Тремфея® раствор 100 мг

Бір шприц-қаламның ішінде: белсенді зат - 100.0 мг гуселькумаб, қосымша заттар: сахароза, L-гистидин, L-гистидин гидрохлоридінің моногидраты, полисорбат 80, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссізден сарғыштау түске дейінгі түссіз немесе сәл бозаңданатын ерітінді. Ерітіндінің құрамында ақуыздың бірлі-жарым мөлдір бөлшектері болуы мүмкін.

Түйіндақты псориаз Тремфея® жүйелі емдеу көрсетілген ересек пациенттерде орташа және ауыр дәрежелі түйіндақты псориазды емдеу үшін қолданылады. Псориаздық артрит (ПсА) Тремфея® бұрын қанағаттанарлықсыз жауап немесе осының алдындағы ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы препараттармен (АМРҚП) емдеудің жақпаушылығы байқалған ересектерде белсенді псориаздық артритті емдеу үшін монотерапия ретінде немесе метотрексатпен біріктіріліп қолданылады. Ойық жаралы колит Тремфея® дәстүрлі және биологиялық терапияға қанағаттанарлықсыз жауап, жауаптың жоғалуы немесе жақпаушылығы байқалған орташа және айқын белсенді ойық жаралы колиті бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Крон ауруы Тремфея® дәстүрлі және биологиялық терапияға қанағаттанарлықсыз жауап, жауаптың жоғалуы немесе жақпаушылығы байқалған орташа және жоғары белсенді Крон ауруы бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген.

Әсер ету механизмі Гуселькумаб – бұл спецификалылығы мен антигенмен байланысатын орын арқылы аффиндығы жоғары интерлейкин-23 (ИЛ-23) ақуызымен іріктеп байланысатын, моноклональді IgG1λ типті адам антиденесі. ИЛ-23 қабыну және иммундық реакцияларға қатысатын цитокин болып табылады. IL-23-тің оның рецепторымен байланысуын тежей отырып, гуселькумаб ИЛ-23-ке тәуелді жасушалық сигналды және қабынуға қарсы цитокиндердің шығарылуын тежейді. Терідегі түйіндақты псориазы бар пациенттерде ИЛ-23 концентрациясы көтерілген. Крон ауруы немесе ойық жаралы колитпен ауыратын пациенттерде тоқ ішек тінінде ИЛ-23 деңгейі жоғарылайды. In vitro зерттеулерінде жасуша бетіндегі ИЛ-23 рецепторымен өзара әрекеттесуін бұғаттау жолымен, кейінгі сигналдық, белсендіретін және цитокиндік каскадтардың бұзылуымен гуселькумабтың ИЛ-23 биологиялық белсенділігін басатыны көрсетілген. Гуселькумабтың түйіндақты псориаз, псориаздық артрит, ойық жаралы колит және Крон ауруы кезіндегі клиникалық әсерлері ИЛ-23 цитокиндік жолының блокадасымен байланысты. Псориаз, Крон ауруы және ойық жаралы колит кезінде қабынған тіндерде Fc-гамма рецепторы 1 (CD64) экспрессиялайтын миелоидты жасушалар ИЛ-23 негізгі көзі болып табылатыны көрсетілген. Гуселькумаб in vitro ИЛ-23 блокадасын және CD64-пен байланысуын көрсетті. Бұл нәтижелер гуселькумабтың қабынудың жасушалық көзінде ИЛ-23 бейтараптандыруға қабілетті екенін көрсетеді. Фармакодинамикалық әсерлері І фазадағы зерттеу барысында 12 аптадағы түйіндақты псориазы бар пациенттің зақымдалған терісінің биопсиясында бөлінген мРНҚ талдауы кезінде көрсетілген бастапқы деңгеймен салыстырғанда, гуселькумабпен емдеудің ИЛ-23/Тh17 жолының гендері экспрессиясының және псориазбен астасқан гендер экспрессиясының бейіндерінің төмендеуіне әкелетіні көрсетілген. Сол І фазадағы гуселькумабты қолдануды зерттеуде псориаздың гистологиялық көрсеткіштерінің жақсаруы, соның ішінде эпидермис қалыңдығы мен Т-жасушаның тығыздығының азаюы байқалған. Бұдан бөлек, қан сарысуындағы ИЛ-17A, ИЛ-17F және ИЛ-22 деңгейінің төмендеуі плацебо тобымен салыстырғанда, түйіндақты псориаздың ІІ фазадағы және ІІІ фазадағы зерттеулеріндегі гуселькумабпен ем қабылдаған пациенттерде байқалған. Бұл нәтижелер түйіндақты псориазды гуселькумабпен емдеу кезінде алынған клиникалық артықшылығы туралы деректермен сәйкес келеді. III фазадағы зерттеулерде псориаздық артриті бар пациенттерде бастапқы деңгейде жедел фазадағы С-реактивті ақуыздың, сарысудағы амилоид А мен ИЛ -6 ақуыздарының, сондай-ақ эффекторлық Th17 ИЛ-17A, ИЛ-17F және ИЛ-22 цитокиндерінің сарысудағы деңгейлері жоғары болды. Гуселькумаб емдеу басталған сәттен бастап 4 апта ішінде аталған ақуыздардың деңгейін төмендетті. Гуселькумаб бұл ақуыздардың бастапқы деңгейімен, сондай-ақ, плацебомен салыстырғандағы деңгейлерін 24 аптаға қарай бұдан да көп төмендетті. Крон ауруы және ойық жаралы колитпен ауыратын пациенттерде гуселькумабпен емдеу индукциялық терапияның 12-аптасына дейін нәжістегі С-реактивті ақуыз (CРА) және кальпротектинді қоса алғанда, қабыну маркерлерінің төмендеуіне әкелді, олар бір жылдық демеуші терапия кезінде сақталды. ИЛ-17A, ИЛ-22 және ИФНγ сарысуындағы ақуыз деңгейі 4-аптаның басында төмендеді және индукцияның 12-аптасында төмендеуді жалғастырды. Гуселькумаб сонымен қатар 12-аптада тоқ ішектің шырышты қабығының биопсияларындағы ИЛ-17A, ИЛ-22 және ИФНγ РНҚ деңгейін төмендетті. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Түйіндақты псориаз Гуселькумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі фототерапия немесе жүйелік ем жүргізуге кандидат болып табылған, орташадан ауыр дәрежеге дейінгі түйіндақты псориазы бар ересек пациенттердің қатысуымен жүргізілген үш рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, белсенді-бақыланатын ІІІ фазадағы зерттеулерде бағаланған. VOYAGE 1 және VOYAGE 2 Екі зерттеуде (VOYAGE 1 және VOYAGE 2)1829 ересек пациентте плацебо мен адалимумабпен салыстырғанда, гуселькумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі бағаланған. Гуселькумаб тобына рандомизацияланған пациенттерге (N=825) препаратты тері астына 0 және 4-аптада 100 мг-ден, содан кейін 48 апта (VOYAGE 1) және 20 апта (VOYAGE 2) ішінде әр 8 апта сайын енгізген. Адалимумаб тобына рандомизацияланған пациенттерге (N=582) препаратты тері астына 0-аптада 80 мг-нан және 1-аптада 40 мг-нан, содан кейін 48 апта ішінде әр екі аптада (VOYAGE 1) және 20 апта (VOYAGE 2) ішінде 40 мг-нан енгізген. Рандомизациялау нәтижесінде плацебо қабылдаған топ құрған пациенттерге (n = 422) 16 аптаға шейін плацебо енгізген, бұдан кейін бұл пациенттер зерттеудің 16 және 20 апталарында, содан кейін 8 аптада 1 рет екі зерттеуде де 100 мг дозасында гуселькумабпен ем алуды бастаған. VOYAGE 1 зерттеуінде барлық пациенттер, соның ішінде адалимумаб тобына 0-аптада рандомизацияланған пациенттер зерттеудің ашық фазасы кезінде 52 аптада әр 8 апта сайын гуселькумаб қабылдауды бастаған. VOYAGE 2 зерттеуінде гуселькумаб тобына 0-аптада рандомизацияланған және 28 аптада PASI 90 еміне жауапқа қол жеткізген барлық пациенттер 8 аптада 1 рет режимінде (тұрақтандырушы ем) гуселькумаб тобына немесе плацебо тобына (емді тоқтату) қайта рандомизацияланған. Емдеуді тоқтатқан пациенттерге PASI индексіне сәйкес емге 28-аптада аз дегенде 50% жауап болған жағдайда, гуселькумабпен емнің қайта инициациясы жүргізілген (қайта инициация кезінде 4 аптадан кейін және содан кейін әр 8 аптада енгізілген). Адалимумаб тобына 0-аптада рандомизацияланған, адалимумабпен емге жауап бермеген, яғни, PASI 90 қол жеткізбеген пациенттер 28-аптада, содан кейін — 32-аптада келесі 8 аптада 1 рет режимінде гуселькумабпен емді бастаған. VOYAGE 2 зерттеуінде барлық пациенттер ашық фаза кезінде 76 аптада әр 8 апта сайын гуселькумаб қабылдауды бастаған. VOYAGE 1 және VOYAGE 2 зерттеулеріндегі популяциялар үшін аурудың негізгі сипаттамалары салыстырмалы болған: орташа BSA (зақымданған жердің аумағы) 22% және 24% құраған, PASI шкаласы бойынша бастапқы орташа балл екі зерттеуде де 19 құраған, DLQI шкаласы бойынша бастапқы орташа балл (тері ауруы кезіндегі өмір сүру сапасының индексі) 14 және 14.5 құраған, IGA шкаласы бойынша аурудың ауырлығының бастапқы көрсеткіші (Пациент жағдайының зерттеуші берген жалпы бағасы) 25% және 23% құраған, сонымен қатар, 19% және 18% пациенттерде сәйкесінше қатарлас псориаздық артриті болған. VOYAGE 1 және VOYAGE 2 зерттеуіне кірген барлық пациенттердің 32% және 29% не дәстүрлі жүйелік емді, не биологиялық емді қабылдамаған, 54% және 57% фототерапия қабылдаған, ал, 62% және 64%, сәйкесінше, дәстүрлі жүйелік емді қабылдаған. Екі зерттеуде де 21% бұрын биологиялық ем қабылдаған, соның ішінде, 11% кем дегенде бір рет ІНФ-альфа тежегішін, және шамамен 10% ИЛ-12/ИЛ-23 тежегіштерін қабылдаған. Гуселькумабтың тиімділігі бүкіл дене терісінің ауруларына, терінің жергілікті (бастың, қолдың, табанның және тырнақтардың түкті бөлігінің терісі) зақымдануына, сонымен қатар, өмір сүру сапасы мен пациенттерден сауалнама жолымен алынған пациенттердің емдеу нәтижелері туралы пікірлеріне қатысты бағаланған. VOYAGE 1 және VOYAGE 2 бастапқы ақырғы нүктесі IGA шкаласы бойынша псориазбен зақымдалған аздаған аумағы бар таза және таза дерлік теріге қол жеткізген (IGA 0/1) және плацебо тобымен салыстырғанда 16 аптада PASI 90 жауабы болған пациенттердің үлесі болған (3 кестені қараңыз). Бүкіл дене терісінің аурулары Гуселькумабпен емдеу 16 аптада плацебо және адалимумаб тобымен салыстырғанда және 24 және 48 аптада адалимумаб тобымен салыстырғанда, аурудың белсенділік көрсеткіштерінің айтарлықтай жақсаруына әкелген. Алғашқы және екінші ақырғы нүктелер үшін шешуші тиімділік нәтижелері төмендегі 3 кестеде берілген. 3 кесте. VOYAGE 1 және VOYAGE 2 зерттеулеріндегі клиникалық жауаптарға шолу Пациенттердің саны (%) VOYAGE 1 — VOYAGE 2 Плацебо (N=174) — Гуселькумаб (N=329) — Адалимумаб (N=334) — Плацебо (N=248) — Гуселькумаб (N=496) — Адалимумаб (N=248) 16 апта PASI 75 — 10 (5.7) — 300 (91.2)a — 244 (73.1)b — 20 (8.1) — 428 (86.3)a — 170 (68.5)b 90 (37.1%) — 5 (2.9) — 241 (73.3)c — 166 (49.7)b — 6 (2.4) — 347 (70.0)c — 116 (46.8)b PASI 100 — 1 (0.6) — 123 (37.4)a — 57 (17.1)d — 2 (0.8) — 169 (34.1)a — 51 (20.6)d IGA 0/1 — 12 (6.9) — 280 (85.1)c — 220 (65.9)b — 21 (8.5) — 417 (84.1)c — 168 (67.7)b IGA 0 — 2 (1.1) — 157 (47.7)a — 88 (26.3)d — 2 (0.8) — 215 (43.3)a — 71 (28.6)d 24 апта PASI 75 — - — 300 (91.2) — 241 (72.2)e — - — 442 (89.1) — 176 (71.0)e 90 (37.1%) — - — 264 (80.2) — 177 (53.0)b — - — 373 (75.2) — 136 (54.8)b PASI 100 — - — 146 (44.4) — 83 (24.9)e — - — 219 (44.2) — 66 (26.6)e IGA 0/1 — - — 277 (84.2) — 206 (61.7)b — - — 414 (83.5) — 161 (64.9)b IGA 0 — - — 173 (52.6) — 98 (29.3)b — - — 257 (51.8) — 78 (31.5)b 48 апта PASI 75 — - — 289 (87.8) — 209 (62.6)e — - — - — - 90 (37.1%) — - — 251 (76.3) — 160 (47.9)b — - — - — - PASI 100 — - — 156 (47.4) — 78 (23.4)e — - — - — - IGA 0/1 — - — 265 (80.5) — 185 (55.4)b — - — - — - IGA 0 — - — 166 (50.5) — 86 (25.7)b — - — - — - • p <0.001 гуселькумаб пен плацебоны салыстыру үшін. • p <0.001 гуселькумаб пен адалимумабты негізгі екінші ақырғы нүкте үшін салыстыру • p <0.001 гуселькумаб пен плацебоны бастапқы ақырғы нүкте үшін салыстыру үшін. • Гуселькумаб пен адалимумаб арасында салыстыру жүргізілмеген. е p <0.001 гуселькумаб пен адалимумабты салыстыру үшін. Ұзақ мерзімді келешектегі жауап Гуселькумаб плацебомен салыстырғанда 2 аптадан бастап PASI шкаласы бойынша айтарлықтай жоғарырақ көрсеткіштердің пайыздық жақсаруымен емге тез жауап беруге қатысты тиімділігін көрсеткен (p <0.001). PASI 90 қол жеткізген пациенттердің пайызы 8 аптадан бастап адалимумаб қабылдаған топпен салыстырғанда, гуселькумаб қабылдаған топта саны бойынша жоғары болған, бұл ретте, ең жоғарғы айырмашылық 20 аптада болған (VOYAGE 1 және VOYAGE 2) және 48 аптаға (VOYAGE 1) дейін сақталған (1 суретті қараңыз). 1 сурет. VOYAGE 1 зерттеуіндегі қабылдауға келген кезден 48 апта өткеннен кейін PASI 90 жауабы байқалған пациенттердің пайызы (0 аптада рандомиза- цияланған пациенттер) Пациенттердің пайызы (%) Пациенттердің пайызы (%) Апта Плацебо (n=174) — Гуселькумаб (n=329) — Адалимумаб (n=334) VOYAGE 1 зерттеуінде гуселькумабпен үздіксіз ем қабылдаған пациенттер үшін PASI 90 жауабының көрсеткіші 52 аптадан 252 аптаға дейін сақталған. Адалимумаб тобына 0 аптада рандомизацияланған, 52 аптада гуселькумабқа ауысқан пациенттер үшін PASI 90 жауабының жиілігі 52 аптадан 76 апта аралығында артқан және одан кейін 252 аптаға дейін сақталған (2 суретті қараңыз). 2 сурет. VOYAGE 1 зерттеуінің ашық фазасындағы қабылдауы кезінде PASI 90 қол жеткізген пациенттердің пайызы Пациенттердің пайызы (%) Пациенттердің пайызы (%) Апта Пациенттер саны Гуселькумаб Адалимумабтан гуселькумабқа Гуселькумаб — Адалимумабтан гуселькумабқа Гуселькумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі жасынан, жынысынан, нәсілінен, дене салмағынан, түйіндақтың орналасуынан, аумақ индексінің бастапқы мәні мен PASI псориазының ауырлығынан, қатарлас псориаздық артрит пен алдында қолданылған биологиялық емнің қолданылуынан тәуелсіз көрсетілген. Гуселькумаб бұрын жүйелік ем, биологиялық ем қабылдамаған және бұрын биологиялық ем қабылдаған пациенттерде тиімді болған. VOYAGE 2 зерттеуінде 48 аптада гуселькумабпен тұрақтандырушы ем қабылдаған пациенттердің 88.6% 28 аптада емді тоқтатқан 36.8% пациенттермен салыстырғанда PASI 90 қол жеткізген (p <0.001). PASI 90 жауабының жоғалуы PASI 90 жауабы жоғалғанға дейінгі орташа уақытпен шамамен 15 аптада гуселькумабты қолдануды тоқтатқаннан кейінгі 4 аптадан кейін-ақ байқалған. Емді тоқтатып және кейіннен гуселькумабты қабылдауды қайта бастаған пациенттер арасында 80% пациент емді қайта бастағаннан кейінгі 20 аптадан кейін бағалау бойынша PASI 90 жауабына қол жеткізген. VOYAGE 2 зерттеуінде адалимумаб тобына рандомизацияланған, 28 аптада PASI 90 қол жеткізбеген 112 пациент ішіндегі 66% және 76% 20 және 44 аптадан кейін, сәйкесінше, PASI 90 қол жеткізген. Бұдан бөлек, гуселькумаб тобына рандомизацияланған, 28 аптада PASI 90 қол жеткізбеген 95 пациенттің ішіндегі 36% және 41%, сәйкесінше, гуселькумабты қолдануды жалғастырған 20 және 44 аптада PASI 90 қол жеткізген. Адалимумабпен емнен гуселькумабқа ауысқан пациенттерде байқалған қауіпсіздіктің жаңа деректері жоқ. Терінің жергілікті зақымдануы VOYAGE 1 және VOYAGE 2 зерттеулерінде 16 аптада, плацебоны қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, гуселькумабты қабылдаған пациенттерде, бастың, қол мен аяқтың түкті бөліктерінің псориазына қатысты (сәйкесінше, Бас терісі жағдайының жалпы бағалауына [ss-IGA], қол және/немесе табан терісі жағдайының жалпы бағалауына [hf-PGA] ], тырнақ жағдайының жалпы бағалауы [f-PGA] мен тырнақ псориазының ауырлық индексіне сәйкес [NAPSI]) айтарлықтай жақсарулар байқалған (p <0.001, 4 кесте). Гуселькумаб адалимумабпен салыстырғанда 24-аптада ( VOYAGE 1 және VOYAGE 2 зерттеуі) және 48-аптада (VOYAGE 1 зерттеуі) бас, қол және табан терісінің псориазы кезінде артықшылығын көрсеткен (p ≤ 0.001, 24-аптада [VOYAGE 2 зерттеуі] және 48-аптада [ VOYAGE 1 зерттеуі] қол мен табан псориазын қоспағанда, p <0.05). 4 кесте. VOYAGE 1 және VOYAGE 2 зерттеулеріндегі терінің жергілікті зақымдануын емдеуге жауаптардың шолуы Плацебо — VOYAGE 1 — Адалимумаб — Плацебо — VOYAGE 2 Гуселькумаб — Гуселькумаб — Адалимумаб ss-IGA (N)a — 145 — 277 — 286 — 202 — 408 — 194 ss-IGA 0/1b, n (%) 16 апта — 21 (14.5) — 231 (83.4)c — 201 (70.3)d — 22 (10.9) — 329 (80.6)c — 130 (67.0)d hf-PGA (N)a — 43 — 90 — 95 — 63 — 114 — 56 hf-PGA 0/1b, n (%) 16 апта — 6 (14.0) — 66 (73.3)e — 53 (55.8)d — 9 (14.3) — 88 (77.2)e — 40 (71.4)d f-PGA (N)a — 88 — 174 — 173 — 123 — 246 — 124 f-PGA 0/1, n (%) 16 апта — 14 (15.9) — 68 (39.1)e — 88 (50.9)d — 18 (14.6) — 128 (52.0)e — 74 (59.7)d NAPSI (N)a — 99 — 194 — 191 — 140 — 280 — 140 Жақсару пайызы, орташа мәні (СО) 16 апта — -0.9 (57.9) — 34.4 (42.4)e — 38.0 (53.9)d — 1.8 (53.8) — 39.6 (45.6)e — (48.1)d a Тек бастапқы мәндерден ss-IGA, f-PGA, hf-PGA > 2 шкаласы бойынша немесе бастапқы мәндерден NAPSI > 0 шкаласы бойынша мәндерімен пациенттерді қамтиды. b Тек бастапқы мәндерден ss-IGA және/немесе hf-PGA шкаласы бойынша > 2-еселік мәнге қол жеткізген пациенттерді қамтиды. c p <0.001 гуселькумаб пен плацебоны негізгі екінші ақырғы нүкте үшін салыстыру d гуселькумаб пен адалимумабты салыстыру жүргізілмеген e p <0.001 гуселькумаб пен плацебоны салыстыру үшін Денсаулық жағдайына байланысты өмір сүру сапасы/пациенттер сауалнамасына негізделген нәтижелер VOYAGE 1 және VOYAGE 2 зерттеулерінде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, гуселькумабты қабылдаған пациенттерде, 16 аптада, денсаулық жағдайына байланысты өмір сүру сапасының айтарлықтай жақсаруы байқалған, ол тері аурулары кезіндегі өмір сүру сапасы Индексінің (DLQI), сонымен қатар, псориаздың объективті және субъективті симптомдары Күнделігіне сәйкес, 16 аптада плацебо тобының пациенттерімен салыстырғанда гуселькумаб тобының пациенттеріндегі псориаздың симптомдары (қышыну, ауыру, күйдіру, терінің шаншуы мен тартылуы) мен белгілерінің (терінің құрғауы, жарылуы, псориаздық қабыршықтардың пайда болуы, түлеуі мен қабыршақтануы, қызаруы мен қанауы) көмегімен өлшенген (5 кесте). Пациенттердің сауалнамасына негізделген емдеу нәтижесі бойынша жақсару көрсеткіштері 24-аптаға дейін (VOYAGE 1 және VOYAGE 2 зерттеуі) және 48-аптаға дейін (VOYAGE 1) сақталған. VOYAGE 1 зерттеуінде гуселькумабпен ұзақ ем қабылдаған пациенттерде жақсару зерттеудің ашық фазасында 252 аптаға дейін сақталған (6 кесте). 5 кесте. VOYAGE 1 және VOYAGE 2 зерттеулерінде 16 аптада пациенттердің сауалнамасына негізделген нәтижелер шолуы VOYAGE 1 — VOYAGE 2 Плацебо — Гуселькумаб — Адалимумаб — Плацебо — Гуселькумаб — Адалимумаб DLQI бастапқы мәндегі пациенттер — 170 — 322 — 328 — 248 — 495 — 247 Бастапқы мәннен өзгерістер, орташа мәні (стандартты ауытқу) 16 апта — -0.6 (6.4) — -11.2 (7.2)c — -9.3 (7.8)b — -2.6 (6.9) — -11.3 (6.8)c — -9.7 (6.8)b PSSD Симптомдар шкаласы, > 0 шкаласы бойынша бастапқы мәндегі пациенттер — 129 — 248 — 273 — 198 — 410 — 200 Симптомдар шкаласы = 0, n (%) 16 апта — 1 (0.8) — 67 (27.0)a — 45 (16.5)b — 0 — 112 (27.3)a — 30 (15.0)b PSSD Белгілер шкаласы, > 0 шкаласы бойынша бастапқы мәндегі пациенттер — 129 — 248 — 274 — 198 — 411 — 201 Белгілер шкаласы = 0, n (%) 16 апта — 0 — 50 (20.2)a — 32 (11.7)b — 0 — 86 (20.9)a — (10.4)b a p <0.001 гуселькумаб пен плацебоны салыстыру үшін b гуселькумаб пен адалимумабты салыстыру жүргізілмеген c p <0.001 гуселькумаб пен плацебоны негізгі екінші ақырғы нүкте үшін салыстыру 6 кесте. VOYAGE 1 зерттеуінің ашық фазасындағы пациенттердің сауалнамасына негізделген нәтижелерге шолу Гуселькумаб — Адалимумаб - Гуселькумаб 76 апта — 156 апта — 252 апта — 76 апта — 156 апта — 252 апта DLQI бастапқы мәні > 1, n пациенттер DLQI 0/1 бар пациенттер — 445 337 (75.7%) — 420 308 (73.3%) — 374 272 (72.7%) — 264 198 (75.0%) — 255 190 (74.5%) — 235 174 (74.0%) PSSD Симптомдар шкаласы, > 0 шкаласы бойынша бастапқы мәндегі пациенттер Симптомдар мәні = 0, n (%) PSSD Белгілер шкаласы, > 0 шкаласы бойынша бастапқы мәндегі пациенттер Белгілер мәні = 0, n (%) — 347 136 (39.2%) 347 102 (29.4%) — 327 130 (39.8%) 327 94 (28.7%) — 297 126 (42.4%) 297 98 (33%) — 227 99 (43.6%) 228 71 (31.1%) — 218 96 (44.0%) 219 69 (31.5%) — 200 96 (48.0%) 201 76 (37.8%) VOYAGE 2 зерттеуінде гуселькумабты қолданғанда өмір сүру сапасына байланысты, денсаулық жағдайына байланысты, пациенттерде бастапқы мәндердің, беймазалық пен депрессия көрсеткіштерінің, 16 аптада жұмысқа шектеудің плацебо тобына қарағанда, елеулі жақсарулары байқалған, ол, сәйкесінше, 36 тармақтан тұратын денсаулық жағдайын бағалау жөніндегі Қысқа сауалнамасы (SF-36), үрейлену мен депрессияның госпитальдық шкаласы (HADS) және еңбек қызметін шектеудің көрінімінің Сауалнамасы (WLQ) бойынша анықталған. SF-36, HADS және WLQ сәйкес жақсарулар 48 аптаға дейін және зерттеудің ашық фазасында 28 аптада тұрақтандырушы ем қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттер арасында 252 аптаға дейін сақталған. NAVIGATE зерттеуі NAVIGATE зерттеуінде 16 аптада устекинумабпен емге жеткіліксіз жауап болған (яғни, IGA ≥ 2 сәйкес «таза» немесе «ең аз» жауап болмаған) пациенттерде гуселькумабтың тиімділігі зерттелген. Барлық пациенттер (N = 871) 0-ші және 4-аптада ашық (бүркемеленбеген) устекинумаб (45 мг ≤100 кг және 90 мг> 100 кг) қабылдаған. 16 аптада IGA ≥ 2 көрсеткіші бар 268 пациент әр 12 аптада устекинумабпен емдеуді жалғастыру үшін (N = 133) немесе 16 және 20 аптада, және әрбір келесі 8 аптада гуселькумабпен емді бастау үшін (N = 135) рандомизацияланған. Рандомизацияланған пациенттер үшін бастапқы мәні VOYAGE 1 және VOYAGE 2 зерттеулеріндегі мәндерге ұқсас болған. Бастапқы ақырғы нүктеге рандомизацияланғаннан кейін 12 және 24 апта аралығындағы рандомизациядан кейін бірнеше қатысулар болған, онда пациенттер IGA 0/1 көрсеткішіне және ≥ 2 еселік жақсаруға қол жеткізген. Пациенттерді төрт апталық аралықпен тексерген, қорытындысында барлығы төрт қабылдау болған. Рандомизация кезінде устекинумабпен емге жеткіліксіз жауап болған пациенттер арасында устекинумабпен емді жалғастырған пациенттермен салыстырғанда, гуселькумабпен емге ауысқан пациенттерде тиімділіктің айтарлықтай жақсарғаны байқалған. Рандомизациядан кейін 12 мен 24 апталар арасында гуселькумабты қабылдаған пациенттер IGA 0/1 көрсеткішін ≥ 2 дәреже жақсарумен қол жеткізген, бұл устекинумаб қабылдаған пациенттерден 2 есе жиі (орташа алғанда 0.7 салыстырғанда 1.5 қабылдау, сәйкесінше, p < 0.001). Бұдан бөлек, рандомизациядан кейінгі 12 аптадан соң устекинумаб қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, гуселькумаб қабылдаған пациенттердің көп бөлігі IGA 0/1 көрсеткішін және ≥ 2 дәрежелі жақсаруға (14.3% салыстырғанда 31.1%, сәйкесінше; p = 0.001) және PASI 90 жауабына (23% салыстырғанда 48 % сәйкесінше, p <0.001) қол жеткізген. Гуселькумаб пен устекинумаб қабылдаған пациенттер арасындағы жауап жиілігіндегі айырмашылық рандомизациялаудан кейінгі 4 аптадан бастап байқалған (11.1% және 9.0% сәйкесінше) және рандомизациялаудан кейінгі 24 аптадан кейін ең жоғарғы мәніне жеткен (3 суретті қараңыз). Устекинумабтан гуселькумабқа ауысқан пациенттердегі қауіпсіздікке байланысты жаңа деректер анықталмаған. 3 сурет. IGA шкаласы бойынша «таза» (0) немесе «ең аз» (1) жақсару мәніне, тым болмағанда, 0 аптадан 24 апта аралығында қайта қабылдауда NAVIGATE зерттеуінде рандомизациялаудан кейін 2-еселік жақсаруға қол жеткізген пациенттердің пайызы Пациенттердің пайызы (%) Пациенттердің пайызы (%) Рандомизациялаудан кейінгі апта Гуселькумаб (n=135) — Устекинумаб (n=133) ECLIPSE зерттеуі Гуселькумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі, сондай-ақ, салыстырмалы жасырын зерттеуде секукинумабпен салыстырып зерттелген. Пациенттер гуселькумаб тобына (N = 534; 100 мг 0 және 4 аптада, және одан кейін әр 8 аптада) немесе секукинумаб тобына (N = 514; 300 мг 0, 1, 2, 3, 4 апталарында және одан кейін әр 4 аптада) рандомизацияланған. Соңғы доза екі топта да 44 аптада қабылданған. Аурудың бастапқы сипаттамалары зақымдалған беткей Аумағының орташа мәні BSA 20%, аумақ индексінің орташа мәні және псориаздың ауырлығы PASI 18 және зерттеушінің Пациент жағдайын жалпы бағалауы - 24% пациентке ауыр деңгейлі орташадан ауыр дәрежеге дейінгі орташа мәнді түйіндақты псориаз популяциясымен сәйкес болған. Гуселькумаб секукинумабтан 48 аптада PASI 90 бастапқы ақырғы нүктесі бойынша асып түскен (70,0% салыстырғанда 84.5%, p <0.001). Аумақ индексі мен PASI псориаз ауырлығының салыстырмалы көрсеткіштері 7 кестеде көрсетілген. 7 кесте. ECLIPSE зерттеуіндегі PASI жауаптарының жиілігі Пациенттердің саны (%) Гуселькумаб (N = 534 — Секукинумаб (N = 514) Бастапқы ақырғы нүкте 48 аптада PASI 90 — 451 (84.5%)a — 360 (70.0%) Негізгі екінші ақырғы нүктелер 12 аптада және 48 аптада PASI 75 — 452 (84.6%)b — 412 (80.2%) 12 аптада PASI 75 — 477 (89.3%)c — 471 (91.6%) 12 аптада PASI 90 — 369 (69.1%)c — 391 (76.1%) 48 аптада PASI 100 — 311 (58.2%)c — 249 (48.4%) а p <0.001 басымдылық b p <0.001 кем емес тиімділік, p = 0.062 басымдылық с ресми статистикалық тестілеу жүргізілмеген 48 аптаға дейінгі гуселькумаб пен секукинумаб үшін PASI 90 көрсеткіштері 4 суретте көрсетілген. 4 сурет. ECLIPSE зерттеуіндегі 48 аптада қайта қабылдау кезінде PASI 90 қол жеткізген пациенттердің (0 аптада рандомизацияланған пациенттер) пайызы Пациенттердің пайызы (%) Пациенттердің пайызы (%) Апта Гуселькумаб (n=534 — Секукинумаб (n=514) Псориаздық артрит (ПсА) Гуселькумаб белсенді ПсА бар ересек пациенттерде симптомдарын, физикалық қызмет істеу және денсаулықпен байланысты өмір сапасын жақсартатыны, сондай-ақ, буындардың шеткері зақымдануларының үдеуі жылдамдығын төмендететіні көрсетілді. DISCOVER 1 және DISCOVER 2 зерттеулер Плацебомен салыстырғанда, гуселькумабтың қолданылуының қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын III фазадағы екі зерттеуде (DISCOVER 1 және DISCOVER 2), дәстүрлі синтетикалық, ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы препараттар (АМРҚП), апремиласт еміне, немесе қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП) еміне қарамастан белсенді ПcА бар (ісінген буын саны ≥3 және ауыратын буындар саны ≥3, сондай-ақ, С-реактивті ақуыз (СРА) деңгейі DISCOVER 1 зерттеуінде ≥ 0.3 мг /дл және ісінген буын саны ≥5, және ауыратын буындар саны ≥5 және С-реактивті ақуыз (СРА) деңгейі DISCOVER 2 зерттеуінде ≥ 0.6 мг /дл) пациенттерде бағаланды. Бұл зерттеулерге қатысқан пациенттерге орташа ұзақтығы 4 жыл ішінде псориаздық артритті жіктеу критерийлерінің (CASPAR) негізінде ПсА диагнозы қойылған. Екі зерттеуге де аурудың түрлі қосалқы типтері, соның ішінде: ревматоидтық түйіндер белгілерінсіз полиартикулярлық артрит (40%), шеткері артритпен жүретін спондилит (30%), асимметриялық шеткері артрит (23%), саусақ араларының дистальді зақымдануы (7%) және мутиляцияланатын артрит бар (1%) пациенттер қатысты. Екі зерттеуде сәйкесінше 65%-дан және 42 %-дан астам пациенттерде, зерттеудің басында энтезит пен дактилит анықталды және 75%-дан астам пациентте терінің псориаздан зақымдануы дене беткейі ауданының (BSA) ≥ 3% зақымдануымен болды. DISCOVER 1 және DISCOVER 2 зерттеулерінде 0-інші және 4-інші апталарда 100 мг дозадағы гуселькумабпен әр 8 апта сайын ем қабылдаған, сәйкесінше 381 және 739 пациент, кейіннен немесе гуселькумабпен әр әр 4 апта сайын 100 мг дозада немесе плацебо енгізе отырып бағаланды. 24-інші аптада екі зерттеуде де плацебо қабылдаған пациенттер, гуселькумабты әр 4 апта сайын 100 мг дозада қабыдауға көшті. Екі зерттеуде де шамамен 58% пациент метотрексаттың тұрақты (аптасына ≤ 25 м) дозаларын қабылдауды жалғастырды. Екі зерттеуде де 90%-дан астам пациент бұрын дәстүрлі синтетикалық АМРҚП қабылдаған. DISCOVER 1 зерттеуінде 31% пациент бұрын анти-ІНФ-α агенттермен ем қабылдаған. DISCOVER 2 зерттеуінде пациенттердің барлығы биологиялық ем қабылдамаған. Белгілері мен симптомдары Гуселькумабпен емдеу 24-інші аптада плацебо қолданумен салыстырғанда, ауру белсенділігі көрсеткіштерінің елеулі жақсаруларына алып келді. Екі зерттеуде де бастапқы ақырғы нүктесі Американың ревматология коллегиясының ACR20 критерийі бойынша 24-інші аптада емге жауапқа қол жеткізген пациенттердің пайызы болды. Тиімділігінің шешуші нәтижелері төменде 8 кестеде келтірілген. 8 кесте. DISCOVER 1 және DISCOVER 2 зерттеулеріндегі клиникалық жауаптар DISCOVER 1 — DISCOVER 2 Плацебо (N=126) — Гуселькумаб әр 8 апта сайын 100 мг (N=127) — Гуселькумаб әр 4 апта сайын 100 мг (N=128) — Плацебо (N=246) — Гуселькумаб әр 8 апта сайын 100 мг (N=248) — Гуселькумаб әр 4 апта сайын 100 мг (N=245) ACR 20 16 апта — 25.4% — 52.0%b — 60.2%b — 33.7% — 55.2%g — 55.9%c Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — - — 26.7 (15.3, 38.1) — 34.8 (23.5, 46.0) — - — 21.5 (13.1, 30.0) — 22.2 (13.7, 30.7) 24 апта — 22.2% — 52.0%a — 59.4%a — 32.9% — 64.1%a — 63.7%a Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — - — 29.8 (18.6, 41.1) — 37.1 (26.1, 48.2) — - — 31.2 (22.9, 39.5) — 30.8 (22.4, 39.1) ACR 50 16 апта — 12.7% — 22.8%d — 26.6% c — 9.3% — 28.6%g — 20.8%c Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — - — 10.2 (1.0, 19.3) — 13.9 (4.4, 23.4) — - — 19.3 (12.6, 25.9) — 11.5 (5.2, 17.7) 24 апта — 8.7% — 29.9%b — 35.9%b — 14.2% — 31.5%g — 33.1%c Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — - — 21.4 (12.1, 30.7) — 27.2 (17.6, 36.8) — - — 17.2 (10.0, 24.4) — 18.8 (11.5, 26.1) ACR 70 24 апта — 5.6% — 11.8%d — 20.3%b — 4.1% — 18.5%g — 13.1%c Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — - — 6.4 (-0.3, 13.1) — 14.8 (6.9, 22.7) — - — 14.5 (9.1, 19.9) — 9.0 (4.1, 13.8) DAS 28 (CРА) LS мәндерініңi бастапқы деңгейінен өзгеруі 24 аптаc — -0.70 — -1.43b — -1.61b — -0.97 — -1.59b — -1.62b Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — - — -0.73 (-0.98, -0.48) — -0.91 (-1.16, -0.66) — - — -0.61 (-0.80, -0.43) — -0.65 (-0.83, -0.47) Аурудың ең төменгі белсенділігі (MDA) 24 апта — 11.1% — 22.8%f — 30.5%e — 6.1% — 25.0%e — 18.8%e Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — - — 11.9 (2.9, 20.9) — 19.3 (9.7, 28.9) — - — 18.9 (12.8, 25.0) — 12.7 (7.0, 18.4) ≥ 3% BSA және IGA ≥ 2 пациенттер n=78 — n=82 — n=89 — n=183 — n=176 — n=184 IGA h 24 апта — 15.4% — 57.3%b — 75.3%b — 19.1% — 70.5%b — 68.5%b Плацебодан айырмашылығы (95% СА)) — - — 42.0 (28.9, 55.1) — 60.0 (48.3, 71.8) — - — 50.9 (42.2, 59.7) — 49.8 (41.2, 58.4) PASI 90 16 апта — 10.3% — 45.1%e — 52.8%e — 8.2% — 55.1%e — 53.8%e Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — - — 34.9 (22.2, 47.6) — 42.6 (30.5, 54.8) — - — 46.6 (38.4, 54.8) — 45.6 (37.6, 53.6) 24 апта — 11.5% — 50.0%e — 62.9%e — 9.8% — 68.8%e — 60.9%e Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — - — 38.6 (25.8, 51.4) — 51.7 (39.7, 63.7) — - — 58.6 (50.6, 66.6) — 51.3 (43.2, 59.3) a p < 0.001 (бастапқы ақырғы нүкте) b p < 0.001 (негізгі екінші ақырғы нүкте) c p = 0.006 (негізгі екінші ақырғы нүкте) d статистикалық тұрғыдан елеулі емес p=0.086 негізгі екінші ақырғы нүкте) e номиналды p < 0.001 f номиналды p = 0.012 g ресми түрде иерархиялық тестілеу рәсімінде тестіленген жоқ, номиналды p <0.001 (негізгі екінші ақырғы нүкте) h IGA «таза» (0) немесе «ең төменгі» (1) жауабы және псориазды бағалаудағы IGA бастапқы деңгейінен ≥ 2 есе төмендеуі ретінде анықталады i LS мәндеріндің өзгеруі = ең кіші квадраттар әдісімен есептелген орташа өзгеріс Клиникалық жауап 52 аптаға дейін сақталған, ол DISCOVER 1 және DISCOVER 2 зерттеулеріндегі ACR 20/50/70, DAS 28 (CРА), MDA, IGA және PASI 90 жауап көрсеткіштері бойынша бағаланды (9 кестені қараңыз). 9 кесте. DISCOVER 1 және DISCOVER 2 зерттеулерінде 52а-нші аптадағы клиникалық жауаптар DISCOVER 1 — DISCOVER 2 Гуселькумаб әр 8 апта сайын 100 мг — Гуселькумаб әр 4 апта сайын 100 мг — Гуселькумаб әр 8 апта сайын 100 мг — Гуселькумаб әр 4 апта сайын 100 мг ACR 20 Nb Жауап % — 112 67.9% — 124 75.8% — 234 79.1% — 228 75.9% ACR 50 Nb Жауап % — 113 43.4% — 124 55.6% — 234 51.3% — 228 49.1% ACR 70 Nb Жауап % — 114 28.9% — 124 29.8% — 234 29.5% — 228 28.1% DAS 28 (CРА) бастапқы деңгейден өзгеруі Nс (SD) мәні — 112 -2.03 (1.250) — 123 -1.99 (1.062) — 234 -2.08 (1.121) — 227 -2.11 (1.128) АЕТБ Nb Жауап % — 112 33.9% — 124 40.3% — 234 32.9% — 228 36.8% Бастапқы деңгейде ≥3% BSA және IGA ≥2 пациенттер IGA жауап Nb Жауап % — 75 69.3% — 88 83.0% — 170 77.1% — 173 84.4% PASI 90 Nb Жауап % — 75 66.7% — 88 76.1% — 170 77.1% — 173 81.5% • 24 аптадан кейін плацебо тобы жоқ. • Бағаланғандар жауап статусы байқалған пациенттер. • Пациенттерде бастапқы деңгейімен салыстырғанда өзгеріс байқалады. Клиникалық жауап 100-інші аптаға дейін сақталған, ол DISCOVER 2 зерттеуіндегі ACR 20/50/70, DAS 28 (СРА), MDA, IGA және PASI 90 жауап көрсеткіштері бойынша бағаланды (10 кестені қараңыз). 10 кесте. DISCOVER 2 зерттеуінде 100а-інші аптадағы клиникалық жауаптар Гуселькумаб әр 8 апта сайын 100 мг — Гуселькумаб әр 4 апта сайын 100 мг ACR 20 Nb — 223 — 219 Жауап % — 82.1% — 84.9% ACR 50 Nb — 224 — 220 Жауап % — 60.7% — 62.3% ACR 70 Nb — 224 — 220 Жауап % — 39.3% — 38.6% DAS 28 (CРА) бастапқы деңгейден өзгеруі Nс — 223 — 219 (SD) мәні — -2.37 (1.215) — -2.36 (1.120) MDA Nb — 224 — 220 Жауап % — 44.6% — 42.7% Бастапқы деңгейде ≥3% BSA және IGA ≥2 паиенттер IGA Response Nb — 165 — 170 Жауап % — 76.4% — 82.4% PASI 90 Nb — 164 — 170 Жауап % — 75.0% — 80.0% a 24 аптадан кейін плацебо тобы жоқ b Бағаланғандар жауап статусы байқалған пациенттер. c Пациенттерде бастапқы деңгейімен салыстырғанда өзгеріс байқалады. Ұзақ мерзімде қолданылғандағы жауап DISCOVER 2 зерттеуінде жоғарырақ ACR 20 жауабы 4-інші аптада-ақ плацебомен салыстырғанда, гуселькумабтың екі тобында да байқалды, және емдеудегі айырмашылық уақыт өте келе, 24-інші аптаға дейін арта түсті (5 сурет). 5 сурет. DISCOVER 2 зерттеуінде 24 аптада қабылдауға келген кездегі ACR 20 жауабы Пациенттердің пайызы (%) Пациенттердің пайызы (%)Апта Плацебо (n=246 — Гуселькумаб әр 4 апта сайын 100 мг (n=245) — Гуселькумаб әр 8 апта сайын 100 мг (n=248) DISCOVER 2 зерттеуінде, гуселькумабпен үздіксіз ем қабылдаған пациенттерде 24-інші аптадағы ACR 20 жауабы 24-інші аптадан 52-інші аптаға дейін сақталған (6 суретті қараңыз). Гуселькумабпен үздіксіз ем қабылдаған пациенттерде 52-інші аптадағы ACR 20 жауабы 52-інші аптадан 100-інші аптаға дейін сақталған (7 суретті қараңыз). 6 сурет. DISCOVER 2 зерттеуінде 24 аптадан 52 аптаға дейінгі аралықта келген кездегі ACR 20 жауабы — 7 сурет. DISCOVER 2 зерттеуінде 52-інші аптадан 100-інші аптаға дейінгі аралықта келген кездегі ACR 20 жауабы Пациенттердің пайызы (%) — Пациенттердің пайызы (%) Пациенттердің саны — Апталар — Пациенттердің саны — Апталар Гуселькумаб әр 8 апта сайын 100 мг — 238 — 236 — 238 — 232 — 234 — Гуселькумаб әр 8 апта сайын 100 мг — 232 — 229 — 225 — 221 — 223 Гуселькумаб әр 4 апта сайын 100 мг — 234 — 232 — 230 — 223 — 228 — Гуселькумаб әр 4 апта сайын 100 мг — 226 — 218 — 223 — 217 — 219 Гуселькумаб әр 8 апта сайын 100 мг Гуселькума әр 4 апта сайын 100 мг — Гуселькумаб әр 8 апта сайын 100 мг Гуселькума әр 4 апта сайын 100 мг Гуселькумаб топтарында байқалған жауаптар метотрексатты қоса, дәстүрді синтетикалық АМРҚП қатарлас қолданылғанына (DISCOVER 1 және DISCOVER 2) қарамастан бірдей болды. Бұдан өзге, жас шамасы, жыныс, нәсіл, дене салмағы және осының алдында дәстүрлі синтетикалық АМРҚП қолданылуы (DISCOVER 1 және DISCOVER 2) және осының алдында анти- ІНФ-α (DISCOVER 1) пайдаланылуынан аталған қосалқы топтардағы гуселькумабқа жауапта айырмашылықтар анықталған жоқ. DISCOVER 1 және DISCOVER 2 зерттеулерінде жақсарулар пациенттің ауруға баға беруін қоса, ACR бағалануының барлық компоненттері бойынша көрсетілді. 24-інші аптада екі зерттеуде де ПсА модификацияланған критерийлері бойынша жауабына (PsARC) қол жеткізген пациенттердің үлесі, плацебомен салыстырғанда, гуселькумаб топтарында жоғары болды. PsARC жауаптары DISCOVER 1 зерттеуінде 24-тен 52 аптаға дейінгі аралықта және DISCOVER 2 зерттеуінде 100-нші аптада сақталды. Дактилит пен энтезит DISCOVER 1 және DISCOVER 2 зерттеулерінің біріктірілген деректерінің негізінде бағаланды. 24-інші аптада дактилиті бар пациенттер бастапқы деңгейде, дактилиті басылған пациенттердің үлесі плацебомен (42.2%) салыстырғанда, гуселькумабты әр 8 ​​апта сайын қабылдаған топта (59.4%, номиналды p <0.001) және гуселькумабты әр 4 апта сайын қабылдаған топта (63.5%, p = 0.006) көп болды. 24 аптада бастапқы деңгейде энтезиті болған пациенттер арасында энтезиті басылған пациенттердің үлесі плацебомен (29.4 %) салыстырғанда, гуселькумабты әр 8 апта сайын қабылдаған топта (49.6%, номиналды p <0.001) және гуселькумабты әр 4 апта сайын қабылдаған топта (44.9%, p = 0.006) көп болды. 52-інші аптада дактилит белгілерінің толықтай жойылуына қол жеткізген пациенттердің (әр 8 апта сайын емдеу тобында 81.2% және әр 4 апта сайын емдеу тобында 80.4%) энтезит белгілерінің толықтай жойылуына қол жеткізген пациенттердің үлесі (әр 8 апта сайын емдеу тобында 62.7% және әр 4 апта сайын емдеу тобында 60.9%) сақталды. DISCOVER 2 зерттеуінде бастапқы дактилиті және энтезиті бар пациенттер арасында дактилит белгілері толық жойылған пациенттердің (әр 8 апта сайын емдеу тобында 91.1% және әр 4 апта сайын емдеу тобында 82.9%) және энтезит белгілері толық жойылған пациенттердің үлесі (әр 8 апта сайын емдеу тобында 77.5% және әр 4 апта сайын емдеу тобында 67.7%) 100-інші аптада сақталып қалған. DISCOVER 1 және DISCOVER 2 зерттеулерінде гуселькумабты қабылдаған, негізгі көрінісі ретінде шеткері артритпен жүретін спондилит болған пациенттерде 24 аптада плацебомен салыстырғанда шорбуынданатын спондилит ауруы белсенділігі индексінің (BASDAI) бастапқы деңгейімен салыстырғанда көп жақсарғаны көрсетілді. BASDAI жақсаруы DISCOVER 1 зерттеуінде 24-тен 52 аптаға дейінгі аралықта және DISCOVER 2 зерттеуінде 100 аптада сақталды. Рентгенографиялық жауап DISCOVER 2 зерттеуінде құрылымдық зақымданулар үдеуінің тежелуі рентгенологиялық жолмен өлшенді және модификацияланған Ван-дер-Хейде-Шарп әдісінің (vdH-S) бастапқы көрсеткішімен салыстырғандағы орташа өзгерісі ретінде көрсетілді. 24 аптада гуселькумабты әр 4 апта сайын қабылдаған топ статистикалық тұрғыдан азырақ рентгенографиялы үдеуін көрсетті, ал гуселькумабты әр 8 апта сайын қабылдаған топ плацебоға қарағанда саны жағынан аз үдегенін көрсетті (11 кесте). Рентгенографиялық үдеудің тежелуіне қатысты гуселькумабтың әр 4 апта сайын дозалану режимінің байқалған артықшылығы (яғни, плацебомен салыстырғанда, әр 4 апта сайын қабылдаған топта модификацияланған vdH-S әдісі көрсеткішінің бастапқы деңгейінен азырақ орташа өзгерісі) C-реактивті ақуыз мәні жоғары және бастапқы деңгейде эрозиялары бар буындар саны көп пациенттерде анағұрлым айқын болды. 11 кесте. DISCOVER 2 зерттеуінде 24 аптада аптада жалпы модификацияланған vdH-S көрсеткішінің бастапқы деңгейімен салыстырғанда өзгеруі N — 24 аптада модификацияланған vdH-S көрсеткішінің бастапқы деңгейімен салыстырғандағы LS мәндерінің өзгерісіc (95% САd ) Плацебо — 246 — 0.95 (0.61, 1.29) Гуселькумаб әр 8 ​​апта сайын100 мг — 248 — 0.52а (0.18, 0.86) Гуселькумаб әр 4 апта сайын 100 мг — 245 — 0.29b (-0.05, 0.63) а статистикалық тұрғыдан елеулі емес р = 0.068 (негізгі екінші ақырғы нүкте) b p = 0.006 (негізгі екінші ақырғы нүкте) c LS мәндерінің өзгеруі = ең кіші квадраттар әдісімен есептеп шығарылған орташа өзгерісі d СА = сенімді аралық 52 және 100 аптада жалпы модификацияланған vdH-S көрсеткішінің бастапқы деңгейінен орташа өзгеруі әр 8 апта сайынғы дәне әр 4 апта сайынғы гуселькумаб топтарында ұқсас болды (12 кесте). 12 кесте. DISCOVER 2 зерттеуінде 52 және 100 аптада жалпы модификацияланған vdH-S көрсеткішінің бастапқы деңгейімен салыстырғанда өзгеруі Na — Жалпы модификацияланған vdH-S көрсеткішінің бастапқы деңгейінен орташа өзгерісі (SDb) 52-апта Гуселькумаб әр 8 ​​ апта сайын 100 мг — 235 — 0.97 (3.623) Гуселькумаб әр 4 апта сайын 100 мг — 229 — 1.07 (3.843) 100-апта Гуселькумаб әр 8 апта сайын 100 мг — 216 — 1.50 (4.393) Гуселькумаб әр 4 апта сайын 100 мг — 211 — 1.68 (7.018) a Бағаланған пациенттер көрсетілген уақыт мерзімі ішінде өзгерістерді байқаған. b SD = стандартты ауытқуы Ескертпе: 24 аптадан кейін плацебо тобы жоқ. Физикалық қызмет істеу және денсаулық жағдайымен байланысты өмір сапасы DISCOVER 1 және DISCOVER 2 зерттеулерінде гуселькумабты қабылдаған пациенттер, 24 аптадағы денсаулық жағдайы сауалнамасының (HAQ-DI) нәтижелері бойынша плацебомен салыстырғанда физикалық қызмет істеудің елеулі жақсаруын көрсетті (p <0.001). HAQ-DI-дегі жақсарулар DISCOVER 1 зерттеуінде 24-тен 52 аптаға дейінгі аралықта және DISCOVER 2 зерттеуінде 100 аптада сақталды. SF-36 сауалнамасының физикалық компоненттерді жиынтық бағалауы бойынша бастапқы деңгейімен салыстырғанда елеулі жақсаруы DISCOVER 1 зерттеуінде (дозалануының екі тобы үшін p <0.001) және DISCOVER 2 зерттеуінде (әр 4 апта сайын қабылдаған топ үшін p = 0.006) 24-інші аптада плацебомен салыстырғанда гуселькумабты қабылдаған пациенттерде байқалды. Екі зерттеуде де гуселькумабты қабылдаған пациенттерде 24-інші аптада плацебомен салыстырғандағы созылмалы ауру мен қажудың (FACIT-F) емін функционалдық бағалау шкаласы бойынша бастапқы деңгейімен салыстырғанда елеулі жақсарулар байқалған. DISCOVER 2 зерттеуінде тері аурулары кезіндегі өмір сапасы индексі DLQI бойынша денсаулық жағдайымен байланысты өмір сапасының елеулі жақсарулары 24 аптада плацебомен салыстырғанда, гуселькумабты қабылдаған пациенттерде байқалды. SF-36 PCS, FACIT-F және DLQI-дегі жақсарулар DISCOVER 1 зерттеуінде 24-тен 52 аптаға дейінгі аралықта және DISCOVER 2 зерттеуінде 100 аптада сақталған. Ойық жаралы колит Гуселкумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі орташа және ауыр белсенділігі бар, қанағаттанарлықсыз жауап, жауаптың жоғалуы немесе кортикостероидтарға, әдеттегі иммуномодуляторларға (азатиоприн, 6-меркаптопурин), биологиялық терапияға (ІНФ блокаторлары, ведолизумаб), янус-киназа (JAK) тежегіштеріне және/немесе сфингозин-1-фосфат рецепторларының модуляторларына (S1PRM) жақпаушылығы байқалған ересек пациенттерде III фазадағы үш көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулерде (QUASAR индукциялық вена ішілік терапия зерттеуі, QUASAR қолдау терапиясы зерттеуі және ASTRO индукциялық тері астына енгізу терапиясы зерттеуі) бағаланды. Сонымен қатар, гуселькумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, IIb фазасындағы индукциялық дозаны анықтау зерттеуінде (QUASAR индукциялық дозасын зерттеу) бағаланды, оған III фазадағы индукциялық зерттеу популяциясымен салыстыруға болатын ойық жаралы колитпен ауыратын пациенттер популяциясы кірді. Ауру белсенділігі келесі кіші шкалалардың қосындысынан (әр кіші шкала үшін 0-ден 3-ке дейін) тұратын 3 компонентті Мейо шкаласы (0-9) өзгертілген Мейо шкаласы (mMS) арқылы бағаланды: нәжіс жиілігі (НЖ), ректальды қан кету (РҚҚ) және орталықтан бағаланған эндоскопиялық нәтижелер (ЭН). Орташа немесе ауыр белсенді жаралы колит 5-тен 9-ға дейінгі mMS шкаласы, РҚҚ ≥1 және ЭН 2 (ауыр эритема, тамыр белгілерінің болмауы, жұмсару және/немесе эрозиялармен анықталады) немесе ЭН 3 (өздігінен қан кету және жараланумен анықталады) ретінде анықталды. Индукциялық терапия зерттеуі: QUASAR IS QUASAR IS индукциялық зерттеуінде пациенттер 0-аптада, 4-аптада және 8-аптада вена ішіне инфузия арқылы 200 мг гуселькумаб немесе плацебо алу үшін 3:2 қатынасында кездейсоқ таңдалды. Барлығы 701 пациент зерттелді. Бастапқыда медиана mMS 7 болды, пациенттердің 35,5%-ында бастапқы mMS 5-тен 6-ға дейін, 64,5%-ында mMS 7-ден 9-ға дейін және пациенттердің 67,9%-ында бастапқы ЭН 3 болды. Орташа жас 39 жасты құрады (диапазоны 18-ден 79 жасқа дейін); 43,1%-ы әйелдер болды; және 72,5%-ы еуропалық, 21,4%-ы азиялық және 1%-ы қара нәсілді болып анықталды. Тіркелген пациенттерге ішке қабылданатын аминосалицилаттар, метотрексатты, 6-меркаптопуринді, азатиопринді және/немесе ішке қабылданатын кортикостероидтардың тұрақты дозаларын қолдануға рұқсат етілді. Бастапқыда пациенттердің 72,5%-ы аминосалицилаттар, 20,8%-ы иммуномодуляторлар (метотрексат, 6-меркаптопурин немесе азатиоприн) және 43,1%-ы кортикостероидтар қабылдады. Бір мезгілде биологиялық немесе JAK тежегіш терапиясына жол берілмеді. Пациенттердың барлығы 49,1%-ы бұрын кем дегенде бір биологиялық терапия және/немесе JAK тежегішін алмаған. Бұл пациенттердың 87,5%-ы, 54,1%-ы және 18%-ы бұрын ІНФ блокаторымен, ведолизумабпен немесе JAK тежегішімен терапия алған, ал 47,4%-ы осы терапиялардың екеуімен немесе одан да көпімен емдеу сәтсіз болған. Пациенттердың барлығы 48,4%-ы биологиялық терапияға бейім болған және бұрын JAK тежегішін алмаған, ал 2,6%-ы бұрын биологиялық терапия немесе JAK тежегішін алған, бірақ сәтсіз болмаған. Негізгі нәтиже 12-аптада mMS шкаласы бойынша өлшенген клиникалық ремиссия болды. 12-аптадағы екінші нәтижелерге симптоматикалық ремиссия, эндоскопиялық жазылу, клиникалық жауап, гистологиялық эндоскопиялық шырышты қабықтың жазылуы, шаршау реакциясы және IBDQ ремиссиясы кірді (13-кесте). Гуселькумаб тобында плацебо тобымен салыстырғанда 12-аптада клиникалық ремиссияда пациенттер айтарлықтай көп болды. 13-кесте: QUASAR IS зерттеуінде 12-аптада тиімділік көрсеткіштеріне жеткен пациенттердің үлесі Соңғы нүкте — Плацебо % — Гуселькумаб, вена ішіне индукциялық терапия 200 мгa % — Емдеудегі айырмашылық (95% СА) Клиникалық ремиссияb Жалпы популяция — 8% (N=280) — 24% (N=421) — 15% (10%, 20%)c Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарd — 12% (N=137) — 33% (N=202) — 20% (12%, 28%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігі e — 4% (N=136) — 13% (N=208) — 9% (3%, 14%) Симптоматикалық ремиссияf Жалпы популяция — 21% (N=280) — 50% (N=421) — 29% (23%, 36%)c Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарd — 26% (N=137) — 60% (N=202) — 34% (24%, 44%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіe — 14% (N=136) — 38% (N=208) — 24% (16%, 33%) Эндоскопиялық жазылу g Жалпы популяция — 11% (N=280) — 27% (N=421) — 16% (10%, 21%)c Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарd — 17% (N=137) — 38% (N=202) — 21% (12%, 30%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіe — 5% (N=136) — 15% (N=208) — 10% (4%, 16%) Клиникалық жауапh Жалпы популяция — 28% (N=280) — 62% (N=421) — 34% (27%, 41%) c Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарd — 35% (N=137) — 71% (N=202) — 36% (26%, 46%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіe — 20% (N=136) — 51% (N=208) — 32% (22%, 41%) Шырышты қабықтың гистологиялық және эндоскопиялық жазылуыi Жалпы популяция — 8% (N=280) — 24% (N=421) — 16% (11%, 21%)c Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарd — 11% (N=137) — 33% (N=202) — 22% (13%, 30%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіe — 4% (N=136) — 13% (N=208) — 9% (3%, 15%) Қажу көрсетіліміне жауапо j Жалпы популяция — 21% (N=280) — 41% (N=421) — 20% (13%, 26%)c Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарd — 29% (N=137) — 42% (N=202) — 12% (2%, 23%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіe — 13% (N=136) — 38% (N=208) — 25% (17%, 34%) IBDQ бойынша ремиссияk Жалпы популяция — 30% (N=280) — 51% (N=421) — 22% (15%, 29%)c Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарd — 34% (N=137) — 62% (N=202) — 28% (18%, 38%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіe — 24% (N=136) — 39% (N=208) — 15% (5%, 25%) a Гуселькумаб 200 мг вена ішіне индукциялық терапия ретінде 0, 4 және 8 апталарда. b Нәжіс жиілігінің қосалқы ұпайы 0 немесе 1 және бастапқы деңгейден жоғарыламаған, ректальды қан кетудің қосалқы ұпайы 0 және эндоскопияның қосалқы ұпайы 0 немесе 1, эндоскопия кезінде жұмсақтығы анықталған. c P < 0,001, Кохран-Мантель-Хензель әдісіне негізделген түзетілген емдеу айырмашылығы (95% СА) (стратификация факторларына түзетілген: биологиялық және/немесе JAK тежегішінің сәтсіздік статусы және бастапқы деңгейде кортикостероидтарды қатар қолдану). d Плацебо тобындағы қосымша 7 пациент және гуселькумаб тобындағы 11 пациент бұрын биологиялық немесе JAK тежегішін қолданған, бірақ сәтсіздікке ұшырамаған. e Ойық жаралы колит кезіндегі биологиялық терапияға қанағаттанарлықсыз жауап, жауаптың жоғалуы немесе жағымсыздықты қамтиды (ІНФ блокаторлары, ведолизумаб) және/немесе янус-киназа (JAK) тежегіштері. f Нәжіс жиілігінің қосалқы ұпайы 0 немесе 1 және бастапқы индукциядан жоғарыламаған, ал ректальды қан кетудің қосалқы ұпайы 0. g Эндоскопия арқылы жұмсақсыздығы анықталған эндоскопияның қосалқы ұпайы 0 немесе 1. h Индукциялық терапиядан кейін бастапқы деңгейден ≥30% және ≥2 ұпайдағы модификацияланған Мейо ұпайындағы төмендеу немесе ректальды қан кетудің қосалқы ұпайындағы бастапқы деңгейден ≥1 ұпайға төмендеу немесе ректальды қан кетудің қосалқы ұпайы 0 немесе 1. i Жоғарыда анықталғандай, гистологиялық жазылу [крипталардың <5%-ында нейтрофильдердің инфильтрациясы, криптаның бұзылуының болмауы және Гебс ұпай жүйесіне сәйкес эрозиялардың, жаралардың немесе грануляциялық тіндердің болмауы] және эндоскопиялық жазылудың үйлесімі. j Қажу PROMIS-7a қажудың қысқаша формасын қолдану арқылы бағаланды. Қажу реакциясы бастапқы деңгейден ≥7 ұпайға жақсару ретінде анықталды, бұл клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналады. k Қабыну ішек ауруы сауалнамасының жалпы ұпайы ≥170. QUASAR IS және QUASAR индукциялық дозасын зерттеуге бастапқы mMS көрсеткіші 4, соның ішінде ЭН көрсеткіші 2 немесе 3 және RBS ≥ 1 бар пациенттер де қатысты. Бұл пациенттерде гуселькумабтың плацебомен салыстырғандағы тиімділігі, 12-аптада клиникалық ремиссия, клиникалық жауап және эндоскопиялық жазылу арқылы өлшенгенде, орташа және ауыр ойық жаралы колиті бар пациенттердің жалпы популяциясымен сәйкес келді. Ректальды қан кету және нәжіс жиілігінің қосалқы көрсеткіштері Ректальды қан кету және нәжіс жиілігінің төмендеуі гуселькумаб терапиясын алған пациенттерде 2-аптаның басында байқалды және 12-аптаға дейін төмендей берді. Демеуші терапияны зерттеу: QUASAR MS QUASAR MS зерттеуінде QUASAR IS немесе QUASAR индукциялық дозасын зерттеуде вена ішіне гуселькумаб енгізгеннен кейін 12 аптадан кейін клиникалық жауапқа қол жеткізген 568 пациент бағаланды. QUASAR MS зерттеуінде бұл пациенттер 8 апта сайын 100 мг гуселькумаб, 4 апта сайын 200 мг гуселькумаб немесе 44 апта бойы плацебо сияқты тері астына демеуші режим алу үшін кездейсоқ таңдалды. Негізгі нәтиже 44 аптада mMS арқылы анықталған клиникалық ремиссия болды. 44 аптадағы екінші нәтижелер симптомдық ремиссияны, эндоскопиялық жазылуды, кортикостероидсыз клиникалық ремиссияны, гистологиялық эндоскопиялық шырышты қабықтың жазылуын, қажу реакциясын және IBDQ ремиссиясын қамтыды, бірақ олармен шектелмеді (14-кесте). Плацебомен салыстырғанда, екі гуселькумаб тобында да 44 аптада клиникалық ремиссияда пациенттер айтарлықтай көп болды. 14-кесте: QUASAR MS зерттеуінде 44 аптада тиімділік нәтижелеріне жеткен пациенттердің үлесі Соңғы нүкте — Плацебо % — Гуселькумаб, тері астына инъекция 100 мг 1 р./8 аптаа % — Гуселькумаб, тері астына инъекция 200 мг 1 р./4 аптаb % — Плацебомен емдеудегі айырмашылық (95% СА) Гуселькумаб 100 мг — Гуселькумаб 200 мг Клиникалық ремиссияc Жалпы популяцияd — 19% (N=190) — 45% (N=188) — 50% (N=190) — 25% (16%, 34%)e — 30% (21%, 38%)e Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарf — 26% (N=108) — 50% (N=105) — 58% (N=96) — 24% (12%, 36%) — 29% (17%, 41%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіg — 8% (N=75) — 40% (N=77) — 40% (N=88) — 30% (19%, 42%) — 32% (21%, 44%) Симптоматикалық ремиссияh Жалпы популяцияd — 37% (N=190) — 70% (N=188) — 69% (N=190) — 32% (23%, 41%)e — 31% (21%, 40%)e Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарf — 46% (N=108) — 74% (N=105) — 76% (N=96) — 28% (15%, 40%) — 28% (15%, 41%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіg — 24% (N=75) — 65% (N=77) — 60% (N=88) — 39% (26%, 52%) — 37% (23%, 50%) Кортикостероидтарсыз клиникалық ремиссия i Жалпы популяцияd — 18% (N=190) — 45% (N=188) — 49% (N=190) — 26% (17%, 34%)e — 29% (20%, 38%)e Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарf — 26% (N=108) — 50% (N=105) — 56% (N=96) — 24% (12%, 36%) — 27% (14%, 39%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіg — 7% (N=75) — 40% (N=77) — 40% (N=88) — 32% (21%, 43%) — 34% (23%, 45%) Эндоскопиялық жазылу j Жалпы популяцияd — 19% (N=190) — 49% (N=188) — 52% (N=190) — 30% (21%, 38%)e — 31% (22%, 40%)e Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарf — 26% (N=108) — 53% (N=105) — 59% (N=96) — 27% (15%, 40%) — 30% (18%, 42%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіg — 8% (N=75) — 45% (N=77) — 42% (N=88) — 36% (24%, 48%) — 35% (23%, 46%) Шырышты қабықтың гистологиялық - эндоскопиялық жазылуыk Жалпы популяцияd — 17% (N=190) — 44% (N=188) — 48% (N=190) — 26% (17%, 34%)e — 30% (21%, 38%)e Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарf — 23% (N=108) — 50% (N=105) — 56% (N=96) — 26% (14%, 38%) — 30% (17%, 42%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіg — 8% (N=75) — 38% (N=77) — 39% (N=88) — 28% (16%, 39%) — 31% (20%, 43%) Клиникалық жауапl Жалпы популяцияd — 43% (N=190) — 78% (N=188) — 75% (N=190) — 34% (25%, 43%)e — 31% (21%, 40%)e Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарf — 54% (N=108) — 83% (N=105) — 81% (N=96) — 29% (17%, 41%) — 26% (14%, 39%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіg — 28% (N=75) — 70% (N=77) — 67% (N=88) — 41% (27%, 54%) — 39% (26%, 53%) Индукциялық терапиядан кейін 12 аптадан кейін клиникалық ремиссияға жеткен пациенттерде 44 аптада клиникалық ремиссияны сақтау Жалпы популяцияq — 34% (N=59) — 61% (N=66) — 72% (N=69) — 26% (9%, 43%)m — 38% (23%, 54%)e Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарr — 34% (N=41) — 65% (N=43) — 79% (N=48) — 31% (9%, 51%) — 45% (25%, 62%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіg — 27% (N=15) — 60% (N=20) — 56% (N=18) — 33% (-1%, 62%) — 29% (-6%, 59%) Эндоскопиялық нормализацияn Жалпы популяцияd — 15% (N=190) — 35% (N=188) — 34% (N=190) — 18% (10%, 27%)e — 17% (9%, 25%)e Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарf — 20% (N=108) — 38% (N=105) — 42% (N=96) — 17% (6%, 29%) — 17% (6%, 29%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіg — 8% (N=75) — 31% (N=77) — 24% (N=88) — 21% (10%, 33%) — 16% (6%, 26%) Қажу көрсетіліміне жауапо Жалпы популяцияd — 29% (N=190) — 51% (N=188) — 43% (N=190) — 20% (11%, 29%)e — 13% (3%, 22%)m Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарf — 36% (N=108) — 51% (N=105) — 53% (N=96) — 15% (2%, 28%) — 16% (3%, 29%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіg — 19% (N=75) — 47% (N=77) — 32% (N=88) — 27% (13%, 40%) — 13% (1%, 26%) IBDQ бойынша ремиссияp Жалпы популяцияd — 37% (N=190) — 64% (N=188) — 64% (N=190) — 26% (17%, 36%)e — 26% (16%, 35%)e Бұрын биологиялық терапия мен JAK тежегішін қабылдамағандарf — 49% (N=108) — 68% (N=105) — 74% (N=96) — 19% (6%, 32%) — 24% (11%, 37%) Биологиялық терапияның және/немесе JAK тежегішінің бұрынғы сәтсіздігіg — 19% (N=75) — 58% (N=77) — 53% (N=88) — 38% (26%, 50%) — 35% (23%, 48%) a Гуселькумаб 100 мг тері астына инъекция ретінде инъекция инъекциясы индукция режимінен кейін 8 апта сайын. b Гуселькумаб 200 мг тері астына инъекция ретінде индукция режимінен кейін 4 апта сайын. c Нәжіс жиілігінің қосалқы ұпайы 0 немесе 1 және бастапқы деңгейден жоғарыламаған, тік ішектен қан кетудің қосалқы ұпайы 0 және эндоскопия кезінде жұмсақтығы анықталмаған 0 немесе 1 қосалқы ұпай. d QUASAR индукциясы немесе QUASAR индукциясы дозалау зерттеуінде гуселькумабты вена ішіне енгізгеннен кейін 12 аптадан кейін клиникалық жауапқа қол жеткізген пациенттер. e p < 0,001, Кокран-Мантель-Хенцель әдісіне негізделген түзетілген емдеу айырмашылығы (95% СА), рандомизация стратификация факторларына түзетілген. f Плацебо тобындағы тағы 7 пациент, 100 мг гуселькумаб тобындағы 6 пациент және 200 мг гуселькумаб тобындағы 6 пациент бұрын биологиялық немесе JAK тежегішін қабылдаған, бірақ нәтиже бермеген. g Ойық жаралы колит кезінде биологиялық терапияға (ІНФ блокаторлары, ведолизумаб) және/немесе янус киназа [JAK] тежегішіне жеткіліксіз жауап, жауаптың жоғалуы немесе жағымсыздығы кіреді. h Нәжіс жиілігінің қосалқы ұпайы 0 немесе 1 және бастапқы индукциядан жоғарыламаған, және ректальді қан кетудің қосалқы ұпайы 0. i 44-аптаға дейін кемінде 8 апта бойы кортикостероидты емдеуді қажет етпейді және 44-аптада клиникалық ремиссия критерийлеріне сәйкес келеді. j Эндоскопия арқылы жұмсақтығы анықталмаған 0 немесе 1 эндоскопиялық қосалқы ұпай. k Гистологиялық жазылудың [крипталардың <5%-ында нейтрофилдердің инфильтрациясы, криптаның бұзылуының болмауы және Гебс балл жүйесіне сәйкес эрозиялардың, жаралардың немесе грануляциялық тіндердің болмауы] және эндоскопиялық жазылудың үйлесімі, жоғарыда анықталғандай. l Модификацияланған Мейо ұпайының бастапқы деңгейден ≥30% және ≥2 ұпайға төмендеуі немесе ректальды қан кетудің қосалқы ұпайында бастапқы деңгейден ≥1 ұпайға төмендеуі немесе тік ішектен қан кетудің қосалқы ұпайы 0 немесе 1. m p < 0.01, Кохран-Мантель-Хензель әдісіне негізделген түзетілген емдеу айырмашылығы (95% СА), рандомизация және стратификация факторларына түзетілген. n Эндоскопияның қосалқы ұпайы 0. o Қажу PROMIS-7a қажудың қысқа формасын қолдану арқылы бағаланды. Қажу реакциясы бастапқы индукциядан ≥7 ұпайға жақсару ретінде анықталды, бұл клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналады. p Қабыну ішек ауруы бойынша сауалнаманың жалпы ұпайы ≥170. q QUASAR индукциялық терапия зерттеуінде немесе QUASAR доза диапазонындағы индукциялық терапия зерттеуінде гуселькумабты вена ішіне енгізгеннен кейін 12 аптадан кейін клиникалық ремиссияға жеткен пациенттер. r Плацебо тобындағы қосымша 3 пациент, 100 мг гуселькумаб тобындағы 3 пациент және 200 мг гуселькумаб тобындағы 3 пациент бұрын биологиялық агент немесе JAK тежегішін қабылдаған, бірақ нәтиже бермеген. QUASAR IS және QUASAR MS зерттеулерінде гуселькумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі жасына, жынысына, нәсіліне, дене салмағына және биологиялық терапиямен немесе JAK тежегішімен бұрын емделгеніне қарамастан үнемі көріністелді. QUASAR MS зерттеуінде қабыну жүктемесі жоғары пациенттер индукциялық дозаны аяқтағаннан кейін 200 мг гуселькумабты тері астына 1 рет/4 апта енгізуден қосымша пайда алды, ал 100 мг тері астына 1 рет/8 апта енгізумен салыстырғанда. 44-аптадағы индукциялық дозалау аяқталғаннан кейін CРА >3 мг/л пациенттерде екі гуселькумаб дозасы тобы арасында >15% клиникалық тұрғыдан маңызды сандық айырмашылықтар байқалды: клиникалық ремиссия (48% 200 мг 1 рет/4 апта және 30% 100 мг 1 рет/8 апта), клиникалық ремиссияны сақтау (88% 200 мг 1 рет/4 апта және 50% 100 мг 1 рет/8 апта), кортикостероидсыз клиникалық ремиссия (46% 200 мг 1 рет/4 апта және 30% 100 мг 1 рет/8 апта), эндоскопиялық жазылу (52% 200 мг 1 рет/4 апта және 35% 100 мг 1 рет/8 апта). және шырышты қабықтың гистологиялық және эндоскопиялық жазылуы (46% 200 мг 1 рет/4 аптамен салыстырғанда 29% 100 мг 1 рет/8 апта). QUASAR MS зерттеуіне сонымен қатар QUASAR IS зерттеуінде немесе доза диапазонындағы QUASAR индукциялық зерттеуінде гуселькумабты вена ішіне енгізгеннен кейін 12 аптадан кейін клиникалық жауапқа қол жеткізген ЭН 2 немесе 3 және РҚҚ ≥1 қоса алғанда, бастапқы mMS индукция деңгейі 4 болатын 31 пациент қатысты. Бұл пациенттерде гуселькумабтың плацебомен салыстырғандағы тиімділігі, клиникалық ремиссия, клиникалық жауап және 44 аптадағы эндоскопиялық жазылу арқылы өлшенгенде, жалпы популяцияға сәйкес келді. Уақыт өте келе симптоматикалық ремиссия QUASAR MS зерттеуінде симптоматикалық ремиссиясы бастапқы индукциядан жоғарыламаған нәжіс жиілігінің 0 немесе 1 қосалқы ұпайы және екі гуселькумаб емдеу тобында да 44-аптаға дейін сақталған ректальды қан кетудің 0 қосалқы ұпайы ретінде анықталды, ал плацебо тобында төмендеу байқалды (8-сурет): 8-сурет: QUASAR MS зерттеуінде 44-аптада симптоматикалық ремиссиясы бар пациенттердің үлесі 24-аптада гуселькумабқа жауап берген пациенттер Гуселькумаб қабылдаған және индукциялық терапияның 12-аптасында клиникалық жауапқа қол жеткізбеген пациенттер индукциялық терапияның 12, 16 және 20-апталарында тері астына 200 мг гуселькумаб алды. QUASAR IS зерттеуінде индукциялық терапияның 12-аптасында клиникалық жауапқа қол жеткізбеген гуселькумаб алған пациенттердің 66/120-сы (55%) индукциялық терапияның 24-аптасында клиникалық жауапқа қол жеткізді. 24-аптада гуселькумабқа жауап берген пациенттер QUASAR MS зерттеуіне тіркеліп, 4 апта сайын 200 мг гуселькумабты тері астына алды. QUASAR MS зерттеуінің 44-аптасында осы пациенттердің 83/123-і (68%) клиникалық жауапқа ие болды, ал 37/123-і (30%) клиникалық ремиссияға қол жеткізді. Гуселькумабқа жауап жоғалғаннан кейін тиімділіктің қалпына келуі QUASAR MS зерттеуінің 8 және 32 апталары аралығында жауаптың алғашқы жоғалуын (10%) байқаған және 100 мг гуселькумабты тері астына 1 рет/4 апта сайын бір рет қабылдаған он тоғыз пациент жасырын дозада 200 мг гуселькумабты тері астына 1 рет/4 апта сайын қабылдады, және осы пациенттердің 11-і (58%) симптоматикалық жауапқа, ал 5 пациент (26%) 12 аптада симптоматикалық ремиссияға қол жеткізді. Гистологиялық және эндоскопиялық бағалау Гистологиялық ремиссия Гебс гистологиялық ұпайы ≤2 B.0 ретінде анықталды (шырышты қабықта [платформа мен эпителийде] нейтрофилдердің болмауы, криптаның бұзылуының болмауы және Гебс бағалау жүйесіне сәйкес эрозиялардың, жаралардың немесе грануляциялық тіндердің болмауы). QUASAR IS зерттеуінде 12 аптада гистологиялық ремиссия гуселькумабты қабылдаған пациенттердің 40%-ында және плацебо тобындағы пациенттердің 19%-ында қол жеткізілді. QUASAR MS зерттеуінде 44-аптада гистологиялық ремиссияға 1 рет/8 апта сайын 100 мг тері астына гуселькумаб және 1 рет/4 апта сайын 200 мг тері астына гуселькумаб қабылдаған пациенттердың 59% және 61%, ал плацебо тобындағы пациенттердің 27% қол жеткізілді. Шырышты қабықтың эндоскопиялық көрінісін қалыпқа келтіру ES 0 ретінде анықталды. QUASAR IS зерттеуінде 12-аптада эндоскопиялық қалыпқа келтіру гуселькумаб қабылдаған пациенттердің 15% және плацебо тобындағы пациенттердің 5% қол жеткізілді. Кешенді гистологиялық және эндоскопиялық шырышты қабықтың зерттеу нәтижелері 44-аптада симптоматикалық ремиссия, эндоскопиялық қалыпқа келтіру, гистологиялық ремиссия және фекальды кальпротектин ≤250 мг/кг біріктірілген нәтижелерге гуселькумабты 1 рет/8 апта сайын 100 мг тері астына немесе 1 рет/4 апта сайын 200 мг тері астына 200 мг қабылдаған пациенттердің үлесі плацебомен салыстырғанда жоғары болды (9% салыстырғанда сәйкесінше 22% және 28%) . Денсаулыққа байланысты өмір сүру сапасы QUASAR IS зерттеуінің 12-аптасында гуселькумаб алған пациенттер IBDQ жалпы ұпайымен, IBDQ барлық аймақтары бойынша ұпайларымен (ішек симптомдары, оның ішінде іштің ауыруы және үлкен дәретке қысылу, жүйелік функция, эмоционалдық функция және әлеуметтік функция) бағаланғандай, ішектің қабыну ауруына (ІҚА) тән өмір сүру сапасында плацебомен салыстырғанда бастапқы деңгейден айқын және клиникалық тұрғыдан маңызды жақсаруларды көрсетті. Жұмыс өнімділігінің бұл жақсаруы QUASAR MS зерттеуінде гуселькумаб қабылдаған пациенттерде 44-апта бойы сақталды. Жаралы колитке байланысты ауруханаға жатқызулар және хирургиялық араласулар QUASAR IS емінің 12-аптасында плацебо тобымен, ойық жаралы колитке байланысты ауруханаға жатқызылғандармен салыстырғанда гуселькумаб тобындағы пациенттердің үлесі төмен болды (1,9%, 8/421 және 5,4%, 15/280). ASTRO ASTRO зерттеуінде пациенттер 0, 4 және 8 апталарда индукциялық терапия ретінде тері астына 400 мг гуселькумаб қабылдау үшін 1:1:1 қатынасында рандомизацияланды, содан кейін әр 8 апта сайын тері астына 100 мг гуселькумабпен демеуші терапия; немесе 0, 4 және 8 апталарда индукциялық терапия ретінде тері астына 400 мг гуселькумаб, содан кейін әр 4 апта сайын тері астына 200 мг гуселькумабпен демеуші терапия; немесе плацебо қабылданды. Барлығы 418 пациент бағаланды. Пациенттердің орташа жасы 40 жасты құрады (диапазоны 18-80 жас); 38,8%-ы әйелдер; пациенттердің 64,6%-ы еуропалық, 28,9%-ы азиялық және 3,1%-ы қара нәсілді болды. Зерттеуге енгізілген пациенттерге ішке қабылданатын аминосалицилаттар, иммуномодуляторлар (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат) және/немесе ішке қабылданатын кортикостероидтардың (тәулігіне 20 мг дейін преднизолон немесе оған балама кортикостероид) тұрақты дозаларын қолдануға рұқсат етілді. Бастапқыда пациенттердің 77,3%-ы аминосалицилаттар, 20,1%-ы иммуномодуляторлар және 32,8%-ы кортикостероидтар алды. Бір мезгілде биологиялық препараттарды, JAK тежегіштерін немесе S1PRM тежегіштерін қолдануға рұқсат етілмеді. Пациенттердің барлығы 40,2%-ы бұрын кем дегенде бір биологиялық препаратпен, JAK тежегішімен және/немесе S1PRM-мен емдеуден сәтсіздікке ұшыраған; пациенттердің 58,1%-ы бұрын ешқандай биологиялық препарат, JAK тежегіші немесе S1PRM қабылдамаған; 1,7%-ы бұрын ешқандай биологиялық препарат, JAK тежегішін немесе S1PRM қабылдаған, бірақ сәтсіздікке ұшырамаған. ASTRO зерттеуінде негізгі нәтиже 12-аптадағы клиникалық ремиссия болды, ол mMS арқылы өлшенді. 12-аптадағы екінші нәтижелерге симптоматикалық ремиссия, эндоскопиялық жазылу, клиникалық жауап және гистологиялық және эндоскопиялық шырышты қабықтың жазылуы кірді (15-кесте). 24-аптадағы екінші нәтижелерге клиникалық ремиссия және эндоскопиялық жазылу кірді (16-кесте). 15-кесте: ASTRO зерттеуінде 12-аптада тиімділік нәтижелеріне жеткен пациенттердің үлесі Соңғы нүкте — Плацебо % — Гуселькумаб 400 мг, тері астына қолдану, % — Дәрілік және плацебо топтары арасындағы айырмашылықтар (95%СА)b Клиникалық ремиссияc Жалпы популяция — 6% (N=139) — 28% (N=279) — 21% (15%, 28%)e Бұрын биологиялық препараттарды, JAK тежегіштерін және S1PRM қабылдамағандар f — 9% (N=79) — 36% (N=164) — 27% (18%, 37%) Бұрын биологиялық препаратты, JAK тежегішін және/немесе S1PRM-ды сәтсіз қолдануg — 4% (N=56) — 16% (N=112) — 12% (3%, 20%) Симптоматикалық ремиссияd Жалпы популяция — 6% (N=139) — 28% (N=279) — 21% (15%, 28%)e Бұрын биологиялық препараттарды, JAK тежегіштерін және S1PRM қабылдамағандар f — 25% (N=79) — 59% (N=164) — 34% (22%, 46%) Бұрын биологиялық препаратты, JAK тежегішін және/немесе S1PRM-ды сәтсіз қолдануg — 14% (N=56) — 41% (N=112) — 26% (13%, 39%) Эндоскопиямен расталған жазылуh Жалпы популяция — 13% (N=139) — 37% (N=279) — 24% (17%, 32%)e Бұрын биологиялық препараттарды, JAK тежегіштерін және S1PRM қабылдамағандар f — 18% (N=79) — 46% (N=164) — 28% (17%, 40%) Бұрын биологиялық препаратты, JAK тежегішін және/немесе S1PRM-ды сәтсіз қолдануg — 7% (N=56) — 24% (N=112) — 16% (6%, 26%) Клиникалық жауап i Жалпы популяция — 35% (N=139) — 66% (N=279) — 31% (22%, 40%)e Бұрын биологиялық препараттарды, JAK тежегіштерін және S1PRM қабылдамағандар f — 42% (N=79) — 71% (N=164) — 30% (17%, 43%) Бұрын биологиялық препаратты, JAK тежегішін және/немесе S1PRM-ды сәтсіз қолдануg — 25% (N=56) — 57% (N=112) — 31% (17%, 45%) Гистологиялық-эндоскопиялық жазылу Жалпы популяция — 11% (N=139) — 30% (N=279) — 20% (12%, 27%)e Бұрын биологиялық препараттарды, JAK тежегіштерін және S1PRM қабылдамағандар f — 14% (N=79) — 38% (N=164) — 25% (14%, 35%) Бұрын биологиялық препаратты, JAK тежегішін және/немесе S1PRM-ды сәтсіз қолдануg — 7% (N=56) — 19% (N=112) — 11% (1%, 20%) a. 0, 4 және 8 апталарда тері астына 400 мг гуселькумабпен индукциялық терапия. b. Түзетілген емдеу айырмашылығы мен сенімділік аралықтары (СА) Мантель-Хензель стратификация салмақтарын және Сато дисперсиясын бағалаушыны қолдана отырып, жалпы қауіп айырмашылығына негізделген. Стратификация айнымалыларына бұрынғы биологиялық терапия, JAK тежегіші және/немесе S1PRM сәтсіздігі мәртебесі (иә немесе жоқ) және бастапқы Мейо эндоскопия ұпайы (орташа [2] немесе ауыр [3]) кірді. c. Нәжіс жиілігінің қосалқы ұпайы 0 немесе 1, бастапқы деңгейден жоғарыламаған, ректальды қан кетудің қосалқы ұпайы 0 және эндоскопияның қосалқы ұпайы 0 немесе 1, жұмсақтығы белгілері жоқ. d Нәжіс жиілігінің қосалқы ұпайы 0 немесе 1, индукциялық бастапқы деңгейден жоғарыламаған және ректальды қан кетудің қосалқы ұпайы 0. e p < 0,001 f Плацебо тобындағы тағы 4 пациент және гуселькумаб тобындағы 3 пациент бұрын биологиялық, JAK тежегішін немесе S1PRM тежегішін жауапсыз қабылдаған. g Ойық жаралы колит кезінде биологиялық препараттарға (ІНФ блокаторлары, ведолизумаб), JAK тежегішіна және/немесе S1PRM тежегішіне жеткіліксіз жауап, жауаптың жоғалуы немесе жағымсыздығын қамтиды. h Эндоскопия бойынша жұмсақтық белгілері жоқ 0 немесе 1 қосалқы ұпай. i Модификацияланған Мейо ұпайының бастапқы деңгейден ≥ 30% және ≥ 2 ұпайға төмендеуі немесе ректальды қан кету көрсеткішінің бастапқы деңгейден ≥ 1 ұпайға төмендеуі немесе ректальды қан кету көрсеткішінің 0 немесе 1 болуы. j Эндоскопиялық көрсеткіш 0 немесе 1, жұмсақтығы жоқ және Гебс индексі ≤ 3.1 (нейтрофильді инфильтрацияның крипталардың < 5% -ын, криптаның бұзылуының жоқтығын және эрозиялардың, жаралардың немесе грануляциялық тіндердің жоқтығын көрсетеді). 16-кесте. ASTRO зерттеуінде 24-аптада тиімділік соңғы нүктелеріне жеткен пациенттердің үлесі Соңғы нүкте — Плацебо % — Гуселькумаб 400 мг, тері астына индукциялық терапия → 100 мг 1 р./ 8 апта тері астына енгізуа % — Гуселькумаб 400 мг, тері астына индукциялық терапия → 200 мг 1 р./ 4 апта тері астына енгізуb % — Дәрілік және плацебо топтары арасындағы айырмашылықтар (95%СА)c Гуселькумаб 100 мг — Гуселькумаб 200 мг Клиникалық ремиссияd Жалпы популяция — 9% (N=139) — 35% (N=139) — 36% (N=140) — 26% (17%, 35%)e — 27% (18%, 36%)e Бұрын биологиялық препараттарды, JAK тежегіштерін және S1PRM қабылдамағандар f — 13% (N=79) — 49% (N=81) — 43% (N=83) — 37% (24%, 50%) — 31% (18%, 44%) Бұрын биологиялық препаратты, JAK тежегішін және/немесе S1PRM-ды сәтсіз қолдануg — 5% (N=56) — 16% (N=57) — 27% (N=55) — 10% (-1%, 21%) — 21% (9%, 34%) Эндоскопиялық емдеу h Жалпы популяция — 12% (N=139) — 40% (N=139) — 45% (N=140) — 28% (18%, 38%)e — 33% (23%, 42%)e Бұрын биологиялық препараттарды, JAK тежегіштерін және S1PRM қабылдамағандар f — 18% (N=79) — 54% (N=81) — 52% (N=83) — 37% (23%, 51%) — 34% (21%, 48%) Бұрын биологиялық препаратты, JAK тежегішін және/немесе S1PRM-ды сәтсіз қолдануg — 5% (N=56) — 19% (N=57) — 36% (N=55) — 13% (1%, 25%) — 30% (17%, 44%) a 0, 4 және 8 апталарда тері астына 400 мг гуселькумабпен индукциялық терапия, содан кейін әр 8 апта сайын тері астына 100 мг гуселькумабпен демеуші терапия. b 0, 4 және 8 апталарда тері астына 400 мг гуселькумабпен индукциялық терапия, содан кейін әр 4 апта сайын тері астына 200 мг гуселькумабпен демеуші терапия. c Түзетілген емдеу айырмашылығы және сенімділік аралықтары (СА) Мантель-Хензель стратификация салмақтары мен Сато дисперсия сынағын қолдана отырып, жалпы қауіп айырмашылығына негізделген. Стратификация айнымалыларына бұрынғы биологиялық терапия, JAK тежегіші және/немесе S1PRM сәтсіздігі деңгейі (иә немесе жоқ) және бастапқы Мейо эндоскопия ұпайы (орташа [2] немесе ауыр [3]) кірді. d Нәжіс жиілігінің қосалқы ұпайы 0 немесе 1 және бастапқы деңгейден жоғарылаған жоқ, ректальды қан кетудің қосалқы ұпайы 0 және эндоскопияның 0 немесе 1 қосалқы ұпайы жұмсақтығынсыз. e p < 0,001 f Плацебо тобындағы қосымша 4 пациент, 100 мг гуселькумаб тобындағы 1 пациент және 200 мг гуселькумаб тобындағы 2 пациент бұрын биологиялық, JAK тежегішін немесе S1PRM тежегішін ықпал етуінсіз қабылдаған. g Ойық жаралы колит кезінде биологиялық терапияға (ІНФ блокаторлары, ведолизумаб), JAK тежегішіне және/немесе S1PRM тежегішіне жеткіліксіз жауап, жауаптың жоғалуы немесе жағымсыздығын қамтиды. h Эндоскопияның қосалқы ұпайы 0 немесе 1 жұмсақтығынсыз Уақыт өте келе симптоматикалық ремиссия ASTRO зерттеуінде симптоматикалық ремиссия 0 немесе 1 шкаласы бойынша бастапқы деңгейден аспайтын нәжіс жиілігі, сондай-ақ 12-аптаға дейін байқалған 0 шкаласы бойынша ректальды қан кету ретінде анықталды. Гуселькумабпен емдеу тобындағы пациенттердің плацебо тобымен салыстырғанда симптоматикалық ремиссияға қол жеткізген үлесі жоғары (9-сурет). 9-сурет: ASTRO зерттеуінде 12-аптаға дейін симптоматикалық ремиссиясы бар пациенттердің үлесі Ректальды қан кету және нәжіс жиілігін анықтауға арналған суббаллдар Гуселькумаб қабылдаған пациенттерде плацебомен салыстырғанда 2-ші аптаның басында ректальды қан кету мен нәжіс жиілігінің төмендеуі байқалды. Гистологиялық және эндоскопиялық бағалау 12-ші аптада гистологиялық ремиссияға тері астына 400 мг гуселькумабпен индукциялық терапия алған пациенттердың 44%-ында қол жеткізілді, ал плацебо алған пациенттердың 20%-ы осы көрсеткішке жетті. 24-ші аптада эндоскопиялық қалыпқа келтіруге 400 мг гуселькумабпен тері астына индукциялық терапия алған пациенттердың 21%-ы және 26%-ы, содан кейін 16-шы аптада және одан кейін әр 8 апта сайын тері астына 100 мг гуселькумаб немесе 12-ші аптада және одан кейін әр 4 апта сайын тері астына 200 мг гуселькумаб енгізілді, ал плацебо алған пациенттердың 4%-ы осы көрсеткішке жетті. Іштің ауыруы және дефекацияға императивті қысылу Плацебомен салыстырғанда, тері астына 400 мг гуселькумабпен индукциялық терапия алған пациенттердің үлесі жоғары болды, 12-аптада іштің ауыруы (56% қарсы 31%) және дефекацияға императивті қысылу (49% қарсы 24%) болған жоқ. Денсаулыққа байланысты өмір сүру сапасы Денсаулыққа байланысты өмір сүру сапасы ІҚА-мен өмір сүру сапасын анықтайтын сауалнамасын пайдалану арқылы бағаланды. Гуселькумаб 400 мг тері астына біріктірілген терапия тобындағы пациенттердің үлесі жоғары (61%) плацебо тобымен (34%) салыстырғанда 12-аптада ІҚА-мен өмір сүру сапасы сауалнамасына негізделген ремиссияға қол жеткізді. Крон ауруы Гуселькумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі орташа және жоғары белсенді Крон ауруымен ауыратын, ішуге арналған кортикостероидтарға, дәстүрлі иммуномодуляторларға (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат) және/немесе биологиялық терапияға (ІНФ блокаторы немесе ведолизумаб) жеткіліксіз жауап берген, жауаптың жоғалған немесе жағымсыз болған ересек пациенттерде жүргізілген III фазадағы үш клиникалық сынақта бағаланды: екі бірдей жобаланған 48 апталық, көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмаы жасырын, плацебо және белсенді бақыланатын (устекинумаб), параллель топтық зерттеулер (GALAXI 2 және GALAXI 3) және бір 24 ​​апталық, көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмаы жасырын, плацебо бақыланатын, параллель топтық зерттеу (GRAVITI) жүргізілді. Үш зерттеудің барлығында емдеудің барлық кезеңдерінде бір рандомизация дизайны болды: гуселькумабқа (немесе GALAXI 2 және GALAXI 3 үшін устекинумабқа) кездейсоқ таңдалған пациенттер зерттеу барысында емдеу тағайындауын сақтап қалды. GALAXI 2 және GALAXI 3 зерттеулері III фазадағы GALAXI 2 және GALAXI 3 зерттеулерінде орташа және ауыр белсенді Крон ауруы Крон ауруының белсенділік индексі (CDAI – Crohn’s Disease Activity Index) ≥ 220 және ≤ 450 және Крон ауруы үшін қарапайым эндоскопиялық балл (ҚЭБ-Ойық жаралы колит) (SES-CD – Simple Endoscopic Score for CD) ≥ 6 (немесе оқшауланған мықын ішек ауруы бар пациенттер үшін ≥ 4) ретінде анықталды. GALAXI 2/3 зерттеуінің қосымша критерийлеріне орташа тәуліктік нәжіс жиілігі (НЖ) (SF – Stool Frequency) > 3 немесе орташа тәуліктік іштің ауырсынуы (ІА) (AP – Abdominal Pain) баллы > 1 болды. GALAXI 2 және GALAXI 3 зерттеулерінде пациенттер 0, 4 және 8 апталарда вена ішіне индукциялық терапия ретінде 200 мг гуселькумаб алу үшін 2:2:2:1 қатынасында кездейсоқ таңдалды, содан кейін 4 апта сайын тері астына 200 мг гуселькумаб қабылданды; немесе 0, 4 және 8 апталарда вена ішіне индукциялық терапия ретінде 200 мг гуселькумаб, содан кейін 8 апта сайын 100 мг тері астына гуселькумаб. немесе 0 аптада шамамен 6 мг/кг вена ішіне индукциялық терапия, содан кейін 8 апта сайын 90 мг тері астына устекинумаб; немесе плацебо. Плацебоға жауап бермеген пациенттер 12 аптадан бастап устекинумаб алды. GALAXI 2 (n=508) және GALAXI 3 (n=513) зерттеулерінде барлығы 1021 пациент зерттелді. Орташа жасы 34 жасты құрады (диапазоны 18-83 жас), 57,6%-ы ер адамдар, 74,3%-ы еуропалық, 21,3%-ы монголоидтық және 1,5%-ы қара нәсілділер болып анықталды. GALAXI 2 зерттеуінде пациенттердің 52,8%-ы биологиялық терапиясыз (50,6%-ында бұрынғы кем дегенде бір анти-ІНФ-α емінің көтере алмаушылығы немесе тиімсіздігі, 7,5%-ында бұрынғы ведолизумаб емінің көтере алмаушылығы немесе тиімсіздігі болған), 41,9%-ы биологиялық терапиясыз болды, ал 5,3%-ы бұрын биологиялық терапия алған, бірақ нәтижесіз болған жоқ. Бастапқыда пациенттердің 37,4%-ы ішілетін кортикостероидтарды, ал 29,9%-ы дәстүрлі иммуномодуляторларды қабылдаған. GALAXI 3 зерттеуінде пациенттердің 51,9%-ы биологиялық терапиясыз (50,3%-ында бұрынғы кем дегенде бір анти-ІНФ-α емінің көтере алмаушылығы немесе тиімсіздігі, 9,6%-ында бұрынғы ведолизумаб емінің көтере алмаушылығы немесе тиімсіздігі болған), 41,5%-ы биологиялық терапиясыз болды, ал 6,6%-ы бұрын биологиялық терапия алған, бірақ нәтижесіз болған жоқ. Бастапқыда пациенттердің 36,1%-ы ішілетін кортикостероидтарды, ал 30,2%-ы дәстүрлі иммуномодуляторларды қабылдаған. GALAXI 2 және GALAXI 3 зерттеулеріндегі плацебомен салыстырғандағы бастапқы және негізгі екіншілік нүктелердің нәтижелері 15 (12-апта) және 16 (48-апта) кестелерде келтірілген. 48-аптадағы негізгі екіншілік нәтижелердің устекинумабпен салыстырғандағы нәтижелері 19 және 20 кестелерде келтірілген. 17-кесте: GALAXI 2 және GALAXI 3 зерттеулерінде 12-аптада гуселькумабпен біріктірілген бастапқы және негізгі екінші реттік тиімділік нүктелеріне қол жеткізген пациенттердің плацебомен салыстырғандағы үлесі GALAXI 2 — GALAXI 3 Плацебо % — Гуселькумаб, вена ішіне енгізуa % — Плацебо % — Гуселькумаб, вена ішіне енгізуa % Бастапқы тиімділіктің соңғы нүктелері 12-аптадағы клиникалық ремиссияb Жалпы популяция — 22% (N=76) — 47%i (N=289) — 15% (N=72) — 47%i (N=293) Бұрын биологиялық емдеу алмағандарc — 18% (N=34) — 50% (N=121) — 15% (N=27) — 50% (N=123) Биологиялық емдеудің бұрынғы сәтсіздігіd — 23% (N=39) — 45% (N=150) — 15% (N=39) — 47% (N=150) 12-аптадағы эндоскопиялық жауапe Жалпы популяция — 11% (N=76) — 38%i (N=289) — 14% (N=72) — 36%i (N=293) Бұрын биологиялық емдеу алмағандарc — 15% (N=34) — 51% (N=121) — 22% (N=27) — 41% (N=123) Биологиялық емдеудің бұрынғы сәтсіздігіd — 5% (N=39) — 27% (N=150) — 8% (N=39) — 31% (N=150) Екінші реттік тиімділіктің соңғы нүктелері 12-аптадағы PRO-2 ремиссиясыf Жалпы популяция — 21% (N=76) — 43%i (N=289) — 14% (N=72) — 42%i (N=293) Бұрын биологиялық емдеу алмағандарc — 24% (N=34) — 43% (N=121) — 15% (N=27) — 47% (N=123) Биологиялық емдеудің бұрынғы сәтсіздігіd — 13% (N=39) — 41% (N=150) — 13% (N=39) — 39% (N=150) 12-аптадағы қажу баллына жауапg Жалпы популяция — 29% (N=76) — 45%j (N=289) — 18% (N=72) — 43%i (N=293) Бұрын биологиялық емдеу алмағандарc — 32% (N=34) — 48% (N=121) — 19% (N=27) — 46% (N=123) Биологиялық емдеудің бұрынғы сәтсіздігіd — 26% (N=39) — 41% (N=150) — 18% (N=39) — 43% (N=150) 12-аптадағы эндоскопиялық ремиссияh Жалпы популяция — 1% (N=76) — 15%i (N=289) — 8% (N=72) — 16% (N=293) Бұрын биологиялық емдеу алмағандарc — 3% (N=34) — 22% (N=121) — 19% (N=27) — 25% (N=123) Биологиялық емдеудің бұрынғы сәтсіздігіd — 0% (N=39) — 9% (N=150) — 0% (N=39) — 9% (N=150) a 0, 4 және 8 апталарда 200 мг гуселькумабпен вена ішіне индукциялық терапия – бұл баған үшін екі гуселькумаб емдеу тобы біріктірілді, себебі пациенттер вена ішіне бірдей дозаны алды. b Клиникалық ремиссия CDAI ұпайы < 150 ретінде анықталады. c Плацебо тобындағы қосымша 9 пациент және 200 мг гуселькумаб вена ішіне енгізілетін тобындағы 38 пациент бұрын биологиялық терапия алған, бірақ терапиялық сәтсіздікке ұшырамаған. d Крон ауруында қанағаттанарлықсыз жауап, жауаптың жоғалуы немесе биологиялық терапияға (ІНФ блокаторлары немесе ведолизумаб) жағымсыздығы кіреді. e Эндоскопиялық жауап SES-CD шкаласы бойынша бастапқы деңгейден ≥ 50% жақсару немесе SES-CD ұпайы ≤ 2 ретінде анықталады. f PRO-2 ремиссиясы орташа тәуліктік ІА ұпайы 1 немесе одан аз және орташа тәуліктік НЖ ұпайы 3 немесе одан аз, сондай-ақ бастапқы деңгеймен салыстырғанда ІА немесе НЖ нашарламауы ретінде анықталады. g Қажу реакциясы PROMIS 7a қысқа формалы қажу шкаласы бойынша ≥ 7 ұпайға жақсару ретінде анықталады. h Эндоскопиялық ремиссия SES-CD ұпайы ≤ 2 ретінде анықталады. i p < 0,001 j p < 0,05 18-кесте: GALAXI 2 және GALAXI 3 зерттеулерінде 48-аптада гуселькумабпен ұзақ мерзімді тиімділік нәтижелеріне қол жеткізген пациенттердің плацебомен салыстырғандағы үлесі GALAXI 2 — GALAXI 3 Плацебо — Гуселькумаб, вена ішіне индукциялық терапия → тері астына инъекция 100 мг 1 р./8 аптаa — Гуселькумаб, вена ішіне индукциялық терапия → тері астына инъекция 200 мг 1 р./4 аптаa — Плацебо (N=72) — Гуселькумаб, вена ішіне индукциялық терапия → тері астына инъекция 100 мг 1 р./8 аптаa — Гуселькумаб, вена ішіне индукциялық терапия → тері астына инъекция 200 мг 1 р./4 аптаa 48-аптада f кортикостероидтарсыз клиникалық ремиссияc Жалпы популяция — 12% (N=76) — 45% (N=143) — 51%e (N=146) — 12% (N=72) — 44% e (N=143) — 48% e (N=150) 48-аптадағы f эндоскопиялық жауапd Жалпы популяция — 7% (N=76) — 38% (N=143) — 38% e (N=146) — 6% (N=72) — 33% e (N=143) — 36% e (N=150) a 0, 4 және 8 апталарда 200 мг гуселькумабпен вена ішіне енгізу, содан кейін 48 апта бойы 8 апта сайын 100 мг тері астына гуселькумаб енгізу. b 200 мг гуселькумаб вена ішіне, 0, 4 және 8 апталарда индукциялық терапия, содан кейін 48 апта бойы 4 апта сайын 200 мг гуселькумаб тері астына 48 апта сайын. c Кортикостероидсыз клиникалық ремиссия 48 аптада КАБИ <150 және 48 аптада кортикостероидтарды қолданбау ретінде анықталады. d Эндоскопиялық жауап SES-CD ұпайындағы бастапқы деңгейден ≥ 50% жақсару немесе SES-CD ұпайы ≤ 2 ретінде анықталады. e p < 0,001 f 12 аптада жеткіліксіз жауап критерийлеріне сәйкес келетін қатысушылар емдеу тобына қарамастан 48 аптада жауап бермеген деп саналды. 19-кесте: GALAXI 2 және GALAXI 3 зерттеулерінде 48-аптада гуселькумабпен және устекинумабпен ұзақ мерзімді тиімділік нәтижелеріне қол жеткізген пациенттердің үлесі GALAXI 2 — GALAXI 3 Устекинумаб, вена ішіне индукциялық терапия 6 мг/кг → тері астына инъекция 90 мг 1 р./8 аптаa — Гуселькумаб, вена ішіне индукциялық терапия → тері астына инъекция 100 мг 1 р./8 аптаb — Гуселькумаб, вена ішіне индукциялық терапия → тері астына инъекция 200 мг 1 р./4 аптаc — Устекинумаб, вена ішіне индукциялық терапия 6 мг/кг → тері астына инъекция 90 мг 1 р./8 аптаa — Гуселькумаб, вена ішіне индукциялық терапия → тері астына инъекция 100 мг 1 р./8 аптаb — Гуселькумаб, вена ішіне индукциялық терапия → тері астына инъекция 200 мг 1 р./4 аптаc 48-аптадағы клиникалық ремиссия және эндоскопиялық жауапd Жалпы популяция — 39% (N=143) — 42% (N=143) — 49% (N=146) — 28% (N=148) — 41%k (N=143) — 45%k (N=150) 48-аптадағы l эндоскопиялық жауап e Жалпы популяция — 42% (N=143) — 49% (N=143) — 56% (N=146) — 28% (N=148) — 47% (N=143) — 49% (N=150) 48-аптадағы эндоскопиялық ремиссияf Жалпы популяция — 20% (N=143) — 27% (N=143) — 24% (N=146) — 13% (N=148) — 24%k (N=143) — 19% (N=150) 48-аптадағы клиникалық ремиссияg Жалпы популяция — 65% (N=143) — 64% (N=143) — 75% (N=146) — 61% (N=148) — 66% (N=143) — 66% (N=150) 48-аптада кортикостероидтарсыз клиникалық ремиссияh Жалпы популяция — 61% (N=143) — 63% (N=143) — 71% (N=146) — 59% (N=148) — 64% (N=143) — 64% (N=150) 48-аптадағы ұзақ мерзімді клиникалық ремиссияi Жалпы популяция — 45% (N=143) — 46% (N=143) — 52% (N=146) — 39% (N=148) — 50% (N=143) — 49% (N=150) 48-аптадағы PRO-2 ремиссиясыj Жалпы популяция — 59% (N=143) — 60% (N=143) — 69% (N=146) — 53% (N=148) — 58% (N=143) — 56% (N=150) a 0-аптада вена ішіне 6 мг/кг устекинумаб енгізу, содан кейін 48 апта бойы 8 апта сайын 90 мг тері астына енгізу. b 0, 4 және 8 апталарда вена ішіне 200 мг гуселькумаб енгізу, содан кейін 48 апта бойы 8 апта сайын 100 мг тері астына енгізу. c 0, 4 және 8 апталарда 200 мг гуселькумаб енгізу, содан кейін 48 апта бойы 4 апта сайын 200 мг тері астына енгізу. d Төменде анықталғандай, клиникалық ремиссия мен эндоскопиялық жауаптың үйлесімі.e Эндоскопиялық жауап SES-CD ұпайындағы бастапқы көрсеткіштен ≥ 50%-ға жақсару немесе SES-CD ұпайы ≤ 2 ретінде анықталады. f Эндоскопиялық ремиссия SES-CD ұпайы ≤ 2 ретінде анықталады. g Клиникалық ремиссия КАБИ ұпайы < 150 ретінде анықталады. h Кортикостероидсыз клиникалық ремиссия 48-аптада CDAI ұпайы < 150 және 48-аптада кортикостероидтарды қолданбау ретінде анықталады. i Ұзақ мерзімді клиникалық ремиссия 12 және 48 апта аралығындағы барлық келулердің ≥ 80%-ында (10 келудің кемінде 8-і) CDAI < 150 ретінде анықталады, оған 48-апта кіруі керек. j PRO-2 ремиссиясы орташа тәуліктік ІА ұпайы 1 немесе одан аз және орташа тәуліктік НЖ ұпайы 3 немесе одан аз, сондай-ақ бастапқы көрсеткіштен ІА немесе НЖ нашарламауы ретінде анықталады. k p < 0,05 l 48-аптадағы жауаптар 12-аптадағы клиникалық жауапқа тәуелсіз бағаланды. 20-кесте: GALAXI 2 және GALAXI 3 зерттеулерінде 48-аптада гуселькумабпен және устекинумабпен ұзақ мерзімді тиімділік нүктелеріне жеткен пациенттердің үлесі Устекинумаб, вена ішіне индукциялық терапия 6 мг/кг → тері астына инъекция 90 мг 1 р./8 аптаa — Гуселькумаб, вена ішіне индукциялық терапия → тері астына инъекция 100 мг 1 р./8 аптаb — Гуселькумаб, вена ішіне индукциялық терапия → тері астына инъекция 200 мг 1 р./4 аптаc 48-аптадағы клиникалық ремиссия және эндоскопиялық жауапd Жалпы популяция — 34% (N=291) — 42% (N=286) — 47% (N=296) Бұрын биологиялық емдеу қабылдамағандарe — 43% (N=121) — 51% (N=116) — 55% (N=128) Биологиялық емдеудің бұрынғы сәтсіздігіf — 26% (N=156) — 37% (N=153) — 41% (N=147) 48-аптадағы эндоскопиялық жауапe Жалпы популяция — 37% (N=291) — 48% (N=286) — 53% (N=296) Бұрын биологиялық емдеу қабылдамағандарe — 43% (N=121) — 59% (N=116) — 59% (N=128) Биологиялық емдеудің бұрынғы сәтсіздігіf — 31% (N=156) — 43% (N=153) — 47% (N=147) 48-аптадағы эндоскопиялық ремиссияh Жалпы популяция — 16% (N=291) — 25% (N=286) — 21% (N=296) Бұрын биологиялық емдеу қабылдамағандарe — 19% (N=121) — 34% (N=116) — 27% (N=128) Биологиялық емдеудің бұрынғы сәтсіздігіf — 13% (N=156) — 21% (N=153) — 14% (N=147) 48-аптадағы клиникалық ремиссияi Жалпы популяция — 63% (N=291) — 65% (N=286) — 70% (N=296) Бұрын биологиялық емдеу қабылдамағандарe — 75% (N=121) — 73% (N=116) — 77% (N=128) Биологиялық емдеудің бұрынғы сәтсіздігіf — 53% (N=156) — 61% (N=153) — 64% (N=147) a Устекинумаб, 6 мг/кг, 0-аптада вена ішіне енгізу, содан кейін 48 аптаға дейін 1 рет/8 апта сайын 90 мг устекинумаб тері астына енгізу. b Гуселькумаб, 200 мг, 0, 4 және 8 апталарда вена ішіне енгізу, содан кейін 48 аптаға дейін 8 апта сайын бір рет 100 мг гуселькумаб тері астына енгізу. c Гуселькумаб, 200 мг, 0, 4 және 8 апталарда вена ішіне енгізу, содан кейін 48 аптаға дейін 4 апта сайын бір рет 200 мг гуселькумаб тері астына енгізу. d Төменде анықталғандай, клиникалық ремиссия мен эндоскопиялық жауаптың үйлесімі. e Устекинумаб тобындағы қосымша 14 пациент, тері астына 200 мг гуселькумабты 4 апта сайын бір рет қабылдайтын топтағы 21 пациент және тері астына 100 мг гуселькумабты 8 апта сайын бір рет қабылдайтын топтағы 17 пациент бұрын биологиялық терапия алған, бірақ терапиялық сәтсіздікке ұшырамаған. f Крон ауруында қанағаттанарлықсыз жауап, жауаптың жоғалуы немесе биологиялық терапияға жағымсыздық (ІНФ блокаторлары, ведолизумаб) кіреді. g Эндоскопиялық жауап SES-CD ұпайындағы немесе SES-CD ұпайындағы ≤ 2 бастапқы деңгейден ≥ 50%-ға жақсару ретінде анықталады. h Эндоскопиялық ремиссия SES-CD ұпайы ≤ 2 ретінде анықталады. i Клиникалық ремиссия CDAI ұпайы < 150 ретінде анықталады. GALAXI 2 және GALAXI 3 зерттеулерінде гуселькумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі жасына, жынысына, нәсіліне және дене салмағына қарамастан үнемі көрсетілді. GALAXI 3 фаза зерттеулерінің біріктірілген субпопуляциялық талдауында индукциялық дозаны аяқтағаннан кейін қабыну жүктемесі жоғары пациенттер 1 рет/4 апта сайын 200 мг тері астына гуселькумабтан қосымша пайда алды, ал 1 рет/8 апта сайын 100 мг тері астына енгізумен салыстырғанда. 48 аптадағы клиникалық ремиссияның соңғы нүктелері үшін индукция аяқталғаннан кейін CРА > 5 мг/л пациенттер арасында екі гуселькумаб дозасы тобы арасында 10-17 пайыздық пункт клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылық байқалды (1 рет/8 апта сайын 100 мг тері астына: 54,1% және 1 рет/4 апта сайын 200 мг тері астына: 71,0%); 48-аптадағы эндоскопиялық жауап (1 рет/8 апта сайын бір рет тері астына 100 мг: 1 рет/4 апта сайын бір рет 200 мг тері астына 36,5% және 50,5%); және 48-аптадағы PRO-2 ремиссиясы (1 рет/8 апта сайын бір рет 100 мг тері астына: 1 рет/4 апта сайын бір рет 200 мг тері астына 51,8% және 61,7%). Уақыт бойынша клиникалық ремиссия Әрбір пациенттің келуі кезінде КАБИ бағалаулары жазылды. 48-аптаға клиникалық ремиссиядағы пациенттердің үлесі 10-суретте көрсетілген. 10-сурет: GALAXI 2 және GALAXI 3 біріктірілген зерттеулерінде 48 аптада клиникалық ремиссиядағы пациенттердің үлесі Денсаулыққа байланысты өмір сүру сапасы 12-аптада гуселькумабпен емдеу топтарында ішек қабыну ауруына (ІҚА) (IBD – Inflammatory Bowel Disease) тән өмір сүру сапасының плацебомен салыстырғанда бастапқы деңгейден үлкен жақсару байқалды, бұл ішектің қабыну ауруы сауалнамасының (ІҚАС) (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) жалпы ұпайымен бағаланды. Денсаулыққа байланысты өмір сүру сапасының осы көрсеткіштеріндегі барлық жақсарулар екі зерттеуде де 48-апта бойы сақталды. GRAVITI зерттеуі III фазадағы GRAVITI зерттеуінде орташа және ауыр Крон ауруының белсенділігі КАБИ ≥ 220 және ≤ 450, Крон ауруында (SES-CD) ≥ 6 (немесе оқшауланған мықын ішек ауруы бар пациенттер үшін ≥ 4) және орташа тәуліктік НЖ ≥ 4 немесе орташа тәуліктік ІА ≥ 2 ретінде анықталды. GRAVITI зерттеуінде пациенттер 0, 4 және 8 апталарда индукциялық терапия ретінде тері астына 400 мг гуселькумаб қабылдау үшін 1:1:1 рандомизацияланды, содан кейін 1 рет/8 апта сайын 100 мг гуселькумабпен демеуші терапия; немесе 0, 4 және 8 апталарда индукциялық терапия ретінде 400 мг гуселькумабпен тері астына, содан кейін 1 рет/8 апта сайын 200 мг гуселькумабпен демеуші терапия; немесе плацебо. Плацебо тобындағы резервті терапиясының критерийлеріне сәйкес келетін барлық пациенттер тері астына 400 мг гуселькумабтың индукциялық дозасын алды. Барлығы 347 пациент тексерілді. Пациенттердің орташа жасы 36 жасты құрады (диапазоны 18-83 жас), 58,5%-ы ер адамдар, 66%-ы өздерін европеоидтық нәсілі, 21,9%-ы азиялық және 2,6%-ы қара нәсілділер деп атады. GRAVITI зерттеуінде пациенттердің 46,4%-ы бұрын кем дегенде бір биологиялық препаратпен емделмеген, 46,4%-ы биологиялық емдеу жүргізілмеген, ал 7,2%-ы бұрын биологиялық терапия алған, бірақ теапиялық сәтсіздікке ұшырамаған. Бастапқыда пациенттердің 28,5%-ы ішуге арналған кортикостероидтарды, ал 28,2%-ы дәстүрлі иммуномодуляторларды қабылдаған. 12-аптада плацебомен салыстырғандағы бастапқы және негізгі екінші реттік тиімділік нәтижелері 21-кестеде келтірілген. 21-кесте: GRAVITI зерттеуінде 12-аптада плацебомен салыстырғанда гуселькумабпен қысқа мерзімді тиімділік нәтижелеріне жеткен пациенттердің үлесі Плацебо — Гуселькумаб, тері астына инъекция, 400 мга Бірлескен бастапқы тиімділік соңғы нүктелері 12-аптадағы клиникалық ремиссияb Жалпы популяция — 21% (N=117) — 56%с (N=230) Бұрын биологиялық емдеу қабылдамағандарd — 25% (N=56) — 50% (N=105) Биологиялық емдеудің бұрынғы сәтсіздігіe — 17% (N=53) — 60% (N=108) 12-аптадағы эндоскопиялық жауапf Жалпы популяция — 21% (N=117) — 41%с (N=230) Бұрын биологиялық емдеу қабылдамағандарd — 27% (N=56) — 49% (N=105) Биологиялық емдеудің бұрынғы сәтсіздігіe — 17% (N=53) — 33% (N=108) Екінші реттік тиімділіктің соңғы нүктелері 12-аптадағы клиникалық жауапg Жалпы популяция — 33% (N=117) — 73%с (N=230) Бұрын биологиялық емдеу қабылдамағандарd — 38% (N=56) — 68% (N=105) Биологиялық емдеудің бастапқы сәтсіздігіe — 28% (N=53) — 78% (N=108) 12-аптадағы PRO-2 ремиссияh Жалпы популяция — 17% (N=117) — 49%с (N=230) Бұрын биологиялық емдеу қабылдамағандарd — 18% (N=56) — 44% (N=105) Биологиялық емдеудің бастапқы сәтсіздігіe — 17% (N=53) — 52% (N=108) a Гуселькумаб 400 мг тері астына 0, 4 және 8 апталарда b Клиникалық ремиссия: КАБИ ұпайы <150 c p<0.001 d Плацебо тобындағы қосымша 8 пациент және гуселькумаб 400 мг тері астына тобындағы 17 пациент бұрын биологиялық терапия алған, бірақ терапиялық сәтсіздікке ұшырамаған. e Крон ауруында қанағаттанарлықсыз жауап, жауаптың жоғалуы немесе биологиялық терапияға (ІНФ блокаторлары, ведолизумаб) жағымсыздық кіреді. f Эндоскопиялық жауап: SES-CD ұпайында бастапқы деңгейден ≥50% жақсару. g Клиникалық жауап: КАБИ ұпайында немесе КАБИ ұпайында бастапқы деңгейден ≥100 ұпайға төмендеу <150. h PRO-2 ремиссиясы: орташа тәуліктік ІА ұпайы 1 немесе одан төмен және орташа тәуліктік НЖ ұпайы 3 немесе одан төмен, және бастапқы деңгейден ІА немесе НЖ нашарлаған жоқ. 24-аптада клиникалық ремиссияға тері астына 400 мг гуселькумаб, содан кейін әр 8 апта сайын 100 мг гуселькумаб немесе әр 4 апта сайын 200 мг тері астына индукциялық терапия алған пациенттердің айтарлықтай жоғары үлесінде плацебомен салыстырғанда қол жеткізілді (сәйкесінше 60,9% және 58,3% қарсы 21,4%, екеуінің де p < 0,001). 48-аптада клиникалық ремиссияға 400 мг гуселькумаб, содан кейін әр 8 апта сайын 100 мг гуселькумаб немесе әр 4 апта сайын 200 мг тері астына индукциялық терапия алған пациенттердің 60% және 66,1%-ында қол жеткізілді (екеуінің де плацебомен салыстырғанда p < 0,001). 48-аптада эндоскопиялық жауап тері астына 400 мг гуселькумабпен индукциялық терапия алған пациенттердің 44,3% және 51,3% -ында, содан кейін әр 8 апта сайын тері астына 100 мг гуселькумаб немесе әр 4 апта сайын 200 мг тері астына енгізілгенде алынды (екеуінің де плацебомен салыстырғанда p < 0,001). Денсаулыққа байланысты өмір сүру сапасы GRAVITI зерттеуі 12 және 24 апталарда плацебомен салыстырғанда IBDQ жалпы ұпайымен бағаланған IҚА-мен байланысты өмір сүру сапасының клиникалық тұрғыдан маңызды жақсарғанын көрсетті. Балалар Дәрілік заттар жөніндегі Еуропалық агенттік бала жастағы тұрғындардың бір немесе бірнеше топтарында түйіндақты псориаз бен псориаздық артритті емдеудегі гуселькумабты қолданудың зерттеулер нәтижелерін ұсыну міндетін кейінге қалдырған (Препараттың балаларда пайдаланылуы жөніндегі ақпаратты алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз).

Бұл препаратты әрдайым Сізге дәрігер айтқандай дәлдікпен қабылдаңыз. Егер Сіз сенімсіз болсаңыз, дәрігермен кеңесіңіз. Дозалау режимі Сіздің дәрігеріңіз емдеудің режимі мен ұзақтығын анықтайды. Енгізу әдісі және жолы Түйіндақты псориаз • Тремфея® препаратының бастапқы ұсынылатын дозасы (1 шприц-қаламның ішіндегі) 100 мг, тері астына («теріастылық») инъекция түрінде енгізіледі. Препаратты сізге дәрігер немесе мейіргер енгізеді. • Екінші инъекция біріншісінен кейін 4 аптадан соң, содан кейін 8 аптада 1 рет енгізумен жүзеге асады. Псориаздық артрит • Тремфея® препаратының бастапқы ұсынылатын дозасы (1 ашприц-қаламның ішіндегі) 100 мг құрайды, тері астына («теріастылық») инъекция түрінде енгізіледі. Препаратты сізге дәрігер немесе мейіргер енгізеді. • Екінші инъекция біріншісінен кейін 4 аптадан соң, содан кейін әр 8 апта сайын 1 рет енгізулермен жүзеге асады. Кейбір пациенттерге бірінші дозасынан кейін, Тремфея® препараты әр 4 апта сайын тағайындалуы мүмкін. Дәрігер сізге Тремфея® препаратын қаншалықты жиі қабылдауға болатындығын шешеді. Ойық жаралы колит Емдеуді бастау: Емдеуді вена ішіне немесе тері астына енгізу арқылы бастауға болады: • Вена ішіне енгізу: Тремфея® препаратының бірінші дозасы 200 мг құрайды және оны дәрігеріңіз немесе мейіргеріңіз вена ішіне енгізу арқылы (қолдағы венаға тамшылатып енгізу әдісімен) енгізеді. Бірінші дозадан кейін сіз 4 аптадан кейін екінші дозаны, содан кейін 4 аптадан кейін үшінші дозаны аласыз. • Тері астына енгізу: Тремфея® препаратының бірінші дозасы 400 мг құрайды және дененің әртүрлі бөліктеріне тері астына (тері астына енгізу) енгізіледі. Бірінші дозадан кейін сіз 4 аптадан кейін екінші дозаны, содан кейін 4 аптадан кейін үшінші дозаны аласыз. Демеуші терапия: Тремфея® препаратының демеуші дозасы тері астына инъекция арқылы (тері астына инъекция) 100 мг немесе 200 мг дозада енгізіледі. Қандай демеуші дозаны қабылдайтыныңызды дәрігер анықтайды: • 100 мг доза үшінші бастапқы емдеу дозасынан кейін 8 аптадан кейін, содан кейін әр 8 апта сайын енгізіледі. • 200 мг доза үшінші бастапқы емдеу дозасынан кейін 4 аптадан кейін, содан кейін әр 4 апта сайын енгізіледі. Крон ауруы Емдеудің басталуы: Емдеуді вена ішіне енгізу немесе тері астына енгізу арқылы бастауға болады: • Вена ішіне енгізу: Тремфея® препаратының бірінші дозасы 200 мг құрайды және оны дәрігеріңіз немесе мейіргеріңіз вена ішіне (қолдағы венаға тамшылатып енгізу әдісімен) енгізеді. Бірінші дозадан кейін сіз 4 аптадан кейін екінші дозаны, содан кейін 4 аптадан кейін үшінші дозаны аласыз. • Тері астына енгізу: Тремфея® препаратының бірінші дозасы 400 мг құрайды және дененің әртүрлі бөліктеріне тері астына (тері астына енгізу) енгізіледі. Бірінші дозадан кейін сіз 4 аптадан кейін екінші дозаны, содан кейін 4 аптадан кейін үшінші дозаны аласыз. Демеуші терапия: Тремфея® препаратының демеуші дозасы 100 мг немесе 200 мг дозада тері астына енгізу (тері астына енгізу) арқылы енгізіледі. Қандай демеуші дозаны алатыныңызды дәрігер анықтайды: • 100 мг доза үшінші бастапқы емдеу дозасынан кейін 8 аптадан кейін, содан кейін әр 8 апта сайын енгізіледі. • 200 мг доза үшінші бастапқы емдеу дозасынан кейін 4 аптадан соң, содан кейін әр 4 апта сайын енгізіледі. Емдеудің алдында Тремфея® препаратының инъекциясын дәрігер немесе мейіргер енгізеді. Алайда, емдеуші дәрігермен кеңесіп, Тремфея® инъекциясын Сіз өзіңіз енгізе аласыз. Бұл жағдайда Сіз теріастылық инъекция техникасын міндетті оқытудан өтесіз. Егер Тремфея® препаратын өз бетінше енгізу туралы қандай да бір сұрақтарыңыз болса, дәрігеріңізбен немесе мейіргермен кеңесіңіз. Дәрігердің немесе мейіргердің үйретуінен өтпей, инъекцияны өз бетіңізбен енгізуге тырыспаңыз. Препаратты енгізу жөніндегі нұсқаулықты төменнен "Препаратты енгізу жөніндегі нұсқаулар" бөлімінен қараңыз. • Препаратты енгізу бойынша нұсқаулар Шприц-қалам қандай болады ҚалпақшаҚалпақшаТұтқа Жасыл түсті корпусБақылау терезесіИненің сақтандырғышыҚалпақшаТұтқа Жасыл түсті корпусБақылау терезесіИненің сақтандырғышыҚалпақша Препарат бір рет қолдануға арналған. Егер емдеуші дәрігер Сізді немесе күтімге қарайтын адамды Тремфея® инъекциясын өз бетімен үйде салуға қабілетті деп есептесе, шприц-қаламдағы Тремфея® инъекциясын дайындау мен енгізу жөнінде оқытудан өту керек болады. Енгізу алдында және жаңа препарат алған әр кезде, өтініш, Тремфея® шприц-қаламын қолдану бойынша нұсқаулықты мұқият оқып шығыңыз. Нұсқаулықта жаңа ақпарат болуы мүмкін. Аталған нұсқаулық денсаулық жағдайы немесе емдеу жөнінде дәрігермен кеңесті алмастырмайды. Инъекция алдында қолданылуы жөніндегі нұсқаулықты қайталап оқып шығыңыз және Сізде туындауы мүмкін кез келген сұрақты емдеуші дәрігер немесе мейіргермен талқылаңыз.

- гуселькумабқа немесе осы препараттың (Қосымша мәліметтер бөлімінде атап көрсетілген) кез-келген басқа компонентіне аллергия болса. Егер Сіз аллергия болуы мүмкін деп есептесеңіз, Тремфея® препаратын қолданудың алдында өз дәрігеріңізбен кеңесіңіз. - клиникалық тұрғыдан маңызды инфекциялар, соның ішінде белсенді туберкулез болса

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Тремфея® препаратын қолдануды бастамас бұрын, бұны өз дәрігеріңізбен, фармацевтпен немесе мейіргермен талқылаңыз: - инфекциядан емделіп жүрсеңіз - егер Сізде басылмайтын немесе қайталана беретін инфекция болса - егер Сізде туберкулез болса немесе туберкулезбен ауырған адаммен тығыз қарым-қатынаста болсаңыз - егер өзіңізде инфекция немесе инфекция симптомдары бар деп есептесеңіз (төмендегі «Инфекциялар мен аллергиялық реакцияларға назар аударыңыз» бөлімін қараңыз) - егер Тремфея® препаратымен емдеу кезінде жақында вакцина алған болсаңыз немесе вакцинациядан өтуді жоспарласаңыз. Егер жоғарыда аталғандардың қандай-да біреуі Сізге қатысты-қатыссыз екендігіне сенімсіз болсаңыз, Тремфея® препаратын қолданар алдында өз дәрігеріңізбен немесе фармацевтпен кеңесіңіз. Дәрігер Тремфея® препаратымен емдеуді бастар алдында және оны қолданған кезде Сізде бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылығы бар-жоқтығын тексеру үшін, қан талдауына жолдауы мүмкін. Бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы Тремфея® препаратын әр 8 апта сайын қабылдап жүрген пациенттердегіге қарағанда, Тремфея® препаратын әр 4 апта сайын қабылдап жүрген пациенттерде жиірек орын алуы мүмкін («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Инфекциялар мен аллергиялық реакцияларға назар аударыңыз Тремфея® аллергиялық реакциялар мен инфекцияларды қоса, ауыр жағымсыз әсерлер туғызуы мүмкін. Сізге Тремфея® препаратын қабылдап жүрген кезде, бұл аурулардың белгілеріне мән беру керек. Инфекция белгілері қызба немесе тұмауға ұқсас белгілері; бұлшықеттің ауыруы; жөтел; ентігу; несеп шығарған кезде дызылдау немесе қалыптан жиі несеп шығару; қақырықтағы қан (шырыш); дене салмағының төмендеуі; диарея немесе іштің ауыруы; жергілікті температураның көтерілуі, терінің қызаруы және ауырсынуы немесе псориаздан өзгеше денедегі ошақты өзгерістер болуы мүмкін. Тремфея® препаратын қолданған кезде ауыр аллергиялық реакциялар туындаған, олар келесі симптомдарды қамтуы мүмкін: беттің, еріннің, ауыздың, тілдің немесе тамақтың ісінуі, жұтынудың немесе тыныс алудың қиындауы және есекжем («Ауыр жағымсыз әсерлер» бөлімін қараңыз). Мүмкін болатын ауыр аллергиялық реакция немесе инфекцияны көрсететін қандай да бір белгілер байқасаңыз, Тремфея® препаратын қабылдауды тоқтатыңыз және дәрігерге хабарлаңыз немесе дереу медициналық көмекке жүгініңіз. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолданылуы Препараттың бұл жас тобында қолданылуы зерттелмегендіктен, Тремфея® препаратын балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдерге қолдану ұсынылмайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Препарат көлік құралын басқару немесе қауіптілігі зор механизмдерді пайдалану қабілетіне әсер етпейді Тремфея® құрамында полисорбат 80 бар Әрбір алдын ала толтырылған шприц-қалам құрамында 0,5 мг полисорбат 80 бар, ол 0,5 мг/мл-ге баламалы. Полисорбаттар аллергиялық реакцияларды тудыруы мүмкін. Егер Сізде қандай да бір аллергия болса, дәрігерге айтыңыз.

Препараттың жүкті әйелдерге әсері белгісіз болғандықтан, жүктілік кезінде Тремфея® препаратын пайдаланбау керек. Егер Сіз бала тууға қабілетті жастағы әйел болсаңыз, Сізге жүктіліктен сақтану ұсынылады және Тремфея® препаратымен емделу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кемінде 12 апта бойы контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануға тиіссіз. • Егер жүкті болсаңыз, жүктімін деп ойласаңыз немесе жүктілікті жоспарлап жүрсеңіз, дәрігермен кеңесіңіз • Егер бала емізіп немесе емізуді жоспарлап жүрсеңіз, дәрігермен кеңесіңіз Сіз және сіздің дәрігеріңіз бала емізу керек пе немесе Тремфея® препаратын қабылдау керек пе деген шешім қабылдауларыңыз тиіс.

Төмендегі жағдайларда өз дәрігеріңізге немесе фармацевтке хабарлаңыз: • Егер қандай да басқа дәрілерді қабылдап жүрсеңіз, жақын арада қабылдасаңыз немесе қабылдауыңыз мүмкін болса. • Егер жақын арада вакцинациядан өткен болсаңыз немесе өткелі жүрсеңіз. Тремфея® препаратын қолданған кезде вакциналардың кейбір түрлерін (тірі вакциналарды) енгізбеген дұрыс.

Түпнұсқалық қаптамасында, жарықтан қорғалған жерде, 2°°С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Сілкуге болмайды! Тремфея® препаратын және басқа барлық дәрілерді балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек. Егер сізде Тремфея® препараты жөнінде қандай-да бір сұрақтарыңыз болса, өз дәрігеріңізбен кеңесіңіз. Инъекция үшін: - спиртті сүрткі/тампон - мақта тампоны немесе дәке сүрткі - бұласыр - үшкір бұйымдарға арналған контейнер қажет. 1 саты. Инъекцияға дайындық Препарат қаптамасын тексеру Картон қораптағы препаратты тоңазытқыштан алады, тегіс жерге орналастырады және қолданар алдында кем дегенде 30 минут бойы бөлме температурасында ұстайды. Препаратты қандай да бір басқа тәсілмен қыздыруға болмайды. Препараттың картон қорабындағы жарамдылық мерзімін тексеру қажет. Препаратты жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Егер картон қаптамасы бүлінген болса, препаратты қолдануға болмайды. Инъекция енгізу орнын таңдау Инъекция енгізу үшін енгізуге болатын келесі жерлердің бірін таңдау қажет: - бөксенің жоғарғы бөлігі (ұсынылады) - іштің төменгі бөлігі Инъекцияны кіндіктен 5 см жақын ара-қашықтықта енгізуге болмайды. - иықтың артқы беті (егер инъекцияны өз бетімен енгізбесе) Инъекцияны терінің ауырсынуы, көгеруі, қызаруы, түлеуі немесе қатаюы бар жерлеріне енгізуге болмайды. Инъекцияны тыртықтар мен терінің созылуы бар аумағына енгізуге болмайды. Инъекция орнын дайындау Қолды сабынмен және жылы сумен мұқият жуу қажет. Таңдалған инъекция енгізу орнын спиртті сүрткімен/тампонмен сүртеді және кептіреді. Тазартқаннан кейін инъекция енгізу орнын ұстауға немесе үрлеуге болмайды. Шприц-қаламдағы ерітіндіні тексеріңіз Шприц-қаламды картон қораптан шығарып алады. Бақылау терезесі арқылы ерітіндіні қарайды. Ерітінді мөлдір, түссіз немесе ашық-сары түсті болуы қажет және ақуыздың мөлдір немесе ақ түсті бөлшектерінің аздаған мөлшері болуы мүмкін. Ауа көпіршіктері болуы мүмкін. Бұл қалыпты жағдай. Егер ерітінді түсі өзгерсе, бұлыңғыр болса немесе көрінетін бөтен бөлшектер болса, инъекцияны енгізуге болмайды. 2 саты. Шприц-қаламдағы Тремфея® инъекциясын енгізу Шприц-қаламды корпусынан ұстап бұраңыз және қалпақшасын шешіп алыңыз. Қалпақшаны шешіп алғаннан кейін иненің сақтандырғышын ұстамаңыз. Инъекция қалпақша шешіп алынғаннан кейін 5 мин ішінде енгізілуі қажет. Қалпақшасын алғаннан кейін оны орнына қоюға болмайды - бұл құрылғы ішіндегі инені зақымдауы мүмкін. Егер қорғағыш қалпақшасынсыз түсіріп алсаңыз, шприц-қаламды пайдаланбаңыз. 90°90° Шприц-қаламды теріге бұрыштап қойыңыз (инъекция орнынан қатысты 90° шамасында). Тұтқасын тігінен төменге қарай басыңыз. Препарат басу шамасына қарай енгізіледі. Өзіңізге ыңғайлы жылдамдықпен басыңыз. Осы сәтте қандай жағдай болмасын, шприц-қаламды инъекция аумағынан суырып алмаңыз! Егер сіз шприц-қаламды теріден суырып алсаңыз, иненің сақтандырғышы бұғатталады және препараттың барлық дозасы енгізілмей қалуы мүмкін. сырт еткен дыбыссырт еткен дыбыс Инъекцияны аяқтау Тұтқасы толық басылған кезде инъекция аяқталады, сіз сырт еткен дыбысты естисіз және шприц-қаламның жасыл түсті корпусы көрінбейтін болады. Шприц-қаламды препаратты енгізу аумағынан тік жоғары қарай көтеріңіз. Сары жолақ ине сақтандырғышының бұғатталғанын көрсетеді. 3 саты. Инъекцияны енгізгеннен кейін Пайдаланылған шприцтерді утилизациялау Пайдаланылған шприц-қаламды лақтырып тастаңыз. Пайдаланылған шприц-қаламды пайдаланғаннан кейін бірден үшкір бұйымдарға арналған контейнерге салыңыз. Контейнер толғаннан кейін, контейнерді дәрігер немесе мейіргернің нұсқауына сәйкес утилизациялағаныңызға көз жеткізіңіз. Инъекция енгізу орнын тексеру Инъекция енгізу орнында аздаған мөлшерде қан немесе сұйықтық пайда болуы мүмкін. Қан ағу тоқтағанша теріге мақта тампонын немесе дәке сүрткіні басу керек. Инъекция енгізу орнын уқалауға болмайды. Қажеттілік болса инъекция орнын бұласырмен жапсырады. Инъекция аяқталды! Артық дозаланған жағдайда қолдану қажет шаралар Егер Сіз Тремфея® препаратын қажет көлемінен артық енгізсеңіз немесе енгізу керек уақытынан ерте енгізсеңіз, дәрігерге жүгініңіз. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алғанда қажетті шаралар Егер Сіз препараттың кезекті дозасын ұмытып немесе жіберіп алсаңыз, дәрігерге немесе фармацевтке хабарласыңыз. Тоқтату симптомдары қаупінің бар екендігі жөніндегі нұсқау Тремфея® препаратын қабылдауды алдын ала емдеуші дәрігермен кеңесіп алмай тоқтатпаңыз. Егер Сіз қабылдауды тоқтатсаңыз, сіздегі симптомдар қайта пайда болуы мүмкін. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Егер Сізде осы препаратты қолдану жөнінде сұрақтарыңыз бар болса, өз дәрігеріңізге немесе мейіргерге жүгініңіз. ДП стандартты қолдану кезінде көрініс табатын жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және осы жағдайда қабылдануы керек шаралар Барлық дәрілік препараттар сияқты, бұл препарат жағымсыз әсерлерді туғызуы мүмкін, әйтсе де олар әркімде туындай бермейді. Ауыр жағымсыз реакциялар Сізде келесі белгілердің қандай да бірі туындаса, өз дәрігеріңізге хабарлаңыз немесе дереу медициналық көмекке жүгініңіз: Мүмкін болатын ауыр жағымсыз реакциялардың белгілері: -тыныс алудың қиындауы немесе жұтынудағы қиындықтар; -беттің, еріннің, тілдің немесе тамақтың ісінуі; -терінің қызыл бөртпе немесе тері бетінен шығыңқы көтерілген бөртпелермен терінің қатты қышуы; -бас айналу, қан қысымының төмендеуі немесе естен тану. Басқа жағымсыз реакциялар Келесі жағымсыз реакциялар жеңіл немесе орташа деңгейде көрініс береді. Егер осы жағымсыз реакциялардың қайсыбірі ауыр байқалса, дереу дәрігерге, мейіргерге немесе фармацевтке хабарлаңыз. Өте жиі • тыныс жолдарының инфекциялары Жиі • бас ауыруы • буындардағы ауыру (артралгия) • диарея • инъекция орнында терінің қызаруы, тітіркенуі немесе ауыруы • қандағы бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы • тері бөртпесі Жиі емес • нейтрофилдер деп аталатын ақ қан жасушаларының бір түрінің мөлшерінің азаюы • қарапайым герпес вирусынан туындаған инфекциялар -терінің, мысалы, аяқ башпайлары арасының зеңдік инфекциясы («атлеттың табаны» деп аталады) -асқазан-ішек инфекциясы (гастроэнтерит) • есекжем Сирек • аллергиялық реакция Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, жарықтан қорғалған жерде, 2 С °у керек Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.