жағымсыз құбылысты бастан өткерген пациенттер 1 жыл бойы емдеу тобымен (16.3%) салыстырғанда 2 жыл бойы препаратпен емдеу тобында (20.4%) көбірек болды. NSABP B-31 және NCCTG N9831 зерттеулерінде трастузумаб АС сызбасы бойынша химиотерапиядан кейін паклитакселмен біріктірілімде қолданылды. Доксорубицин мен циклофосфамид бірге келесідей тағайындалды: • доксорубицин вена ішіне болюсті 60 мг/м2 дозада әр 3 апта сайын емдеудің 4 циклі бойы • циклофосфамид вена ішіне 600 мг/м2 дозада әр 3 апта сайын 30 минут ішінде емдеудің 4 циклі бойы. Паклитаксел трастузумабпен біріктірілімде келесідей тағайындалды: • паклитаксел вена ішіне 80 мг/м2 дозада аптасына 1 рет ұзақ венаішілік инфузия түрінде 12 апта бойы немесе • паклитаксел вена ішіне 175 мг/м2 дозада әр 3 апта сайын ұзақ венаішілік инфузия түрінде емдеудің 4 циклі бойы (әр циклдің 1-күні) . DFS* ақырғы талдауын жүргізу кезіндегі NSABP В-31 және NCCTG 9831 зерттеулерінің біріккен талдау нәтижелері бойынша тиімділік нәтижелері 4-кестеде жинақталған. Кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы АС→Р тобындағы пациенттерде 1.8 жылды және АС→РН тобындағы пациенттерде 2.0 жылды құрады. 4-кесте. DFS* ақырғы талдауын жүргізу кезіндегі NSABP В-31 және NCCTG 9831 зерттеулерінің біріккен талдау нәтижелері бойынша тиімділік нәтижелерін шолу Параметрі — АС→Р (n=1679) — АС→РН (n=1672) — АС→Р салыстырғандағы қауіптер қатынасы (95% СА) р-мәні Ауру белгілері жоқ тірі қалу Оқиғасы бар пациенттер саны (%) — 261 (15.5) — 133 (8.0) — 0.48 (0.39, 0.59) p<0.0001 Болар-болмас рецидив Оқиғасы бар пациенттер саны — 193 (11.5) — 96 (5.7) — 0.47 (0.37, 0.60) p<0.0001 Өліммен аяқталу (OS): Оқиғасы бар пациенттер саны — 92 (5.5) — 62 (3.7) — 0.67 (0.48, 0.92) p=0.014** А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; Н: трастузумаб *кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы кезінде АС→Р тобындағы пациенттерде 1.8 жыл және АС→РН тобындағы пациенттерде 2.0 жыл **OS үшін р-мәні АС→PH және АС→Р сызбаларын салыстырғанда алдын ала берілген статистикалық шекарадан өтпеді. DFS бастапқы ақырғы нүктесі үшін трастузумабты паклитаксел химиотерапиясына қосу аурудың қайталану қаупінің 52% төмендеуіне әкелді. Қауіптер қатынасы ауру белгілері жоқ 3 жылдық тірі қалу көрсеткіші бойынша абсолютті артықшылық ретінде түсіндіріледі және АС→РН (трастузумаб) тобында 11.8% жоғары (75.4% салыстырғанда 87.2%). 3.5-3.8 жылдық бақылау медианасынан кейін қауіпсіздігі жөніндегі деректерді жаңартқанда DFS талдауы DFS қорытынды талдауында көрсетілген артықшылықты қайта растайды. Пациенттердің бақылау тобынан трастузумаб қабылдауға ауысқанына қарамастан, оны паклитаксел химиотерапиясына қосу аурудың қайталану қаупінің 52% төмендеуіне әкелді. Трастузумабты паклитаксел химиотерапиясына қосу өлім қаупінің 37% төмендеуіне де әкелді. NSABP В-31 және NCCTG N9831 зерттеулерінің бірлескен талдауы бойынша OS алдын ала қорытынды талдауы 707 өліммен аяқталудан кейін жүргізілді (кейінгі бақылау медианасы АС→РН тобында 8.3 жылды құрады). AС→PH сызбасын қолдану АС→Р сызбасын қолданумен салыстырғанда OS көрсеткішінің статистикалық маңызды жақсаруына әкелді (стратификацияланған ҚҚ=0.64; 95% СА [0.55, 0.74]; р-мәнінің логрангтық критерийі <0.0001). 8 жылға қарай тірі қалу жиілігі АС→PH тобында 86.9% және AC→P тобында 79.4% құрады, бұл 7.4% абсолютті артықшылық (95% СА 4.9%, 10.0%) болып табылады. NSABP B-31 және NCCTG N9831 зерттеулерінің бірлескен талдауынан алынған OS ақырғы нәтижелері 5-кестеде келтірілген: 5-кесте. NSABP B-31 және NCCTG N9831 зерттеулерінің бірлескен талдауының нәтижелері бойынша OS ақырғы талдауы Параметрі — АС→Р (n=2032) — АС→РН (n=2031) — АС→Р салыстырғандағы р-мәні — АС→Р салыстырғандағы қауіптер қатынасы (95% СА) Өліммен аяқталу (OS): Оқиғасы бар пациенттер саны (%) — 418 (20.6%) — 289 (14.2%) — <0.0001 — 0.64 (0.55, 0.74) А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; Н: трастузумаб DFS талдауы сонымен қатар NSABP B-31 және NCCTG N9831зерттеулерінің бірлескен талдауының нәтижелері бойынша OS ақырғы талдауында жүргізілді. DFS талдауының жаңартылған нәтижелері (стратификацияланған ҚҚ=0.61; 95% СА [0.54, 0.69]) АС→Р тобындағы пациенттердің 24.8%-ы трастузумабпен емдеу тобына ауысқанына қарамастан, ақырғы бастапқы DFS талдауында DFS көрсеткіші бойынша ұқсас артықшылықты көрсетті. 8 жылға қарай DFS жиілігі АС→P тобымен салыстырғанда абсолютті артықшылығы 11.8% АС→PH тобында 77.2% (95% СА: 75.4, 79.1) құрады. BCIRG 006 зерттеуінде трастузумаб АС (АС →DH) сызбасы бойынша химиотерапиядан кейін доцетакселмен біріктірілімде немесе доцетакселмен және карбоплатинмен (DCarbH) біріктірілімде тағайындалды. Доцетаксел келесідей қолданылды: • доцетаксел 100 мг/м2 дозада венаішілік инфузия түрінде әр 3 апта сайын 1 сағат ішінде емдеудің 4 циклі бойы (доцетакселмен емдеудің бірінші циклінің 2-күні, содан кейін әрбір келесі циклдің 1-күні) немесе • доцетаксел 75 мг/м2 дозада венаішілік инфузия түрінде әр 3 апта сайын 1 сағат ішінде емдеудің 6 циклі бойы (емдеудің 1-циклінің 2-күні, содан кейін әрбір келесі циклдің 1-күні) содан кейін келесі қолданылды: • карбоплатин мақсатты AUC=6 мг/мл/мин жету үшін дозада, ол 3 апта сайын 30-60 минут ішінде венаішілік инфузия түрінде енгізілді, жалпы алғанда 6 цикл. Трастузумаб аптасына бір рет химиотерапиямен бірге, содан кейін әр 3 апта сайын, жалпы алғанда, 52 апта бойы тағайындалды. BCIRG 006 зерттеуі барысында алынған тиімділік нәтижелері 6 және 7 кестелерде жинақталған. Кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы АС→D тобында 2.9 жылды, ал АС→DH және DCarbH топтарында 3.0 жылды құрады. 6-кесте. BCIRG 006 зерттеу нәтижелері бойынша тиімділікті талдау, АС→DH сызбасымен салыстырғандағы АС→D сызбасы Параметрі — АС→D (n=1073) — АС→DH (n=1074) — АС→D салыстырғандағы қауіптер қатынасы (95% СА) р-мәні Ауру белгілері жоқ тірі қалу Оқиғасы бар пациенттер саны — 195 — 134 — 0.61 (0.49, 0.77) p<0.0001 Болар-болмас рецидив Оқиғасы бар пациенттер саны — 144 — 95 — 0.59 (0.46, 0.77) p<0.0001 Өліммен аяқталу (OS) Оқиғасы бар пациенттер саны — 80 — 49 — 0.58 (0.40, 0.83) p=0.0024 AC→D = доксорубицин плюс циклофосфамид, содан кейін – доцетаксел; AC→DH = доксорубицин плюс циклофосфамид, содан кейін – доцетаксел плюс трастузумаб; СА = сенімділік аралығы. 7-кесте. BCIRG 006 зерттеу нәтижелері бойынша тиімділікті талдау, DCarbH сызбасымен салыстырғандағы АС→D сызбасы Параметрі — АС→D (n=1073) — DCarbH (n=1074) — АС→D салыстырғандағы қауіптер қатынасы (95% СА) Ауру белгілері жоқ тірі қалу Оқиғасы бар пациенттер саны — 195 — 145 — 0.67 (0.54, 0.83) p=0.0003 Болар-болмас рецидив Оқиғасы бар пациенттер саны — 144 — 103 — 0.65 (0.50, 0.84) p=0.0008 Өліммен аяқталу (OS) Оқиғасы бар пациенттер саны — 80 — 56 — 0.66 (0.47, 0.93) p=0.0182 AC→D = доксорубицин плюс циклофосфамид, содан кейін доцетаксел; DCarbH = доцетаксел, карбоплатин және трастузумаб; СА = сенімділік аралығы. BCIRG 006 зерттеуінде DFS бастапқы ақырғы нүктесі үшін қауіптер қатынасы ауру белгілері жоқ 3 жылдық тірі қалу көрсеткіші бойынша абсолютті артықшылық ретінде түсіндіріледі және АС→DH (трастузумаб) тобында 5.8% жоғары (80.9% салыстырғанда 86.7%) және АС→D тобымен салыстырғанда DCarbH тобында (трастузумаб) 4.6% жоғары (80.9% салыстырғанда 85.5%). BCIRG 006 зерттеуінде DCarbH (ТСН) тобындағы 1075 пациенттің 213-інде, АС→DH (АС→TН) тобындағы 1074 пациенттің 221-інде және АС→D (AС→T) тобындағы 1073 пациенттің 217-сінде Карновский шкаласы бойынша жалпы жағдай ≤90 (80 немесе 90) құрады. Пациенттердің осы қосалқы тобында DFS көрсеткіші бойынша (ҚҚ=1.16, 95% СА [0.73, 1.83] АС→D (АС→T) сызбасымен салыстырғанда DCarbH (ТСН) сызбасы үшін артықшылық байқалмады; АС→D сызбасымен салыстырғанда АС→DH сызбасы үшін (АС→ТН) ҚҚ = 0.97, 95% СА [0.60, 1.55]. Бұдан өзге, DFS оқиғалары мен симптоматикалық кардиалық оқиғаларды біріктіретін NSABP B-31/NCCTG N9831* және BCIRG006 клиникалық зерттеулерінің бірлескен талдауы барысында алынған жиынтық деректерге ретроспективті зерттеу талдауы жүргізілді; нәтижелері 10-кестеде жинақталған: 8-кесте. DFS оқиғалары мен симптоматикалық кардиалық оқиғаларды біріктіретін NSABP B-31/NСCЕG T9831* және BCIRG006 клиникалық зерттеулерінің бірлескен талдауы барысында алынған нәтижелерді ретроспективті зерттеу талдауы AC→PH (AC→P салыстырғанда) (NSABP B-31 және NCCTG N9831)* — AC→DH (AC→D салыстырғанда) (BCIRG 006) — DCarbH (AC→D салыстырғанда) (BCIRG 006) Бастапқы тиімділікті талдау DFS үшін қауіптер қатынасы(95% СА)р-мәні — 0.48 (0.39, 0.59) p<0.0001 — 0.61 (0.49, 0.77) p< 0.0001 — 0.67 (0.54, 0.83) p=0.0003 Ұзақ мерзімді келесі бақылауда тиімділікті талдау** DFS үшін қауіптер қатынасы(95% СА) р-мәні — 0.61 (0.54, 0.69) p<0.0001 — 0.72 (0.61, 0.85) p<0.0001 — 0.77 (0.65, 0.90) p=0.0011 DFS оқиғалары мен симптоматикалық кардиалық оқиғаларды ретроспективті зерттеу талдауы Ұзақ мерзімді келесі бақылау**Қауіптер қатынасы(95% СА) — 0.67 (0.60, 0.75) — 0.77 (0.66, 0.90) — 0.77 (0.66, 0.90) А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; D: доцетаксел; Carb: карбоплатин; Н: трастузумаб; СА = сенімділік аралығы. *DFS ақырғы талдауын жүргізген кезде. Кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы АС→Р тобында 1.8 жылды және АС→РН тобында 2.0 жылды құрады **Клиникалық зерттеулерді бірлесіп талдау үшін ұзақ мерзімді кейінгі бақылау медианасы АС→РН тобында 8.3 жылды (диапазоны: 0.1-ден 12.1-ге дейін) және АС→Р тобында 7.9 жылды (диапазоны: 0.0-ден 12.2-ге дейін) құрады; BCIRG 006 клиникалық зерттеуі үшін ұзақ мерзімді кейінгі бақылау медианасы АС→D (диапазоны: 0.0-ден 12.6-ға дейін) және DCarbH екі тобында да (диапазоны: 0.0-ден 13.1-ге дейін) 10.3 жылды құрады және АС→DH тобында (диапазоны: 0.0-ден 12.7-ге дейін) 10.4 жылды құрады. Сүт безінің ерте анықталатын обыры (неоадъювантты және адъювантты режим) «Трастузумаб +химиотерапия» біріктірілімін адъювантты режимде және неоадъювантты/ адъювантты режимде қолдану тиімділігін салыстыру нәтижелері қазіргі уақытта жоқ. Неоадъювантты-адъювантты емдеу режимі: MO16432 көп орталықты рандомизацияланған зерттеуінің дизайны трастузумабты және антрациклиндер мен таксандарды қамтитын неоадъювантты химиотерапияны бірге қолданудың клиникалық тиімділігін зерттеу мақсатында әзірленді, осыдан кейін жалпы емдеу ұзақтығы 1 жылды құрайтын трастузумабпен емдеудің адъювантты курсы жүрді. Зерттеуге алғаш рет анықталған жергілікті таралған (III саты) немесе қабыну түрі бар еСБО шалдыққан пациенттер қосылды. HER2-оң ісіктері бар пациенттер трастузумабтың неоадъювантты-адъювантты емімен немесе тек неоадъювантты химиотерапиямен бірге неоадъювантты химиотерапия алу үшін рандомизацияланған. MO16432 зерттеуінде трастузумаб (жүктеме дозасы 8 мг/кг, содан кейін әр 3 апта сайын 6 мг/кг демеуші дозасын енгізу) неоадъювантты химиотерапияның 10 циклімен бірге келесідей тағайындалды: • доксорубицин 60 мг/м 2 дозада және паклитаксел 150 мг/м 2 дозада әр 3 апта сайын емдеудің 3 циклі бойы; содан кейін келесі енгізілді • паклитаксел 175 мг/м 2 дозада әр 3 апта сайын емдеудің 4 циклі бойы; содан кейін келесі енгізілді • CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил) 1-күні және 8-күні әр 4 апта ішінде емдеудің 3 циклі бойы; осыдан кейін хирургиялық операциядан кейін келесі енгізілді • трастузумабпен адъювантты емнің қосымша циклдері (ұзақтығы 1жылды құрайтын емдеу аяқталғанға дейін). MO16432 зерттеуі барысында алынған тиімділік нәтижелері 9-кестеде жинақталған. Трастузумабты қолдану тобындағы кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы 3.8 жылды құрады. 9-кесте. MO16432 зерттеуі барысынды алынған тиімділік нәтижелері Параметрі — Химиотерапия + трастузумаб (n=115) — Тек химиотерапия (n=116) Оқиғасыз тірі қалу Оқиғасы бар пациенттер саны — 46 — 59 — ҚҚ (95% СА) 0.65 (0.44, 0.96) p=0.0275 Жалпы патоморфологиялық толық жауап* (95% СА) — 40% (31.0, 49.6) — 20.7% (13.7, 29.2) — p=0.0014 Жалпы тірі қалу Оқиғасы бар пациенттер саны — 22 — 33 — ҚҚ (95% СА) 0.59 (0.35, 1.02) p=0.0555 *сүтбезде және қолтық лимфатүйіндерінде инвазиялық ісіктің болмауы ретінде анықталады. 3 жылдық оқиғасыз тірі қалу көрсеткішін талдау кезінде трастузумаб емінің абсолютті артықшылығы 13% (52% - бен салыстырғанда 65%) анықталды. Асқазанның метастаздық обыры ToGA III фазадағы (BO18255) бір рандомизацияланған ашық зерттеуде бір химиотерапиямен салыстырғанда трастузумабты химиотерапиямен біріктіріп қолдану зерттелді. Химиотерапия келесідей жүргізілді: - капецитабин - 1000 мг/м2 тәулігіне 2 рет 14 күн бойы әр 3 апта сайын 6 цикл ішінде пероральді (әр циклдің 1-күнінің кешінен 15-күнінің таңертеңіне дейін) Немесе • 5-фторурацил вена ішіне - 800 мг/м2/тәулігіне үздіксіз венаішілік инфузия түрінде 5 күн бойы 3 апта сайын 6 цикл ішінде (әр циклдің 1-ден 5-ке дейінгі күндері). Аталған химиотерапия мыналармен жүргізілді: • цисплатин - 80 мг/м 2 әр 3 апта сайын 6 цикл ішінде әр циклдің 1-ші күнінде Зерттеуге бұрын асқазанның HER2-оң, операция жасауға жарамайтын жергілікті таралған немесе қайталанатын және/немесе метастаздық аденокарциномасы немесе ем қонбайтын, өңеш-асқазанға ауысатын аденокарцинома бойынша емделмеген пациенттер енгізілді. Бастапқы ақырғы нүкте жалпы тірі қалу болды, ол рандомизация күнінен кез келген себептен болған өлім күніне дейінгі уақыт ретінде анықталды. Қосалқы топтардың апостериорлық талдауы емдеудің оң әсерлері HER2 (ИГХ 2+/FISH+ немесе ИГХ 3+) ақуызының жоғарырақ деңгейі бар ісіктерді нысанаға алумен шектелетінін көрсетеді. HER2 экспрессиясының деңгейі жоғары топ үшін жалпы тірі қалу медианасы трастузумабпен біріктірілген химиотерапиямен салыстырғанда химиотерапия үшін сәйкесінше 16 аймен салыстырғанда 11,8 айды құрады, қауіптер қатынасы 0,65 (95% СА 0,51-0,83) және үдеуінсіз тірі қалу медианасы 7,6 аймен салыстырғанда 5,5 айды құрады, қауіптер қатынасы 0,64 (95% СА 0,51-0,79). Жалпы тірі қалу үшін қауіптер қатынасы ИГХ 2+/FISH+ тобында 0,75 (95% СА 0,51-1,11) және ИГХ 3+/FISH+тобында 0,58 (95% СА 0,41-0,81) құрады. Иммуногенділігі Сүт безінің ерте анықталатын обырының неоадъювантты-адъювантты емін зерттеуде (кейінгі бақылау медианасы >70 ай) трастузумабты вена ішіне алған пациенттердің 10,1% - ында трастузумабқа антиденелер пайда болды. Трастузумабқа бейтараптандыратын антиденелер вена ішіне енгізу үшін трастузумаб қабылдаған 30 пациенттің 2-інде бастапқы деңгейімен салыстырғанда анықталды. Бұл антиденелердің клиникалық маңызы белгісіз. Бұл антиденелер трастузумабтың фармакокинетикасына, тиімділігіне (толық патологиялық жауап және оқиғаларсыз тірі қалу бойынша айқындалатын) және қауіпсіздігіне (инфузиялық реакциялар жиілігі бойынша айқындалатын) вена ішіне енгізген кезде әсер етпеді. Бұл антиденелердің клиникалық маңызы белгісіз. Алайда, бұл антиденелер, шамасы, вена ішіне енгізгенде трастузумабтың фармакокинетикасына, тиімділігіне (толық патологиялық реакциямен анықталатын) немесе қауіпсіздігіне (препаратты енгізумен астасқан жағымсыз реакциялардың даму жиілігімен анықталатын) теріс әсер етпейтін болар. Асқазан обырын емдеу үшін трастузумаб препаратын қолданғанда иммуногенділігі бойынша деректер жоқ.

Трастузумаб препаратымен емді бастағанға дейін ісіктік HER2 гиперэкспрессиясын тестілеу міндетті болып табылады. Трастузумаб препаратымен емдеуді цитоуытты химиотерапия жүргізу тәжірибесі бар дәрігер ғана бастауы тиіс; препаратты тек білікті медицина қызметкері енгізуі тиіс. Препаратты енгізер алдында таңбалануын тексеру және пациентке тағайындауға сәйкес препараттың тиісті дәрілік түрі (вена ішіне немесе тері астына белгіленген дозаны енгізу үшін) енгізілгеніне көз жеткізу маңызды. Вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түріндегі Трастузумаб препараты тері астына енгізуге арналмаған және тек вена ішіне инфузия түрінде қолданылуы тиіс. Жаңылыс қолданудың алдын алу мақсатында құтының жапсырмасында көрсетілген ақпаратпен танысып, құрамында трастузумаб (трастузумаб эмтанзин немесе трастузумаб дерукстекан) бар басқа препарат емес, дайындалған және енгізілген Трастузумаб препараты екеніне көз жеткізу маңызды. Дозалау режимі Стандартты дозалау режимі Сүт безінің метастаздық обыры Апта сайын енгізу Жүктеме доза: дене салмағының әр кг шаққанда 4 мг. Демеуші доза: аптасына бір рет дене салмағының әр кг шаққанда 2 мг. Демеуші доза жүктеме дозадан кейін 1 аптадан соң енгізіледі. Баламалы енгізу - 3 аптадан кейін Жүктеме доза: дене салмағының әр кг шаққанда 8 мг. Демеуші доза: әр 3 апта сайын дене салмағының әр кг шаққанда 6 мг. Демеуші доза жүктеме дозадан кейін 3 аптадан соң енгізіледі. Паклитакселмен немесе доцетакселмен біріктіріп қолдану Паклитаксел немесе доцетаксел Трастузумаб препаратын енгізгеннен кейін келесі күні (дозалау жөніндегі нұсқауларды мединалық қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықтардан қараңыз) немесе егер Трастузумаб препаратын бұдан бұрын енгізген кезде препарат жақсы жаққан болса, Трастузумаб препаратын осының алдында енгізгеннен кейін бірден енгізуге болады. Ароматаза тежегішімен біріктіріп қолдану Трастузумаб пен анастрозолды 1-күні енгізуге болады. Трастузумаб пен анастрозолды енгізу уақыты бойынша шектеулер болған жоқ (дозалау жөніндегі нұсқауларды анастрозолды немесе ароматазаның басқа да тежегіштерін медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз). Сүт безі обырының ерте сатылары Апта сайын енгізу Апта сайын енгізген кезде Трастузумаб дене салмағының әр кг шаққандағы 4 мг жүктеме дозасында, одан кейін дене салмағының әр кг шаққандағы 2 мг демеуші дозасында аптасына бір рет, доксорубицинмен және циклофосфамидпен химиотерапиядан кейін паклитакселмен бір мезгілде енгізіледі. Демеуші доза жүктеме дозадан кейін 1 аптадан соң енгізіледі. 3 аптадан кейін енгізу 3 аптадан кейін енгізген кездегі жүктеме дозасы: дене салмағының әр кг шаққанда 8 мг. Демеуші доза: әр 3 апта сайын дене салмағының әр кг шаққанда 6 мг. Демеуші доза жүктеме дозадан кейін 3 аптадан соң енгізіледі. Трастузумабты сүт безі обырының ерте сатылары кезінде қолдану төменде сипатталған сызбаларға сәйкес химиотерапиямен біріктіріп зерттелген: Асқазанның таралған обыры 3 аптадан кейін енгізу Жүктеме доза: дене салмағының әр кг шаққанда 8 мг. Демеуші доза: әр 3 апта сайын дене салмағының әр кг шаққанда 6 мг. Демеуші доза жүктеме дозадан кейін 3 аптадан соң енгізіледі. Дозалау режимін түзету Трастузумабтың дозасын төмендету ұсынылмайды. Химиотерапиядан туындаған қайтымды миелосупрессия пайда болған кезеңде трастузумабпен емдеу курсы нейтропениямен шартталған асқынуларды мұқият бақылау жағдайында химиотерапия дозасын төмендеткеннен кейін немесе оны уақытша тоқтатқаннан кейін жалғастырылуы мүмкін. Цитостатиктердің дозасын төмендету жөніндегі нұсқаулықты сақтау қажет. Солжақ қарыншаның лықсыту фракциясы (СҚЛФ) бастапқысынан ≥10 бірлікке және 50% мәнінен төмен азайғанда, емдеу тоқтатылуы тиіс. СҚЛФ қайта бағалау шамамен 3 аптадан соң жүргізілуі тиіс. СҚЛФ көрсеткішінің жақсаруы болмаған кезде немесе оның әрі қарай төмендеуінде немесе жүрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігі (ЖФСЖ) симптомдары пайда болғанда тек нақты бір пациент үшін пайдасы қауіптерінен басым болмаса Трастузумаб препаратымен емді тоқтату туралы мәселені қарастыру қажет. Осы пациенттердің бәрі тексеруден өту және қадағалауда болу үшін кардиологқа жолдануы тиіс. Пациенттердің ерекше топтарында қолданылуы Егде жастағы пациенттер Егде жастағы науқастарда Трастузумаб препаратының дозасын төмендету қажет емес. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде Трастузумаб препаратының дозасын өзгерту талап етілмейді. Шектеулі мәліметтерге байланысты бүйрек функциясының ауыр дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде препаратты дозалау жөніндегі нұсқаулар беру мүмкін емес. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Деректердің жоқтығына байланысты препаратты бауыр функциясы бұзылған пациенттерде дозалау жөніндегі нұсқаулар беру мүмкін болмай отыр. Балалар Препаратты балаларға қолдану көрсетілмеген. Енгізу әдісі мен жолы Трастузумаб препаратын әрбір енгізу кезінде пациентті қалтыраудың, қызбаның және басқа инфузиялық реакциялардың пайда болуына мұқият бақылау қажет (бірінші инфузия басталғаннан кейін 6 сағат ішінде және кейінгі инфузия басталғаннан кейін 2 сағат ішінде). Шұғыл көмек көрсетуге арналған жинақ қолжетімді болуы керек, ал инфузияны анафилаксияны емдеуде тәжірибесі бар медициналық маман жүргізуі керек. Инфузиялық реакциялар пайда болған жағдайда инфузияны тоқтатады. NCI-CTC (АҚШ Обыр ұлттық институтының уыттылығының жалпы критерийлері) сәйкес ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі инфузиялық реакциялар симптомдары жоғалғаннан кейін инфузияны қайта бастау мүмкін болады. Ауыр, өмірге қауіп төндіретін инфузиялық реакциялар даму жағдайында одан әрі Трастузумаб препаратымен емдеуді тоқтату туралы мәселені қарастыру керек. «Инфузияға ерітінді дайындау үшін концентрат дайындауға арналған лиофилизат» дәрілік түріндегі Трастузумаб тек вена ішіне тамшылатып енгізіледі! Препаратты вена ішіне сорғалатып немесе болюсті енгізуге болмайды! Назар аударыңыз! Трастузумаб ақуыз агрегациясы ықтималдылығына байланысты 5% декстроза ерітіндісімен үйлеспейді. Трастузумабты басқа дәрілік препараттармен араластыруға немесе сұйылтуға болмайды. Трастузумаб ерітіндісі поливинилхлоридтен, полиэтиленнен және полипропиленнен дайындалған инфузиялық пакеттермен үйлесімді. Препаратты енгізуге дайындау асептикалық жағдайларда жүргізілуі тиіс. Инфузияға ерітінді дайындау үшін концентрат дайындау жөніндегі нұсқаулық 440 мг Трастузумаб препараты салынған құтыны препаратпен бірге жеткізілетін құрамында микробқа қарсы консервант ретінде 1,1% бензил спирті бар 20 мл инъекцияға арналған бактериостатикалық суда ерітеді. Нәтижесінде 1 мл құрамында 21 мг трастузумаб және рН 6.0 құрайтын, көп рет пайдалану үшін жарамды концентрат алынады. Еріту уақытында препаратты мұқият қолдану керек. Еріту кезінде артық көпіршік түзілуінен аулақ болу керек, соңғысы препараттың құтыдан керекті дозасын алуды қиындатуы мүмкін. • Стерильді шприцпен сұйықтық ағысын тура лиофилизатқа бағыттай отырып, 20 мл инъекцияға арналған бактериостатикалық суды 440 мг Трастузумаб препараты бар құтыға баяу енгізеді. • Еріту үшін құтыны айналмалы қимылдармен мұқият шайқайды. Сілкуге болмайды! Препаратты еріту кезінде кейде аздаған көпіршік мөлшері түзіледі. Осыны болдырмау үшін ерітінді шамамен 5 минут тұра тұруы қажет. Дайындалған концентрат мөлдір және түссіз болуы керек немесе ақшыл сары түсті болуы керек. Инъекцияға арналған бактериостатикалық суда дайындалған Трастузумаб препараты ерітіндісінің концентраты 2-8°С температурада 28 күн бойы тұрақты. Дайындалған концентраттың құрамында консервант бар және сондықтан көп рет пайдалануға болады. 28 күннен соң концентраттың пайдаланылмаған қалдығын жою керек. Мұздатып қатыруға болмайды! 440 мг Трастузумаб препаратының еріткіші ретінде инъекцияға арналған стерильді суды (консервантсыз) пайдалануға жол беріледі. Екі еріткішті қолданудан аулақ болу керек. Инъекцияға арналған стерильді судың еріткіші ретінде пайдаланған жағдайда концентрат 2-8°С температурада 24 сағат бойы ғана физикалық және химиялық тұрғыдан тұрақты және осы уақыт өткенде жойылуы тиіс. Мұздатып қатыруға болмайды! Инфузия үшін ерітінді дайындау жөніндегі нұсқаулық Ерітінді көлемін анықтау: - дене салмағының әр кг шаққанда 4 мг тең трастузумабтың жүктеме дозасын немесе 2 мг/кг тең демеуші дозасын енгізу үшін қажетті көлемі келесі формула бойынша анықталады: Көлем (мл) - дене салмағының әр кг шаққанда 8 мг тең трастузумабтың жүктеме дозасын немесе әрбір 3 апта 6 мг/кг тең демеуші дозасын енгізу үшін қажетті, келесі формула бойынша анықталады: Дайындалған концентраты бар құтыдан тиісті көлемді жинап, оны 250 мл 0,9% натрий хлориді ерітіндісі бар инфузиялық пакетке енгізу керек. Сосын инфузиялық пакетті көпіршік түзілуін болдырмай, ерітіндіні араластыру үшін абайлап төңкеру керек. Енгізер алдында ерітіндіні механикалық қоспалардың жоқтығына және түсінің өзгеруіне тексеру (көзбен шолып) керек. Инфузияға арналған ерітінді ол дайындалғаннан кейін дереу енгізіледі. Ерекше жағдайларда, егер концентратты сұйылту және инфузия үшін ерітінді дайындау бақыланған және валидацияланған асептикалық жағдайларда жүргізілген болса инфузия үшін дайындалған ерітіндіні 2-8°С температурада 24 сағ. асырмай сақтауға болады. Бұл ретте сақтау шарттары (сақтау ережелері және ұзақтығы) үшін ерітіндіні дайындаған маман жауап береді. Дайын ерітіндіні мұздатып қатыруға болмайды. Пайдаланылмаған немесе жарамдылық мерзімі өткен препаратты утилизациялау жөніндегі нұсқаулық Дәрілік препараттың қоршаған ортаға түсуі барынша азайтылуы тиіс. Препаратты ағынды сулармен немесе тұрмыстық қалдықтармен бірге утилизациялауға болмайды. Мүмкіндігінше дәрілік препараттарды утилизациялау үшін арнайы жүйелерді пайдалану қажет. Емдеу ұзақтығы Метастаздық СБО немесе асқазанның таралған обыры бар пациенттерді трастузумабпен емдеу ауру үдегенге дейін жүргізіледі. СБО ерте сатылары бар пациенттер трастузумабпен емді 1 жыл ішінде немесе аурудың қайталануына дейін алуы тиіс (қайсысы жылдам болатынына байланысты). СБО ерте сатылары бар пациенттерді бір жылдан артық трастузумабпен емдеу ұсынылмайды. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер Трастузумабтың жоспарлы енгізілуін жіберіп алу 7 күнді немесе одан азды құраса, келесі жоспарлы енгізуді күтпей препаратты барынша тездетіп әдеттегі демеуші дозада (апта сайынғы режим: дене салмағының әр кг шаққанда 2 мг; әрбір 3 апталық режим: дене салмағының әр кг шаққанда 6 мг) енгізу керек. Бұдан әрі препаратты демеуші дозасында (апта сайынғы режим: дене салмағының әр кг шаққанда 2 мг; әрбір 3 апталық режим: дене салмағының әр кг шаққанда 6 мг) бұрын белгіленген графикке сәйкес енгізу керек. Егер препарат енгізудегі үзіліс 7 күннен артық болса, вена ішіне 90-минуттық тамшылатып инфузия түріндегі Трастузумаб препаратының жүктеме дозасын (апта сайынғы режим: дене салмағының әр кг шаққанда 4 мг; әрбір 3 апталық режим: дене салмағының әр кг шаққанда 8 мг) қайта енгізу қажет. Содан кейін препаратты демеуші дозасында енгізуді жалғастыру керек (апта сайынғы режим: дене салмағының әр кг шаққанда 2 мг; дене салмағының әр кг шаққанда 6 мг).

-трастузумабқа, кез келген қосымша заттарға немесе тышқан ақуызына жоғары сезімталдық. - өкпедегі метастаздардан туындаған тыныштық күйдегі немесе оттекпен демеуші емді талап ететін ауыр ентігу.

Қазіргі уақытта трастузумабты пайдаланғанда хабарланған ең ауыр және/немесе жиі жағымсыз реакциялар мыналар: жүрек дисфункциясы, инфузиялық реакциялар, гематоуыттылық (атап айтқанда нейтропения), инфекциялар мен өкпе тарапынан болатын бұзылулар. Осы бөлімде жағымсыз реакциялардың жиілігін сипаттау үшін келесі жіктеу пайдаланылады: өте жиі ( 1/10), жиі (1/100, бірақ <1/10), жиі емес (≥1/1000, бірақ <1/100), сирек (≥1/10000, бірақ <1/1000), өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде есептеу мүмкін емес). Әрбір топ шеңберінде жағымсыз реакциялар ауырлығының төмендеуіне сәйкес ұсынылған. Төменде трастузумабты монотерапия ретінде де, сондай-ақ базалық клиникалық зерттеулерде және маркетингтен кейін пайдалану кезінде химиотерапиямен біріктірілімде қолданғанда да хабарланған жағымсыз реакциялар ұсынылған. Жиілігі базалық клиникалық зерттеулерде көп кездесетіндерге сәйкес көрсетілген. Өте жиі – инфекциялар, назофарингит - фебрильді нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения - дене салмағының төмендеуі, анорексия - ұйқысыздық - парестезиялар, дисгевзия (дәм сезудің бұрмалануы), тремор 1, бас айналу, бас ауырулары - конъюнктивит, көзжасының көп ағуы - артериялық қысымның төмендеуі және жоғарылауы (АҚ)1, жүрек ырғағының бұзылуы1, жүректің соғуы1, жыпылықтау (жүрекшелер немесе қарыншалар)1, солжақ қарыншаның лықсыту фракциясының төмендеуі*, «ысыну» - сырылдар†1, ентігу†, жөтел, мұрыннан қан кету, ринорея - стоматит, диарея, құсу, жүрек айну, еріннің ісінуі1, іштің ауыруы, диспепсия, іш қату - алақан-табан синдромы, эритема, бөртпе, беттің ісінуі1, алопеция, тырнақ құрылымының бұзылуы - артралгия, бұлшықеттің сіресуі1, миалгия - шеткері ісіну, астения, кеуденің ауыруы, қалтырау, әлсіздік, тұмауға ұқсас ауру, инфузиялық реакциялар, ауырсынулар, қызба, мукозит Жиі - фарингит, нейтропениялық сепсис, цистит, тұмау, синусит, тері инфекциясы, ринит, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары, несеп шығару жолдарының инфекциялары, тілме, флегмона - аса жоғары сезімталдық реакциялары - үрей, депрессия - шеткері нейропатия, бұлшықет гипертонусы, ұйқышылдық, атаксия - көздің құрғақтығы - жүрек функциясының жеткіліксіздігі (созылмалы)†, суправентрикулярлық тахиаритмия†1, кардиомиопатия, артериялық гипотензия†1, вазодилатация - пневмония†, бронх демікпесі, өкпе функциясының бұзылуы, плевралық жалқық†; жиі емес – пневмонит, сырылдар - панкреатит, геморрой, ауыздың құрғауы - гепатит, бауыр аумағының ауырсынғыштығы, гепатоцеллюлярлық зақымдану - акне, тері құрғақтығы, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезді бөртпе, қышыну, онихоклазия, дерматит - артрит, арқа ауыруы, оссалгия, бұлшықеттердің түйілуі, мойын аумағының ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы - бүйрек ауруы - сүт безінің қабынуы/ мастит - дімкәстік, ісінулер - соғып алу Жиі емес - сепсис - кереңдік - перикардиалық жалқық - есекжем Сирек - сарғаю Белгісіз - қатерлі жаңа түзілімдердің үдеуі, жаңа түзілімдердің үдеуі; - гипопротромбинемия, иммундық тромбоцитопения - анафилаксиялық реакциялар†, анафилаксиялық шок† - гиперкалиемия, ісік лизисінің синдромы - көру жүйкесі дискісінің ісінуі, торқабыққа қан құйылу - кардиогенді шок, брадикардия, «ат шабыс» ырғағы - өкпенің интерстициялық ауруы, өкпе фиброзы†, тыныс алу жеткіліксіздігі†, өкпе инфильтрациясы†, өкпенің жедел ісінуі†, жедел респираторлық дистресс-синдром†, бронхтың түйілуі†, гипоксия†, гемоглобиннің оттекпен қанығуының төмендеуі†, көмейдің ісінуі, ортопноэ, өкпе ісінуі - ангионевроздық ісіну - жарғақшалық гломерулонефрит, гломерулонефропатия, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі - олигогидрамнион, өкпенің фатальді гипоплазиясы және шаранадағы гипоплазия және/немесе бүйрек функциясының бұзылуы. † – хабарламаларда өліммен аяқталған жағдайға астасқан жағымсыз реакциялар. 1 – негізінен инфузиялық реакциялармен астасып хабарланған жағымсыз реакциялар. Дәл пайыздық мөлшері анықталмаған. * – антрациклиндерден кейін біріктірілген емде және таксандармен біріктірілімде байқалған жағымсыз реакциялар. Төменде жекеленген жағымсыз реакциялар туралы ақпарат берілген. Жүрек дисфункциясы Жүрек функциясының NYHA (Нью-Йорк Кардиологтар Қауымдастығының жіктеуі) бойынша II–IV функциялық кластағы созылмалы жеткіліксіздігі трастузумабты қолданғандағы жиі жағымсыз реакция болып табылады және өліммен аяқталу жағдайымен астасқан. Трастузумаб қабылдаған пациенттерде жүрек функциясы бұзылуының келесі белгілері мен симптомдары байқалды: ентігу, ортопноэ, жөтелдің күшеюі, өкпе ісінуі, «ат шабыс» ырғағы немесе солжақ қарыншаның лықсыту фракциясының төмендеуі. Трастузумабты адъювантты химиотерапиямен біріктіріп қолданылған 3 базалық клиникалық зерттеуде жүректің 3/4 дәрежелі дисфункциясы жиілігінің (атап айтқанда, жүрек функциясының симптоматикалық созылмалы жеткіліксіздігі) химиотерапия ғана (яғни трастузумабсыз) алатын пациенттердегі және таксандар мен трастузумабты бірінен соң бірін қабылдайтын пациенттердегі (0,3-0,4%) осындайлармен салыстырғанда айырмашылық болмады. Трастузумабты таксандармен бірге қабылдаған пациенттерде жиілігі ең жоғары болды (2,0%). Трастузумабты антрациклиндердің төмендозалы режимдерімен біріктірілімде неоадъювантты емде пайдалану тәжірибесі шектеулі. Трастузумабты адъювантты химиотерапия аяқталған соң бір жыл ішінде қолданғанда жүрек функциясының NYHA бойынша III–IV функциялық кластағы жеткіліксіздігі 12 ай қадағалау медианасында 0,6% пациентте және 8 жыл қадағалау медианасында 0,8% пациентте байқалған. Солжақ қарыншаның жеңіл симптоматикалық және симптомсыз дисфункциясының жиілігі 4,6% құрады. Ауыр ЖФСЖ 71,4% жағдайда қайтымды болған (қайтымдылығы пайда болғаннан кейін СҚЛФ ≥50% көрсеткішінің кемінде екі рет артынша жоғарылауы ретінде анықталды). Солжақ қарыншаның жеңіл симптоматикалық және симптомсыз дисфункциясы 79,5% жағдайда қайтымды болған. Жүрек дисфункциясымен байланысты шамамен 17% құбылыс трастузумабпен ем аяқталған соң туындаған. Метастаздық СБО кезіндегі базалық клиникалық зерттеулерде трастузумабты паклитакселмен біріктіріп вена ішіне енгізгенде жүрек дисфункциясының жиілігі паклитакселмен монотерапия үшін 1%-4%-бен салыстырғанда 9%-дан 12%-ға дейін ауытқыды. Трастузумаб монотерапиясы үшін жиілігі 6%-9% құрады. Жүрек дисфункциясының ең үлкен жиілігі трастузумабты антрациклиндермен/циклофосфамидпен (27%) бір уақытта қабылдаған пациенттерде байқалды, бұл антрациклиндермен/циклофосфамидпен (7%-10%) емге қарағанда едәуір жоғары. Жүрек функциясының проспективті мониторингімен жүргізілген зерттеуінде симптоматикалық ЖФСЖ трастузумаб мен доцетаксел қабылдаған пациенттерде жиілігі доцетакселмен монотерапия қабылдаған пациенттердің 0% салыстырғанда 2,2% құрады. Жүрек дисфункциясы бар пациенттердің көбінде (79%) ЖФСЖ стандартты емін алғаннан кейінгі жағдайдың жақсаруы байқалды. Инфузиялық реакциялар және аса жоғары сезімталдық реакциялары Трастузумаб қабылдайтын шамамен 40% пациенттер сол немесе басқа формада инфузиялық реакцияларды сезінеді деп есептелген. Алайда инфузиялық реакциялардың көбі ауырлық дәрежесі бойынша жеңіл және орташа болып табылады (NCI-CTC сәйкес) және емнің басында туындау үрдісіне ие, яғни 1, 2 және 3-инфузия уақытында, келесі енгізулер кезінде сирек туындайды. Реакцияларға келесі симптомдар кіреді: қалтырау, қызба, ентігу, артериялық гипотензия, өкпе сырылдары, бронх түйілуі, тахикардия, гемоглобиннің оттекпен қанығуының төмендеуі, респираторлық дистресс-синдром, бөртпе, жүрек айну, құсу және бас ауыру. Барлық ауырлық дәрежесіндегі инфузиялық реакциялардың жиілігі ауытқиды және қолданылуына, ақпаратты жинақтау әдіснамасына байланысты, сондай-ақ трастузумаб химиотерапиямен бірге енгізілді ме немесе монотерапияда қолданылды ма соған байланысты. Шұғыл қосымша медициналық араласуларды талап ететін ауыр анафилаксиялық реакциялар көбінесе өліммен аяқталу жағдайымен астасқан реакциялар сияқты трастузумабтың бірінші немесе екінші инфузиясы кезінде туындауы мүмкін. Жекелеген жағдайларда анафилактоидтық реакциялар байқалған. Гематологиялық уыттылық Фебрильді нейтропения мен лейкопения өте жиі туындады. Жиі туындайтын жағымсыз реакцияларға анемия, лейкопения, тромбоцитопения және нейтропения кіреді. Гипопротромбинемияның туындау жиілігі белгісіз. Нейтропения қаупі трастузумабты антрациклин қатарындағы препараттармен емдеуден кейін доцетакселмен біріктірілімде қолдану кезінде біраз жоғары болуы мүмкін. Өкпе тарапынан бұзылулар Трастузумабты қолдану өкпе тарапынан болатын ауыр жағымсыз (оның ішінде өліммен аяқталатын) құбылыстармен астасады. Аталған реакцияларға мыналар кіреді (бірақ мұнымен шектелмейді): өкпедегі инфильтраттар, жедел респираторлық дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевралық жалқық, өкпенің жедел ісінуі және тыныс алу жеткіліксіздігі. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: уыттылықтың күшеюі, ең алдымен кардиоуыттылық құбылыстары. Емі: симптоматикалық. Гемодиализдің тиімділігі туралы деректер жоқ.

Қадағалануы Пациенттің медициналық құжаттамасында биологиялық дәрілік препараттарды қолданудың қадағалануын жақсарту мақсатында енгізілетін препараттың саудалық атауы мен сериясының нөмірі нақты көрсетілуі тиіс. HER2 статусын анықтау тестілеу процедураларының сапасын тиісті бақылауды қамтамасыз ете алатын мамандандырылған зертханада жүргізілуі тиіс. Қазіргі уақытта трастузумабты адъювантты режимде қабылдаған пациенттерді қайта емдеу туралы деректер жоқ. Жүрек дисфункциясы Жалпы нұсқаулар Трастузумабты монотерапия ретінде немесе таксандармен (мысалы, паклитакселмен) біріктірілімде, әсіресе антрациклиндерді (доксорубицин немесе эпирубицин) қамтитын химиотерапиядан кейін қабылдайтын пациенттерде жүрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігінің (ЖФСЖ) (NYHA бойынша II-IV функциялық класс) немесе жүрек функциясының симптомсыз бұзылуының даму қаупі жоғары. Осы құбылыстардың ауырлығы орташадан ауыр дәрежеге дейін өзгеріп отыруы мүмкін. Бұл құбылыстар өлімге алып келуі мүмкін. Бұдан бөлек, жүрек-қантамырлық қаупі жоғары пациенттерді емдегенде, мысалы, құжатпен расталған жүректің ишемиялық ауруы, жүрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігі, солжақ қарыншаның лықсыту фракциясы (СҚЛФ) <55%, артериялық гипертензиясы бар егде жастағы пациенттерде сақ болу қажет. Трастузумаб препаратын тағайындау жоспарланатын, әсіресе, олардың ішінде бұрын антрациклин қатарының препараттары мен циклофосфамид қабылдаған науқастар басында анамнез жинауды, физикалық тексеруді, электрокардиографияны (ЭКГ), эхокардиографияны және/немесе радиоизотопты вентрикулографияны (MUGA) немесе магниттік-резонанстық томографияны (МРТ) қамтитын мұқият кардиологиялық тексеруден өтуі тиіс. Мониторинг жүрек функциясының бұзылулары туындаған пациенттерді анықтауға мүмкіндік береді. Бастапқы өткізілген кардиологиялық тексеру ем кезінде әр 3 ай сайын және ол аяқталған соң әр 6 ай сайын препараттың соңғы дозасын енгізген сәттен 24 сағат ішінде қайталануы тиіс. Трастузумаб препаратымен емдеу басталғанша оны қолданудан болуы мүмкін пайда мен қаупін мұқият салыстыру қажет. Трастузумабтың жартылай шығарылу кезеңі шамамен 28-38 күнді құрағандықтан, препарат ем аяқталғаннан кейін 27 аптаға дейін қанда болуы мүмкін. Трастузумаб препаратымен ем аяқталған соң антрациклиндер қабылдайтын пациенттерде жүрек дисфункциясының қаупі жоғарылауы мүмкін. Мүмкіндігінше, дәрігерлер Трастузумаб препаратымен ем аяқталған соң 27 апта ішінде антрациклиндер негізіндегі химиотерапияны тағайындамауы тиіс. Антрациклин қатарының препараттарын қолданғанда жүрек функциясына мұқият мониторинг өткізу керек. Жүрек-қантамыр ауруларына күдігі бар пациенттерде стандартты кардиологиялық тексеру өткізу қажеттілігін бағалау керек. Пациенттердің бәрінде емделу кезінде жүрек функциясына мониторинг өткізу керек (мысалы, әр 12 аптада). Мониторинг нәтижесінде жүрек функциясының бұзылуы дамыған пациенттерді анықтауға болады. Жүрек функциясының симптомсыз бұзылуы бар пациенттерде жиірек мониторинг өткізу (мысалы, әр 6–8 апта сайын) пайдалы болуы мүмкін. Солжақ қарынша функциясының симптоматикалық көрініс бермеген нашарлауы ұзаққа созылғанда, егер оны қолданудың клиникалық пайдасы болмаса, препаратты тоқтату мәселесін қарастыру мақсатқа сай болады. Жүрек функциясының бұзылуы дамыған пациенттерде трастузумабпен емді жалғастыру немесе қайта бастау қауіпсіздігі зерттелмеген. Солжақ қарыншаның лықсыту фракциясы (СҚЛФ) бастапқысынан ≥10 бірлікке және 50% мәнінен төмен азайғанда, емдеу тоқтатылуы тиіс. СҚЛФ қайта бағалау шамамен 3 аптадан соң жүргізілуі тиіс. СҚЛФ көрсеткішінің жақсаруы болмаған кезде немесе оның әрі қарай төмендеуінде немесе жүрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігі (ЖФСЖ) симптомдары пайда болғанда тек нақты бір пациент үшін пайдасы қауіптерінен басым болмаса Трастузумаб препаратымен емді тоқтату туралы мәселені қарастыру қажет. Осы пациенттердің бәрі тексеруден өту және қадағалауда болу үшін кардиологқа жолдануы тиіс. Егер Трастузумаб препаратымен ем аясында жүрек функциясының симптоматикалық жеткіліксіздігі дамыса, ЖФСЖ тиісті стандартты дәрі-дәрмектік емін жүргізу қажет. ЖФСЖ немесе жүректің симптомсыз дисфункциясы бар пациенттердің көпшілігінде базалық зерттеулерде ЖФСЖ стандартты дәрі-дәрмектік емінің аясында жай-күйдің жақсаруы байқалған: ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері немесе ангиотензин рецепторлары блокаторлары және бета-адреноблокаторлар. Трастузумаб қолданудың клиникалық пайдасы болғанда жүрек тарапынан жағымсыз реакциялары бар пациенттердің көпшілігі емді жүрек тарапынан қосымша клиникалық мәнді реакцияларының көрінісінсіз жалғастырды. Сүт безінің метастаздық обыры Трастузумабты сүт безінің метастаздық обырын емдеу үшін антрациклиндермен біріктірілімде бірге қолдану ұсынылмайды. Сүт безінің метастаздық обырына шалдыққан пациенттерде жүрек дисфункциясының даму қаупі антрациклиндермен осының алдындағы ем кезінде жоғары, алайда ол антрациклиндер мен трастузумабты бір мезгілде қолдану кезіндегі осындаймен салыстырғанда төмен. Сүт безі обырының ерте сатылары Сүт безі обырының ерте сатылары бар пациенттерді емдеуді бастар алдында, ем кезінде әр 3 ай сайын және ол аяқталған соң әр 6 ай сайын препараттың соңғы дозасы енгізілген сәттен бастап 24 ай ішінде кардиологиялық тексеруден өткізу керек. Трастузумаб препаратымен антрациклиндермен біріктіріп емдеуден кейін Трастузумаб препаратының соңғы дозасын енгізген сәттен бастап 5 жыл бойы жылына 1 рет немесе егер СҚЛФ тұрақты төмендеуі байқалса, әрі қарай тексеру жиілігімен ұзағырақ мониторинг өткізу ұсынылады. Трастузумаб препаратымен емдеу СБО ерте сатыларындағы (адъювантты және неоадъювантты ем): анамнезінде миокард инфарктісі; емдеуді талап ететін стенокардиясы; анамнезіндегі немесе қазіргі уақыттағы ЖФСЖ (NYHA бойынша II-IV функциялық класс); 55% төмен СҚЛФ; басқа кардиомиопатиялары; емдеуді талап ететін аритмиялары; жүректің клиникалық мәнді ақаулары; стандартты дәрі-дәрмектік ем қонатын артериялық гипертензияны қоспағанда, нашар бақыланатын артериялық гипертензиясы; гемодинамикалық мәнді перикардиалық жалқығы бар науқастарға ұсынылмайды, өйткені ондай пациенттерде препаратты қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген. Адъювантты ем Адъювантты ем құрамында антрациклиндермен біріктірілімде Трастузумабты бірге қолдану ұсынылмайды. Антрациклиндер негізіндегі химиотерапиядан кейін трастузумаб қабылдаған СБО ерте сатылары бар пациенттерде доцетакселмен және карбоплатинмен химиотерапия алған осындайлармен салыстырғанда (құрамында антрациклин қатарының препараттары жоқ режимдер), жүрек тарапынан симптоматикалық және симптомсыз жағымсыз құбылыстар жиілігінің жоғарылағаны байқалды. Осы айырмашылық, біртіндеп пайдалануға қарағанда, трастузумаб пен таксандар бірге қолданылған жағдайларда көбірек болды. Пайдаланылған режимге байланыссыз, симптоматикалық кардиалық құбылыстардың көпшілігі алғашқы 18 ай емделу кезінде туындады. Жүргізілген 3 базалық зерттеудің бірінде (5.5 жыл келесі бақылау кезеңі медианасымен); антрациклиндермен емнен кейін таксандармен бірге трастузумаб қабылдаған пациенттердің 2.37%-да, салыстыру топтарындағы пациенттердің 1%-мен салыстырғанда (антрациклиндермен және циклофосфамидпен, әрі қарай таксандармен ем тобында және таксандармен, карбоплатин мен трастузумабпен ем тобында) симптоматикалық кардиалық құбылыстар немесе СҚЛФ төмендеуімен байланысты құбылыстардың жинақталу жиілігінің ұзаққа созылғаны байқалды. Трастузумабпен адъювантты ем кезінде жағымсыз құбылыстарды дамытатын сәйкестендірілген қауіп факторлары: >50 жас, паклитакселмен емдеуді бастар алдында және одан кейін бастапқы төмен СҚЛФ (<55%), СҚЛФ 10–15 бірлікке төмендеуі, осының алдында немесе гипертензияға қарсы қатарлас препараттарды қабылдау. Адъювантты химиотерапия аяқталған соң трастузумаб қабылдаған пациенттерде жүрек функциясының бұзылу қаупі трастузумабпен емді бастар алдында антрациклиндердің едәуір жоғары жиынтық дозасымен және >25 кг/м2 дене салмағы индексімен (ДСИ) астасқан. Неоадъювантты-адъювантты ем Неоадъювантты-адъювантты ем тағайындалуы мүмкін СБО ерте сатылары бар пациенттер үшін Трастузумаб препаратын антрациклиндермен бірге қолдану, егер олар химиотерапия алмаған жағдайда және тек антрациклиндермен емдеудің төмендозалы режимдерін пайдаланғанда (180 мг/м2 доксорубицин немесе 360 мг/м2 эпирубициннің ең жоғарғы жиынтық дозасы) ғана ұсынылған. Неоадъювантты ем құрамында Трастузумаб және төмендозалы антрациклиндердің толық курсын алған пациенттерде хирургиялық операция жасалған соң қосымша цитоуытты химиотерапия жүргізу ұсынылмайды. Басқа жағдайлардың бәрінде қосымша цитоуытты химиотерапия қажеттілігі туралы шешім әркімдегі жеке факторлар негізінде қабылданады. Трастузумабты антрациклиндермен емдеудің төмендозалы режимдерімен бірге қолдану тәжірибесі екі зерттеумен шектелген. Трастузумабты антрациклиндермен неоадъювантты емнің үш-төрт циклін қамтитын неоадъювантты химиотерапиямен бірге қолданғанда (доксорубициннің 180 мг/м2 немесе эпирубициннің 300 мг/м 2 жиынтық дозасы) жүрек функциясының симптоматикалық бұзылуының жиілігі төмен болды (1,7%). 65 жастан асқан пациенттерде клиникалық қолдану тәжірибесі шектеулі. Инфузиялық реакциялар және аса жоғары сезімталдық реакциялары Трастузумаб енгізілгенде ауыр инфузиялық жағымсыз реакциялар туындады: ентігу, артериялық гипотензия, өкпе сырылдары, артериялық гипертензия, бронх түйілуі, суправентрикулярлық тахиаритмия, гемоглобиннің оттекке қанығуының төмендеуі, анафилаксия, респираторлық дистресс-синдром, есекжем және ангионевроздық ісіну. Осы құбылыстардың туындау қаупін төмендету үшін премедикация пайдалануға болады. Бұл реакциялардың көпшілігі инфузия кезінде немесе алғаш енгізу басталғаннан 2.5 сағат ішінде ішінде туындады. Егер инфузиялық реакция пайда болса, енгізуді тоқтатып, барлық симптомдар жойылғанға дейін пациентті мұқият бақылау керек. Бұл симптомдарды басу үшін парацетамол сияқты анальгетиктер/антипиретиктер, немесе дифенгидрамин сияқты антигистаминдік препараттар қолданылуы мүмкін. Инфузиялық реакциялар симптомдары басылғаннан кейін көптеген пациенттер трастузумабпен емді жалғастыра алған. Ауыр реакциялардың тиімді емі бета-адреностимуляторларды, глюкокортикостероидтарды, оттекпен ингаляция қолдануды қамтиды. Ауыр және өмірге қауіп төндіретін инфузиялық реакциялар даму жағдайында одан әрі Трастузумаб препаратымен емдеуді тоқтату туралы мәселені қарастыру керек. Сирек жағдайларда бұл реакциялар өліммен аяқталумен астасады. Өліммен аяқталатын инфузиялық реакциялардың даму қаупі өкпедегі метастаздар немесе қатар жүретін аурулар туындатқан жайшылықта ентігуі бар пациенттерде жоғары, сондықтан мұндай науқастарға трастузумабпен ем жүргізбеген жөн. Бастапқы жақсарудан кейін жағдайдың нашарлауы байқалған оқиғалар, сондай-ақ жағдайдың кешеуілдеп қарқынды нашарлаған оқиғалары хабарланған. Өліммен аяқталу инфузиядан кейін сағаттар немесе бір апта ішінде туындаған. Өте сирек жағдайларда пациенттерде инфузиялық реакциялар симптомдары немесе өкпе симптомдары (трастузумаб енгізу басталғаннан кейін 6 сағаттан асқаннан кейін) пайда болған. Пациенттерге бұл симптомдардың кешеуілдеп даму мүмкіндігі және олар туындаған жағдайда емдеуші дәрігермен дереу байланысу қажеттігі туралы ескерту керек. Өкпе тарапынан бұзылулар Тіркеуден кейінгі кезеңде трастузумаб қолданғанда өкпе тарапынан кейде өліммен аяқталуы қатар жүрген ауыр құбылыстар тіркелген. Сонымен қатар, өкпе инфильтраттарын, жедел респираторлық дистресс-синдромды, пневмонияны, пневмонитті, плевралық жалқықты, өкпенің жедел ісінуін және тыныс алу жеткіліксіздігін қоса, өкпенің интерстициальді аурулары (ӨИА) жағдайлары байқалған. ӨИА астасқан қауіп факторлары мыналарды қамтиды: ӨИА байланысты екендігі белгілі болған ісікке қарсы басқа препараттармен бұрын жүргізілген немесе қатар жүретін ем (таксандар, гемцитабин, винорельбин және сәулемен емдеу). Бұл құбылыстар инфузиялық реакциялардың көріністері ретінде де, кешеуілдеп те туындауы мүмкін. Өкпе тарапынан ауыр реакциялар қаупі жайшылықта ентігумен қатар жүретін өкпенің метастаздық зақымдануы бар пациенттерде жоғары болады. Сондықтан мұндай пациенттер трастузумаб қабылдамауы тиіс. Таксандармен қатар емделіп жүрген пациенттерде пневмонит дамуына байланысты аса сақтық таныту керек. Инъекцияға арналған бактериостатикалық суда консервант ретінде құрамында бар, 440 мг әрбір көпдозалы құтыға қоса берілетін бензил спиртінің жаңа туған нәрестелер мен 3 жасқа дейінгі балаларға уытты әсері бар. Бензил спиртіне аса жоғары сезімталдығы бар науқасқа Трастузумабты қолданғанда препаратты инъекцияға арналған сумен сұйылту керек, әрбір көпдозалы құтыдан тек бір доза алуға болады. Қалған препаратты лақтырып тастау керек. Арнайы сақтандырулар Жүктілік немесе лактация кезінде Бала туа алатын жастағы әйелдер Трастузумаб препаратымен емдеу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кем дегенде 7 ай бойы контрацепцияның сенімді әдістерін қолдануы керек. Жүктілік басталған жағдайда әйелге щаранаға зиянды әсер ету ықтималдылығы туралы ескерту қажет. Егер жүкті әйел Трастузумаб препаратымен емді жалғастыра берсе, онда ол әр түрлі мамандықтағы дәрігерлердің мұқият бақылауында болуы керек. Трастузумабтың әйелдердің репродукциялық қабілетіне әсер ететін-етпейтіні белгісіз. Жүкті әйелдер трастузумаб қолданған кездегі постмаркетинг кезеңінде су аздықпен қатар шарана өсуінің бұзылу және/немесе бүйрек функциясының бұзылу жағдайлары тіркелген, олардың кейбіреуі шарана өкпесінің фатальді гипоплазиясымен байланысты болған. Емдеу кезінде және Трастузумаб препаратымен емдеу аяқталғаннан кейін кем дегенде 7 ай бойы емшек сүтімен емізбеу ұсынылады. Инъекцияға арналған бактериостатикалық суда консервант ретінде құрамында бар, 440 мг әрбір көпдозалы құтыға қоса берілетін бензил спиртінің жаңа туған нәрестелер мен 3 жасқа дейінгі балаларға уытты әсері бар. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Трастузумаб көлік құралдарын немесе механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсерін көрсетеді. Трастузумаб препаратымен емдеу кезінде бас айналу және ұйқышылдық байқалуы мүмкін. Препаратты қолданумен байланысты симптомдар туындаған жағдайда пациенттерге симптомдар толық басылғанға дейін көлік құралдары мен механизмдерді басқару ұсынылмайды.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Трастузумабтың дәрілік өзара әрекеттесулеріне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Популяциялық фармакокинетикалық талдау деректері негізінде басқа дәрілік заттармен клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесулер байқалмады. Трастузумабтың ісікке қарсы басқа препараттардың фармакокинетикасына әсері HER2-оң СБМО бар әйелдерге жүргізілген ВО15935 және М77004 зерттеулері барысында алынған фармакокинетикалық деректер трастузумаб (артынша дозаны тиісінше 3 аптада 1 рет 6 мг/кг немесе аптасына бір рет 2 мг/кг дейін өзгертумен вена ішіне 8 мг/кг немесе 4 мг/кг жүктеме дозасында) паклитаксел мен доксорубициннің таралуына ықпал етпейді деп қорытындылауға мүмкіндік береді. Алайда трастузумаб доксорубицин метаболиттерінің (7-деокси-13-дигидродоксорубицинон, D7D) бірінің жалпы таралу көлемін арттыруы мүмкін. D7D биологиялық белсенділігі және оның таралу көлемі өзгеруінің клиникалық мәні анық емес. JP16003 зерттеуі барысында алынған деректер (артынша дозаны аптасына бір рет 2 мг/кг дейін өзгертумен 4 мг/кг жүктеме дозасында трастузумабты және вена ішіне 60 мг/м2 дозада доцетакселді, HER2-оң СБМО бар жапондық әйелдерде салыстырмалы емес зерттеу) трастузумабты бір мезгілде тағайындау бір рет енгізгеннен кейін доцетакселдің фармакокинетикасына әсер етпейді деп қорытынды жасауға мүмкіндік береді. JP19959 зерттеуі капецитабин мен цисплатиннің фармакокинетикасын оқшаулап немесе трастузумабпен біріктіріп зерттеу мақсатында асқазанның таралған обыры бар жапондық ерлер мен әйелдерде жүргізілген ВО18255 (ToGA) зерттеуінің бөлігі болды. Осы шағын зерттеудің нәтижелері цисплатинді бір мезгілде тағайындау немесе цисплатиннің трастузумабпен біріктірілімі капецитабиннің биологиялық белсенді метаболиттерінің таралу көлеміне әсер етпейді деп қорытынды жасауға мүмкіндік береді. Алайда трастузумабпен бір мезгілде тағайындау кезінде капецитабиннің едәуір жоғары концентрациялары және біршама ұзақ жартылай шығарылу кезеңі байқалады. Осы деректер капецитабинді бір мезгілде тағайындау немесе капецитабиннің трастузумабпен біріктірілімі цисплатин фармакокинетикасына ықпал етпейді деп қорытындылауға мүмкіндік береді. H4613g/GO01305 зерттеуінде метастаздық немесе жергілікті таралған, операцияға жасауға болмайтын HER2-оң обыры бар пациенттерден алынған фармакокинетикалық деректер трастузумабтың карбоплатин фармакокинетикасына әсер етпейтінін болжайды. Ісікке қарсы басқа дәрілердің трастузумаб фармакокинетикасына әсері HER2-оң СБМО (JP16003 зерттеуі) бар жапон әйелдеріндегі трастузумаб концентрациясын (артынша дозаны аптасына бір рет 2 мг/кг дейін өзгертумен 4 мг/кг жүктеме дозасында монотерапияда) және қан сарысуындағы трастузумаб концентрациясын салыстырғанда трастузумабтың фармакокинетикалық параметрлерінің доцетакселмен біріктірілімі аясында өзгергені анықталған жоқ. II фазадағы 2 зерттеудегі (ВО15935 және М77004) фармакокинетикалық параметрлерді және пациенттер трастузумаб пен паклитакселмен біріктірілген ем қабылдаған III фазадағы бір зерттеуді (H0648g) және HER2-оң СБМО бар әйелдер монотерапияда трастузумабты қабылдаған II фазадағы 2 зерттеуді (W016229 және MO16982) салыстыру трастузумабтың жеке және орташа концентрациясы зерттеуге байланысты өзгеріп отырды деген қорытынды жасауға мүмкіндік береді, алайда паклитакселді бір мезгілде тағайындаудың трастузумабтың фармакокинетикасына нақты әсері анықталған жоқ. M77004, H0649g, H0648g зерттеулеріндегі трастузумабтың фармакокинетикалық параметрлерін монотерапияда немесе біріктірілімде салыстыру антрациклиндердің, циклофосфамидтің немесе паклитакселдің трастузумаб фармакокинетикасына әсерін көрсетпеді. H4613g/GO01305 зерттеуінде алынған фармакокинетикалық деректер карбоплатиннің трастузумабтың фармакокинетикасына әсер етпейтінін көрсетеді. Анастрозолды бірге қолдану трастузумабтың фармакокинетикасына әсер етпейді.

Сақтау мерзімі 4 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде, 2-ден 8-ге дейінгі температурада. Мұздатып қатыруға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.