Фесго® раствор 1200 мг + 600 мг/15 мл

Бір құты (15 мл) ішінде белсенді заттар: пертузумаб, 1200 мг трастузумаб, 600 мг Бір құты (10 мл) ішінде белсенді заттар: пертузумаб, 600 мг трастузумаб, 600 мг қосымша заттар: адамның рекомбинантты гиалуронидазасы (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидин гидрохлориді моногидраты, α,α-трегалоза дигидраты, сахароза, полисорбат 20, L-метионин, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір немесе бозаңданатын түссіз немесе сәл қоңырлау түсті сұйықтық.

Сүт безінің ерте анықталған обыры Химиотерапиямен біріктірілімдегі Фесго® препараты: • қайталану қаупі жоғары HER2-оң жергілікті-таралған, ісінген-инфильтрацияланған немесе ерте сүт безі обыры бар ересек пациенттерді емдеуге арналған неоадъювантты режимде • қайталану қаупі жоғары HER2-оң сүт безінің ерте анықталған обыры бар ересек пациенттерді емдеуге арналған адъювантты режимде қолдануға көрсетілген. Сүт безінің метастаздық обыры Доцетакселмен біріктірілімдегі Фесго® препараты бұрын анти-HER2 емін немесе метастаздық ауруға байланысты химиотерапия алмаған, HER2-оң метастаздық немесе жергілікті-қайталанатын операция жасауға болмайтын сүт безінің обыры бар ересек пациенттерде қолдануға арналған.

Әсер ету механизмі Фесго препаратының құрамында пертузумаб және трастузумаб (осы препараттың емдік әсерін қамтамасыз ететін) және альфа гиалуронидаза, тері астына енгізген кезде препараттың белсенді заттарының таралуын және сіңірілуін арттыруға арналған фермент бар. Пертузумаб және трастузумаб - адамның эпидермальді өсу факторының 2 типті рецепторларына (HER2) қарсы әсер ететін IgG1 қосалқы класының рекомбинантты гуманизацияланған моноклональді антиденелері болып табылады. Бұл заттар бәсекелестіксіз жекелеген HER2 субдомендерімен байланысады және HER2 сигналдарының берілуін бұзу үшін қосымша механизмдері бар: HER2 жасушадан тыс димеризация домені (II қосалқы домен) - пертузумабтың спецификалық нысаны болып табылады; осылайша, препарат HER тектестігінің басқа мүшелерімен HER2 лигандқа тәуелді гетеродимеризациясын, оның ішінде эпидермальді өсу факторының рецепторын (EGFR), HER3 және HER4 бөгейді. Нәтижесінде пертузумаб лиганд-қоздыратын жасушаішілік сигналды екі негізгі сигналдық жол бойынша беруді тежейді: митоген-белсендірілген протеинкиназа (МАР) жолы және фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) жолы. Осы сигнал беру жолдарының тежелуі сәйкесінше жасуша өсуінің тоқтап қалуына және апоптозға әкелуі мүмкін. • HER2 жасушадан тыс димеризация домені (II субдомені) - пертузумабтың спецификалық нысаны болып табылады; осылайша, пертузумаб EGFR (адамның эпидермальді өсу факторының рецепторы), HER3 (адамның эпидермальді өсу факторының 3-типті рецепторы) және HER4 (адамның эпидермальді өсу факторының 4-типті рецепторы) қоса, HER тектестігінің басқа ақуыздарымен HER2 лигандқа тәуелді гетеродимеризация процесін бөгейді. Нәтижесінде пертузумаб лиганд-қоздыратын негізгі сигналды екі жол бойынша жасушаішілік сигналдардың бастапқы берілуін тежейді: митоген-белсендірілген протеинкиназа (МАР) жолы және фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) жолы. Осы сигнал беру жолдарының тежелуі сәйкесінше жасуша өсуінің тоқтап қалуына және апоптозға әкеп соғуы мүмкін. • Трастузумаб HER2 ақуызының жасушадан тыс IV доменімен байланысады, HER2 лиганд-тәуелсіз сигнал беру жолдарын және HER2 гиперэкспрессиясымен адамның ісік жасушаларының көбеюін тежейді Сонымен қатар, екі зат да антиденеге тәуелді жасушамен байланысты цитоуыттылықтың (АТЖЦ) күшті әсер ететін медиаторлары болып табылады. In vitro пертузумаб және трастузумаб - астасқан АТЖЦ негізінен HER2 гиперэкспрессиясы жоқ ісік жасушаларына қарағанда HER2 гиперэкспрессиясы бар ісік жасушаларына бағытталған. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Осы бөлімде Фесго препаратының құрамында пертузумаб пен трастузумабтың бекітілген дозаларының біріктірілімін және HER2 гиперэкспрессиясы бар ерте анықталған және метастаздық сүт безінің обыры бар пациенттерде пертузумаб (вена ішіне) және трастузумаб біріктірілімін қолданудың клиникалық тәжірибесі ұсынылған. HER2-оң ерте анықталған сүт безінің обыры бар пациенттерде Фесго препаратын қолданудың клиникалық тәжірибесі Фесго препаратын қолданудың клиникалық тәжірибесі HER2 гиперэкспрессиясы бар ерте анықталған сүт безінің обыры бар пациенттерде III фазаны (FEDERICA WO40324) және II фазаны (PHRANCESCA MO40628) клиникалық зерттеу деректеріне негізделген. HER2 гиперэкспрессиясы орталықтандырылған зертханада диагностикаланды және төменде сипатталған зерттеулерде ИГХ әдісімен немесе in situ (ISH) ≥2.0 амплификациялау коэффициенті әдісімен 3+ балл ретінде айқындалды. FEDERICA (WO40324) FEDERICA - бұл HER2-оң ерте анықталған сүт безінің обырына шалдыққан, операция жасалатын немесе жергілікті кең таралған (қабынуды қоса алғанда), ісіктің мөлшері >2 см немесе неоадъювантты және адъювантты режимдерде лимфа түйіндерінде метастаздары бар, 500 пациенттің қатысуымен жүргізілген, ашық көп орталықты рандомизацияланған зерттеу болып табылады. Пациенттер 5-8 цикл бойы Фесго препаратының 4 циклын немесе пертузумабты (вена ішіне) және трастузумабты бір мезгілде енгізе отырып, неоадъювантты режимде химиотерапияның 8 циклын алу үшін рандомизацияланды. Әрбір жекелеген жағдайда зерттеушілер неоадъювантты режимде химиотерапияның келесі екі түрінің бірін таңдады: • доксорубициннің (60 мг/м2) және циклофосфамидтің (600 мг/м2) 4 циклы әр 2 апта сайын, одан әрі паклитаксел (80 мг/м2) әр апта сайын 12 апта бойы; • доксорубициннің (60 мг/м2) және циклофосфамидтің (600 мг/м2) 4 циклі әр 3 апта сайын, одан әрі доцетакселдің 4 циклі (бірінші цикл ішінде 75 мг/м2 дозада, содан кейін зерттеушінің қарауы бойынша келесі циклдар ішінде 100 мг/м2) әр 3 апта сайын. Операциялық араласымнан кейін пациенттер Фесго препаратымен немесе пертузумаб (вена ішіне) және трастузумаб препараттарымен, сондай-ақ операцияға дейінгі, HER2 таргеттік емінің 18 циклын алғанға дейін қосымша 14 цикл түрінде ем алуды жалғастырды. Пациенттер сонымен қатар жергілікті емдеу хаттамаларына сәйкес адъювантты сәулемен емдеу және эндокриндік ем алды. Адъювантты ем кезінде зерттеушінің қарауы бойынша вена ішіне енгізуге арналған трастузумабты тері астына қолдануға арналған трастузумабқа ауыстыруға рұқсат етілді. HER2-таргеттік ем 3 кестеге сәйкес әрбір 3 апта сайын жүргізілді: 3 кесте. Дозалау режимі және Фесго препаратын қолдану тәсілі, вена ішіне енгізуге арналған пертузумаб, вена ішіне енгізуге арналған трастузумаб және тері астына қолдануға арналған трастузумаб Дәрілік препарат — Қолдану тәсілі — Доза Жүктеме — Демеуші Фесго — Тері астына инъекция — 1200 мг / 600 мг — 600 мг / 600 мг Пертузумаб — Вена ішіне инфузия — 840 мг — 420 мг Трастузумаб — Вена ішіне инфузия — 8 мг/кг — 6 мг/кг Трастузумаб — Тері астына инъекция — 600 мг FEDERICA зерттеу дизайны вена ішіне енгізуге арналған пертузумабпен (бастапқы соңғы нүкте) салыстырғанда Фесго препаратының құрамында 7-ші циклде (яғни 8-циклдің келесі дозасын енгізер алдында) пертузумабтың Ctrough тиімділігін көрсету үшін әзірленген. Бастапқы талдау сәтінде негізгі екінші реттік соңғы нүктелерге вена ішіне енгізуге арналған трастузумабпен салыстырғанда Фесго препаратының құрамында 7-ші циклде трастузумабтың Ctrough кем емес тиімділігін, тиімділігін (tpCR, total pathological complete response - жергілікті зертханада бағаланатын жалпы толық патоморфологиялық жауап) және қауіпсіздікті бағалау кірді. Басқа екінші реттік соңғы нүктелер ұзақ мерзімді қауіпсіздік пен клиникалық нәтижелерді (iDFS және OS) қамтыды. Екі емдеу тобының арасындағы демографиялық деректер жақсы теңдестірілген; зерттеуде емделген пациенттердің медианалық жасы 51 жасты құрады. Пациенттердің көпшілігінде гормон-рецептор-аурудың оң статусы (61.2%), лимфа түйіндерінің зақымдануы (57.6%) болды және олар еуропеоидті нәсіл өкілдері болды (65.8%). Фесго препаратының құрамындағы пертузумаб пен трастузумабтың кем емес тиімділігі туралы ақпарат 5.2 бөлімде келтірілген. Қауіпсіздік бейіні туралы деректерді 4.8 бөлімін қараңыз. Сүт безінде және қолтықасты лимфа түйіндерінде (ypTO/is, ypNO) инвазивті аурудың болмауы ретінде анықталатын, pCR көрсеткішінің тиімділігін бағалаудың екінші соңғы нүктесін талдау нәтижелері (жергілікті зертханада бағаланады) 4 кестеде келтірілген. 2023 жылдың 2 маусымының клиникалық аяқталу күні және 51 айлық бақылау медианасы бар iDFS және OS соңғы талдауының нәтижелері де 4 кестеде көрсетілген. 4 кесте. Тиімділік түйіндемесі Фесго препараты (n=248) — Пертузумаб (вена ішіне)+ трастузумаб (n=252) Толық патоморфологиялық жауап (tpCR) n — 248 — 252 tpCR (ypTO/is, ypNO) — 148 (59.7%) — 150 (59.5%) tpCR1 үшін 95% СА — (53.28; 65.84) — (53.18; 65.64) Инвазивті ауруларсыз тіршілікке қабілеттілігі (iDFS) n — 234 — 239 Оқиғасы бар пациенттер (%) — 26 (11.1 %) — 23 (9.6 %) Қауіптердің стратификацияланбаған қатынасы (95% СА) — 1.13 (0.64, 1.97) Жалпы тіршілікке қабілеттілік (OS) n — 248 — 252 Оқиғасы бар пациенттер (%) — 14 (5.6 %) — 12 (4.8 %) Қауіп қатынасы (95% СА) — 1.26 (0.58, 2.72) 1 Пирсон-Клоппер әдісін пайдалана отырып, бір іріктемелі биномдық критерийге арналған сенімді аралық 2 Орталық гормон рецепторларының статусы, клиникалық кезеңі және химиотерапия түрі бойынша стратификацияланған талдау PHRANCESCA (MO40628) MO40628 зерттеуінде пертузумаб пен трастузумабты вена ішіне енгізуден Фесго препаратына (тері астына) және керісінше (4.8 бөлімді қараңыз) бастапқы мақсатта пациенттің препаратты вена ішіне немесе тері астына енгізу жолдарына қатысты артықшылығын бағалау мақсатында: пациенттердің 85%-ы тері астына енгізу жолын таңдады, ал 13.8%-ы вена ішіне, ал пациенттердің 1.2%-ында артықшылық болмады. Жалпы алғанда, осы екі топтық айқаспалы зерттеуге 160 пациент кірді: 80 пациент А тобына рандомизацияланды (пертузумаб пен трастузумабты вена ішіне енгізудің 3 циклі, одан кейін Фесго препаратының 3 циклі) және 80 пациент В тобына рандомизацияланды (Фесго препаратының 3 циклі, одан кейін пертузумаб пен трастузумабты вена ішіне енгізудің 3 циклі). Пертузумаб пен трастузумабты адъювантты режимде қолданудың медианасын бастапқы талдау кезінде (вена ішіне және тері астына енгізу) 11 циклды (ауқымы: 6-дан 15-ке дейін) құрады. HER2-оң сүт безінің обыры кезінде трастузумабпен біріктірілімде пертузумабты (вена ішіне) қолданудың клиникалық тәжірибесі Трастузумабпен біріктірілімде пертузумабты (вена ішіне) қолданудың клиникалық тәжірибесі неоадъювантты режимде ерте анықталған сүт безінің обыры кезінде II фазаның екі рандомизацияланған зерттеулерінің (олардың біреуі бақыланатын), неоадъювантты режимде II фазаның рандомизацияланған зерттеуінің, адъювантты режимде III фазаның рандомизацияланған зерттеуінің, метастаздық сүт безінің обыры бар пациенттерде III фазаның рандомизацияланған зерттеуінің және II фазаның бір топтық зерттеуінің деректеріне негізделген. HER2 гиперэкспрессиясы орталықтандырылған зертханада диагностикаланды және төменде сипатталған зерттеулерде ИГХ әдісімен немесе in situ (ISH) ≥2.0 амплификациялау коэффициенті әдісімен 3+ балл ретінде айқындалды. Сүт безінің ерте анықталған обыры Неоадъювантты ем Неоадъювантты режимде сүт безі обырының жергілікті таралған және ісінген-инфильтрацияланған түрлері гормон-рецепторлық статусына қарамастан, жоғары қауіпті ісіктерге жатқызылады. Ерте сатыда сүт безі обырының қаупін бағалау кезінде ісіктің көлемін, сатыны, гормон рецепторлық статусын және лимфа түйіндерінде метастаздардың болуын ескеру қажет. Неоадъювантты режимдегі сүт безінің обырын емдеу үшін көрсетілімдер толық патоморфологиялық жауаптың жиілік дәрежесінің жақсаруын және аурудың белгілері жоқ өміршеңдікті (DFS, disease-free survival) жақсарту үрдістерін көрсетуге негізделген, алайда дегенмен олар жалпы өміршеңдік (OS, overall survival) немесе DFS сияқты ұзақ мерзімді нәтижелерге қатысты артықшылықтарды белгілемейді немесе дәл бағаламайды. NEOSPHERE (WO20697) NEOSPHERE - бұрын трастузумаб, химиотерапия немесе сәулемен ем алмаған, алғаш рет ісінген-инфильтрацияланған немесе жергілікті таралған HER2-оң сүт безінің обыры (T2-4d; бастапқы ісік >диаметрі 2 см) диагнозы қойылған 417 ересек пациенттердің (әйелдердің) қатысуымен пертузумабты қолданудың II фазаның халықаралық, көп орталықты рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеуі болып табылады. Метастаздары, екі жақты сүт безінің обыры, жүрек-қантамыр асқынуларының клиникалық маңызды қауіп факторлары бар пациенттер (4.4 бөлімді қараңыз) немесе СҚЛФ <55% зерттеуге енгізілмеген. Пациенттердің көпшілігі 65 жасқа толмаған. Пациенттер операцияға дейін 4 емдеу циклінің келесі неоадъювантты сызбаларының бірін алу үшін рандомизацияланды: • Доцетакселмен біріктірілімде трастузумаб • Трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілімде пертузумаб • Трастузумабпен біріктірілімде пертузумаб • Доцетакселмен біріктірілімде пертузумаб. Рандомизация сүт безі обырының типі бойынша (операция жасауға болатын, жергілікті немесе ісінген-инфильтрацияланған) және эстроген (ER) немесе прогестерон (PgR) гормон-рецептор-оң статус бойынша стратификацияланған. Пертузумаб кейіннен әрбір үш апта сайын 420 мг-ден енгізе отырып, бастапқы 840 мг дозада вена ішіне енгізілді. Трастузумаб әрбір үш апта сайын кейіннен 6 мг/кг дозада енгізе отырып, бастапқы 8 мг/кг дозада вена ішіне енгізілді. Доцетаксел кейіннен әрбір 3 апта сайын 75 мг/м2 немесе 100 мг/м2 (жағымдылығы кезінде) енгізе отырып, 75 мг/м2 бастапқы дозада вена ішіне енгізілді. Операциядан кейін барлық пациенттер 3 цикл алды: 5-фторурацил (600 мг/м2), эпирубицин (90 мг/м2), циклофосфамид (600 мг/м2) (FEC) әр үш апта сайын вена ішіне және бір жылдық ем аяқталғанға дейін әр үш апта сайын вена ішіне енгізілетін трастузумаб. Операцияға дейін трастузумабпен біріктірілімде тек пертузумаб қабылдаған пациенттер кейіннен операциядан кейінгі кезеңде FEC сызбасы бойынша химиотерапия да, доцетаксел де алды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі ісік үлгісінде (ypt0/is) толық патоморфологиялық жауап (pCR, pathological complete response) болды. Клиникалық жауаптың жиілігі, ағзаны сақтайтын операцияларының жиілігі (тек T2-3), DFS және үдеусіз өміршеңдік (PFS, progression-free survival) тиімділіктің қайталама соңғы нүктелері болды. pCR қосымша критерийлері ретінде лимфа түйіндерінің жағдайы ескерілді (ypT0/isN0 және ypT0N0). Демографиялық көрсеткіштер жақсы теңдестірілген (медианалық жас 49-50 жас, пациенттердің көпшілігі еуропеоидті нәсіл өкілдері болды (71%)), барлық пациенттер әйел болды. Пациенттердің 7%-ында ісінген-инфильтрацияланған сүт безінің обыры, 32% - жергілікті сүт безінің обыры және 61% - операция жасалатын сүт безінің обыры бар болды. Әрбір топтағы пациенттердің шамамен жартысында гормон-рецептор-аурудың оң статусына (ER-оң және/немесе PgR-оң) ие болды. Тиімділікті бағалау нәтижелері 5 кестеде келтірілген. pCR (ypT0/is) жиілігінің статистикалық маңызды жақсаруы трастузумаб пен доцетакселмен біріктірілімде пертузумаб алған пациенттерде трастузумаб және доцетаксел қабылдаған пациенттермен салыстырғанда (29.0%-ға қарсы 45.8%, p-мәні=0.0141) байқалды. Нәтижелердің сәйкес сипаты pCR жиілігінің анықтамасына қарамастан байқалды. PCR жиілігіндегі айырмашылық ұзақ мерзімді нәтижелердегі клиникалық маңызды айырмашылыққа көшумен қарастырылды және PFS (қауіптер арақатынасы [ҚА] 0.69, 95% СА 0.34, 1.40) және DFS (ҚА 0.60, 95% СА 0.28, 1.27) көрсеткіштерінің оң үрдістерімен расталады. pCR жиілігі, сондай-ақ пертузумабтың тиімділігі (трастузумаб және доцетаксел қабылдаған пациенттермен салыстырғанда пертузумаб және доцетакселмен біріктірілген пертузумаб) гормон-рецептор-оң ісік статусы бар пациенттердің қосалқы тобында (ісік үлгісіндегі pCR жиілігінің 6% айырмашылығы) гормон-рецептор-теріс ісік жағдайы бар пациенттермен салыстырғанда (ісік үлгісіндегі pCR жиілігінің 26.4% айырмашылығы) төмен болды. pCR жиілігі операция жасалатын обырға шалдыққан пациенттерде және жергілікті-таралған процесі бар пациенттерде бірдей болды. Сүт безі обырының ісінген-инфильтрацияланған түріне шалдыққан пациенттердің саны бір мәнді қорытынды жасау үшін өте аз болды, бірақ pCR жиілігінің көрсеткіші трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілімде пертузумаб алған пациенттерде жоғары болды. TRYPHAENA (BO22280) TRYPHAENA - бұрын трастузумаб, химиотерапия немесе сәулемен ем алмаған, HER2-оң жергілікті-таралған, операция жасауға болатын немесе ісінген-инфильтрацияланған сүт безінің обырына (T2-4d; бастапқы ісік диаметрі >2.0 см) 225 ересек пациенттердің (әйелдердің) қатысуымен II фазаның көп орталықты, рандомизацияланған клиникалық зерттеуі болып табылады. Метастаздары, екі жақты сүт безінің обыры, жүрек-қантамыр асқынуларының клиникалық маңызды қауіп факторлары бар пациенттер (4.4 бөлімді қараңыз) немесе СҚЛФ <55% зерттеуге енгізілмеген. Пациенттердің көпшілігі 65 жасқа толмаған. Пациенттер операцияға дейін неоадъювантты режимде үш емдеу режимінің бірін алу үшін мынадай түрде рандомизацияланды: • Пертузумаб пен трастузумабты бір мезгілде қабылдаумен доцетакселді кейінгі қабылдаудың 3 циклымен FEC сызбасы бойынша химиотерапияның 3 циклы, • Трастузумабпен және пертузумабпен біріктірілімде доцетакселдің кейінгі 3 циклімен тек FEC сызбасы бойынша химиотерапияның 3 циклы, • Пертузумабпен біріктірілімде TCH сызбасы бойынша химиотерапияның 6 циклы. Рандомизация сүт безі обырының типі бойынша (операция жасауға болатын, жергілікті немесе ісінген-инфильтрацияланған) және ісіктің оң ER/PgR-рецепторлық статусына байланысты стратификацияланған. Пертузумаб кейіннен әрбір үш апта сайын 420 мг-ден енгізе отырып, бастапқы 840 мг дозада вена ішіне енгізілді. Трастузумаб әрбір үш апта сайын кейіннен 6 мг/кг доза мөлшерінде енгізе отырып, бастапқы 8 мг/кг доза есебінен вена ішіне енгізілді. FAC сызбасының препараттары (5-фторурацил (500 мг/м2), эпирубицин (100 мг/м2), циклофосфамид (600 мг/м2)) 3 цикл ішінде әр үш апта сайын вена ішіне енгізілді. Доцетакселді бастапқы дозаға жақсы жағымдылық жағдайында зерттеушінің қарауы бойынша дозаны 100 мг/м2 дейін арттыру мүмкіндігімен әрбір үш апта сайын вена ішіне 75 мг/м2 есебінен бастапқы дозада енгізді. Дегенмен, пертузумабты ТСН сызбасы бойынша химиотерапиямен біріктірілімде қабылдау тобында доцетакселді әрбір үш апта сайын вена ішіне карбоплатинді (AUC 6) енгізе отырып, 75 мг/м2 (дозаны ұлғайту мүмкіндігінсіз) мөлшерінде вена ішіне енгізді. Операциядан кейін барлық пациенттер бір жылдық ем аяқталғанға дейін трастузумаб алды. Бастапқы соңғы нүкте неоадъювантты режимдегі емдеу кезеңіндегі кардиологиялық қауіпсіздік болды. Екінші тиімділік нүктелері ісік үлгісіндегі pCR жиілігі (ypT0/is), DAS, PFS және OS болды. Демографиялық көрсеткіштер жақсы теңдестірілген (медианалық жас 49-50 жас, пациенттердің көпшілігі еуропеоидті нәсіл өкілдері болды (77 %)), барлық пациенттер әйел болды. Пациенттердің 6%-ында сүт безі обырының ісінген-инфильтрацияланған түрі, 25%-ында сүт безі обырының жергілікті таралған және 69%-ында сүт безі обырының операцияға жататын түрі болды. Әрбір топтағы пациенттердің шамамен жартысы ісіктің оң рецепторлық статусына ие болды (ER-оң және/немесе PgR-оң). Пертузумаб қолданылмаған ұқсас емдеу сызбалары бойынша жарияланған деректермен салыстырғанда емдеудің барлық үш тобында pCR жоғары жиілігі байқалды (4 кестені қараңыз). Нәтижелердің ұқсастығы пайдаланылатын pCR анықталуына қарамастан байқалды. pCR жиілігінің көрсеткіштері ісіктің гормон-рецептор-оң статусы бар пациенттердің қосалқы тобында (46.2%-дан 50.0%-ға дейін) ісіктің гормон-рецептор-теріс статусы бар пациенттерге қарағанда төмен (65.0%-дан 83.8%-ға дейін) болды. pCR жиілігі операция жасалатын және жергілікті обыр ауруына шалдыққан пациенттерде ұқсас болды. Сүт безі обырының ісінген-инфильтрацияланған түрімен ауыратын пациенттердің тым аз саны біржақты қорытынды жасауға мүмкіндік бермеді. 5 кесте. NEOSPHERE (WO20697) және TRYPHAENA (BO22280) зерттеулеріндегі тиімділікке шолу (ITT қауымы ) NEOSPHERE (WO20697) — TRYPHAENA (BO22280) Параметр — Трастузумаб + Доцетаксел N=107 — Пертузумаб+ Трастузумаб + Доцетаксел N=107 — Пертузумаб + Трастузумаб N=107 — Пертузумаб + Доцетаксел N=96 — Пертузумаб + Трастузумаб + FEC → Пертузумаб+ Трастузумаб + Доцетаксел N=73 — FEC → Пертузумаб + Трастузумаб + Доцетаксел N=75 — Пертузумаб + TCH N=77 Ісік үлгісіндегі pCR жиілігі (ypT0/is) n (%) [95% СА]1 — 31 (29.0%) [20.6; 38.5] — 49 (45.8%) [36.1; 55.7] — 18 (16.8%) [10.3; 25.3] — 23 (24.0%) [15.8; 33.7] — 45 (61.6%) [49.5; 72.8] — 43 (57.3%) [45.4; 68.7] — 51 (66.2%) [54.6; 76.6] pCR жиілігіндегі айырмашылық2 [95% СА]3 — +16.8% [3.5; 30.1] — -12.2% [-23.8; -0.5] — -21.8% [-35.1; -8.5] — NA — NA — NA р-мәні (Саймс бойынша еселігін реттей отырып, Кохран-Мантель-Хензель тесті)4 — 0.0141 (vs. Трастузумаб + Доцетаксел) — 0.0198 (vs. Трастузумаб + Доцетаксел) — 0.0030 (vs Пертузумаб + Трастузумаб + Доцетаксел) — NA — NA — NA Ісік үлгісі мен лимфа түйіндеріндегі pCR жиілігі (ypT0 / is N0) n (%) [95% СА] — 23 (21.5%) [14.1; 30.5] — 42 (39.3%) [30.3; 49.2] — 12 (11.2%) [5.9; 18.8] — 17 (17.7%) [10.7; 26.8] — 41 (56.2%) [44.1; 67.8] — 41 (54.7%) [42.7; 66.2] — 49 (63.6%) [51.9; 74.3] ypT0 N0 n (%) [95% СА] — 13 (12.1%) [6.6; 19.9] — 35 (32.7%) [24.0; 42.5] — 6 (5.6%) [2.1; 11.8] — 13 (13.2%) [7.4; 22.0] — 37 (50.7%) [38.7; 62.6] — 34 (45.3%) [33.8; 57.3] — 40 (51.9%) [40.3; 63.5] Клиникалық жауап5 — 79 (79.8%) — 89 (88.1%) — 69 (67.6%) — 65 (71.4%) — 67 (91.8%) — 71 (94.7%) — 69 (89.6%) FAC сызбасы: 5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид; TCH сызбасы: доцетаксел, карбоплатин және трастузумаб 1. Пирсон-Клоппер әдісін пайдалана отырып, бір биномиальді үлгі үшін 95% СА. 2. Трастузумабпен біріктірілген пертузумабпен және доцетакселмен және пертузумабпен трастузумабпен біріктірілімдегі емді доцетакселмен біріктірілімдегі трастузумабпен емдеумен салыстырды, ал пертузумабпен доцетакселмен біріктірілімдегі емдеуді трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілімдегі пертузумабпен емдеумен салыстырды.3. Хаук-Андерсон әдісін қолдана отырып, екі жауап жиілігінің айырмашылығы үшін шамамен 95% СА.4. Саймс бойынша еселігін реттей отырып, Кохран-Мантель-Хензель тесті бойынша мәні 5. Клиникалық жауап - неоадъювантты кезең кезінде (сүт безінде бастапқы процесс кезінде) ең жақсы CR немесе PR бар пациенттерді іріктеу. NA - деректер жоқ BERENICE (WO29217) BERENICE - HER2-оң жергілікті-таралған, ісінген-инфильтрацияланған немесе ерте анықталған сүт безінің обырына (диаметрі >2 см бастапқы ісіктермен немесе сүт безі обырының түйіндік түрімен) шалдыққан 401 пациенттің қатысуымен II фазаның рандомизацияланбаған ашық көп орталықты халықаралық клиникалық зерттеу болып табылады. BERENICE зерттеуі пациенттердің екі параллель тобын қамтыды. Трастузумабпен антрациклинмен/құрамында таксан бар химиотерапиямен біріктірілімде неоадъювантты режимде емдеу ұсынылған пациенттерге операцияға дейін келесі екі режимнің бірі тағайындалды: • А когортасы - трастузумабпен және паклитакселмен біріктірілімде кейінгі 4 пертузумаб циклімен 2 аптада 1 рет дозаларды енгізу арасындағы қысқартылған аралықпен доксорубицинмен және циклофосфамидпен емдеудің 4 циклы. • B когортасы - трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілімде пертузумаб емінің кейінгі 4 циклымен FAC сызбасы бойынша химиотерапияның 4 циклы. Операциядан кейін барлық пациенттер пертузумабпен және трастузумабпен 1 жыл ем аяқталғанға дейін әр 3 апта сайын вена ішіне ем қабылдады. BERENICE зерттеуінің бастапқы соңғы нүктесі неоадъювантты режимде емдеу кезеңіндегі кардиологиялық қауіпсіздік болды. Кардиологиялық қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесі, яғни NYHA жіктеуі бойынша III/IV класты СҚД ауытқу жиілігі және СҚЛФ төмендеуі емнің неоадъювантты режиміндегі алдыңғы деректерге сәйкес келді (4.4 және 4.8 бөлімдерді қараңыз). Адъювантты ем APHINITY зерттеу деректері негізінде адъювантты ем режимінде қайталану қаупі жоғары HER2-оң ерте анықталған сүт безінің обыры бар пациенттер аймақтық лимфа түйіндерінің метастаздық зақымдануы немесе аурудың гормон-рецептор-теріс статусы бар пациенттер ретінде анықталды. APHINITY (BO25126) APHINITY - рандомизация кезінде ісік резекциясынан кейін HER2-оң ерте анықталған сүт безінің обырына шалдыққан 4804 пациенттің қатысуымен көп орталықты рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын III фазалық клиникалық зерттеу. Пациенттер трастузумабпен және адъювантты режимдегі химиотерапиямен біріктірілімде пертузумаб немесе плацебо алу үшін рандомизацияланған. Зерттеушілер антрациклиндермен бірге/онсыз химиотерапияның келесі сызбаларының бірін жеке таңдады: • FEC немесе 5-фторурацил, доксорубицин және циклофосфамид (FAC) сызбасы бойынша кейіннен доцетаксел қабылдаудың 3 немесе 4 циклімен немесе паклитакселді апта сайын қабылдаудың 12 циклімен химиотерапияның 3 немесе 4 циклы, • AC немесе эпирубицин және циклофосфамид (EC) сызбасы бойынша 4 цикл, кейіннен доцетаксел қабылдаудың 3 немесе 4 циклі немесе паклитакселді апта сайын қабылдаудың 12 циклі, • Карбоплатинмен біріктірілімде доцетакселді қабылдаудың 6 циклы. Пертузумаб пен трастузумаб таксандармен жүргізілетін емдеудің бірінші циклінің бірінші күнінен бастап, жалпы алғанда 52 апта ішінде (18 циклге дейін) немесе ауру өршігенге дейін, келісімді кері қайтарып алуға дейін немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамығанша, әрбір 3 апта сайын вена ішіне (4.2 бөлімді қараңыз) тағайындалды. 5-фторурацил, эпирубицин, доксорубицин, циклофосфамид, доцетаксел, паклитаксел мен карбоплатиннің стандартты дозалары тағайындалды. Химиотерапия аяқталғаннан кейін пациенттер клиникалық хаттамаға сәйкес сәулемен емдеу және/немесе гормональді ем алды. Бастапқы соңғы нүкте - рандомизация сәтінен бастап ипсилатеральді жергілікті немесе өңірлік сүт безі обырының инвазиялық қайталануының алғашқы пайда болуына дейінгі уақыт, алыс қайталану, контралатеральді инвазиялық сүт безі обырының немесе кез келген себеп бойынша өліммен аяқталатын уақыт ретінде айқындалатын инвазиялық ауру белгілерінсіз өміршеңдік болды. Инвазиялық ауру белгілерінсіз өміршеңдік (IDFS, invasive disease-free survival), оның ішінде сүт безімен байланысты емес екінші бастапқы обыр, OS, DFS, рецидивтің дамуына дейінгі аралық (RFI, recurrence-free interval) және алыс рецидивтің дамуына дейінгі аралық (DRFI, distant recurrence-free interval) тиімділіктің екінші соңғы нүктелері болды. Екі емдеу тобында демографиялық көрсеткіштер тепе-тең болды. Пациенттердің медианасы 51 жасты құрады, пациенттердің 99%-дан астамы әйелдер болды. Пациенттердің көпшілігінде бұл процеске лимфа түйіндері (63%) тартылды және/немесе гормон-рецептор-аурудың оң жағдайы анықталды (64%); пациенттердің 71%-ы еуропеоидты нәсілге жатады. Кейінгі бақылау медианасы 45.4 айды құрады, содан кейін APHINITY зерттеуінің нәтижелері плацебо қабылдау тобындағы пациенттермен салыстырғанда пертузумаб алу үшін рандомизацияланған пациенттерде рецидив немесе өлім қаупінің 19%-ға төмендегенін көрсетті (ҚА=0.81; 95% СА 0.66, 1.00; р-мәні=0.0446). APHINITY зерттеуі барысында алынған тиімділік нәтижелері 6 кестеде және 1-суретте жинақталған. 6 кесте. Тиімділікке шолу (ITT-қауым) Пертузумаб + трастузумаб+ химиотерапия N=2400 — Плацебо + трастузумаб + химиотерапия N=2404 Бастапқы соңғы нүкте Инвазиялық аурудың белгілерінсіз өміршеңдік (IDFS) Оқиғасы бар пациенттер саны (%) ҚА [СА95%] р-мәні (стратификацияланған лог-рангтік критерий1) 3 жылдық оқиғасыз өміршеңдік көрсеткіші2 [СА 95%] 171 (7.1%) — 210 (8.7%) 0.81 [0.66, 1.00] 0.0446 94.1 [93.1, 95.0] — 93.2 [92.2, 94.3] Салдарлы соңғы нүктелер1 IDFS сүт безімен байланысты емес екінші бастапқы обырды қоса алғанда Оқиғасы бар пациенттер саны (%) ҚА [95% CА] р-мәні (стратификацияланған лог-рангтік критерий1) 3 жылдық оқиғасыз өміршеңдік көрсеткіші2 [95% СА] 189 (7.9%) — 230 (9.6%) 0.82 [0.68, 0.99] 0.0430 93.5 [92.5, 94.5] — 92.5 [91.4, 93.6] Аурудың белгілері жоқ өміршеңдік (DFS) Оқиғасы бар пациенттер саны (%) ҚА [95% СА] р-мәні (стратификацияланған лог-рангтік критерий1) 3 жылдық оқиғасыз өміршеңдік көрсеткіші2 [95% СА] 192 (8.0%) — 236 (9.8%) 0.81 [0.67, 0.98] 0.0327 93.4 [92.4, 94.4] — 92.3 [91.2, 93.4] Жалпы өміршеңдік деңгейі (OS)3 Оқиғасы бар пациенттер саны (%) ҚА [95% СА] р-мәні (стратификацияланған лог-рангтік критерий1) 3 жылдық оқиғасыз өміршеңдік көрсеткіші2 [95% СА] 80 (3.3%) — 89 (3.7%) 0.89 [0.66, 1.21] 0.4673 97.7 [97.0, 98.3] — 97.7 [97.1, 98.3] ҚҚ: қауіптер арақатынасы; СА: сенімді аралық Барлық талдаулар лимфа түйіндерінің зақымдану статусы, хаттама нұсқалары, гормон-рецепторлық статусы және химиотерапияның адъювантты режимі бойынша стратификацияланған. Каплан-Мейердің бағалауы бойынша оқиғаларсыз 3 жылдық аралық Бірінші аралық талдау деректері. 1-сурет. Инвазиялық аурудың белгілерінсіз Каплан-Мейер өміршеңдік қисығы Каплан-Мейердің емдеу режимі бойынша инвазиялық ауру (IDFS) (айлар) белгілерінсіз өміршеңдіктің алғашқы оқиғасы басталғанға дейінгі уақыт кестесі, ITT-қауым Хаттама: BIG 4-11/BO25126/TOC4939G СА=сенімді аралық; Pla=плацебо; Ptz=пертузумаб; T=трастузумаб 4 жылдан кейін пертузумаб алған топта IDFS балы плацебо алған топтағы 90.6%-бен салыстырғанда 92.3%-ды құрады. Бағалау кезінде бақылау уақытының медианасы 45.4 айды құрады. Қосалқы топтық талдау нәтижелері Бастапқы талдау кезінде пертузумабтың артықшылығы қайталану қаупі жоғары пациенттердің қосалқы топтарында айқын болды: лимфа түйіндері зақымданған немесе аурудың гормон-рецептор-теріс статусы бар пациенттерде (7 кестені қараңыз). 7 кесте. Лимфа түйіндерінің зақымдану статусы және гормон-рецепторлық статусы бойынша пациенттердің қосалқы топтарындағы тиімділік нәтижелері1 Қауым — IDFS саны/жалпы саны (%) — Стратификацияланбаған ҚА (95% СА) Пертузумаб + трастузумаб + химиотерапия — Плацебо + трастузумаб + химиотерапия Лимфа түйіндерінің статусы Оң — 139/1503 (9.2%) — 181/1502 (12.1%) — 0.77 (0.62, 0.96) Теріс — 32/897 (3.6%) — 29/902 (3.2%) — 1.13 (0.68, 1.86) Гормон-рецепторлық статус Оң — 71/864 (8.2%) — 91/858 (10.6%) — 0.76 (0.56, 1.04) Теріс — 100/1536 (6.5%) — 119/1546 (7.7%) — 0.86 (0.66, 1.13) 1 Бірнеше салыстыру үшін түзетусіз берілген қосалқы топтарды талдау, сондықтан нәтижелер сипаттамалық болып саналады. Пациенттерге сауалнама жүргізуге негізделген нәтижелер (ПСНН) Екінші реттік соңғы нүктелерге пациенттердің жалпы денсаулығын бағалау, рөлдік және физикалық жұмыс істеуін бағалау, сондай-ақ EORTC QLQ-C30 және EORTC QLQ-BR23 сауалнамаларын қолдана отырып, симптомдардың ауырлығын бағалау кірді. Пациенттердің хабарламаларын талдау кезінде 10 балдық айырмашылық клиникалық маңызды болып саналды. Химиотерапия кезінде емдеудің екі тобында пациенттердің функционалды жағдайында, жалпы денсаулығында және диарея жағдайында клиникалық маңызды өзгерістер байқалды. Қазіргі кездегі бастапқы деңгейге қатысты функционалдық жағдай көрсеткішінің орташа төмендеуі пертузумаб тобында -10.7 (95% СА -11.4, -10.0) және плацебо тобында -10.6 (95% СА -11.4, -9.9) құрады; жалпы денсаулық жағдайы көрсеткішінің төмендеуі пертузумаб тобында -11.2 (95% СА -12.2, -10.2) және плацебо тобында -10.2 (95% СА -11.1, -9.2) құрады Пертузумаб тобындағы диарея айқындылығының көрсеткіштері плацебо тобындағы +9.2% - бен (95% СА, 8.2, 10.2) салыстырғанда +22.3-ке (95% СА 21.0, 23.6) дейін жақсарды. Кейіннен таргеттік ем кезінде екі топтағы функционалдық және жалпы денсаулық көрсеткіштері бастапқы мәндерге оралды. Диарея айқындылығының көрсеткіштері пертузумаб тобындағы HER2-емнен кейін бастапқы мәндерге оралды. Химиотерапиямен біріктірілімде трастузумабқа пертузумабты қосу зерттеу барысында жалпы рөлдік қызметке әсер етпеді. Сүт безінің метастаздық обыры Трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілімде пертузумаб CLEOPATRA (WO20698) – HER2-оң метастаздық немесе жергілікті-қайталанатын операция жасауға болмайтын сүт безінің обырына шалдыққан 808 пациенттің қатысуымен III фазаның көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуі. Зерттеуге жүрек-қантамыр асқынуларының клиникалық маңызды қауіп факторлары бар пациенттер енгізілмеген (4.4 бөлімді қараңыз). Мидағы метастаздары бар пациенттерді шығаруға байланысты, мидағы метастаздарға қатысты пертузумабтың тиімділігі туралы деректер жоқ. Операция жасауға болмайтын, жергілікті қайталанатын ауруларға шалдыққан пациенттер туралы мәліметтер өте шектеулі. Пациенттер трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілімде плацебо немесе трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілімде пертузумаб алу үшін 1:1 рандомизацияланды. Пертузумаб пен трастузумаб әрбір үш апта сайын стандартты дозаларда қолданылған. Пациенттер ауру ушыққанға дейін, келісімді кері қайтарып алғанға дейін немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамығанға дейін пертузумабпен және трастузумабпен ем алды. Доцетакселді кем дегенде 6 цикл бойы әрбір 3 апта сайын 75 мг/м2 есебінен бастапқы дозада вена ішіне тамшылатып енгізді. Доцетаксел дозасын бастапқы дозаның жақсы жағымдылық кезінде зерттеушінің қарауы бойынша 100 мг/м2 дейін арттыруға болады. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі рандомизация күнінен бастап ауру ушыққанға дейін немесе өлгенге дейінгі уақыт (кез-келген себеппен), егер өлім ісікті соңғы бағалау сәтінен бастап 18 апта ішінде болған болса, тәуелсіз бақылау комитетінің (ТБК) бағалауы бойынша PFS болды. Екінші реттік тиімділік нүктелері: OS, PFS (зерттеушінің бағалауы бойынша), жалпы жауаптың жиілігі (ORR), жауаптың ұзақтығы және FACT B Өмір сапасын бағалау сауалнамасына сәйкес симптомдардың өршуіне дейінгі уақыт. Әрбір емдеу тобындағы пациенттердің шамамен жартысында гормон-рецептор-аурудың оң жағдайы (ER-және/немесе PgR-оң) болды және әрбір емдеу тобындағы пациенттердің шамамен жартысы адъювантты немесе неоадъювантты режимде ем алды. Бұл пациенттердің көпшілігі бұрын антрациклинмен ем қабылдаған және барлық пациенттердің 11%-ы бұрын трастузумаб қабылдаған. Жалпы алғанда, екі топтағы пациенттердің 43%-ы бұрын сәулемен емделген. Ем басталар алдында пациенттерде СҚЛФ медианасы екі топта да 65.0% (ауқымы 50% - 88%) құрады. CLEOPATRA зерттеуі бойынша алынған тиімділікті бағалау нәтижелері 8 кестеде жинақталған. ТБК бағалауы бойынша PFS статистикалық маңызды жақсаруы плацебо алған топпен салыстырғанда пертузумаб қабылдау тобында көрсетілді. Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS нәтижелері ТБК бағалауы бойынша PFS нәтижелеріне ұқсас болды. 8 кесте. CLEOPATRA зерттеу нәтижелері бойынша тиімділікті бағалау түйіндемесі Параметр — Плацебо + трастузумаб+ доцетаксел n=406 — Пертузумаб + трастузумаб+ доцетаксел n=402 — ҚА (95% СА) — p-мәні Бастапқы соңғы нүкте: аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (PFS) (тәуелсіз бағалау)* Оқиғасы бар пациенттер саны Медиана, айлар — 242 (59%) 12.4 — 191 (47.5%) 18.5 — 0.62 [0.51;0.75] — <0.0001 Екінші реттік соңғы нүкте: жалпы өміршеңдік** Оқиғасы бар пациенттер саны Медиана, айлар — 221 (54.4%) 40.8 — 168 (41.8%) 56.5 — 0.68 [0.56;0.84] — 0.0002 Екінші нүкте: объективті жауап жиілігі^ (ORR) Аурудың өлшенетін көріністеулері бар пациенттер саны Емдеуге жауап берген пациенттер*** ORR қатысты 95% СА Толық жауап (CR) Ішінара жауап (PR) Ауруды тұрақтандыру (SD) Аурудың өршуі (PD) — 336 233 (69.3%) [64.1; 74.2] 14 (4.2%) 219 (65.2%) 70 (20.8%) 28 (8.3%) — 343 275 (80.2%) [75.6; 84.3] 19 (5.5%) 256 (74.6%) 50 (14.6%) 13 (3.8%) — ORR-дегі айырмашылық: 10.8% [4.2, 17.5] — 0.0011 Жауаптың ұзақтығы †^ n= Медиана, апталар Медианаға қатысты 95% СА — 233 54.1 [46;64] — 275 87.6 [71;106] 233 54.1 [46;64] 275 87.6 [71;106] * Үдеусіз өміршеңдіктің алғашқы талдауы, деректерді жинауды тоқтату күні - 2011 жылғы 13 мамыр. ** Оқиғаларға негізделген жалпы өміршеңдіктің түпкілікті талдауы, деректерді жинауды тоқтату күні - 2014 жылдың 11 ақпаны. *** RECIST (тыйғыз ісіктердің жауабын бағалау критерийлері) сәйкес ең жақсы жалпы реакциясы бар пациенттер (CR немесе PR расталған). † Ең жақсы жалпы реакциясы бар пациенттер арасында жүргізілген бағалау нәтижелері бойынша (CR немесе PR). ^ ТБК ісікті бағалау негізінде жауаптың объективті деңгейі мен жауап ұзақтығының көрсеткіштері. Сәйкес нәтижелер стратификация факторларын ескере отырып, пациенттердің барлық алдын-ала анықталған қосалқы топтарында байқалды: географиялық аймақ және алдыңғы адъювантты/неоадъювантты ем режимі немесе сүт безінің метастаздық обыры de novo (2-суретті қараңыз). Кейінгі талдау бұрын трастузумаб (n=88) алған пациенттер үшін ТБК бағалауы бойынша PFS-ке қатысты қауіптер қатынасы бұрын трастузумабты (n=288) қамтымайтын ем алған пациенттер үшін 0.60-пен (95% СА 0.35, 1.07) салыстырғанда 0.62 (95% СА 0.43, 0.83) құрағанын көрсетті. 2-сурет. ТБК бағалау бойынша пациенттердің қосалқы топтарындағы PFS Соңғы нәтижеге негізделген OS талдауы 389 пациент қайтыс болғаннан кейін жүргізілді (плацебо қабылдаған топта 221 және пертузумаб қабылдаған топта 168). Бұрын OS аралық талдауында байқалған пертузумаб алған топтағы OS көрсеткішінің статистикалық маңызды өсуі (бастапқы талдаудан кейін бір жыл өткен соң жүргізілген) сақталды (ҚА 0.68, p=0.0002 лог-рангтік критерий). Өлімге дейінгі уақыт медианасы плацебо алған топта 40.8 айды және пертузумаб алған топта 56.5 айды құрады (8 кестені, 3-суретті қараңыз). 515 өліммен аяқталған жағдайлар (плацебо тобында 280 және пертузумаб тобында 235), тіркелгеннен кейін зерттеу аяқталғаннан кейін орындалған OS сипаттамалық талдауы пертузумабпен жүргізілетін емді алған топтың пайдасына OS статистикалық маңызды артықшылығы 99 айлық медианалық бақылау (ҚА 0.69, р <0.0001, лог-рангтік тест; 40.8 ай [плацебо тобында] қайтыс болғанға дейінгі медианалық уақыт [пертузумаб тобында] 57.1 аймен салыстырғанда) кезеңінен кейін сақталғанын көрсетті. Өміршеңдікті ландмарк-талдау нәтижелері бойынша 8 жылға қарай пертузумабпен ем алған топта 37%-ды және плацебо алған топта 23%-ды құрады. 3-сурет. Жағдайлармен басқарылатын Каплан-Мейердің жалпы өміршеңдік қисығы ҚА=қауіптердің арақатынасы; СА=сенімді аралық; Pla=плацебо; Ptz=пертузумаб; Т=трастузумаб; D=доцетаксел. FACT-B TOI-PFB бағалауы бойынша денсаулыққа байланысты екі емдеу тобының арасында статистикалық маңызды айырмашылық табылған жоқ. Балалар Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік сүт безінің обырын емдеу кезінде балалар қауымының барлық қосалқы топтарында Фесго препаратын қолдануды зерттеу нәтижелерін ұсыну бойынша талап қоюдан бас тартты (препараттың педиатрияда қолданылуы туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімді қараңыз).

Фесго® препараты стационар жағдайында тері астына инъекция (тері астына инъекция) түрінде енгізіледі. • Инъекциялар әрбір үш апта сайын жасалады. • Инъекция алдымен бір санға, содан кейін екіншісіне жасалады. Кейінгі инъекциялар кезінде енгізу бір санға, содан кейін екіншісіне ауысады. • Медициналық қызметкер әрбір инъекцияны жаңа жерге (алдыңғы инъекция енгізілген жерден кемінде 2.5 см қашықтықта), терінің қызаруы, көгеруі, ауыруы және тығыздануы жоқ аймақтарға енгізеді. • Басқа препараттарды енгізу үшін басқа аймақтарды пайдалану керек. Дозалау режимі Емдеуді бастау (жүктеме доза) Медициналық қызметкер • Фесго® препаратын 1200 мг + 600 мг дозада тері астына ұзақтығы 8 минут инъекция түрінде енгізеді. Емдеуші дәрігер инъекция кезінде және инъекциядан кейін 30 минут ішінде жағымсыз реакциялардың дамуын бақылайды. • Сізге сондай-ақ химиотерапия препараттары енгізілуі мүмкін. Егер алғашқы инъекция ауыр жағымсыз әсерлерді туындатпаса, енгізілетін кейінгі инъекциялар (демеуші дозалар): • Фесго® препаратын 600 мг + 600 мг дозада тері астына ұзақтығы 5 минут инъекция түрінде енгізеді. Емдеуші дәрігер инъекция кезінде және инъекциядан кейін 15 минут ішінде жағымсыз реакциялардың дамуын бақылайды. • Сондай-ақ, дәрігердің тағайындауына байланысты сізге химиотерапия препараттары енгізілуі мүмкін. • Инъекция саны: • емдеуге жауапқа • сіздің операцияға дейін немесе операциядан кейін емделгеніңізге, немесе ауру сатысына байланысты болады Жүктеме және демеуші дозалар туралы толық ақпаратты алу үшін «Шығарылу түрі және қаптама» бөлімін қараңыз. Химиотерапиялық препараттарды (сонымен қатар жағымсыз әсерлерді туындатуы мүмкін) дозалау туралы қосымша ақпаратты алу үшін тиісті препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысыңыз. Химиотерапиялық препараттар туралы сұрақтар туындаған жағдайда емдеуші дәрігерге қаралыңыз. Енгізу әдісі және жолы Фесго® препаратын тек тері астына инъекция ретінде енгізу керек. Препаратты вена ішіне енгізуге болмайды. Инъекцияларды кезек-кезек тек сол және оң санға жасау керек. Жаңа инъекцияларды алдыңғы инъекция енгізілген жерден кемінде 2.5 см қашықтықта, терінің қызаруы, көгеруі, ауыруы және тығыздануы жоқ сау жерлерге жасау керек. Препараттың дозасын оны екі түрлі шприцке жинап бөлуге немесе әртүрлі жерлерге енгізуге болмайды. Фесго® препаратымен емдеу курсы кезінде тері астына енгізуге арналған басқа дәрілік заттарды дененің басқа жерлеріне енгізу керек. Жүктеме және демеуші дозаларды тиісінше 8 және 5 минут ішінде енгізу керек. Фесго® препаратының жүктеме дозасын енгізгеннен кейін 30 минут ішінде және енгізу орнында реакцияларды анықтау үшін демеуші дозасын енгізгеннен кейін 15 минут ішінде пациенттің жай-күйін бақылау ұсынылады. Енгізер алдында препаратты механикалық қоспалардың бар-жоғын немесе түсінің өзгеруін көзбен қарап тексеру керек. Механикалық қосылыстар бар болғанда немесе ерітіндінің түсі өзгерген жағдайда, құтыны утилизациялау жөніндегі жергілікті ұсынымдарға сәйкес утилизациялау керек. Препараты бар құтыны сілкуге болмайды! Фесго® препаратының ерітіндісін құтыдан алу және тері астына енгізу үшін шприц, тасымалдауға арналған ине және инъекцияға арналған ине қажет. Фесго® препаратын 25G -ден 27G -ге дейін және ұзындығы 10 мм (3/8’’) - ден 16 мм-ге дейін (5/8’’) тері астына инъекцияға арналған гиподермиялық инелермен енгізуге болады. Фесго® препараты тот баспайтын болатпен, полипропиленмен, поликарбонатпен, полиэтиленмен, полиуретанмен, поливинилхлоридпен және фторланған этилен- полипропиленмен үйлесімді. Фесго® препаратының құрамында микробқа қарсы консерванттар болмағандықтан, микробиологиялық тұрғыдан алғанда, препаратты дереу қолдану керек. Егер препарат дереу пайдаланылмаса, онда енгізуге дайындықты бақыланатын және валидацияланған асептикалық жағдайларда жүргізу керек. Егер препарат дереу енгізілмесе, қолдануға дайын препаратты сақтау және енгізгенге дейін жағдайларды қамтамасыз ету пайдаланушының жауапкершілігі болып табылады. Қолдануға дайын препаратты сақтау мерзімі асептиканың бақыланатын және валидацияланатын жағдайларында дайындалуы жүргізілген жағдайларды қоспағанда, 2 °C-ден 8 °C-ге дейінгі температурада 24 сағаттан аспауы тиіс. Ерітіндіні шприцке жинағаннан кейін ерітіндінің шприцте кебуіне және дәрілік препарат сапасының төмендеуіне жол бермеу мақсатында ерітіндіні тасымалдау үшін пайдаланылған инені шприцтің қорғаныш қалпақшасына ауыстыру ұсынылады. Құты заттаңбасының жыртылмалы бөлігін шприцке жапсыру ұсынылады. Тері астына инъекция жасауға арналған ине тікелей инъекцияның алдында орнатылады, содан кейін шприцтегі ерітіндінің көлемі 1200 мг + 600 мг дозада Фесго® препаратының 15 мл дейін немесе 600 мг + 600 мг дозада Фесго® препаратының 10 мл дейін жеткізіледі. Фесго® препараты тек бір рет қолдануға арналған. Шприцке алынғаннан кейін дәрілік препарат физикалық және химиялық тұрақтылығын жарықтан қорғалған жерде, 2-8 °С температурада 28 күн бойы және бөлме температурасында (30 °С-ден аспайтын) 24 сағат бойы (құтының ішіндегі және шприцтегі жалпы уақыт) шашыраңқы күндізгі жарықта сақтайды. Емдеу ұзақтығы Сүт безінің метастаздық обыры Фесго® препаратын доцетакселмен біріктіріп тағайындайды. Фесго® препаратымен емдеуді ауру өршігенге дейін немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамығанға дейін доцетакселді тоқтатқан жағдайда да жалғастыруға болады. Сүт безінің ерте анықталған обыры Неоадъювантты режимде химиотерапиямен біріктірілімдегі Фесго® препаратын ерте сатыдағы сүт безінің обырын емдеудің толық курсының бөлігі ретінде 3-6 цикл ішінде енгізу керек. Адъювантты режимде Фесго® препаратымен емдеуді операция жасау мерзіміне қарамастан, ерте сатыдағы сүт безінің обырын толық емдеу курсының бөлігі ретінде 1 жыл бойы (18 циклге дейін немесе ауру қайталанғанға дейін немесе емделуге болмайтын уыттылық дамығанға дейін, қайсысы ертерек болатынына байланысты) жалғастыру керек. Емдеу антрациклиндерге және/немесе таксандарға негізделген стандартты химиотерапияны қамтуы керек. Фесго® препаратын таксандарды қолдана отырып, емдеудің бірінші циклінің бірінші күнінен бастап енгізе бастау және химиотерапияны тоқтатқаннан кейін енгізуді жалғастыру керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер екі бірізді инъекция арасындағы уақыт: • 6 аптадан аз уақытты құраса, 600 мг + 600 мг демеуші дозада Фесго® препаратын мүмкіндігінше тезірек енгізу керек. Осыдан кейін препаратты әр 3 апта сайын енгізуді жалғастыру керек; • 6 апта немесе одан көп уақытты құраса, Фесго препаратын 1200 мг + 600 мг жүктеме дозасында қайталап енгізу, ал одан кейін әр 3 апта сайын 600 мг + 600 мг демеуші дозасын енгізу керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Егер препаратты қолдану туралы сұрақтар туындаса, емдеуші дәрігеріңізге хабарласыңыз.

• әсер етуші затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Жағымсыз реакциялардың тізбесі: Өте жиі (10 адамның 1-нен көбінде туындауы мүмкін) • назофарингит • фебрильді нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия • Инъекция орнындағы реакция және ауырсыну • тәбеттің төмендеуі • ұйқысыздық • шеткері нейропатия, бас ауыруы, дәм сезудің субъективті бұзылуы, шеткері сенсорлық нейропатия • бас айналу, парестезиялар, қозғалыс үйлесімінен айрылу • көзжастың шамадан тыс ағуы • ысыну • жөтел, мұрыннан қан кету, ентігу • диарея, құсу, стоматит, жүрек айнуы, іш қату, диспепсия, қыжыл, іштің ауыруы • алопеция, бөртпе, тырнақ өсуінің бұзылуы, қышыну, терінің құрғауы • миалгия, артралгия, аяқ- қолдың ауыруы • шырышты қабықтардың қабынуы, шеткері ісінулер, гипертермия, қажу, астения, енгізу орнындағы реакция • Қатты шаншып, солқылдатып, мұздатып немесе ашытып ауыру Жиі (10 адамның, көп дегенде 1-де туындауы мүмкін) • паронихий • препаратқа аса жоғары сезімталдық, әртүрлі симптомдармен көрінетін аллергиялық реакциялар - қалтырау, ауырсыну, ісіну • сол жақ қарыншаның дисфункциясы, жүрек жеткіліксіздігі • ентігу Жиі емес (100 адамның, көп дегенде 1-де туындауы мүмкін) • анафилаксиялық реакция • жөтелмен, ентігумен пайда болатын өкпенің интерстициальді ауруы, плевралық жалқық Сирек (1000 адамның, көп дегенде 1-де туындауы мүмкін) • цитокиндердің лықсу синдромы • бүйректің, жүректің зақымдануымен, құсумен, диареямен, ауыздың, қолдың немесе аяқтың шаншуымен көріністелетін ісік лизисі синдромы Фесго препаратын емес, пертузумабты вена ішіне енгізілгенде байқалды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозаланған жағдайда тиісті симптоматикалық ем тағайындай отырып, жағымсыз реакциялар белгілерінің немесе симптомдарының дамуы мәніне пациенттер жай-күйінің мұқият мониторингін қамтамасыз ету қажет.

Жүрек функциясының бұзылуы Фесго® препаратымен емдеу жүрек функциясына әсер етуі мүмкін. Препаратпен емдеуді бастар алдында емдеуші дәрігерге хабарлаңыз, егер: • сізде бұрын-соңды жүрек кінәраттары байқалса (мысалы, жүрек жеткіліксіздігі, жүрек ырғағының айқын бұзылуын емдеу, бақыланбайтын жоғары артериялық қысым, жақында болған инфаркт). Дәрігер Фесго® препаратымен емдеуді бастағанға дейін және емделу кезінде жүрек жұмысын тексереді. • сізде бұрын-соңды құрамында трастузумаб бар препаратпен алдыңғы емделу кезінде жүрек кінәраттары байқалса. • сіз бір кезде антрациклиндер класының химиотерапия препараттарын қабылдасаңыз, мысалы доксорубицинді немесе эпирубицинді - бұл препараттар жүрек бұлшықетіне теріс әсер етеді және Фесго® препаратын қолданған кезде жүрек функциясының бұзылу қаупін арттырады. • сіз бұрын-соңды кеуде қуысы аймағын сәулемен емдеген болсаңыз, себебі бұл жүрек функциясының бұзылу қаупін арттыруы мүмкін. Егер жоғарыда аталғандардың кез-келгені сізге қатысты болса (немесе сіз сенімді болмасаңыз) Фесго® препаратымен емдеуді бастар алдында өзіңіздің емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз. Препаратты енгізуге байқалатын реакциялар Препаратты енгізуге реакциялар дамуы мүмкін. Бұл ауыр болуы мүмкін аллергиялық реакциялар. Егер сізде ауыр реакция дамыған болса, емдеуші дәрігер Фесго® препаратымен емдеуді тоқтатуы мүмкін. Инъекция кезінде және одан кейін назар аудару керек препаратты енгізумен байланысты ықтимал реакциялар туралы толығырақ ақпаратты алу үшін «Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөліміне жүгініңіз. Емдеуші дәрігер инъекция кезінде жағымсыз реакциялардың даму тұрғысынан сізді бақылайды, сондай-ақ: • Фесго® препаратының бірінші инъекциясынан кейін 30 минуттан соң • Фесго® препаратының келесі инъекцияларынан кейін 15 минуттан соң. Егер сізде кез келген ауыр реакция дамитын болса, емдеуші дәрігер Фесго® препаратымен емдеуді тоқтатуы мүмкін. Лейкоциттердің төмен деңгейі және қызба (фебрильді нейтропения) Фесго® препаратын химиотерапиялық препараттармен бірге енгізу лейкоциттер деңгейінің төмендеуіне және қызбаның дамуына әкеп соғуы мүмкін. Ас қорыту жолында қабыну процестері болған кезде (мысалы, стоматит немесе диарея) сіз осы жағымсыз әсердің даму қаупіне көбірек ұшырағыш боласыз. Егер қызба бірнеше күн бойы сақталса, бұл сіздің жағдайыңыздың нашарлауының белгісі болуы мүмкін және сізге емдеуші дәрігеріңізге қаралу керек. Диарея Фесго® препаратымен емдеу ауыр диареяны туындатуы мүмкін. 65 жастан асқан пациенттерде 65 жасқа дейінгі пациенттермен салыстырғанда диареяның даму қаупі жоғары. Емдеу кезінде ауыр диарея дамыған кезде емдеуші дәрігер диареяға қарсы препараттарды тағайындауы мүмкін. Сіздің емдеуші дәрігеріңіз диарея тоқтағанға дейін Фесго® препаратымен емдеуді тоқтата тұруы мүмкін. Контрацепция Бала туу қабілеті сақталған әйелдерге Фесго® препаратымен емдеу кезінде және соңғы дозаны енгізгеннен кейін 7 ай ішінде контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалану қажет. Қосымша заттар Бұл дәрілік препараттың құрамында бір дозаға 1 ммольден аз (23 мг) натрий бар, яғни құрамында іс жүзінде натрий жоқ дерлік. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолданылуы Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде Фесго® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Фесго® препаратын балалар қауымында сүт безі обырының көрсетілімі бойынша тиісті қолдану қарастырылмаған. Егде жастағы пациенттер ≥65 жастағы пациенттерде препарат дозасын түзету талап етілмейді. >75 жастағы пациенттерге қатысты деректер шектеулі. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек функциясы жеңіл және орташа ауырлық дәрежеде бұзылған пациенттерде Фесго® препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Фесго® препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Дозаны түзету бойынша арнайы ұсынымдар жоқ. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Фесго® препараты көлік құралдарын және механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсер етеді. Енгізу орнында реакциялар дамыған жағдайда немесе бас айналу кезінде, пациенттерге симптомдар толық басылғанға дейін көлік құралдары мен механизмдерді басқару ұсынылмайды.

Егер ана үшін ықтимал пайда шаранаға төнетін ықтимал қауіптен асып кетсе ғана, жүктілік кезінде Фесго® препаратын қолданудан аулақ болу керек. Әйелдерге Фесго® препаратымен емдеу кезінде және препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде 7 ай бойы бала емізуді тоқтату керек.

Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуіне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Пертузумаб Пертузумаб пен трастузумаб арасындағы немесе пертузумаб пен доцетаксел арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесу белгілері анықталған жоқ. Қауымды талдау нәтижелері пертузумаб пен трастузумаб арасындағы немесе пертузумаб пен доцетаксел арасындағы дәрілік өзара әрекеттесуді анықтаған жоқ. Пертузумаб пен доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, капецитабин, карбоплатин және эрлотиниб арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесу куәліктері табылған жоқ. Трастузумаб Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуіне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Трастузумаб мен бірге тағайындалған препараттар арасындағы клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер зерттеулерде білінбеген. Басқа антинеопластикалық препараттардың фармакокинетикасына трастузумабтың әсері Паклитаксел мен доксорубициннің (сондай-ақ олардың 6-α-гидроксил-паклитаксел мен доксорубицинолдың негізгі метаболиттерінің) трастузумаб қатысуымен әсері өзгермейді. Алайда трастузумаб доксорубицин метаболиттерінің бірінің (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон, D7D) жиынтық концентрациясын арттыруы мүмкін. D7D биологиялық белсенділігі және оның концентрациясының жоғарылауының клиникалық маңызы белгісіз. Трастузумабты бірге енгізу бір рет енгізгеннен кейін доцетакселдің фармакокинетикасына әсер етпейді. Цисплатинді немесе трастузумабпен цисплатинді біріктіріп қолдану капецитабин метаболиттерінің (мысалы, 5-ФУ) биологиялық белсенділігіне әсер етпейді. Алайда трастузумабпен біріктіріп қолдану капецитабин концентрациясының жоғарылауына және оның жартылай шығарылу кезеңінің ұлғаюына әкелді. Капецитабинді немесе трастузумабпен капецитабинді біріктіріп қолдану цисплатиннің фармакокинетикасына әсер етпейді. Трастузумаб карбоплатин фармакокинетикасына әсер етпейді. Трастузумабтың фармакокинетикасына антинеопластикалық препараттардың әсері Доцетакселмен бірге қолданғанда трастузумабтың фармакокинетикасына әсері туралы дәлелдер анықталған жоқ. Паклитакселмен бірге қолданудан трастузумабтың фармакокинетикасына айқын әсер анықталған жоқ. Доксорубицин мен паклитакселдің трастузумаб фармакокинетикасына әсері көрсетілмеген. Карбоплатин трастузумабтың фармакокинетикасына әсер етпейді. Анастрозолды бірге қолдану трастузумабтың фармакокинетикасына әсер етпейді.

Сақтау мерзімі 18 ай Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында, 2 °C-ден 8 °C-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Сілкуге болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!