Тромборель таблетки 75 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат: клопидогрел бисульфаты 98.00 мг (75 мг клопидогрелге шаққанда), қосымша заттар: маннитол, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, калий полакрилині, кальций стеараты қабық: Винкоут WT – MP 1273 қоңыр* *Винкоут WT - MP 1273 қоңыр бояғышының 100 мг құрамы: гипромеллоза, триацетин, этилцеллюлоза, титанның қостотығы Е171, тальк, темірдің қызыл тотығы Е172 Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, боз-қызғылттан қызғылт түске дейінгі, сындыратын жерінде екі қабат көрінетін үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар. Ядросы – бозғылт-сары түсті.

Атеротромбоздық асқынулардың екіншілік профилактикасы: • ересек пациенттерде жақында (бірнеше күннен 35 күнге дейінгі уақытта) бастан өткерген миокард инфарктісінен, жақында (7 күннен 6 айға дейінгі уақытта) бастан өткерген ишемиялық инсульттен кейін немесе диагностикаланған шеткері артериялардың окклюзиялық ауруында • жедел коронарлық синдромы бар ересек пациенттерде: • ST сегментінің жоғарылауынсыз жедел коронарлық синдромда (тұрақты емес стенокардия/Q тісшесінсіз миокард инфарктісі) дәрі-дәрмектік ем алуы тиіс пациенттерді және тері арқылы коронарлық араласым (стент орнатумен немесе стент орнатусыз) немесе аортокоронарлық шунттау (АКШ) көрсетілген пациенттерді қоса. • емдеуден өткен және тромболитикалық емге жарамды пациенттерде АСҚ-мен біріктірілімінде ST сегменті көтерілген жедел миокард инфарктісінде. Жүрекшелердің фибрилляциясы (жыпылықтағыш аритмия) кезінде атеротромбоздық және тромбоэмболиялық асқынулардың профилактикасында Тамырлы асқынулардың кем дегенде бір қауіп факторы бар, К дәрумені антагонистерімен (КДА) емдеуге жарамсыз және қан кету қаупі төмен жүрекшелер фибрилляциясына шалдыққан ересек пациенттерге клопидогрел атеротромбоздық және тромбоэмболиялық асқынулардың, соның ішінде инсульттің алдын алу үшін АСҚ біріктірілімімен бірге қолданылады.

Әсер ету механизмі Клопидогрел ізашар дәрі болып табылады, оның белсенді метаболиттерінің бірі тромбоциттер агрегациясының тежегіші. Тромбоциттер агрегациясын бәсеңдететін белсенді метаболитті қалыптастыру үшін клопидогрел P450 (CYP450) цитохромы жүйесінің изоферменттерінің көмегімен метаболизденуі тиіс. Клопидогрелдің белсенді метаболиті тромбоциттердің P2Y12-рецепторларымен аденозиндифосфаттың (АДФ) байланыстырылуын және тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуіне алып келетін, GPIIb/IIIa кешенінің кейіннен АДФ-арқылы белсендірілуін селективті түрде тежейді. Қайтымсыз байланыстырудың арқасында тромбоциттер қалған тіршілік қабілетінің кезеңінде (шамамен 7-10 күн) АДФ стимуляциясына сезімтал емес болып қалады, ал тромбоциттердің қалыпты функциясын қалпына келтіру тромбоциттердің жаңару жылдамдығына сәйкес келеді. Фармакодинамикалық әсерлері АДФ-тен өзге агонистер туындатқан тромбоциттердің агрегациясы АДФ босататын тромбоциттердің күшейтілген белсенділенуін бөгеу есебінен тежеледі. Белсенді метаболиттің түзілуі P450 цитохром жүйесі изоферменттерінің көмегімен болатындықтан, олардың кейбіреулері полиморфизммен ерекшеленуі немесе басқа препараттармен тежелуі мүмкін, сондықтан барлық пациенттерде тромбоциттер агрегациясының талапқа сай тежелуі болмауы мүмкін. Клопидогрелді күнделікті 75 мг дозада қабылдаған кезде қабылдаудың бірінші күнінен бастап тромбоциттердің АДФ-индукцияланатын агрегациясының елеулі бәсеңдеуі байқалады, ол біртіндеп 3-7 күн ішінде ұлғаяды, содан кейін тұрақты деңгейге шығады (тепе-теңдік жағдайына жеткенде). Тепе-тең күйінде тромбоциттердің агрегациясы орта есеппен 40-60% - ға төмендейді. Клопидогрелді қабылдауды тоқтатқаннан кейін тромбоциттердің агрегациясы және қан кету уақыты біртіндеп бастапқы деңгейіне, орта есеппен, 5 күн ішінде оралады. ACTIVE-A клиникалық зерттеу барысында жүрекшелер фибрилляциясына шалдыққан, тамырлық асқынулардың даму қаупінің кем дегенде бір факторы болған, бірақ тікелей емес антикоагулянттарды қабылдауға қабілетсіз болған пациенттерде клопидогрел ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) біріктірілімде (бір ғана АСҚ қабылдаумен салыстырғанда) инсульттің, миокард инфарктісінің, орталық жүйке жүйесінен (ОЖЖ) тыс жүйелік тромбоэмболияның немесе тамырлық өлім-жітімнің барлығын бірге алғандағы жиілігін көбінесе инсульттің даму қаупін азайту есебінен азайтқанын көрсетілді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Клопидогрелдің қауіпсіздігі мен тиімділігі 88000-нан астам пациенттің қатысуымен 5 салыстырмалы жасырын зерттеуде бағаланды: CAPRIE зерттеуі, ASA-мен клопидогрелді салыстыру және клопидогрел плацебомен салыстырылған CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A зерттеулері, екі дәрілік препарат АСҚ-мен және басқа да стандартты еммен үйлесімде тағайындалды. Жақында бастан өткерген миокард инфарктісі (МИ), жақында болған инсульт немесе шеткері артериялардың белгіленген ауруы CAPRIE зерттеуіне жақында болған миокард инфарктісімен (<35 күн), жақында болған ишемиялық инсультпен (7 күннен 6 айға дейін) немесе шеткері артериялардың белгіленген ауруымен (PAD) көріністелген атеротромбозға шалдыққан 19 185 пациент кірді. Пациенттер тәулігіне 75 мг клопидогрел немесе күніне 325 мг АСҚ қабылдауға рандомизацияланды және 1-3 жыл бойы байқалды. Миокард инфарктісінің қосалқы тобында пациенттердің көпшілігі жедел миокард инфарктісінен кейінгі алғашқы бірнеше күн ішінде АСҚ алды. Клопидогрел АСҚ-мен салыстырғанда жаңа ишемиялық оқиғалардың (миокард инфарктісінің, ишемиялық инсульттің және тамырлық өлімнің біріктірілген соңғы нүктесі) жиілігін едәуір төмендетті. 939 оқиғаны емдеу ниетін талдау кезінде клопидогрел тобында және ASA тобында 1020 оқиға байқалды (салыстырмалы қауіптің төмендеуі (RRR) 8,7%, [95% СА: 0,2-16,4]; p = 0,045), бұл 2 жыл ішінде емделген әрбір 1000 пациентке жаңа ишемиялық оқиғаның алдын алған 10-ға дейін [СА: 0-ден 20-ға дейін] қосымша пациентке сәйкес келеді. Жалпы өлім-жітімді қайталама соңғы нүкте ретінде талдау клопидогрел (5,8%) мен ASA (6,0%) арасында қандай да бір елеулі айырмашылықтарды анықтаған жоқ. Квалификациялық жай-күйі бойынша қосалқы топтарды талдауда (миокард инфарктісі, ишемиялық инсульт және ШАА) ШАА себебі бойынша (әсіресе анамнезінде миокард инфарктісі болған пациенттерде) зерттеуге енгізілген пациенттерде артықшылық анағұрлым күшті болды (p = 0,003 кезінде статистикалық маңыздылыққа қол жеткізу). Инсультке шалдыққан пациенттерде (RRR = 7,3%; CI: -5,7-ден 18,7 дейін [p = 0,258]) (RRR = 23,7%; CI: 8,9-дан 36,2 дейін) және анағұрлым әлсіз (ASA-дан елеусіз ерекшеленеді). Зерттеуге тек соңғы миокард инфарктісі негізінде енгізілген пациенттерде клопидогрел сан жағынан нашар болды, бірақ статистикалық тұрғыдан ASA-дан ерекшеленбеді (RRR = -4,0%; CI: -22,5-тен 11,7-ге дейін [p = 0,639]). Сонымен қатар, қосалқы топтардың талдауы 75 жастан асқан пациенттерде клопидогрелдің пайдасы ≤75 жасқа қарағанда аз екенін көрсетті. CAPRIE зерттеуі жекелеген қосалқы топтардың тиімділігін бағалау мүмкіндігіне ие болмағандықтан, біліктілік жағдайларына байланысты салыстырмалы қауіпті төмендетудегі айырмашылықтар шынайы немесе кездейсоқ екендігі белгісіз. Жедел коронарлық синдром CURE зерттеуіне ST сегменті жоғарылауынсыз жедел коронарлық синдромына шалдыққан 12562 пациент кірді (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісінсіз миокард инфарктісі), олар басталғаннан бастап 24 сағат ішінде кеуде ауырсынуының соңғы эпизодын немесе ишемияға тиісті симптомдарды көрсетті. Пациенттерде не жаңа ишемиямен не жоғарылаған жүрек ферменттерімен не I немесе T тропонинмен, кем дегенде, қалыптың жоғарғы шегінен екі есе асатын үйлесімді ЭКГ өзгерістері болуы керек. Пациенттер басқа стандартты емдеу әдістерімен және ASA-мен (күніне бір рет 75-325 мг) біріктірілімде плацебо (N = 6 303) қабылдаған немесе клопидогрел (екпінді доза 300 мг, содан кейін күніне 75 мг, N = 6 259) қабылдау үшін рандомизацияланды. Пациенттер бір жылға дейін ем алды. CURE 823-те (6,6%) пациент GPIIb/IIIa рецепторларының антагонистерімен қатар ем алды. Бастапқы соңғы нүктесі [жүрек-қантамыр ауруларынан (ЖҚА) болған өлім, миокард инфарктісі (МИ) немесе инсульт] болған пациенттердің саны клопидогрел алған топта 582 (9,3%) және плацебо алған топта 719 (11,4%), ал салыстырмалы қауіп 20%-ға төмендеуі (95% СА 10%-дан 28% дейін; p = 0,00009) клопидогрел алған топта (пациенттерді консервативті емдеу кезінде салыстырмалы қатердің 17% - ға, стент орнатумен немесе онсыз тері арқылы транслюминальді коронарлық ангиопластика (ТТКА) кезінде 29% - ға және оларға коронарлық артерияны шунттау (АКШ) жасалған кезде 10% - ға төмендеуі) болды. Жаңа жүрек-қантамыр оқиғаларының (бастапқы соңғы нүкте) 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 және тиісінше 9-12 ай зерттеу аралықтары ішінде салыстырмалы қауіптің 22%-ға (СА: 8,6, 33,4), 32%-ға (СА: 12,8, 46,4), 4%-ға (СА: -26,9, 26,7), 6%-ға (СА: -33,5, 34,3) және 14%-ға (СА: -31,6, 44,2) төмендеуімен алдын алынды. Осылайша, CURE-де клопидогрелді қолдану тромболитикалық емге (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) және GPIIb / IIIa тежегіштеріне (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) деген қажеттіліктің төмендеуімен байланысты болды. Бастапқы соңғы нүктесі қатар жүретін пациенттер саны (жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім, миокард инфарктісі, инсульт немесе рефрактерлі ишемия) клопидогрел алған топта 1035 (16,5%) және плацебо алған топта 1187 (18,8%) болды, бұл клопидогрел алған топ үшін қолайсыз қауіптердің төмендеуін құрайды. Бұл артықшылық негізінен МИ жиілігінің [клопидогрелмен емдеу тобында 287 (4,6%) және плацебомен емдеу тобында 363 (5,8%)] статистикалық тұрғыдан айтарлықтай төмендеуіне байланысты болды. Тұрақсыз стенокардияға байланысты қайта емдеуге жатқызу жиілігіне әсері байқалмады. Сипаттамалары әртүрлі халық топтарында алынған нәтижелер (мысалы, тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесіз МИ, төмен деңгейден жоғары деңгейге дейінгі қауіп деңгейлері, диабет, реваскуляризация қажеттілігі, жасы, жынысы және т. б.) бастапқы талдау нәтижелеріне сәйкес келді. Атап айтқанда, ретроспективті талдауда стент (Stent-CURE) орнатылған 2172 пациентте (жалпы CURE популяциясының 17%-ы) деректер плацебомен салыстырғанда клопидогрел емдеу үшін клопидогрелдің пайдасына айтарлықтай RRR 26,2% көрсетті. Екінші бастапқы соңғы нүкте (жүрек-қантамыр ауруларынан болған өлім, миокард инфарктісі, инсульт), сондай-ақ екінші екінші соңғы нүкте үшін маңызды RRR 23,9% (жүрек-қантамыр ауруларынан болған өлім, миокард инфарктісі, инсульт немесе рефрактерлі ишемия). Сонымен қатар, пациенттердің осы қосалқы тобындағы клопидогрелдің қауіпсіздік бейіні ерекше алаңдаушылық туындатпады. Осылайша, осы ішжиынның нәтижелері жалпы сынақ нәтижелеріне сәйкес келеді. Клопидогрелді қолдану кезінде байқалатын оң әсерлер жедел және ұзаққа созылған жүрек-қантамыр емдеу кезінде жүрек-қантамыр ауруларын (гепарин/ТМГ, GPIIb /IIIa антагонистері, гиполипидемиялық дәрілік заттар, бета-блокаторлар және АӨФ тежегіштері сияқты) емдеудің басқа түрлеріне байланысты болмады. Клопидогрелдің тиімділігі АСҚ дозасына (тәулігіне бір рет 75-325 мг) қарамастан байқалды. ST сегменті жоғарылаған жедел миокард инфарктісіне шалдыққан пациенттерде клопидогрелдің қауіпсіздігі мен тиімділігі 2 рандомизацияланған плацебо-бақыланатын салыстырмалы жасырын CLARITY және COMMIT зерттеулерінде бағаланды. CLARITY зерттеуіне ST сегменті жоғарылаған МИ басталғаннан кейін 12 сағат ішінде келіп түскен және тромболитикалық ем үшін жоспарланған 3491 пациент қосылды. Пациенттер клопидогрель (екпінді доза 300 мг, содан кейін күніне 75 мг, n = 1752) немесе плацебо (n = 1739), ASA (екпінді доза ретінде 150 мг-ден 325 мг-ға дейін, содан кейін 75 мг-ден күніне 162 мг-ға дейін), фибринолитикалық дәрі және қажет болған жағдайда гепарин алды. Пациенттер 30 күн бойы бақыланды. Коронарлық ангиографияға дейін миокард инфарктісінің рецидиві немесе өлімнің, шығарар алдында ангиограммада, инфарктпен байланысты окклюзиялық артерия жиынтығының бар болуы бастапқы соңғы нүкте болды. Ангиография жүргізілмеген пациенттер үшін 8-ші күнге қарай немесе ауруханадан шығаруға қарай салдарлы миокард инфарктісі немесе өлім бастапқы нүкте болды. Пациенттердің популяциясы әйелдердің 19,7%-ын және ≥ 65 жастағы пациенттердің 29,2%-ын (барлығы 99) қамтыды. Клопидогрел тобындағы пациенттердің он бес пайызы (15,0%) және плацебо тобындағы 21,7% негізгі соңғы нүктеге жетті, бұл 6,7% - ға абсолютті төмендеу және клопидогрелдің пайдасына 36% - ға төмендеу (95% СА: 24, 47% ; p <0,001) болып табылады, бұл негізінен инфарктпен байланысты бітелген артериялардың азаюымен байланысты. Бұл артықшылық пациенттердің жасы мен жынысын, инфаркттың болған жерін және қолданылатын фибринолитиктер немесе гепарин типін қоса, алдын-ала анықталған барлық қосалқы топтарда болды. 2x2 факторлық дизайнымен COMMIT зерттеуіне ЭКГ демеуші ауытқулары бар (ST элевациясы, ST депрессиясы немесе Гис шоғырының сол жак тармағының блокадасы) МИ-ге күдіктенген симптомдар пайда болған сәттен бастап 24 сағат ішінде келіп түскен 45852 пациент кірді. Пациенттер 28 күн ішінде немесе ауруханадан шығарылғанға дейін ASA-мен (күніне 162 мг) біріктіріп клопидогрел (күніне 75 мг, n = 22 961) немесе плацебо (n = 22 891) алды. Кез-келген себептерден болған өлім және салдарлы инфаркт, инсульт немесе өлімнің алғашқы пайда болуы бастапқы соңғы нүктелер болды. Популяция әйелдердің 27,8%-ын, ≥ 60 жас (26% ≥ 70 жас) пациенттердің 58,4%-ын және фибринолитиктер қабылдаған пациенттердің 54,5%-ын қамтыды. Клопидогрел кез келген себептерден болған өлімнің салыстырмалы қаупін 7% - ға (p = 0,029) және салдарлы инфаркт, инсульт немесе өлім біріктірілімінің салыстырмалы қаупін 9% - ға (p = 0,002) едәуір төмендетті, бұл тиісінше 0,5% және 0,9% - ға абсолютті төмендеуді білдіреді. Бұл артықшылық негізінен әр түрлі жас, жыныс, фибринолитиктермен немесе онсыз тұрақты болды және 24 сағаттан кейін байқалды. P2Y12 рецепторының анағұрлым күшті тежегішінен жедел коронарлық синдромның (ЖКС) жедел фазасынан кейін аспиринмен үйлесімде клопидогрелге өту TOPIC және TROPICAL-ACS зерттеушілер (ISS) - клиникалық нәтижелер туралы деректермен демеушілік жасаған екі рандомизацияланған зерттеулерде бағаланды. Клиникалық әсері анағұрлым күшті P2Y12 тежегішімен, тикагрелормен және прасугрелмен қамтамасыз етіледі, өзінің негізгі зерттеулерінде салдарлы ишемиялық оқиғалардың едәуір қысқаруымен байланысты (жедел және жеделге жуық стент тромбозын (СТ), миокард инфарктісін (МИ) және жедел реваскуляризацияны қоса). Ишемиялық әсер бірінші жылы тұрақты болғанына қарамастан, ем басталғаннан кейінгі алғашқы күндерде ЖКС-тен кейінгі ишемияның қайталануының көбірек төмендеуі байқалды. Керісінше, ретроспективті талдау P2Y12 күшті тежегіштерімен қан кету қаупінің статистикалық маңызды жоғарылауын көрсетті, олар негізінен демеу кезеңінде, ACS, TOPIC және TROPICAL-ACS-тен кейінгі бірінші айдан кейін пайда болады және тиімділікті сақтау кезінде қан кетуді қалай азайтуға болатындығын зерттеуге арналған. TOPIC және TROPICAL-ACS тиімділікті сақтау кезінде қан кетуді қалай азайтуға болатындығын зерттеуге арналған. Жедел коронарлық синдромнан кейін тромбоциттердің тежеу мерзімі Бұл рандомизацияланған ашық зерттеуге тері арқылы коронарлық араласымды (ТАКА) қажет ететін ЖКС пациенттері кірді. Аспиринге және анағұрлым күшті P2Y12 блокаторына және қолайсыз оқиғаларсыз пациенттер аспирин мен клопидогрелдің белгіленген дозасы бар коммутаторда (қосарлы антитромбоцитарлық емнің де-эскалациясы (DAPT)) немесе оларды дәрілік емдеуді жалғастыру (DAPT өзгеріссіз) бір айға тағайындалды. Жалпы алғанда, ST сегменті жоғарылаған МИ (ЅТжМИ) немесе ST сегментінің жоғарылауынсыз МИ (ЅТжсМИ) немесе тұрақсыз стенокардиясы бар (де-эскалация ДАТТ (n = 322); ДАТТ өзгеріссіз (n = 323) 646 пациенттің 645-і талданды. Бір жылдан кейін бақылау ДАТТ деэскалациясы тобында 316 пациентке (98,1%) және ДАТТ тобында 318 пациентке (98,5%) өзгеріссіз орындалды. Екі топтағы бақылаудың орташа уақыты 359 күнді құрады. Зерттелген когортаның сипаттамалары 2 топқа ұқсас болды. Жүрек-қантамыр өлімін, инсультті, шұғыл реваскуляризацияны және ЖКС кейін 1 жылдан соң BARC (Bleeding Academic Research Consortium) шкаласы бойынша ≥2 қан кетуді қамтитын бастапқы нәтиже DAPT деэскалация тобындағы 43 пациентте (13,4%) және өзгермеген ДАТТ (p <0,01) тобындағы 85 пациентте (26,3%) болды. Бұл статистикалық маңызды айырмашылық негізінен аз қан кетуіне байланысты болды, бұл ретте ишемияның соңғы нүктелеріндегі айырмашылық туралы хабарланған жоқ (p = 0,36), сол уақытта BARC ≥2 қан кету өзгеріссіз топтағы 14,9% - бен салыстырғанда DAPT (4,0%) деэскалация тобында сирек орын алды. ДАТТ тобы (p <0,01). Барлық BARC ретінде анықталған қан кету оқиғалары DAPT деэскалация тобындағы 30 пациентте (9,3%) және DAPT (p <0,01) тобындағы 76 пациентте (23,5%) болды. TROPICAL-ACS (Жедел коронарлық синдромның созылмалы антиагрегантты емі кезінде тромбоциттерді тежеуге реакцияны тестілеу) Бұл рандомизацияланған ашық зерттеуге сәтті ТАКА-ден кейін оң биомаркері бар 2610 ЖКС пациенттері кірді. Пациенттер прасугрелді күніне 5 немесе 10 мг (0-14 күн) (n = 1306) немесе прасугрелді күніне 5 немесе 10 мг (0-7 күн) алу үшін рандомизацияланды, содан кейін АСҚ-мен (күніне <100 мг) біріктірілімде клопидогрел дозасын күніне 75 мг (8-14 күн) (n = 1304) дейін төмендетті. 14-ші күні тромбоциттер функциясына (PFT) тес жүргізілді. Тек прасугрел қабылдаған пациенттер прасугрелді 11,5 ай бойы қабылдауды жалғастырды. Деэскалациясы бар пациенттер тромбоциттердің жоғары белсенділіне (HPR) тестілеуден өтті. Егер HPR ≥46 бірлік болса, пациенттер 11,5 ай ішінде тәулігіне 5 немесе 10 мг дозада прасугрелді қайтадан алды; егер HPR <46 бірлік болса, пациенттер тәулігіне 75 мг клопидогрелді 11,5 ай бойы қабылдауды жалғастырды. Осылайша, басқарылатын деэскалация тобында пациенттер прасугрел (40%) немесе клопидогрел (60%) қабылдады. Барлық пациенттер аспирин қабылдауды жалғастырды және бір жыл бойы бақылауда болды. Бастапқы соңғы нүктеге (12 айда жүрек-қантамыр ауруларынан, миокард инфарктісінен, инсульттен және BARC ≥2 қан кету дәрежесінен болатын өлімнің аралас жиілігі) қол жеткізілді, бұл жақсы тиімділікті көрсетеді. Бақыланатын деэскалация тобындағы тоқсан бес пациент (7%) және бақылау тобындағы 118 пациент (9%) (p non-inferiority = 0,0004) оқиға болды. Басқарылатын деэскалация ишемиялық оқиғалардың аралас қаупінің ұлғаюына да (деэскалация тобында бақылау тобындағы 3,2% қарсы 2,5%; p артық тиімділігі = 0,0115), сондай-ақ бақылау тобындағы 6% қарсы деэскалация тобында BARC ≥2 ((5%) қан кетудің негізгі қайталама соңғы нүктесіне (p = 0,23) әкелген жоқ. Барлық қан кетулердің жиынтық жиілігі (1-5 BARC класы) бақылау тобындағы 11% - бен (137 оқиға) (p = 0,14) салыстырғанда басқарылатын деэскалация тобында 9% - ды (114 жағдай) құрады. Жыпылықтағыш аритмия ACTIVE-W және ACTIVE-A зерттеулері, ACTIVE бағдарламасындағы жекелеген сынақтар, тамырлы оқиғалардың кем дегенде бір қауіп факторы бар жүрекшелер фибрилляциясы (FP) бар пациенттерді қамтыды. Қосу критерийлеріне сүйене отырып, дәрігерлер пациенттерді ACTIVE-W құрамына енгізді, егер олар К дәрумені антагонистерімен (VKA) (мысалы, варфарин) жүргізілетін емге үміткер болса. ACTIVE-A зерттеуіне КДА емін ала алмайтын пациенттер кірді, себебі олар ем ала алмады немесе ем алуды қаламады. ACTIVE-W зерттеуі К дәрумені антагонистерінің антикоагулянттық терапиясы клопидогрел мен АСҚ-ға қарағанда тиімді екенін көрсетті. ACTIVE-A (N = 7,554) зерттеуі көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын зерттеу болды, онда клопидогрел күніне 75 мг + АСҚ (N = 3772) плацебо + АСҚ (N = 3782) салыстырылды. ASA үшін ұсынылатын доза күніне 75-тен 100 мг - ға дейін болды. Науқастар 5 жылға дейін емделді. ACTIVE бағдарламасына рандомизацияланған пациенттерде ФП расталған, яғни соңғы 6 айда тұрақты ФП немесе үзіліссіз ФП-нің кем дегенде 2 эпизоды болды және кем дегенде келесі қауіп факторларының біріне ие болды: жасы ≥75 жас немесе 55 - тен 74 жасқа дейін немесе дәрі-дәрмекпен емдеуді қажет ететін қант диабеті, немесе бастан өткерген құжат түрінде расталған МИ немесе құжат түрінде расталған коронарлық артерия ауруы; жүйелік гипертензиямен емделген; алдында болған инсульт, өтпелі ишемиялық шабуыл (ӨИШ) немесе ОЖЖ тыс жүйелік эмболия; <45% сол жақ қарыншаның лықсу фракциясымен сол жақ қарыншаның дисфункциясы; немесе шеткері қантамырлардың құжат түрінде расталған ауруы. CHADS 2 шкаласы бойынша орташа балл 2,0 құрады (ауқымы 0-6). Пациенттер үшін шығарудың негізгі критерийлері алдыңғы 6 ай ішінде құдат түрінде расталған ойық жара ауруы болды; алдында болған миішілік қан құйылу; елеулі тромбоцитопения (тромбоциттер саны <50 х 109/л); клопидогрелге немесе пероральді антикоагулянттарға (ОАК) қажеттілік; немесе екі қосылыстың кез келгеніне көтере алмаушылық. ACTIVE-A зерттеуіне енгізілген пациенттердің жетпіс үш пайызы (73%) дәрігердің бағалауына, ХҚҚ (халықаралық қалыптасқан қатынас) мониторингін сақтай алмауына, бассүйектің жарақаттануына немесе қан кетудің ерекше қаупіне байланысты КДА қабылдай алмады; пациенттердің 26% үшін дәрігердің шешімі пациенттің КДА қабылдауды қаламауға негізделген. Пациенттер арасында 41,8% - ы әйелдер. Орташа жасы 71 жасты құрады, пациенттердің 41,6%-ы ≥75 жаста. Жалпы алғанда пациенттердің 23,0%-ы аритмияға қарсы препараттарды, 52,1% бета-адреноблокаторларды, 54,6% АӨФ тежегіштерін және 25,4% статиндерді алды. Бастапқы соңғы нүктеге жеткен пациенттер саны (инсульт, миокард инфарктісі, ОЖЖ тыс жүйелік эмболия немесе қантамырдан болған өлімге дейінгі уақыт) клопидогрел + АСҚ алған топта 832 (22,1%) және плацебо + ASA тобы тобында 924 (24,4%) (салыстырмалы қауіптің 11,1% - ға төмендеуі; 95% сенімді аралық 2,4% - дан 19,1% - ға дейін; p = 0,013) құрады, бірінші кезекте инсульт жиілігінің айтарлықтай төмендеуі есебінен. Инсульт клопидогрел + АСҚ қабылдаған 296 (7,8%) пациентте және плацебо + АСҚ қабылдаған 408 (10,8%) пациентте болды (қауіптің салыстырмалы төмендеуі, 28,4%; 95% СА, 16,8% - 38,3%; p = 0,00001). Балалар Тромбоз (PICOLO) қаупі бар 86 жаңа туған нәресте немесе 24 айға дейінгі сәбилердің қатысуымен дозаны жоғарылату зерттеуінде клопидогрел жаңа туған нәрестелер мен сәбилер үшін 0,01 мг, 0,1 мг және 0,2 мг/кг және тек жаңа туған нәрестелер үшін 0,15 мг/кг дозаларда бағаланды. 0,2 мг / кг дозасы 49,3% тежеудің орташа пайызына (тромбоциттердің АДФ-индукцияланған агрегациясының 5 мкМ) қол жеткізуге мүмкіндік берді, бұл клопидогрел қабылдаған ересектердегі тәулігіне 75 мг-мен салыстырымды. Параллельді топтармен рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде (CLARINET) 906 педиатриялық пациент (жаңа туған нәрестелер мен сәбилер) цианоздық туа біткен жүрек ақауы бар, жүйелі шунттың көмегімен өкпе артериясына басылған 0,2 мг/кг клопидогрел (n = 467) немесе плацебо (n = 439) алу үшін екінші кезең операциясына дейін қатарлас фондық еммен бірге рандомизацияланды. Паллиативтік шунттау мен зерттелетін дәрілік затты алғашқы енгізу арасындағы орташа уақыт 20 күнді құрады. Пациенттердің шамамен 88% бір мезгілде АСҚ алды (күніне 1-ден 23 мг/кг-ға дейін). Тромбоздық деп есептелген оқиғадан кейін 120 күнге дейін өлімнің, шунт тромбозының немесе кардиологиялық араласымның бастапқы біріктірілген нүктесі бойынша топтар арасында айтарлықтай айырмашылықтар болған жоқ (клопидогрел тобы үшін 89 [19,1 %] және плацебо тобы үшін 90 [20,5%]) (4.2-бөлімді қараңыз). Қан кету клопидогрел тобында да, плацебо тобында да жиі кездесетін жағымсыз реакция болды; алайда топтар арасында қан кету жиілігінде нақты айырмашылық болған жоқ. Осы зерттеудің қауіпсіздігін ұзақ мерзімді бақылау кезінде бір жастағы шунтпен ауыратын 26 пациент 18 айға дейін клопидогрел алды. Осы ұзақ мерзімді бақылау барысында қауіпсіздіктің жаңа проблемалары байқалмады. CLARINET пен PICOLO клиникалық сынақтары дайын клопидогрел ерітіндісін қолдану арқылы жүргізілді. Ересектердегі салыстырмалы биожетімділікті зерттеуде клопидогрелдің дайындалған ерітіндісі рұқсат етілген таблеткамен салыстырғанда негізгі айналымдағы (белсенді емес) метаболиттің ұқсас дәрежесін және сіңірілуінің сәл жоғары жылдамдығын көрсетті.

Дозалану режимі Ересектер мен егде жастағы пациенттер Клопидогрелді тәулігіне бір рет 75 мг қабылдау керек. Жедел коронарлық жеткіліксіздік синдромы бар паценттер • ST сегментінің жоғарылауынсыз жедел коронарлық жеткіліксіздік синдромы (тұрақты емес стенокардия, Q тісшесінсіз миокард инфарктісі): клопидогрелмен емдеуді 300 мг бір реттік жүктеме дозасымен бастау керек, содан кейін тәулігіне бір рет 75 мг дозамен жалғастыру керек (ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) тәулігіне 75-325 мг дозада АСҚ жоғары дозалары қан кетудің жоғары қаупімен байланысты болғандықтан, АСҚ дозасын 100 мг-дан асырмау ұсынылады. Емдеудің оңтайлы ұзақтығы ресми түрде белгіленбеген. Зерттеулердің қолда бар деректері препаратты 12 айға дейін қолдануды растайды, ал ең жоғары оң әсері 3 айлық емдеуден кейін байқалады. • ST сегменті жоғарылаған жедел миокард инфарктісі: клопидогрелді 300 мг жүктеме дозасынан бастап, АСҚ және басқа тромболитиктермен бірге немесе оларсыз 75 мг-ға тең бір реттік тәуліктік дозада қабылдау керек. 75 жастан асқан науқастарда клопидогрелмен емдеуді жүктеме дозасынсыз бастау керек. Біріктірілген терапияны симптомдар пайда болғаннан кейін мүмкіндігінше ертерек бастау керек және кем дегенде 4 апта бойы жалғастыру керек. Осы ауру кезінде 4 аптадан кейін клопидогрелді АСҚ-мен біріктіріп емдеудің оң әсері зерттелмеген. • ST сегменті жоғарылаған жедел миокард инфарктісі • Клопидогрелдің ұсынылған бір реттік тәуліктік дозасы 75 мг құрайды, бастапқы жүктемелік дозасы тромболитиктермен немесе оларсыз АСҚ-мен үйлесімде 300 мг құрайды. 75 жастан асқан пациенттерге клопидогрелді бастапқы жүктеме дозасынсыз бастаған жөн. Біріктірілген емді симптомдар пайда болғаннан кейін мүмкіндігінше ертерек бастау және кемінде төрт апта жалғастыру керек. Клопидогрелдің төрт аптадан астам уақыт бойы АСҚ-мен біріктірілімінің пайдасы бұл жағдайларда зерттелмеген. • Жүрекшелер фибрилляциясы • Клопидогрелді тәуліктік 75 мг дозада қабылдау керек. • Клопидогрелмен біріктірілімде күн сайын 75-100 мг дозада АСҚ қабылдау қажет. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Клопидогрелді балаларға тағайындауға болмайды, себебі препаратты педиатриялық популяцияларда қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану тәжірибесі шектеулі. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Препаратты қолданудың емдік тәжірибесі геморрагиялық диатездің дамуына бейімді болуы мүмкін орташа айқын бауыр ауруларына шалдыққан пациенттерде қолданумен шектелген. Енгізу әдісі мен жолы Ішке қабылдауға арналған. Препаратты тамақ ішуге қарамастан қабылдауға болады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Дозаны өткізіп алған жағдайда: - әдеттегі жоспарланған уақыттан кейін кемінде 12 сағат өткен соң: пациенттер дозаны дереу қабылдауы керек, содан кейін әдеттегі жоспарланған уақытта келесі дозаны қабылдауы керек; - 12 сағаттан астам: пациенттер әдеттегі жоспарланған уақытта келесі дозаны қабылдауы тиіс және дозаны қосарламауы қажет. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну жөніндегі ұсынымдар Егер сізде осы дәрілік препаратты қолдану бойынша қандай да бір қосымша сұрақтар туындаса, өз дәрігеріңізге хабарласыңыз.

- белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - бауырдың ауыр жеткіліксіздігі. - жедел қан кету, мысалы, пептидтік ойық жарадан қан кету немесе бассүйекішілік қан құйылу. - жүктілік және бала емізу кезеңі - 18 жасқа дейінгі балаларға (қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған).

Жағымсыз құбылыстардың жиілігін анықтау мынадай критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥1/100-ден < 1/10-ға дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100-ге дейін), сирек (≥1/10000-нан < 1/1000-ға дейін), өте сирек (< 1/10000), жиілігі белгісіз (қолда бар деректер негізінде есептеу мүмкін емес). Жиі - гематомалар - мұрыннан қан кету - асқазан-ішектен қан кету, диарея, іштің ауыруы, диспепсия - қанталау Жиі емес - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия - бассүйекішілік қан кету (кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын), бас ауыруы, парестезия, бас айналуы - көзден қан кету (конъюнктивалық, көзден, ретинальді) - асқазан мен он екі елі ішектің ойық жарасы, гастрит, құсу, жүрек айнуы, іш қату, метеоризм - бөртпе, терінің қышынуы, терідегі капиллярлы қан кетулер (пурпура) - гематурия - қан кету уақытының ұлғаюы, нейтрофилдер санының азаюы, тромбоциттер санының азаюы Сирек - ауыр нейтропенияны қоса алғанда, нейтропения - бас айналу - ішперде артынан қан кету - гинекомастия Өте сирек - тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП), аплазиялық анемия, панцитопения, агранулоцитоз, ауыр тромбоцитопения, жүре пайда болған гемофилия A, гранулоцитопения, анемия - сарысу құю ауруы, анафилактоидты реакциялар, тиенопиридиндерге айқаспалы реактивті аса жоғары сезімталдық (мысалы, тиклопидин, прасугрел) - геморрагия, операциялық жарадан қан кету, васкулит, гипотензия - тыныс алу жолдарынан қан кету (гемоптиз, өкпеден қан кету), бронх түйілуі, интерстициальды пневмонит, эозинофильді пневмония - өліммен аяқталған асқазан-ішектен және ішперде артына қан кету, панкреатит, колит (оның ішінде ойық жаралы немесе лимфоцитарлық колит), стоматит - жедел бауыр жеткіліксіздігі, гепатит, бауыр функциясының бұзылуы - буллезді дерматит (уытты эпидермальді некролиз, Стивенс Джонсон синдромы, көп формалы эритема, жедел жайылған экзантематозды пустулез( AGEP), ангионевроздық ісіну, дәрілік аса жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиясы және жүйелік симптомдары (DRESS) бар дәрілік бөртпе, эритематозды немесе эксфолиативті бөртпе, қызыл жалпақ теміреткі - жедел буын аралық қан құйылуы (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия - гломерулонефрит, қандағы креатининнің жоғарылауы - қызба (температураның жоғарылауы) Белгісіз - Коунис синдромы (вазоспазмдық аллергиялық стенокардия / аллергиялық миокард инфарктісі) клопидогрелге аса жоғары сезімталдық реакциясы контексінде - ауыр гипогликемияға әкелуі мүмкін аутоиммунды инсулин синдромы, әсіресе HLA DRA4 қосалқы түрі бар пациенттерде - елестеулер, сананың шатасуы - дәм сезудің бұзылуы, агевзия Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық деректер базасына хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клопидогрелдің артық дозалануы қан кетудің дамуы түріндегі кейінгі асқынулармен қан кету уақытының ұлғаюына әкеп соғуы мүмкін. Артық дозаланғанда көмек көрсету шаралары Қан кету туындаған кезде тиісті емдеу шараларын жүргізу талап етіледі. Клопидогрел антидоты анықталмаған. Егер қан кетудің ұзартылған уақытын тез түзету қажет болса, онда тромбоциттік массаны құю ұсынылады.

- қан кетуге бейімділігі (қолданудың клиникалық тәжірибесі шектеулі) болуы мүмкін, бауырдың орташа жеткіліксіздігі кезінде. - бүйрек жеткіліксіздігінде (клиникалық қолдану тәжірибесі шектеулі). Арнайы ескертулер Қан кету және гематологиялық бұзылулар Қан кету және гематологиялық жағымсыз реакциялар қаупіне байланысты емдеу курсы кезінде қан кету симптомдарын көрсететін клиникалық белгілер пайда болған кезде қандағы лейкоциттердің санын және/немесе басқа тиісті тестілеуді дереу қарастыру керек. Клопидогрелді тромбозға қарсы басқа дәрілер сияқты жарақаттармен, хирургиялық араласымдармен немесе басқа патологиялық жағдайлармен байланысты қан кетудің даму қаупі жоғары пациенттерде, сондай-ақ АСҚ, ҚҚСП қабылдайтын пациенттерде, оның ішінде ЦОГ-2 тежегіштерін, гепарин немесе IIb/IIIa гликопротеин тежегіштері, серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштері (СКҚСТ), күшті CYP2C19 индукторларын немесе пентоксифиллин сияқты қан кету қаупімен байланысты басқа дәрілік заттарды сақтықпен қолдану керек. Пациенттер қан кетудің кез келген белгілерін, соның ішінде жасырын қан кетуді, әсіресе емдеудің алғашқы апталарында және/немесе жүрекке инвазивті процедуралардан немесе хирургиялық араласудан кейін мұқият бақылауда болуы керек. Клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, себебі бұл қан кету қарқындылығын арттыруы мүмкін. Егер пациентке жоспарлы хирургиялық операция жасалатын болса және бұл ретте тұрақты антиагрегантты емнің қажеттілігі болмаса, онда операцияға дейін 7 күн бұрын клопидогрелді қабылдауды тоқтату керек. Пациенттер дәрігерлер мен стоматологтарға клопидогрелді қандай да бір операция тағайындалмай тұрып және кез келген жаңа дәрілік затты қабылдағанға дейін қабылдап жатқаны туралы ескертуі керек. Клопидогрел қан кету уақытын ұзартады және қан кетудің (әсіресе, асқазан-ішектен және көзішілік) дамуына бейім ауруларға шалдыққан пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс. Пациенттерге клопидогрелді (өзін немесе АСҚ-мен біріктірілімде) қабылдаған кезде қан кетуді тоқтату үшін көп уақыт қажет болуы мүмкін екені, сондай-ақ оларда әдеттен тыс (орналасуы немесе ұзақтығы бойынша) қан кету пайда болған жағдайда, бұл туралы өз емдеуші дәрігеріне хабарлау керек екені ескертілуі тиіс. Тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура Клопидогрелді қолданғаннан кейін, кейде қысқа мерзімді әсерден кейін тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) өте сирек хабарланған. Ол неврологиялық көріністермен, бүйрек функциясының бұзылуымен немесе қызбамен байланысты тромбоцитопениямен және микроангиопатиялық гемолиздік анемиямен сипатталады. ТТП плазмаферезді қоса, дереу емдеуді талап ететін өмірге қауіп төндіретін жағдай болып табылады. Жүре пайда болған гемофилия Клопидогрелді қолданғаннан кейін жүре пайда болған гемофилия жағдайлары туралы хабарланды. Қан кетудің дамуымен бірге жүретін немесе онсыз ішінара белсендірілген тромбопластин уақытының (ІБТУ) оқшауланған ұлғаюы расталған кезде жүре пайда болған гемофилияның даму мүмкіндігі туралы мәселені қарастыру қажет. Жүре пайда болған гемофилия диагнозы расталған пациенттер мамандардың бақылауында болуы керек және клопидогрел қабылдауды тоқтату керек. Жақында бастан өткерген ишемиялық инсульт Деректердің болмауына байланысты клопидогрелді жедел ишемиялық инсульттан кейінгі алғашқы 7 күн ішінде ұсынуға болмайды. P450 2C19 цитохромы (CYP2C19) Фармакогенетикасы: CYP2C19 нашар метаболизденетін пациенттерде клопидогрел ұсынылған дозаларда белсенді клопидогрел метаболитінің аз мөлшерін құрайды және тромбоциттер қызметіне аз әсер етеді. Пациенттің CYP2C19 генотипін анықтауға арналған тесттер бар. Клопидогрел ішінара өзінің CYP2C19 белсенді метаболитіне дейін метаболизденетіндіктен, осы ферменттің белсенділігін тежейтін дәрілерді қолдану қан плазмасындағы клопидогрел белсенді метаболитінің концентрациясының төмендеуіне әкеледі деп күтілуде. Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы белгісіз болып қалады. Сақтық шарасы ретінде күшті және орташа CYP2C19 ингибиторларын бір уақытта қолданудан аулақ болу керек. CYP2C19 белсенділігін индукциялайтын дәрілік заттарды пайдалану клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің жоғарылауына әкеледі және қан кетудің пайда болу қаупін арттыруы мүмкін деп күтілуде. Сақтық шарасы ретінде күшті CYP2C19 индукторларын бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. CYP2C8 субстраттары Клопидогрел мен CYP2C8 субстратының дәрілік препараттарын бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде сақ болу керек. Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы реакциялар Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы реактивтілік туралы хабарланғандықтан, пациенттерді анамнезінде тиенопиридиндерге (мысалы, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел) аса жоғары сезімталдықтың бар-жоғына тексеру керек. Тиенопиридиндер тері бөртпесі, ангионевроздық ісіну сияқты орташа және ауыр аллергиялық реакцияларды немесе тромбоцитопения мен нейтропения сияқты айқаспалы гематологиялық реакцияларды тудыруы мүмкін. Бұрын бір тиенопиридинге аллергиялық және/немесе гематологиялық реакциялар болған пациенттерде басқа тиенопиридинге бірдей немесе басқа реакцияның даму қаупі жоғарылауы мүмкін. Тиенопиридиндерге белгілі аллергиясы бар пациенттерде аса жоғары сезімталдық белгілерін анықтау үшін мониторинг жүргізу ұсынылады. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде клопидогрелді қолданудың емдік тәжірибесі шектеулі. Осылайша, бұл пациенттерге клопидогрелді сақтықпен тағайындау керек. Бауыр жеткіліксіздігі Геморрагиялық диатездің дамуына бейім болуы мүмкін, ауырлығы орташа бауыр аурулары бар пациенттерде клопидогрелді қолдану тәжірибесі шектеулі. Сондықтан пациенттердің осы тобында клопидогрелді сақтықпен қолдану керек. Қосымша заттар Препараттың құрамында натрий бар. Қабылдауы шектеулі диетадағы пациенттерге мұны ескеру қажет. Педиатрияда қолдану Тромборель бала жасындағы пациенттерге қарсы көрсетілімді.

Жүкті әйелдердің клопидогрелді қабылдауы бойынша бақыланатын клиникалық зерттеулер деректерінің болмауына байланысты, дәрігердің пікірінше, оны қолдану өте қажет болатын жағдайларды қоспағанда, сақтық шарасы ретінде жүктілік кезінде клопидогрелді қабылдау ұсынылмайды. Клопидогрел және/немесе оның метаболиттері емшек сүтімен шығарылатындығы туралы деректер бар. Клопидогрел емшек сүтімен бөлінетіндіктен және еметін балада жағымсыз әсерлердің пайда болу қаупі бар болғандықтан, бала емізуді тоқтата тұру немесе препаратты анасына қолдану қажеттілігін ескере отырып, оны тоқтату туралы шешім қабылдау керек. Дәрілік заттың автомобильді және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Тромборель препараты көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару үшін қажетті қабілеттерге елеулі әсер етпейді.

Қолданылуы қан кетудің даму қаупімен байланысты дәрілік заттар Клопидогрелмен олардың ықтимал аддитивті әсеріне байланысты қан кетудің даму қаупі жоғары. Емдеуді сақтықпен жүргізу керек. Пероральді антикоагулянттар: клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды, себебі бұл қан кетуді күшейтуі мүмкін. Тәулігіне 75 мг клопидогрелді қабылдау варфариннің (CYP2C9 изоферментінің субстраты) фармакокинетикасын немесе варфаринмен ұзақ уақыт ем қабылдаған пациенттерде ХҚҚ өзгертпесе де, клопидогрелді бір мезгілде қабылдау қанның ұюына оның тәуелсіз қосымша әсеріне байланысты қан кету қаупін арттырады. Сондықтан варфарин мен клопидогрелді бір мезгілде қабылдаған кезде сақ болу керек. Гликопротеинді IIb/IIIa – рецепторлардың тежегіштері Клопидогрел мен IIb/IIIa – рецепторлардың блокаторлары арасындағы фармакодинамикалық өзара әрекеттесу мүмкіндігіне байланысты, оларды бір мезгілде қолдану, әсіресе қан кетудің даму қаупі жоғары пациенттерде (жарақаттар мен хирургиялық араласымдар немесе басқа патологиялық жағдайлар кезінде) сақтықты талап етеді. Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ) АСҚ тромбоциттердің АДФ-индукцияланатын агрегациясына клопидогрелдің тежейтін әсерін өзгертпейді, бірақ клопидогрел АСҚ-ның тромбоциттердің коллаген-индукцияланатын агрегациясына әсерін күшейтеді. Соған қарамастан, бір тәулік ішінде клопидогрелмен бір мезгілде АСҚ-ны күніне 2 рет 500 мг қабылдау клопидогрелді қабылдаудан туындаған қан кету уақытының елеулі ұлғаюын туындатпады. Клопидогрел мен АСҚ арасында қан кету қаупінің жоғарылауына әкелетін фармакодинамикалық өзара әрекеттесу мүмкін болғандықтан, оларды бір мезгілде қолдану сақтықты сақтауды талап етеді. Дегенмен, клиникалық зерттеулерде пациенттер бір жылға дейін клопидогрелмен және АСҚ-мен (тәулігіне бір рет 75-325 мг) біріктірілген ем алды. Гепарин Клопидогрелді қабылдаған кезде гепарин дозасын өзгерту талап етілмеді және оның антикоагулянттық әсері өзгерген жоқ. Гепаринді бір мезгілде қолдану клопидогрелдің антиагрегантты әсерін өзгертпеді. Клопидогрел мен гепарин арасында фармакодинамикалық өзара әрекеттесу болуы мүмкін, бұл қан кету қаупін арттыруы мүмкін. Бір мезгілде қолданған кезде сақ болу керек. Тромболитикалық препараттар Жедел миокард инфарктісіне шалдыққан пациенттерде клопидогрелді, фибрин-спецификалық немесе фибрин-спецификалық емес тромболитикалық дәрілерді және гепаринді бір мезгілде қолдану қауіпсіздігі зерттелді. Клиникалық мәнді қан кетулердің жиілігі тромболитикалық дәрілер мен гепаринді АСҚ-мен бірге қолданған жағдайда байқалған жиілікке ұқсас болды. Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП) Клопидогрелді ҚҚСП-мен бір мезгілде қолданғанда қан кету қаупі артуы мүмкін. Клопидогрел мен напроксенді бірге қолдану АІЖ арқылы жасырын қан жоғалтуды ұлғайтты. Алайда, клопидогрелдің басқа ҚҚСП-мен өзара әрекеттесуі бойынша зерттеулердің болмауына байланысты, қазіргі уақытта клопидогрелді басқа ҚҚСП-мен бірге қабылдаған кезде асқазан-ішектен қан кету қаупінің жоғары болғаны-болмағаны белгісіз. Сондықтан ҚҚСП, оның ішінде ЦОГ-2 тежегіштерін клопидогрелмен бір мезгілде қолданған кезде сақ болу керек. Басқа қатарлас жүретін ем CYP2C19 индукторлары Клопидогрел өзінің белсенді метаболитіне дейін ішінара CYP2C19 көмегімен метаболизденетіндіктен, осы изоферментінің белсенділігін индукциялайтын дәрілік заттарды қолдану клопидогрелдің белсенді метаболиті концентрациясының ұлғаюына әкелуі мүмкін деп күтілуде. Рифампицин CYP2C19-ды айтарлықтай индукциялайды, бұл клопидогрелдің белсенді метаболиті концентрациясының ұлғаюына да, тромбоциттердің тежелуіне де әкеледі, бұл қан кетудің пайда болу қаупін арттыруы мүмкін. Сақтық шарасы ретінде күшті CYP2C19 индукторлары мен клопидогрелді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштері (СКҚСТ) СКҚСТ тромбоциттердің белсенділенуіне әсер ететіндіктен және қан кету қаупін арттыратындықтан, бір уақытта қолданған кезде сақтық таныту керек. CYP2C9 изоферментінің күшті және орташа тежегіштері Клопидогрел өзінің белсенді метаболиті қалыптасқанға дейін ішінара CYP2C19 изоферментінің көмегімен метаболизденетіндіктен, осы изоферментті тежейтін дәрілік заттарды қолдану клопидогрелдің белсенді метаболиті түзілуінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық маңызы анықталған жоқ. Сақтық шарасы ретінде клопидогрелді және CYP2C9 изоферментінің күшті немесе орташа тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфаверенц CYP2C9 изоферментінің күшті және орташа тежегіштері болып табылады. Протонды помпа тежегіштері (ППТ) 80 мг дозада омепразолды тәулігіне бір рет клопидогрелмен немесе екі препаратты қабылдау арасындағы 12 сағаттық үзіліспен қолдану клопидогрелдің белсенді метаболитінің жүйелік экспозициясының (AUC) мәнін 45%-ға (клопидогрелдің жүктемелік дозасын қабылдағаннан кейін) және 40% - ға (клопидогрелдің демеуші дозасын қабылдағаннан кейін) азайтты. Клопидогрел белсенді метаболитінің AUC азаюы тромбоциттердің тежелу дәрежесінің төмендеуімен байланысты (клопидогрелдің жүктеме дозасын қабылдағаннан кейін 39% және клопидогрелдің демеуші дозасын қабылдағаннан кейін 21%). Клопидогрелдің эзомепразолмен ұқсас өзара әрекеттесуі болжанады. Бақылау және клиникалық зерттеулерде осы фармакокинетикалық/ фармакодинамикалық өзара әрекеттесуге қатысты жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан клиникалық көріністеулер туралы қарама-қайшы деректер тіркелген. Омепразолмен немесе эзомепразолмен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. CYP2C9 изоферментіне ең аз тежейтін әсері бар протонды помпаның тежегіштеріне пантопразол мен лансопразол жатады. 80 мг дозада пантопразолды тәулігіне бір мезгілде қолданғанда қан плазмасындағы клопидогрелдің белсенді метаболиті концентрациясының 20%-ға (клопидогрелдің жүктеме дозасын қабылдағаннан кейін) және 14%-ға (клопидогрелдің демеуші дозасын қабылдағаннан кейін) төмендеуі байқалды. Бұл тромбоциттер агрегациясының тежелу дәрежесінің тиісінше орта есеппен 15% - ға және 11% - ға төмендеуімен қатар жүрді. Сондықтан клопидогрелді пантопразбен бір мезгілде қолдануға болады. Асқазан сөлінің қышқылдығын төмендететін басқа дәрілік заттар, мысалы, H2 блокаторлары немесе антацидтер, клопидогрелдің антитромбоциттік белсенділігіне әсер ететіндігі туралы ешқандай дәлел жоқ. Антиретровирустық препараттар Ритонавирмен немесе кобицистатпен күшейтілген антиретровирустық ем (АРЕ) алатын АИТВ жұқтырған пациенттерде белсенді клопидогрел метаболитінің плазмалық концентрациясының сенімді төмендеуі және тромбоциттер агрегациясы бәсеңдеуінің төмендеуі көрсетілді. Алынған нәтижелердің клиникалық маңыздылығы түпкілікті расталмағанымен, алынған хабарламаларда эндоваскулярлық реканализациядан кейін салдарлы окклюзия жағдайлары немесе клопидогрелдің жүктемелік дозасын қолдану кезінде бастан өткерген тромбоздық құбылыстар байқалған күшейтілген АРЕ алатын АИТВ жұқтырған пациенттер сипатталды. Клопидогрелдің әсері және тромбоциттерді тежеу көрсеткіштерінің орташа деңгейі ритонавирмен бір мезгілде қолданғанда төмендеуі мүмкін. Жоғарыда айтылғандарға сүйене отырып, клопидогрелді күшейтілген АРЕ-мен бір мезгілде тағайындаудан аулақ болу керек. Басқа дәрілік препараттар Мүмкін болатын фармакодинамикалық және фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерді зерттеу мақсатында клопидогрелмен және басқа да бір мезгілде қолданылатын дәрілік заттармен бірқатар клиникалық зерттеулер жүргізілді, олар мынаны көрсетті: - клопидогрелді атенололмен және/немесе нифедипинмен бір мезгілде қолданғанда клиникалық маңызды фармакодинамикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ; - фенобарбитал мен эстрогендерді бір мезгілде қолдану клопидогрелдің фармакодинамикасына елеулі әсер етпеді; - дигоксин мен теофиллиннің фармакокинетикалық көрсеткіштері оларды клопидогрелмен бір мезгілде қолданғанда өзгерген жоқ; - антацидтік дәрілер клопидогрелдің сіңірілуін төмендетпеді; - фенитоин мен толбутамидті клопидогрелмен бір мезгілде қауіпсіз қолдануға болады (CAPRIE зерттеуі). Клопидогрелдің P450 цитохромының CYP2C9 изоферментінің көмегімен метаболизденетін фенитоин және толбутамид сияқты басқа дәрілік заттардың метаболизміне әсер ету ықтималдылығы аз. Сондықтан бұл препараттарды клопидогрелмен бірге қауіпсіз тағайындауға болады; - клопидогрел дені сау еріктілерде репаглинидтің жүйелік экспозициясын ұлғайтқаны көрсетілген. Репаглинидтің жүйелік экспозициясының ұлғаюы клопидогрелдің глюкуронидті метаболитімен CYP2C8 изоферментін тежеудің салдары болып табылады. Клопидогрел мен CYP2C8 изоферментінің көмегімен метаболизденетін дәрілік заттарды (мысалы, репаглинид, паклитаксел) плазмалық концентрацияларының ұлғаю қаупіне байланысты оларды бір мезгілде қолданған кезде сақ болған жөн; - АӨФ тежегіштері, диуретиктер, бета-адреноблокаторлар, «баяу» кальций өзекшелерінің блокаторлары, гиполипидемиялық дәрілер, коронарлық вазодилататорлар, гипогликемиялық дәрілер (инсулинді қоса), эпилепсияға қарсы дәрілер, гормональді алмастыру емі және GPIIb/IIIa-рецепторларының блокаторлары: клиникалық зерттеулерде клиникалық маңызды жағымсыз өзара әрекеттесулер анықталған жоқ; - басқа P2Y12 пероральді тежегіштеріндегідей, апиынды агонистерді бір мезгілде қолдану болжам бойынша асқазанның баяу босауы салдарынан клопидогрелдің сіңуін кідіртуі және азайтуы мүмкін; - морфинді немесе басқа апиынды агонистерді бір мезгілде қабылдауды талап ететін жедел коронарлық синдромы бар пациенттерде парентеральді тромбозға қарсы дәріні пайдалану мүмкіндігін қарастыру қажет.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 25 0 С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!