ATХ коды: B02BB01
Әсер ету механизмі
Тромбин, белсендірілген қан ұю факторы XIII (FXIIIa) және кальций иондарының қатысуымен Адам фибриногені (қан ұю факторы I) тұрақты және серпімді үш өлшемді фибринді гемостаздық ұйындыға айналады.
Фармакодинамикалық әсерлері
Адам фибриногенін енгізу плазмадағы фибриноген деңгейінің жоғарылауын қамтамасыз етеді және фибриноген тапшылығы бар пациенттерде ұюдың бұзылуын уақытша түзетуі мүмкін.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Туа біткен фибриноген тапшылығы (афибриногенемия) бар 22 пациентте бір реттік дозаны қабылдай отырып, екі топта 2 фазаны ашық проспективті рандомизацияланған бақыланатын салыстырмалы айқаспалы фармакокинетикалық зерттеуде (5.2-бөлімді қараңыз) сонымен қатар гемостаздық тиімділіктің суррогат маркері (FORMA-01) ретінде ұйындының максималды тығыздығы (МПС) бағаланды.
МПС тромбоэластометрия (ROTEM) арқылы анықталды. Әрбір пациент үшін МПС ФИБРИГА препаратының бір реттік дозасын енгізгенге дейін (бастапқы көрсеткіш) және енгізгеннен кейін бір сағаттан кейін анықталды. ФИБРИГА препаратын енгізгеннен кейін ҰЕЖТ көрсеткіштері бастапқы көрсеткіштерден едәуір жоғары болды (төмендегі кестені қараңыз).
№ 1 кесте: ҰЕЖТ ұйындысының максималды тығыздығы [мм] ("СРП" тобы) саны=22
Уақыт нүктесі — Орташа мәні ± CО — Медиана (диапазон)
Инфузияға дейін — 0 ± 0 — 0 (0-0)
Инфузиядан кейін 1 сағаттан соң — 9,7± 3,0 — 10,0 (4,0-16,0)
Орташа өзгеріс (бастапқы талдау)* — 9,7 ± 3,0 — 10,0 (4,0-16,0)
ҰЕЖТ = ұйындының ең жоғары тығыздығы; СРП = рандомизацияланған пациенттердің жиынтығы.
*p < 0,0001 (95% сенімділік аралығы 8,37; 10,99)
12 мен 54 жас аралығындағы (6 жасөспірім, 19 ересек) туа біткен фибриноген жеткіліксіздігі (афибриногенемия және гипофибриногенемия) бар 25 пациент арасында проспективті, ашық, бақыланбайтын 3-кезең (FORMA-02) көп орталықты зерттеу жүргізілді. Ол қан кетудің 89 эпизодын және 12 хирургиялық араласуды емдеуді қамтыды.
Қан плазмасында бастапқы көрсеткіш пен фибриноген деңгейімен салыстырғанда ROTEM арқылы өлшенген ҰЕЖТ айтарлықтай өзгеріс байқалды. Қан кету эпизодтарын емдеуге арналған инфузияға арналған ФИБРИГА препаратының орташа дозасы 57,5 мг/кг, ал орташа жалпы дозасы 59,4 мг/кг құрады. Операцияға ФИБРИГА препаратының орташа жалпы дозасы 85,8 мг/кг құрады.
Жалпы гемостаздық тиімділікті тәуелсіз сараптамалық комиссия объективті бағалау жүйесін қолдана отырып, 98,9% емдеуден өткен қан кету эпизодтары мен 100% хирургиялық операциялар үшін сәтті (жақсы немесе үздік тиімділік) деп анықтады.
1 жастан 10 жасқа дейінгі туа біткен фибриноген жеткіліксіздігі (афибриногенемия және гипофибриногенемия) бар 14 бала (6 жасқа дейінгі 6 бала және 6 мен 12 жас аралығындағы 8 бала) арасында басқа проспективті ашық бақыланбайтын көп орталықты 3-кезең (FORMA-04) зерттеу жүргізілді. Оған қан кетудің 10 эпизодын емдеу және 3 хирургиялық араласу, сондай-ақ препаратты бір реттік енгізумен фармакокинетикасын зерттеу кірді.
Қан плазмасында бастапқы көрсеткіш пен фибриноген деңгейімен салыстырғанда ROTEM арқылы өлшенген ҰЕЖТ айтарлықтай өзгеріс байқалды. Қан кету эпизодтарын емдеуге арналған инфузияға арналған ФИБРИГА препаратының орташа дозасы 70,2 мг/кг, ал орташа жалпы дозасы 73,9 мг/кг құрады. Операцияға ФИБРИГА препаратының орташа жалпы дозасы 108 мг/кг құрады. Жалпы гемостаздық тиімділікті тәуелсіз сараптамалық комиссия объективті бағалау жүйесін қолдана отырып, 100% емдеуден өткен қан кету эпизодтары мен хирургиялық операциялар үшін сәтті (жақсы немесе үздік тиімділік) деп анықтады.
Проспективті рандомизацияланған бақыланатын зерттеу аясында FORMA - 05 фибриногеннің жүре пайда болған тапшылығы ауқымды абдоминальді қатерлі жаңа түзілім - ішперде псевдомиксомасына байланысты хирургиялық циторедукция кезінде дамыған пациенттерде фибриногенді толықтыру көзі ретінде криопреципитатпен салыстырғанда ФИБРИГА препаратының гемостаздық тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелді.
Зерттеуге хаттама бойынша (ХБ) аналитикалық топқа 43 ересек пациент кірді. 21 пациентке ФИБРИГА препараты, ал 22 пациентке криопреципитат тағайындалды. Фибриногенмен интраоперациялық орын басу терапиясы 4 г ФИБРИГА препаратының немесе 5 бірлік криопреципитаттың 2 пулының дозасында алдын ала (яғни, операциядан кейін 60-90 минуттан соң, егер үлкен қан жоғалту байқалса, бірақ 2 литр қан жоғалғанға дейін) жүргізілді; қажет болған жағдайда қайталанды. Хирургиялық араласудың 7,8 ± 1,7 сағаты ішінде 6,5 ± 3 г ФИБРИГА препараты (дене салмағының 89 ± 39 мг/кг) және тиісінше 5 бірлік криопреципитаттың 4,1 ± 2,2 пулы қолданылды. Операция кезінде ФИБРИГА препаратын және криопреципитатты қабылдайтын пациенттерге эритроциттік массаның 1 дозасы мен 0,5 дозасының медианалық көлемі енгізілді, тиісінше, екі топта операциядан кейін 24 сағат ішінде эритроциттік массаның 0 дозасының медианалық көлемінде енгізілді (төмендегі кестені қараңыз).
Зерттеу барысында жаңа мұздатылған плазма немесе тромбоциттік масса концентраттары енгізілмеді. Тәуелсіз комиссия фибриногенді алмастыру негізінде гемостаздық терапияны объективті бағалау жүйесін қолдана отырып, екі топта хирургиялық араласу жағдайының 100% сәтті деп бағалады.
№ 2 кесте: RBC құю* [бірліктер] операция ішілік және операциядан кейінгі алғашқы 24 сағат ішінде (ХБ тобы)
Уақыт аралығы — ФИБРИГА препаратының тобы (саны=21) Медиана (диапазон) — Криопреципитат тобы (саны=22) Медиана (диапазон)
Интраоперациялық — 1 (0-4) — 0,5 (0-5)
Операциядан кейінгі алғашқы 24 сағат ішінде — 0 (0-2) — 0 (0-2)
RBC = эритроциттік масса концентраттары ; ХБ= хаттама бойынша.
* жаңа мұздатылған плазма немесе тромбоциттік массаның концентраттары сияқты басқа аллогенді қан препараттарын құю жүргізілмеген
Балалар
Туа біткен фибриноген тапшылығы кезінде ФИБРИГА препараты 1 жастан 18 жасқа дейінгі 20 пациентке екі клиникалық зерттеу (FORMA-02 және FORMA-04) шеңберінде енгізілді, оның ішінде 6 жасөспірім 12 жастан 18 жасқа дейін, 8 бала 6 жастан 12 жасқа дейін және 6 бала 1 жастан 6 жасқа дейін болды.
Гемостаздық тиімділікті тәуелсіз сараптама комиссиясы қан кетудің барлық эпизодтары үшін сәтті деп бағалады (жасөспірімдерде 10 қан кету эпизоды, 6 жастан 12 жасқа дейінгі балаларда 5 және 1 жастан 6 жасқа дейінгі балаларда 5 эпизод болды), ал профилактика осы пациенттерде жасалған 4 хирургиялық араласу үшін де сәтті деп бағаланды (жасөспірімдерде -1 және 1 жастан 6 жасқа дейінгі балаларда 3).