Әсер ету механизмі
Инсулиннің, оның ішінде инсулин гларгиннің негізгі функциясы глюкоза метаболизмін реттеу болып табылады. Инсулин және оның аналогтары глюкозаның шеткері тіндерге, әсіресе, қаңқа бұлшықеттеріне және май тіндеріне сіңірілуін көтермелеу жолымен, сондай-ақ бауырда глюкозаның түзілуін бәсеңдету есебінен қан глюкозасының концентрациясын төмендетеді. Инсулин адипоциттердегі липолизді тежейді, протеолизді бәсеңдетеді және ақуыз синтезін күшейтеді.
Фармакодинамикалық әсерлері
Инсулин гларгин бейтарап рН кезінде ерігіштігі төмен болатындай сипатта әзірленген адам инсулинінің аналогы болып табылады. pH 4 кезінде инсулин гларгин толығымен ериді. Тері асты-шелмай қабатына инъекциялаудан кейін қышқыл ерітінді бейтараптанады, бұл преципитаттар түзілуіне әкеледі, олардан инсулин гларгиннің аздаған мөлшері үздіксіз босап шығады.
Эугликемиялық клэмп-зерттеулерінде 1 типті қант диабеті бар пациенттерде Туджео СолоСтар препаратының глюкозаны төмендететін әсері, оларды тері астына енгізуден кейінгі 100 ӘБ/мл инсулин гларгинмен салыстырғанда, тұрақтырақ болды және ұзаққа созылды. 1 суретте инъекциядан кейін, көп дегенде, 36 сағат ішінде 1 типті қант диабетімен 18 пациент қатысқан айқаспалы зерттеу нәтижелері көрсетілген. Туджео СолоСтар препаратының әсері клиникалық релевантты дозада 24 сағаттан артық (36 сағатқа дейін) жалғасты.
Туджео СолоСтар препаратының преципитатынан инсулин гларгиннің бірте-бірте босап шығуы, 100 ӘБ/мл инсулин гларгинмен салыстырғанда, инъекция көлемінің үштен екіге азаюы себебінен болды, бұл преципитат беткейі ауданының азаюына әкелді.
1 сурет: 36 сағаттық эугликемиялық клэмп-зерттеуде 1 типті қант диабетімен пациенттердегі тұрақты күйдегі белсенділік бейіні.
GIR* (мг/(кг*мин))
Т/а енгізуден кейінгі уақыт (сағ.)
Емдеу: — Туджео СолоСтар 0,4 ӘБ/кг — Инсулин гларгин (100 ӘБ/мл) 0,4 ӘБ/кг
* GIR: глюкоза инфузиясының жылдамдығы плазмадағы глюкозаның тұрақты деңгейін сақтау үшін енгізілген глюкоза мөлшері ретінде белгіленеді (орташа сағаттық мәндер). Қадағалау кезеңі 36 сағатқа созылады.
Инсулин гларгин М1 және М2 екі белсенді метаболитіне дейін метаболизденеді (5.2 бөлімін қараңыз).
Инсулин рецепторларымен байланысуы: In vitro зерттеулерінде инсулин гларгин мен оның М1 және М2 метаболиттерінің адамдағы инсулин рецепторлары аффиндігінің адам инсулиніндегісіне ұқсас екені анықталды.
ИФР-1 рецепторларымен байланысуы (1 инсулин тәрізді өсу факторы): Инсулин гларгиннің адамдағы ИФР-1 рецепторларына аффинділігі, адам инсулинімен салыстырғанда, шамамен 5-8 есе жоғары (бірақ, ИФР-1-ге қарағанда, 70-80 есе төмен), сонымен қатар М1 және М2 метаболиттерінің ИФР-1 рецепторына, адам инсулинімен салыстырғанда, біршама аз аффинділігі бар.
1 типті қант диабеті бар пациенттерде инсулиннің (инсулин гларгин және оның метаболиттерінің) жалпы емдік концентрациясы ИФР-1 рецепторларымен барынша жартылай байланысу және ИФР-1 рецепторлары арқылы іске қосылатын митоген-пролиферациялық жолды одан әрі белсендіру үшін талап етілгенінен едәуір төмен болды. ИФР-1 физиологиялық концентрациялары митогенді-пролиферациялық жолды белсендіруі мүмкін; алайда, Туджео СолоСтар препаратымен емдеуді қоса, инсулинмен ем кезіндегі инсулиннің емдік концентрациялары ИФР-1 жолын белсендіруге қажетті фармакологиялық концентрациялардан едәуір төмен.
Клиникалық-фармакологиялық зерттеуде инсулин гларгин мен адам инсулинінің бірдей дозаларын вена ішіне енгізу кезінде эквипотенттік әсері көріністелді.
Басқа инсулиндер сияқты, инсулин гларгиннің әсер ету ұзақтығына дене белсенділігі және басқа өзгергіш жағдайлар ықпалын тигізуі мүмкін.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Туджео СолоСтар препаратының жалпы тиімділігі мен қауіпсіздігі гликемиялық бақылау тұрғысынан күніне бір рет енгізілгенде 1 типті қант диабеті бар 546 пациенттің және 2 типті қант диабеті бар 2474 пациенттің қатысуымен 26 аптаға дейін созылған ашық рандомизацияланған, белсенді бақыланатын, қатарлас жүргізілген зерттеулерде күніне бір рет енгізу кезіндегі 100 ӘБ/мл инсулин гларгинге тән осындайымен салыстырмалы болды (1 және 2 кесте).
Туджео СолоСтар препаратының клиникалық зерттеулерінің бәрінен алынған нәтижелер гликирленген гемоглобин (HbA1c) мәнінің төмендеуі, зерттеу соңындағы нәтижелермен салыстырғанда, инсулин гларгин 100 ӘБ/мл қолдану кезінде алынған нәтижелерден кем түспегенін көрсетті. Туджео СолоСтар мен 100 ӘБ/мл инсулин гларгин қолдану кезіндегі зерттеу соңында қан плазмасындағы глюкоза концентрациясының төмендеуі ұқсас болды, бірақ бұл ретте Туджео СолоСтармен емдеу кезінде дозаны таңдау кезеңінде бірте-бірте төмендеуі байқалды. Туджео СолоСтарды күніне бір рет таңертең немесе күніне бір рет кешке енгізу кезінде гликемиялық бақылау ұқсас болды.
Гликирленген гемоглобин көрсеткішінің жақсаруы жынысқа, этностық тегіне, жасына, диабет ұзақтығына (< 10 жыл немесе ≥ 10 жыл), гликирленген гемоглобиннің бастапқы мәніне (< 8% немесе ≥ 8%) немесе зерттеудің басында дене салмағың индексіне (ДСИ) тәуелді болмады.
Нысаналы мәндерге жетуге дейін жүргізілген осы зерттеулер аяқтала келе, қауымға және қатарлас емдеуге қарай, Туджео СолоСтар тобында, салыстыру тобымен салыстырғанда, 10-18% жоғарырақ доза талап етілді (1 және 2 кесте).
Клиникалық зерттеулер нәтижелері ас ішу кезінде инсулиндік емес гипогликемиялық препараттармен немесе инсулинмен біріктірілген ем қабылдаған 2 типті қант диабеті бар пациенттерде расталған гипогликемия жиілігінің (күннің кез келген уақытында және түнгі уақытта) Туджео СолоСтар қабылдаған пациенттерде, 100 ӘБ/мл инсулин гларгин қабылдаған пациенттерге қарағанда, төмен болғанын көрсетті.
Түнгі уақытта расталған гипогликемияның даму қаупінің төмендеуіне қатысты, 100 ӘБ/мл инсулин гларгинмен салыстырғанда, Туджео СолоСтар артықшылығы ас ішу кезінде негіздік инсулинді инсулиндік емес гипогликемиялық препараттармен (қауіптің 18% төмендеуі) немесе инсулинмен (қауіптің 21% төмендеуі) біріктірілімде қабылдаған 2 типті қант диабеті бар пациенттерде 9 аптадан бастап зерттеудің аяқталуына дейінгі кезең ішінде байқалды. Жалпы, гипогликемияның даму қаупіне осындай әсері, Туджео СолоСтар тобында, 100 ӘБ/мл инсулин гларгинмен ем қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, жасына, жынысына, ДСИ және диабет ұзақтығына (< 10 жыл немесе ≥ 10 жыл) байланыссыз пациенттерде тұрақты байқалды.
Туджео СолоСтармен ем қабылдаған 1 типті қант диабеті бар пациенттерде және 100 ӘБ/мл инсулин гларгин қабылдаған пациенттерде гипогликемия жиілігі ұқсас болды (3 кесте).
1 кесте: 1 типті қант диабеті бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер нәтижелері
26 апта емдеу
Туджео — Гла-100
Біріктірілімде емдеу — Прандиальді инсулин аналогы
Пациенттер саны (mITTa) — 273 — 273
HbA1c
Бастапқы (орташа) — 8.13 — 8.12
Бастапқыдан орташа мәнінің түзетілген өзгерісі — -0.40 — -0.44
Орташа мәндерінің түзетілген айырмасыb — 0.04 [-0.098-ден 0.185 дейін]
Негіздік инсулин дозасыc (ӘБ/кг)
Бастапқы (орташа) — 0.32 — 0.32
Бастапқыдан орташа мәнінің өзгерісі — 0.15 — 0.09
Дене салмағы d (кг)
Бастапқы (орташа) — 81.89 — 81.80
Бастапқыдан орташа мәнінің өзгерісі — 0.46 — 1.02
Гла-100: 100 ӘБ/мл инсулин гларгин
a mITT: тағайындалған ем бойынша модификацияланған қауым
b Емдеу айырмасы: Туджео СолоСтар – 100 ӘБ/мл инсулин гларгин; [95% сенім аралығы]
c Бастапқы мәнінен 6-шы айға дейінгі өзгеріс (байқалған жағдай)
d 6 айлық емнің бастапқыдан соңғы негізгі мәніне дейін өзгеруі
2 кесте: 2 типті қант диабеті бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер нәтижелері
26 апта емдеу
Бұрын негіздік инсулин алған пациенттер — Бұрын негіздік инсулин алған пациенттер — Бұрын инсулин алмаған пациенттер
Біріктірілімде емдеу — Прандиальді инсулин +/- метформин аналогы — Гипергликемияға қарсы инсулиндік емес дәрілік заттар
Туджео — Гла-100 — Туджео — Гла-100 — Туджео — Гла-100
Пациенттер саны a — 404 — 400 — 403 — 405 — 432 — 430
HbA1c
Бастапқы (орташа) Бастапқыдан орташа мәнінің түзетілген өзгерісі Орташа мәндерінің түзетілген айырмасы b — 8.13 -0.90 — 8.14 -0.87 — 8.27 -0.73 — 8.22 -0.70 — 8.49 -1.42 — 8.58 -1.46
-0.03 [-0.144 дейін 0.083] — -0.03 [-0.168-0.099 дейін] — 0.04 [-0.090 дейін 0.174]
Негіздік инсулин дозасы c (ӘБ/кг)
Бастапқы (орташа) Бастапқыдан орташа мәнінің өзгерісі — 0.67 0.31 — 0.67 0.22 — 0.64 0.30 — 0.66 0.19 — 0.19 0.43 — 0.19 0.34
Дене салмағы d (кг)
Бастапқы (орташа) Бастапқыдан орташа мәнінің өзгерісі — 106.11 0.93 — 106.50 0.90 — 98.73 0.08 — 98.17 0.66 — 95.14 0.50 — 95.65 0.71
Гла-100: 100 ӘБ/мл инсулин гларгин
a mITT: тағайындалған ем бойынша модификацияланған қауым
b Емдеу айырмасы: Туджео СолоСтар – 100 ӘБ/мл инсулин гларгин; [95% сенім аралығы]
c Бастапқыдан 6-шы айға дейінгі өзгеріс (байқалған жағдай)
d 6 айлық емнің бастапқыдан соңғы негізгі мәніне дейін өзгеруі
3 кесте: 1 және 2 типті қант диабеті бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер деректері бойынша гипогликемия көріністерінің түйіндемесі
Пациенттер қауымы — 1 типті қант диабеті Бұрын негіздік инсулин алған пациенттер — 2 типті қант диабеті Бұрын негіздік инсулин алған пациенттер — 2 типті қант диабеті Бұрын инсулин алмаған немесе негіздік инсулин алмаған пациенттер
Біріктірілімде емдеу — Прандиальді инсулин аналогы — Прандиальді инсулин +/- метформин аналогы — Гипергликемия,а қарсы инсулиндік емес препараттар
Туджео — Гла-100 — Туджео — Гла-100 — Туджео — Гла-100
Ауыр а гипогликемия жиілігі (%) (n/жалпы саны N)
Зерттеудің бүкіл кезеңіd — 6.6 — 9.5 — 5.0 — 5.7 — 1.0 — 1.2
(18/274) — (26/275) — (20/404) — (23/402) — (8/838) — (10/844)
ҚҚ*: 0.69 [0.39; 1.23] — ҚҚ: 0.87 [0.48; 1.55] — ҚҚ: 0.82 [0.33; 2.00]
Расталған b гипогликемия жиілігі (%) (n/жалпы саны N)
Зерттеудің бүкіл кезеңі — 93.1 — 93.5 — 81.9 — 87.8 — 57.6 — 64.5
(255/274) — (257/275) — (331/404) — (353/402) — (483/838) — (544/844)
ҚҚ: 1.00 [0.95; 1.04] — ҚҚ: 0.93 [0.88; 0.99] — ҚҚ: 0.89 [0.83; 0.96]
Расталған түнгі с гипогликемия жиілігі (%) (n/жалпы саны N)
9-шы аптадан бастап зерттеудің соңы кезеңі — 59.3 — 56.0 — 36.1 — 46.0 — 18.4 — 22.5
зерттеу кезеңінің соңына дейін — (162/273) — (153/273) — (146/404) — (184/400) — (154/835) — (188/835)
ҚҚ: 1.06 [0.92; 1.23] — ҚҚ: 0.79 [0.67; 0.93] — ҚҚ: 0.82 [0.68; 0.99]
Гла-100: 100 ӘБ/мл инсулин гларгин
a Ауыр гипогликемия: көмірсулар, глюкагон енгізу немесе басқа реанимациялық іс-шаралар үшін басқа адам көмегін талап ететін көрініс.
b Расталған гипогликемия: кез келген ауыр гипогликемия және/немесе плазмадағы глюкоза деңгейінің ≤ 3,9 ммоль/л мәнімен расталған гипогликемия.
c Түнгі гипогликемия:00:00-ден 05: 59 дейін болған көрініс.
d 6 айлық емдеу кезеңі
* ҚҚ: есептік қауіптер қатынасы; [95% сенім аралығы]
Препаратты енгізуге қолайлы уақыт
Туджео СолоСтар препаратын қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі бекітілген немесе икемді дозалау режимінде енгізу кезінде 3 ай бойы жалғасқан ашық рандомизацияланған екі клиникалық зерттеуде расталған. 2 типті қант диабеті бар пациенттер (n=194) Туджео СолоСтарды күніне бір рет кешкілік белгілі бір уақытта (бекітілген енгізу кестесі) немесе әдеттегі енгізу уақытына дейін 3 сағат ішінде немесе одан кейін 3 сағаттан соң (икемді енгізу кестесі) қабылдады. Препаратты енгізудің икемді кестесі гликемияны бақылау тиімділігіне және гипогликемияның даму жиілігіне ықпалын тигізбеді.
Антиденелер
Туджео СолоСтар және 100 ӘБ/мл инсулин гларгин препараттарының салыстырмалы зерттеулерінің нәтижелері негіздік инсулин тиімділігінде, қауіпсіздігінде немесе дозасында инсулинге антиденелердің түзілуімен байланысты айырмашылықтар барын көрсетпеді.
Дене салмағы
Туджео СолоСтар препаратымен ем қабылдаған пациенттерде 6 айлық зерттеу кезеңінің соңына қарай дене салмағының 1 кг-ден аз орташа өзгеруі байқалды (1 және 2 кестені қараңыз).
Диабеттік ретинопатия үдеуі бойынша зерттеу нәтижелері
Диабеттік ретинопатия дамуына 100 ӘБ/мл инсулин гларгин (күніне бір рет) әсері көз түбінің суреттік деректеріне сәйкес ETDRS шкаласы бойынша 3 және одан көп ретинопатияның үдеу дәрежесімен 2 типті қант диабеті бар 1024 пациентте НПХ инсулинімен салыстырғанда (күніне екі рет қолданылған), ашық 5 жылдық зерттеуде бағаланды. НПХ инсулинімен салыстырғанда, 100 ӘБ/мл инсулин гларгинмен емдеу кезінде диабеттік ретинопатия үдеуінің елеулі айырмашылықтары байқалмады.
Ұзақ мерзімді тиімділігі және қауіпсіздігі
ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) зерттеуі – аш қарынға гликемияның бұзылуымен немесе глюкозаға төзімділігі бұзылған (қатысушылардың 12%-ы) немесе ерте сатыдағы 2 типті қант диабетімен (≤ 1 диабетке қарсы пероральді препаратты қабылдаған) (пациенттердің 88%-ы) жүрек-қантамыр ауруларының даму қаупі жоғары топқа кіретін 12537 пациенттің қатысуымен жүргізілген 2Х2 факториальді дизайнымен көп орталықты рандомизацияланған зерттеу. Пациенттер қан плазмасында глюкозаның ≤ 95 мг/дл (5.3 ммоль/л) нысаналы деңгейіне жетуге дейін дозаны титрлеумен аш қарынға 100 ӘБ/мл инсулин гларгинін (n = 6264) немесе стандартты ем (n = 6273) қолданатын топтарға кездейсоқ үлгіде бөлінген (1:1).
Тиімділікті бағалаудың біріктірілген бастапқы соңғы нүктесі жүрек-қантамыр ауруы себебінен болған өлімге дейінгі уақытты, өлімге ұшыратпайтын миокард инфарктісі немесе өлімге ұшыратпайтын инсульт дамуын, сондай-ақ аталған оқиғалардың басталуына дейінгі уақытты, жүрек жеткіліксіздігінің дамуы себебінен реваскуляризация шарасын (коронарлық артериялар, күретамыр немесе шеткері артериялар) жасау немесе ауруханаға жатқызуды қамтиды.
Екінші соңғы нүктелер өзінде кез келген себептерден болатын өлім мен ұсақ тамырлық асқынулардың дамуын қамтыды.
100 ӘБ/мл инсулин гларгинмен емдеу, стандартты еммен салыстырғанда, жүрек-қантамыр ауруларының (ЖҚА) дамуы және ЖҚА себебінен өлімге ұшырау қаупіне әсер етпеді. Инсулин гларгин мен стандартты ем арасында біріктірілген бастапқы соңғы нүкте бойынша, соңғы нүктелердің әр компоненті бойынша бөлек, кез келген себептен өлімге ұшырау, сондай-ақ ұсақ тамырлық асқынулардың дамуы бойынша айырмашылық болмады.
Зерттеу соңына қарай 100 ӘБ/мл инсулин гларгиннің орташа дозасы 0,42 ӘБ/кг құрады. Бүкіл қадағалау кезеңінде пациенттердің гликирленген гемоглобинінің бастапқы орташа мәні 6,4%, ал емдеу кезіндегі орташа мәні 100 ӘБ/мл инсулин гларгин тобында 5,9-дан 6,4% дейін және стандартты ем алатын топта 6,2%-дан 6,6% дейін құрады.
Ауыр гипогликемияның даму жиілігі (100 пациент-жылға қатысушылар саны) 100 ӘБ/мл инсулин гларгин тобында 1,05 және стандартты ем тобында 0,30 құрады, жеңіл дәрежедегі расталған гипогликемия жиілігі 100 ӘБ/мл инсулин гларгин тобында 7,71 және стандартты ем тобында 2,44 құрады. 6 жылдық зерттеу кезеңінде 100 ӘБ/мл инсулин гларгин тобындағы пациенттердің 42%-ы гипогликемия көріністерін сезінбеді.
Осы зерттеу шеңберінде соңғы келу кезінде 100 ӘБ/мл инсулин гларгин тобында, бастапқы көрсеткіштермен салыстырғанда, дене салмағының орта есеппен 1,4 кг артуы, ал стандартты ем тобында орта есеппен 0,8 кг төмендеуі байқалды.
Балалар
Туджео СолоСтар препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау 26 апта бойы 1 типті қант диабеті бар балалар мен жасөспірімдердің (n = 463) қатысуымен рандомизацияланған бақыланатын ашық клиникалық зерттеу шеңберінде жүргізілді. Туджео СолоСтар тобына < 12 жастағы 73 пациент және ≥ 12 жастағы 160 пациент кірді. Туджео СолоСтарды күніне бір рет қабылдаған пациенттерде, 100 ӘБ/мл инсулин гларгин қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, 26 аптадағы бастапқы мәндермен салыстырмалы гликирленген гемоглобин деңгейінің және аш қарын плазмадағы глюкоза деңгейінің осыған ұқсас төмендеуі байқалды.
Доза-жауап тәуелділігін талдау титрлеудің бастапқы фазасынан кейін балаларда дене салмағы бойынша түзетілген инсулин дозаларының, жай-күйі тұрақты ересек пациенттерге қарағанда, жоғары болғанын көрсетті.
Кез келген санаттағы пациенттерде гипогликемияның жалпы туындау жиілігі екі емдеу тобында да ұқсас болды: Туджео СолоСтар препаратымен ем тобындағы пациенттердің 97,9%-ы және 100 ӘБ/мл инсулин гларгинмен ем тобындағы пациенттердің 98,2%-ы гипогликемияның, кем дегенде, бір көрінісі туралы мәлімдеді. Түнгі гипогликемияның даму жиілігі де Туджео СолоСтар препаратын және 100 ӘБ/мл инсулин гларгин қабылдаған топтарда салыстырмалы болды. Ауыр гипогликемия туралы хабарлаған пациенттер саны Туджео СолоСтар препаратымен ем тобында, 100 ӘБ/мл инсулин гларгинмен ем тобымен салыстырғанда, пайызбен өрнектегенде төмен, тиісінше, 6% және 8,8% болды. Кетозбен гипогликемия дамыған пациенттер саны, 100 ӘБ/мл инсулин гларгин тобымен салыстырғанда, Туджео СолоСтар ем тобында пайызбен өрнектегенде төмен, тиісінше, 6,4% және 11,8% болды. Туджео СолоСтар препараты үшін жағымсыз құбылыстардың дамуына және қауіпсіздіктің стандартты параметрлеріне қатысты қауіпсіздігінің қандай да бір кінәраттары анықталмады. Антиденелердің түзілуі сирек жағдайларда аталды және клиникалық мәнді ықпалын тигізбеді. 2 типті қант диабеті бар балаларды емдеу тиімділігі мен қауіпсіздігі жасөспірімдер мен 1 типті қант диабеті бар ересек пациенттер және 2 типті қант диабеті бар ересек пациенттерге тән тиімділік пен қауіпсіздік деректерінен экстраполяцияланды. Нәтижелер 2 типті қант диабеті бар балаларды емдеу үшін Туджео СолоСтар қолдану мүмкіндігін растайды.