ATХ коды J05AX27
Әсер ету механизмі
Фавипиравир жасушаларда белсенді форма —фавипиравир рибозилтрифосфатына (фавипиравирдің РТФ) метаболизденетін және вирус репликациясына қатысатын РНҚ тәуелді РНҚ-полимеразаны іріктеп тежейтін ізашар дәрі болып табылады. Адамның РНҚ II полимеразасына арналған фавипиравирдің РТФ тежегіш концентрациясы (IC 50) 905 мкмоль/л құрады.
In vitro вирусқа қарсы белсенділігі
Фавипиравир А типті және В типті тұмау вирусының зертханалық штаммдарына қарсы вирусқа қарсы белсенділікті көрсетті, олардың ең жоғары тиімді концентрациясы (EC50) 0,014–0,55 мкг/мл.
Адамантанға (амантадин және римантадин), осельтамивирге немесе занамивирге төзімді штаммдарды қоса, А және В типті тұмаудың маусымдық вирустарына қарсы EC 50 тиісінше 0,03–0,94 және 0,09–0,83 мкг/мл құрады.
А типті тұмау вирусына қарсы EC 50 (адамантанға, осельтамивирге немесе занамивирге төзімді штаммдарды қоса), мысалы, А типті шошқа және А типті құс, оның ішінде жоғары патогенді штаммдар (H5N1 және H7N9 қоса) 0,06–3,53 мкг/мл құрады.
Адамантанға, осельтамивирге және занамивирге төзімді А типті және В типті тұмау вирусына қарсы EC 50 0,09–0,47 мкг/мл құрады және айқаспалы резистенттілік байқалған жоқ.
Жануар модельдеріне терапиялық әсер
А(H7N9), A(H1N1) pdm09 немесе A(H3N2) тұмау вирустарымен инокуляцияланған тышқандардың модельдерінде өкпе тіндерінде вирус титрлерінің төмендеуі фавипиравирді тәулігіне ≤60 мг/кг дозада 5 күндік пероральді енгізу кезінде байқалды.
А(H3N2) немесе А(H5N1) тұмау вирустарымен инокуляцияланған тышқандардың модельдерінде емдік әсері фавипиравирді күніне 30 мг/кг дозада 5 күндік пероральді енгізгенде байқалды.
Ауыр біріктірілген иммун тапшылығы (SCID) жұқтырған, тұмау вирусы А(H3N2) инокуляцияланған тышқандардың модельдерінде емдік әсері фавипиравирді күніне 30 мг/кг дозада 14 күндік пероральді енгізу кезінде байқалды.
Резистенттілік
Фавипиравирдің қатысуымен 30 пассаждан кейін А типті тұмау вирусының фавипиравирге сезімталдығының ешқандай өзгерісі байқалмады және тұрақты вирустардың селекциясы орын алмады. III фазадағы ғаламдық зерттеуді қоса, клиникалық зерттеулерде фавипиравирге резистентті тұмау вирусының пайда болуы туралы ақпарат алынған жоқ.
Клиникалық зерттеулер
Жапондық емес тұлғаларда жүргізілген зерттеу нәтижелері
А типті немесе В типті тұмауы бар пациенттерде I/II фазадағы плацебо-бақыланатын зерттеу жүргізілді: A немесе B типті (күніне екі рет 1800 мг/800 мг: бірінші күні екі рет 1800 мг фавипиравирді пероральді енгізу, кейіннен 4 күн ішінде күніне екі рет 800 мг; күніне үш рет 2400 мг/600 мг: бірінші күні 2400 мг + 600 мг + 600 мг фавипиравирді пероральді енгізу, кейіннен 4 күн ішінде күніне үш рет 600 мг)II. III бастапқы соңғы нүктеге қатысты, фавипиравир 1800 мг/800 мг күніне екі рет (101 пациент) - плацебоға (88 пациент) қарағанда тұмау симптомдарын тоқтату бойынша уақыттың айтарлықтай айырмашылығын көрсетті (Р = 0.01, Гехан-Вилкоксон тесті), бірақ фавипиравир күніне үш рет 2400 мг/600 мг (82 пациент) дозада айтарлықтай айырмашылықты көрсеткен жоқ (р = 0.414, Гехан-Вилкоксон тесті).
1-кесте - Тұмау симптомдарын басу уақыты
1-ескертпе: Фавипиравирдің бекітілген дозасы «бірінші күні екі рет 1600 мг, кейіннен 4 күн ішінде күніне екі рет 600 мг» құрайды.
2-ескертпе: Тұмаудың алғашқы 6 симптомын (жөтел, тамақ ауыруы, бас ауыруы, мұрынның бітелуі, дененің ауыруы және сырқырауы, шаршау) және дене температурасын басуға қажетті уақыт.
А типті немесе В типті тұмауы бар пациенттерде III фазаның екі плацебо-бақыланатын зерттеуі (1-зерттеу және 2-зерттеу) жүргізілді (фавипиравирді бірінші күні екі рет 1800 мг пероральді енгізу, кейіннен 4 күн ішінде күніне екі рет 800 мг (күніне екі рет 1800 мг/800 мг) енгізу)IV бастапқы түпкі нүктесімен: V тұмаудың бастапқы симптомдарының айқындығын төмендетуге қажетті уақыт. Нәтижелер төменде келтірілген.
Бастапқы талдау нәтижелері (ITTI тобының популяциясы - «инфекцияны емдеу ниеті» принципімен):
2-кесте - Каплан-Мейердің V бастапқы соңғы нүктесіне қатысты графигі (ITTI популяциясы, 1-зерттеу):
3-кесте - Каплан-Мейердің V бастапқы соңғы нүктесіне қатысты графигі (ITTI популяциясы, 2-зерттеу):
3-ескертпе: Фавипиравирдің бекітілген дозасы «бірінші күні екі рет 1600 мг, кейіннен 4 күн ішінде күніне екі рет 600 мг» құрайды.
2-ескертпе: Тұмаудың алғашқы 6 симптомын (жөтел, тамақ ауыруы, бас ауыруы, мұрынның бітелуі, дененің ауыруы және сырқырауы, шаршау) және температураның жоғарылауын басуға қажетті уақыт. Басу ұғымы келесідей анықталды: тұмаудың барлық 6 симптомы болмаған кезде немесе орташа болған кезде және температура қалыпқа келген кезде және бұл жағдай кем дегенде 21,5 сағат бойы сақталды.
5-ескерту: Пето-Прентис тесті
Анықтама: III фазадағы ғаламдық клиникалық зерттеу (ересектер)
Фавипиравирдің III фазадағы ғаламдық клиникалық зерттеуі (VI дозасы ересектерге арналған бекітілген дозадан өзгеше болды) осельтамивир фосфатымен салыстырғанда (5 күн ішінде күніне екі рет 75 мг) А типті немесе В типті тұмауы бар пациенттерде (640 пациент (Жапонияда 467 пациент, Кореяда 55 пациент және Тайваньда 118 пациент) жүргізілді). VII тұмаудың алғашқы белгілерін тоқтатудың орташа уақыты (95% СА) фавипиравир тобы (377 пациент) үшін 63,1 сағатты (55.5, 70.4) және осельтамивир фосфаты тобы (380 пациент) үшін 51,2 сағатты (45.9, 57.6) құрады. Тұмаудың алғашқы симптомдарын басатын уақыт аралығында фавипиравирдің осельтамивир фосфатына қауіп коэффициенті (95% СА) 0,818 (0.707, 0.948) болды, ал фавипиравирдің тиімділігі көрсетілмеген (p=0,007, log-rank тесті).
Ескертпее:бірінші күні 1200 мг + 400 мг, кейіннен 4 күн ішінде күніне екі рет 400 мг. Фавипиравирдің бекітілген дозасы «бірінші күні екі рет 1600 мг, кейіннен 4 күн ішінде күніне екі рет 600 мг» құрайды.
Ескертпе7: Зерттелетін дәрілік затты қабылдау басталғаннан кейін (барлық симптомдар 1 балл немесе одан төмен бағаланған сәтке дейін) тұмаудың 7 бастапқы симптомын (жөтел, тамақ ауыруы, бас ауыруы, мұрын бітелуі, дененің ауыруы, қызба сезімі, шаршау) басуға қажетті уақыт. «Басу» барлық көрсеткіштер 1 баллға немесе одан төмен түскеннен кейін 21,5 сағат немесе одан да ұзақ уақыт бойы өзгеріссіз қалған пациенттің күнделігіндегі жазба негізінде зерттеуші бағалаған жағдай ретінде анықталды.
Анықтама: Жапондық емес тұлғаларда II фазадағы клиникалық зерттеу (ересектер)
Фавипиравирдің II фазадағы плацебо-бақыланатын зерттеу А типті немесе В типті тұмауы бар пациенттерде жүргізілді (күніне екі рет 1000 мг/400 мг, фавипиравирді пероральді енгізу бірінші күні екі рет 1000 мг, кейіннен 4 күн ішінде күніне екі рет 400 мг; күніне екі рет 1200 мг/800 мг, фавипиравирді пероральді енгізу бірінші күні екі рет 1200 мг, кейіннен 4 күн ішінде күніне екі рет 800 мг; плацебо, күніне екі рет)VII. ТұмаудыңVIII бастапқы симптомдарын басуға дейінгі орташа уақыт (95% СА) күніне екі рет (88 пациент) 1000 мг/400 мг тобы үшін 100,4 сағат (82.4, 119.8), 1200 мг/800 мг тобы үшін (121 пациент) күніне екі рет 86,5 сағат (79.2, 102.1) және плацебо тобы (124 пациент) үшін 91,9 сағат (70.3, 105,4) болды. Фавипиравир тобы мен плацебо тобы арасында статистикалық маңызды айырмашылық болған жоқ (P> 0.05, Гехан-Вилкоксон өлшемі; I типті қателіктердің жалпы жиілігін реттеу үшін көптеген салыстыру үшін қадамдық төмендету әдісі қолданылды).
Ескертпее: Фавипиравирдің бекітілген дозасы «бірінші күні екі рет 1600 мг, кейіннен 4 күн ішінде күніне екі рет 600 мг» құрайды.
Ескертпе9: Тұмаудың алғашқы 6 симптомын (жөтел, тамақ ауыруы, бас ауыруы, мұрын бітелуі, дененің ауыруы және сырқырауы, шаршау) басуға және температураның жоғарылауына қажетті уақыт, мұнда «басу» барлық көрсеткіштер мен температура 21,5 сағат немесе одан да көп уақыт бойы өзгеріссіз қалатын жағдай ретінде анықталды, барлық көрсеткіштер 1 баллға дейін немесе одан төмен, ал температура 20-65 жастағы пациенттер үшін 38,0 ° C-ден төмендейді және ≥65 жастағы пациенттер үшін 37,8 ° C-ден төмендейді.