Әсер ету механизмі
Дапаглифлозин – 2-ші типті натрий-глюкоза котранспортерінің (SGLT2) қуатты (тежеу константасы (Ki) 0,55 нМ), селективті қайтымды тежегіші. Дапаглифлозинмен SGLT2 тежелуі бір мезгілде натрий кері сіңірілуін төмендетумен проксимальді бүйрек өзекшелеріндегі шумақтық сүзгіштен глюкозаның кері сіңірілуін төмендетіп, глюкозаның несеппен шығарылуына және осмостық диурезге әкеледі. Осылайша, дапаглифлозин натрийдің дистальді өзекшелерге жеткізілу деңгейін арттырады, бұл кері тубуло-шумақтық байланыс деңгейін жоғарылатады және шумақ ішіндегі қысымды төмендетеді. Осмостық диурезбен бірігіп, ол АҚК артық жүктемесінің төмендеуіне, артериялық қысымның, алдыңғы және кейінгі жүктемелердің төмендеуіне әкеледі, ал бұл жүректің кері үлгіленуіне және диастолалық функцияға, бүйрек функциясының сақталуына оң ықпалын тигізуі мүмкін.
Дапаглифлозиннің жүрек-қантамыр жүйесіне әсер етуге қатысты артықшылығы тек гипогликемиялық әсерге ғана байланысты емес және диабетке шалдыққан пациенттермен шектелмейді, бұл DAPA-HF, DELIVER және DAPA-CKD зерттеулерінде көріністелген. Басқа әсерлеріне, сонымен қатар, гематокрит жоғарылауы мен дене салмағының төмендеуі жатады.
Дапаглифлозин несепте глюкозаның экскрециисына алып келетін оның бүйрек өзекшелерінде кері сіңірілуін төмендету есебінен аш қарындағы да, ас ішуден кейінгі де қан плазмасындағы глюкоза көрсеткіштерін жақсартады. Глюкоза экскрециясы препараттың бірінші дозасынан кейін байқалып, 24 сағаттық дозалау аралығында жалғасады және бүкіл ем барысында сақталады. Осы механизм арқылы бүйрекпен шығарылатын глюкоза мөлшері қандағы глюкоза концентрациясына және шумақтық сүзілу жылдамдығына (ШСЖ) байланысты болады. Осылайша, қандағы глюкоза деңгейі қалыпты тұлғалар үшін дапаглифлозиннің гипогликемиялық әсері мардымсыз білінген. Дапаглифлозин гипогликемияға жауап ретінде эндогендік глюкозаның қалыпты өндірілуін бұзбайды. Дапаглифлозин инсулин секрециясына және инсулин әсеріне сезімталдығына қарамастан әсер етеді. Дапаглифлозин қолданылатын клиникалық зерттеулерде (НОМА тесті, homeostasis model assessment) бета-жасушалар функциясының жақсаруы аталды.
SGLT2 бүйректе селективті экспрессияланады. Дапаглифлозин глюкозаны шеткері тіндерге тасымалдауды жүзеге асыратын басқа глюкоза тасымалдаушыларына әсер етпейді және SGLT1 – глюкозаның сіңуіне жауап беретін ішектегі негізгі тасымалдағышқа қарағанда, SGLT2 тарапына 1400 еседен артық селективтілік танытады.
Фармакодинамикалық әсерлері
Дені сау пациенттер мен 2-ші типті қант диабеті бар пациенттердің дапаглифлозин қабылдауынан кейін бүйрекпен шығарылатын глюкоза мөлшерінің артуы байқалды. 2-ші типті қант диабеті бар пациенттер дапаглифлозинді 12 апта ішінде 10 мг/тәулік дозада қабылдағанда тәулігіне шамамен 70 г (280 ккал/тәулікке сәйкес келетін) глюкоза бүйрекпен бөлінді. Дапаглифлозинді 10 мг/тәулік дозада ұзақ уақыт (2 жылға дейін) қабылдаған 2-ші типті қант диабеті бар пациенттерде глюкозаның шығарылуы бүкіл ем курсы бойына сақталды.
Дапаглифлозинді қолдану кезінде глюкозаның бүйрекпен шығарылуы осмостық диурезге және несеп көлемінің көбеюіне де әкеледі. Дапаглифлозинді 10 мг/тәулік дозада қабылдаған 2-ші типті қант диабеті бар пациенттерде несеп көлемінің көбеюі 12 апта бойы сақталып, тәулігіне шамамен 375 мл құрады. Несеп көлемінің көбеюі натрийдің бүйрекпен шығарылуының аздаған және өтпелі артуымен қатар жүрді, бұл қан сарысуында натрий концентрациясының өзгеруіне әкелмеді.
Несеп қышқылының несеппен экскрециясы да уақытша (3-7 күн ішінде) жоғары болды және қан плазмасындағы несеп қышқылы концентрациясының тұрақты төмендеуімен қатар жүрді. 24-ші аптада сарысуда несеп қышқылы концентрациясының төмендеуі
-48.3 және -18.3 микромоль/л (-0.87-ден -0.33 мг/дл дейін) шегінде ауытқыды.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
2-ші типті қант диабеті
Гликемиялық бақылауды жақсарту да, жүрек-қантамыр және бүйрек асқынуларын және өлім көрсеткішін төмендету де 2-ші типті қант диабетін емдеудің ажырамас бөлігі болып табылады.
Форсига препаратының гликемиялық тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін 2-ші типті қант диабеті бар 7056 пациенттің қатысуымен салыстырмалы жасырын рандомизацияланған бақыланатын 14 клиникалық зерттеу жүргізілді; осы зерттеулерде 4737 субъект дапаглифлозин қабылдады. Он екі зерттеудегі емдеу кезеңі 24 аптаға созылды, 8 зерттеуде 24-тен 80 аптаға дейін созылатын ұзартылған фазалар (зерттеудің жалпы ұзақтығы – 104 апта) қамтылды, бір зерттеуде 28-апталық емдеу кезеңі және бір зерттеуде 52 және 104 апта (зерттеудің жалпы ұзақтығы 208 апта) көп уақытқа ұзартылған фазаларымен 52 апталық кезең болды. Диабеттің орташа ұзақтығы 1.4-тен 16.9 жылға дейін ауытқыды. Пациенттердің 50%-да бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл дәрежеде бұзылуы және 11%-да бүйрек функциясының ауырлығы орташа дәрежедеі бұзылуы байқалды. Пациенттердің 51%-ы ерлер, 84%-ы еуропалықтар, 8%-ы азиялықтар, 4%-ы афроамерикалықтар және 4%-ы басқа нәсілдер болды. Пациенттердің 81%-да дене салмағы индексі (ДСИ) ≥ 27 болды. Ол өз алдына, талапқа сай бақыланбаған 2-ші типті қант диабеті мен гипертензия бар пациенттердің қатысуымен 12-апталық плацебо-бақыланатын екі зерттеу жүргізілді.
Жүрек-қантамыр және бүйрек құбылыстарына әсерін бағалау үшін анықталған жүрек-қантамыр ауруымен немесе онсыз 2-ші типті қант диабеті бар 17160 пациенттің қатысуымен плацебомен салыстырылатын дапаглифлозин 10 мг/тәулік дозада қолданылған жүрек-қантамыр нәтижелеріне зерттеу (DECLARE) жүргізілді.
Гликемиялық бақылау
Монотерапия
Форсига препаратымен монотерапияның қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау мақсатында ұзақтығы 2 апта (қосымша кезеңмен) салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу 2-ші типті қант диабеті жеткіліксіз бақыланған пациенттерде жүргізілді. Дапаглифлозинді тәулігіне бір рет қабылдау, плацебомен салыстырғанда, HbA1c деңгейінің статистикалық мәнді (p < 0.0001) төмендеуіне әкелді (2 кесте).
Зерттеудің қосымша кезеңінде HbA1c деңгейінің төмендеуі 102-ші аптаға дейін сақталды (бастапқы деңгейге қатысты түзетілген орташа өзгеріс, тиісінше, 10 мг дозада дапаглифлозин мен плацебо үшін −0.61 және −0.17% құрады).
2 кесте. Дапаглифлозинді монотерапия ретінде қолдану бойынша плацебо-бақыланатын зерттеудің 24-ші аптадағы нәтижелері (LOCFa)
Монотерапия
Дапаглифлозин — Плацебо
10 мг
Nb — 70 — 75
HbA1c (%)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 8.01 — 7.79
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −0.89 — −0.23
Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −0.66*
(95% СА) — (−0.96, −0.36)
Мына мәнге қол жеткізген пациенттер (%):
HbA1c < 7 %
Бастапқы деңгей бойынша түзетілген — 50.8§ — 31.6
Дене салмағы (кг)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 94.13 — 88.77
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −3.16 — −2.19
Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −0.97
(95% СА) — (−2.20, 0.25)
aLOCF - соңғы қадағалау деректерін алға жылжыту (шұғыл ем қолдануға дейін алынған)
bЗерттеудің қысқа мерзімді салыстырмалы жасырын кезеңі барысында зерттелетін препараттың, ең болмаса, бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер
cБастапқы мәніне түзетумен ең аз квадраттар әдісімен орташа мәні
*Плацебомен салыстырмалы p мәні < 0.0001
§Статистикалық маңызы қосымша соңғы нүктелер үшін тізбекті тестілеу шарасы нәтижесінде бағаланбады.
Қосымша біріктірілген ем
Кем түспейтін тиімділік дәлелдерін алу үшін 52-апталық белсенді бақыланатын зерттеу барысында (ұзақтығы 52 және 104 апта қосымша кезеңдерімен) Форсига гликемиялық бақылауы жеткіліксіз пациенттерде (HbA1c > 6.5% және ≤ 10%) сульфонилмочевина туындыларымен (глипизид) бірге метформинмен емдеумен салыстырғанда, метформинмен емге қосымша ретінде бағаланды. Алынған нәтижелер, глипизидпен салыстырғанда, бастапқы деңгейге қатысты 52 апта өткеннен кейінгі HbA1c мәнінің ұқсас орташа төмендегенін айғақтады, бұл зерттелетін препараттың кем түспейтін тиімділігін растады (3 кесте). 104 апта өткен соң бастапқы деңгейге қатысты түзетілген HbA1c орташа өзгерісі дапаглифлозин үшін -0.32% және глипизид үшін -0.14% болды. 208 апта өткен соң бастапқы деңгейге қатысты түзетілген HbA1c орташа өзгерісі дапаглифлозин үшін -0.10% және глипизид үшін 0.20% құрады. 52, 104 және 208 апта өткен соң дапаглифлозинмен емдеу тобындағы пациенттердің едәуір аз үлесінде (тиісінше, 3.5 %; 4.3% және 5.0%), глипизид қабылдаған топпен салыстырғанда, гипогликемияның кемінде бір көрінісі (тиісінше, 40.8 %; 47.0% және 50.0%) байқалды. 104 және 208 аптадан кейінгі бағалау кезінде зерттеуге қатысуды жалғастырған пациенттер үлесі дапаглифлозинмен емдеу тобы үшін 56.2% және 39.7%, ал глипизидпен емдеу тобы үшін 50.0% және 34.6% құрады.
3 кесте. 52-ші аптада метформинге қосымша ретінде дапаглифлозин мен глипизид қолдануды салыстырудың белсенді бақыланатын зерттеу нәтижелері (LOCFа)
Көрсеткіш — Дапаглифлозин + метформин — Глипизид + метформин
Nb — 400 — 401
HbA1c (%)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 7.69 — 7.74
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −0.52 — −0.52
Глипизид + метформин біріктірілімімен салыстырмалы айырмасыс — 0.00d
(95% СА) — (−0.11, 0.11)
Дене салмағы (кг)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 88.44 — 87.60
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −3.22 — 1.44
Глипизид + метформин біріктірілімімен салыстырмалы айырмасыс — −4.65*
(95% СА) — (−5.14, −4.17)
aLOCF - соңғы бақылау деректерін алға жылжыту
bЗерттеуге қосылудан кейін тиімділігінің бастапқы және, ең болмаса, бір бағалануымен ем қабылдаған барлық рандомизацияланған пациенттер
cБастапқы мәніне түзету жасалатын ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні
dГлипизид + метформин біріктірілімі тиімділігі жағынан кем түспейді
*p мәні < 0.0001
Дапаглифлозинді метформинге, глимепиридке, сульфонилмочевина туындысымен метформинге, ситаглиптинге (метформинмен немесе онсыз) немесе инсулин препаратына қосымша тағайындау, плацебо алған топпен салыстырғанда, 24 аптадан кейін бағалау кезінде HbA1c деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуіне әкелді (р < 0.0001; 4, 5 және 6 кестелер).
24 аптада байқалған HbA1c деңгейінің төмендеуі біріктірілген емдеу режимдерінің (глимепирид және инсулин) және одан кейінгі зерттеулерінде сақталды, оны 48 аптадағы (глимепирид үшін) деректер және 104 аптадағы (инсулин үшін) деректер айғақтайды. 48 апта өткен соң ситаглиптинге (метформинмен немесе онсыз) 10 мг дозадағы дапаглифлозин мен плацебо үшін бастапқы деңгейден түзетілген орташа мәні, тиісінше, -0.30% және 0.38% құрады. Метформинге дапаглифлозин қосылған зерттеуде HbA1c деңгейінің төмендеуі 102 аптаға дейін сақталды (10 мг дозадағы дапаглифлозин мен плацебо үшін бастапқы деңгейден түзетілген орташа мәні, тиісінше, -0.78% және 0.02% құрады). 104 аптадан кейін инсулинді қолдану кезінде (пероральді гипогликемиялық дәрілік заттарды қосымша қолданумен немесе онсыз) HbA1c бастапқы деңгейінің түзетілген орташа мәні, 10 мг дозадағы дапаглифлозин мен плацебо үшін, тиісінше, -0.7% және -0.06% құрады. 48 және 104 апта өткен соң инсулин дозасы 10 мг дозада дапаглифлозин қабылдаған пациенттерде, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, тұрақты күйде қалып, орта есеппен, 76 ХБ/тәулік құрады. Плацебо тобында дозаның бірқалыпты жоғарылауы бастапқы деңгейге қатысты (орташа доза 84 және 92 ХБ/тәулік құрады) 48 және 104 апта өткен соң, тиісінше, 10.5 және 18.3 ХБ/тәулік құрады. 104 аптадан кейін зерттеуге қатысуды жалғастырған пациенттер үлесі 10 мг дозада дапаглифлозинмен емдеу тобында 72.4%, ал плацебо тобында 54.8% құрады.
4 кесте. Дапаглифлозинді метформинмен немесе ситаглиптинмен (метформинмен немесе онсыз) біріктірілімде қолдану бойынша 24-апталық плацебо-бақыланатын зерттеулер нәтижелері (LOCFа)
Біріктірілген ем
Метформин1 — ДПП-4 тежегіші (ситаглиптин2) ± метформин1
Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо — Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо
Nb — 135 — 137 — 223 — 224
HbAlc (%)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 7.92 — 8.11 — 7.90 — 7.97
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −0.84 — −0.30 — −0.45 — 0.04
Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −0.54* — −0.48*
(95% СА) — (−0.74, −0.34) — (−0.62, −0.34)
Мына мәнге қол жеткізген пациенттер (%):
HbAlc < 7 %
Бастапқы деңгей бойынша түзетілген — 40.6** — 25.9
Дене салмағы (кг)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 86.28 — 87.74 — 91.02 — 89.23
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −2.86 — −0.89 — −2.14 — −0.26
Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −1.97* — −1.89*
(95% СА) — (−2.63, −1.31) — (−2.37, −1.40)
1Meтформин ≥1500 мг/тәулік.
2Ситаглиптин 100 мг/тәулік
aLOCF — соңғы қадағалау деректерін алға жылжыту (шұғыл ем қолдануға дейін алынған)
bЗерттеудің қысқа мерзімді салыстырмалы жасырын кезеңі барысында бүркемеленген зерттелетін препараттың, ең болмаса, бір дозасын алған рандомизацияланған пациенттер
cБастапқы мәніне түзету жасалатын ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні
* Плацебо + пероральді гипогликемиялық препарат біріктірілімімен салыстырмалы
р мәні < 0.0001
** Плацебо + пероральді гипогликемиялық препарат біріктірілімімен салыстырмалы
р < 0.05 мәні
5 кесте. Дапаглифлозинді сульфонилмочевина (глимепирид) препаратымен немесе метформинмен және сульфонилмочевина препаратымен біріктірілімде қолдану бойынша 24-апталық плацебо-бақыланатын зерттеулер нәтижелері
Біріктірілген ем
Сульфонилмочевина препараты (глимепирид1) — Сульфонилмочевина препараты + метформин2
Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо — Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо
Na — 151 — 145 — 108 — 108
HbA1c (%)b
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 8.07 — 8.15 — 8.08 — 8.24
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −0.82 — −0.13 — −0.86 — −0.17
Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −0.68* — −0.69*
(95% СА) — (−0.86, −0.51) — (−0.89, −0.49)
Мына мәнге қол жеткізген пациенттер (%):
HbA1c < 7% (LOCF)d
Бастапқы деңгей бойынша түзетілген — 31.7* — 13.0 — 31.8* — 11.1
Дене салмағы (кг)
(LOCF)d
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 80.56 — 80.94 — 88.57 — 90.07
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −2.26 — −0.72 — −2.65 — −0.58
Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −1.54* — −2.07*
(95% СА) — (−2.17, −0.92) — (−2.79, −1.35)
1Глимепирид 4 мг/тәулік.
2Метформин (дереу немесе ұзақ уақыт босап шығатын) ≥ 1500 мг/тәулік дозада зерттеуге қосылуға дейін кемінде 8 апта бойы сульфонилмочевина туындысының ең жоғары дозасының жартысынан төмен болмауы тиіс ең жоғары жағымды дозамен біріктірілімде
a Зерттеуге қосылудан кейін тиімділігінің бастапқы және, ең болмаса, бір бағалауымен ем қабылдаған барлық рандомизацияланған пациенттер
c 1 және 2 бағандар: LOCF әдісін пайдаланумен талданған HbA1с деңгейлері (d сілтемесін қараңыз); 3 және 4 бағандар; LRM әдісін пайдаланумен талданған HbA1c деңгейлері (e сілтемесін қараңыз)
cБастапқы мәніне түзету жасалатын ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні
dLOCF — соңғы қадағалау деректерін алға жылжыту (шұғыл ем қолдануға дейін алынған)
e LRM — ұзына бойы қайта өлшеу деректерін талдау
* Плацебо + пероральді гипогликемиялық препарат біріктірілімімен салыстырмалы
р мәні < 0.0001
6 кесте. Дапаглифлозинді инсулинмен біріктірілімде (пероральді гипогликемиялық препараттарды қоспай немесе қосып) қолдану бойынша плацебо-бақыланатын зерттеудің 24-ші аптадағы нәтижелері (LOCFа)
Көрсеткіш — Дапаглифлозин 10 мг + инсулин ± пероральді гипогликемиялық препараттар 2 — Плацебо + инсулин ± пероральді гипогликемиялық препараттар 2
Nb — 194 — 193
HbA1c (%)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 8.58 — 8.46
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −0.90 — −0.30
Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −0.60*
(95% СА) — (−0.74, −0.45)
Дене салмағы (кг)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 94.63 — 94.21
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −1.67 — 0.02
Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −1.68*
(95% СА) — (−2.19, −1.18)
Инсулиннің орташа тәуліктік дозасы (ХБ) 1
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 77.96 — 73.96
Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс с — −1.16 — 5.08
Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −6.23*
(95% СА) — (−8.84, −3.63)
Инсулиннің орташа тәуліктік дозасын кемінде 10% төмендетумен зерттеуге қатысушылар (%) — 19.7** — 11.0
a LOCF - соңғы қадағалау деректерін алға жылжыту (егер қажет болса, инсулин дозасын бірінші арттыру алдында немесе сол күні)
bЗерттеудің қысқа мерзімді салыстырмалы жасырын кезеңі барысында бүркемеленген зерттелетін препараттың, ең болмаса, бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер
c Бастапқы мәніне және қантты төмендететін пероральді препараттың болуына түзету жасалатын ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні
* Плацебо + инсулин ± қант төмендететін пероральді препаратпен салыстырмалы p < 0.0001 мәні
* * Плацебо + инсулин ± қант төмендететін пероральді препаратпен салыстырмалы p < 0.05 мәні
1 Инсулинмен ем режимінде дозаларды (қысқа әсер ететін инсулин, әсер ету ұзақтығы орташа инсулин мен негіздік инсулинді қоса) арттыруға, егер қатысушылар аш қарын плазмадағы глюкоза (АҚГ) деңгейінің алдын ала белгіленген критерийлеріне сәйкес келген жағдайда ғана, рұқсат етілді
2 Қатысушылардың 50%-ы инсулинді бастапқы деңгейде монотерапия ретінде қабылдады; 50%-ы инсулинге қосымша бір немесе екі пероральді гипогликемиялық дәрілік зат қабылдады. Екінші топта пациенттердің 80%-ы тек метформин қабылдады, 12%-ы метформин мен сульфонилмочевин туындысын қабылдады, қалған пациенттер басқа пероральді гипогликемиялық дәрілік заттарды қабылдады.
Дәрі-дәрмектік емдеу қабылдамаған пациенттердегі метформинмен біріктірілімі
Бұрын ем қабылдамаған пациенттерде дапаглифлозинді (5 мг немесе 10 мг) метформинмен біріктірілімде қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау бойынша ұзақтығы 24 апта белсенді-бақыланатын екі зерттеуде, монотерапиямен салыстырғанда, бұрын ем алмаған 2-ші типті қант диабеті (HbA1c ≥ 7,5% және ≤ 12%) жеткіліксіз бақыланған, жалпы жиынтығы, 1 236 пациент қатысты.
10 мг дапаглифлозинді метформинмен біріктірілімде (тәулігіне 2 000 мг дейін) қолдану, жекелеген компоненттер емімен салыстырғанда, HbA1c көрсеткіші бойынша статистикалық мәнді жақсаруын қамтамасыз етті (7 кесте) және АПГ деңгейінің (аш қарын қан плазмасындағы глюкоза деңгейінің, жекелеген компоненттермен емдеумен салыстырғанда) және дене салмағының (метформинмен салыстырғанда) көбірек төмендеуіне әкелді.
7 кесте. Бұрын ем қабылдамаған пациенттерде дапаглифлозинмен және метформинмен біріктірілген емді қолдану бойынша белсенді бақыланатын зерттеудің 24-ші аптадағы нәтижелері (LOCFа)
Көрсеткіш — Дапаглифлозин 10 мг + Метформин — Дапаглифлозин 10 мг — Метформин
Nb — 211b — 219b — 208b
HbA1c (%)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 9.10 — 9.03 — 9.03
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −1.98 — −1.45 — −1.44
Дапаглифлозинмен салыстырмалы айырмасыc — −0.53*
(95% СА) — (−0.74, −0.32)
Метформинмен салыстырмалы айырмасыc — −0.54* — −0.01
(95% СА) — (−0.75, −0.33) — (−0.22, 0.20)
a LOCF – соңғы қадағалау деректерін алға жылжыту (жедел емді қолдануға дейін алынған)
bЗерттеудің қысқа мерзімді салыстырмалы жасырын кезеңі барысында бүркемеленген зерттелетін препараттың, ең болмаса, бір дозасын алған рандомизацияланған пациенттер
c Бастапқы мәніне түзету жасалатын ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні
* p мәні < 0.0001.
Босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген ем
Ұзақтығы 28 апта салыстырмалы жасырын белсенді бақыланатын зерттеуде дапаглифлозин мен босап шығуы ұзаққа созылған эксенатид (ГПП-1 рецепторының агонисі) біріктірілімін қолдану тек метформин (HbA1c ≥ 8% және ≤ 12%) алған жеткіліксіз гликемиялық бақылауы бар пациенттерде дапаглифлозин монотерапиясымен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатид монотерапиясымен салыстырылды. Барлық емдеу топтарында, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, HbA1c деңгейінің төмендеуі білінді. Дапаглифлозинмен 10 мг және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген ем тобында, дапаглифлозин монотерапиясымен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатид монотерапиясымен салыстырғанда, бастапқы деңгейге қатысты HbA1c айтарлықтай төмендеуі көрсетілді (8 кесте).
8 кесте. Метформинмен біріктірілімде дапаглифлозин монотерапиясымен және ұзақ уақыт босап шығатын эксенатид монотерапиясымен салыстырғанда, дапаглифлозин мен босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидті қолдану бойынша 28 аптаға созылатын зерттеу нәтижелері (емдеу тағайындалған пациенттер)
Көрсеткіш — Дапаглифлозин 10 мг 1 рет/тәулік + босап шығуы ұзаққа созылған эксенатид 2 мг 1 рет/апта — Дапаглифлозин 10 мг 1 рет/тәулік + плацебо 1 рет/апта — Босап шығуы ұзаққа созылған эксенатид 2 мг 1 рет/апта + плацебо 1 р/тәулік
N — 228 — 230 — 227
HbA1c (%)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 9.29 — 9.25 — 9.26
Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріса — −1.98 — −1.39 — −1.60
Бастапқы деңгейге қатысты біріктірілім мен монотерапия арасындағы өзгерістердің орташа айырмашылығы (95% СА) — −0.59* (−0.84, −0.34) — −0.38** (−0.63, −0.13)
Мына мәнге қол жеткізген пациенттер (%) HbA1c < 7 % — 44.7 — 19.1 — 26.9
Дене салмағы (кг)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 92.13 — 90.87 — 89.12
Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріса — −3.55 — −2.22 — −1.56
Бастапқы деңгейге қатысты біріктірілім мен монотерапия арасындағы өзгерістердің орташа айырмашылығы (95% СА) — −1.33* (−2.12, −0.55) — −2.00* (−2.79, −1.20)
1 рет/тәулік – тәулігіне бір рет, 1 рет/апта – аптасына бір рет, N – пациенттер саны, СА - сенімді аралық.
a 28-аптадағы бастапқы мәндерден өзгерістеріне қатысты түзетілген орташа квадраттық мәндер (ОКМ) және емдеу топтары арасындағы айырмашылықтар бекітілген факторлар ретіндегі емдеуді, өңірді, HbA1c бастапқы деңгейін (< 9.0% немесе ≥ 9.0%), аптаны және апталарға қарай емдеу өзгерісін, сондай-ақ ковариата ретіндегі бастапқы мәнін қоса, қайта өлшеулердің аралас үлгісінің (MMRM) қолданылуымен үлгіленеді.
*p < 0.001, **p < 0.01.
Барлық p мәндері көптеген салыстырулар үшін түзетілген p мәндері болып табылады.
Талдауда шұғыл емнен кейінгі және зерттелетін дәрілік препарат қолданылуын мерзімінен бұрын тоқтатудан кейінгі өлшеулер қамтылмады.
Аш қарын қан плазмасындағы глюкоза деңгейі
Дапаглифлозинмен 10 мг монотерапия түрінде немесе метформинге, глимепиридке, метформин мен сульфонилмочевинаға, ситаглиптинге (метформинмен немесе онсыз) немесе инсулинге толықтыру ретінде емдеу, плацебомен салыстырғанда (-0.33-тен -0.21 ммоль/л дейін [-6.0-ден -3.8 мг/дл дейін]), аш қарын қан плазмасындағы глюкоза (АПГ) деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуіне (-1.90-нан -1,20 ммоль/л дейін [-34.2-ден -21.7 мг/дл дейін]) себеп болды. Осы әсері емдеудің алғашқы аптасында байқалды және 104-ші аптаны қоса уақытқа дейін қосымша зерттеулерде сақталды.
28 аптадан кейін 10 мг дапаглифлозинмен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген ем АПГ деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуіне әкелді: дапаглифлозинмен (p < 0.001) монотерапияда, -2.73 ммоль/л (-49.2 мг/дл) мәнімен салыстырғанда, -3.66 ммоль/л (-65.8 мг/дл) және эксенатидпен (p < 0.001) монотерапияда -2.54 ммоль/л (-45.8 мг/дл).
Қант диабетімен және шумақтық сүзілу жылдамдығы (ШСЖ) ≥ 45-тен <60 мл/мин/1.73м2 дейінгі пациенттердегі арнайы зерттеуде дапаглифлозинмен ем 24-ші аптаға қарай АПГ төмендеуіне әкелді: плацебо аясындағы -0.27 ммоль/л (-4.87 мг/дл) мәнімен салыстырғанда, -1.19 ммоль/л (-21.46 мг/дл) (p = 0.001).
Ас ішуден кейін қан плазмасындағы глюкоза деңгейі
Глимепиридпен емдеуге қосымша 10 мг дозада дапаглифлозинмен емдеу ас ішуден кейін 2 сағат өткен соң 24-ші аптада бағалау кезінде қан плазмасындағы глюкоза деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуіне алып келіп, осы көрсеткіштер 48-ші аптаға дейін сақталды.
Ситаглиптинмен (метформинмен немесе онсыз) қосып, 10 мг дозада дапаглифлозинмен біріктірілген ем 24-ші аптадағы бағалау кезінде ас ішуден кейін 2 сағаттан соң глюкоза деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуіне себеп болып, 48-ші аптаға дейін сақталды.
10 мг дапаглифлозинмен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген ем, дапаглифлозин немесе эксенатид монотерапиясымен салыстырғанда, 28-ші аптада бағалау кезінде ас ішуден кейін 2 сағаттан соң қан плазмасындағы глюкоза деңгейінің едәуір төмендеуіне әкелді.
Дене салмағы
Метформинмен, глимепиридпен, метформин және сульфонилмочевинамен, ситаглиптинмен (метформинмен немесе онсыз) немесе инсулинмен қосып, 10 мг дапаглифлозинмен біріктірілген ем 24 аптадан кейін бағалау кезінде дене салмағының статистикалық мәнді азаюын қамтамасыз етті (p < 0.0001; 4 және 5 кестелерді қараңыз). Осы әсерлері ұзақ мерзімді зерттеулерде сақталды. 48-ші аптада дапаглифлозинді ситаглиптинге толықтыру ретінде (метформинмен немесе онсыз) қолдану кезіндегі плацебомен айырмасы -2.22 кг құрады. 102-ші аптада метформинге толықтыру ретінде немесе инсулинге қосымша ретінде дапаглифлозинді қолдану аясында дене салмағының төмендеуі, плацебомен салыстырғанда, тиісінше, -2.14 және -2.88 кг құрады.
10 мг дапаглифлозинмен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген емдеу кезінде, бөлек алынған препараттар монотерапиясымен салыстырғанда, дене салмағының едәуір төмендеуі байқалады (8 кесте).
Дененің композициялық құрамын бағалау үшін екі энергетикалық рентгендік абсорбциометрия пайдаланылған қант диабеті бар 182 пациенттің қатысуымен 24- апталық зерттеу нәтижелері, плацебомен және метформинмен емдеу тобымен салыстырғанда, 10 мг дапаглифлозинмен және метформинмен емдеу тобындағы пациенттерде, тиісінше, майсыз дене салмағымен және сұйықтық жоғалтумен салыстырғанда, дене салмағының және майлы дене салмағының едәуір айқын азаюын көрсетті. Форсига препаратымен және метформинмен емдеу магнитті-резонансты томографияны пайдаланумен қосалқы талдау деректері бойынша, плацебо мен метформинді қолданумен салыстырғанда, сандық мәнде висцеральді май тінінің азаюына себеп болды.
Артериялық қысым
Плацебо-бақыланатын 13 зерттеудің жоспарланған талдауында 10 мг дапаглифлозинмен емдеу кезінде 24-ші аптада, плацебо тобында САҚ және ДАҚ -0.5 мм сын.бағ. төмендеуімен салыстырғанда, систолалық артериялық қысымның (САҚ) бастапқы деңгейінен 3.7 мм сын.бағ. және диастолалық артериялық қысымның (ДАҚ) -1.8 мм сын.бағ. өзгеруі байқалды. Осылай төмендеуі 104-ші аптаға дейін байқалды.
28 апта өткен соң 10 мг дапаглифлозинмен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген ем дапаглифлозин монотерапиясымен (-1.8 мм сын.бағ., р < 0.05) және эксенатид монотерапиясымен (-1.2 мм сын.бағ., p < 0.01) салыстырғанда, систолалық артериялық қысымның статистикалық мәнді көбірек төмендеуіне (-4.3 мм сын.бағ.) әкелді.
Плацебо-бақыланатын 12 апталық екі зерттеуде жеткіліксіз бақыланған 2-ші типті қант диабеті және артериялық гипертензия бар, жалпы жиынтығы, 1 062 пациент (бір зерттеуде АӨФт немесе АРБ және басқа зерттеуде гипертензияға басқа қарсы препаратпен біріктірілімде АӨФт немесе АРБ алдыңғы тұрақты еміне қарамастан) 10 мг дапаглифлозинмен немесе плацебомен ем қабылдады. 12-ші аптада екі зерттеуде де диабетке қарсы стандартты еммен біріктірілімде дапаглифлозинді 10 мг дозада қолдану HbA1c деңгейінің төмендеуіне және плацебо қолдануға түзету жасаумен, тиісінше, САҚ орта есеппен 3.1 және 4.3 мм сын.бағ. азаюына алып келді.
Қант диабетімен және ШСЖ ≥ 45-тен <60 мл/мин/1.73м2 дейінгі пациенттерді арнайы зерттеуде 24-ші аптаға қарай дапаглифлозинмен емдеу, плацебо қолдану кезіндегі -1.7 мм сын.бағ. салыстырғанда, отырған қалыпта САҚ -4.8 мм сын.бағ. төмендеуін де көрсетті (р < 0.05).
Бүйрек функциясының ауырлығы орташа дәрежеде бұзылуымен (3А дәрежедегі бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі) (еШСЖ ≥45-тен <60 мл/мин/1.73м2 дейін) пациенттердегі гликемиялық бақылау
Дапаглифлозин тиімділігі стандартты емдеу кезінде гликемиялық бақылауға жетпеген қант диабетімен және еШСЖ ≥ 45-тен 60 мл/мин/1.73 м2 дейінгі пациенттерде жеке бағаланды. Дапаглифлозинмен емдеу, плацебомен салыстырғанда, HbA1 көрсеткіштерінің және дене салмағының төмендеуіне әкелді (9 кесте).
9 кесте. Қант диабетімен және еШСЖ ≥ 45-тен < 60 мл/мин/1.73 м2 дейінгі пациенттерде дапаглифлозин қолдану бойынша плацебо-бақыланатын зерттеудің 24-аптадағы нәтижелері
Дапаглифлозинa 10 мг — Плацебо а
Nb — 159 — 161
HbA1c (%)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 8.35 — 8.03
Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісb — −0.37 — −0.03
Плацебомен салыстырмалы айырмасыb — −0.34*
(95% СА) — (−0.53, −0.15)
Дене салмағы (кг)
Бастапқы деңгей (орташа мән) — 92.51 — 88.30
Пайыздық мәнде бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −3.42 — −2.02
Пайыздық мәнде плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −1.43*
(95% СА) — (−2.15, −0.69)
аМетформин немесе метформин гидрохлориді дапаглифлозин және плацебо топтарындағы пациенттердің, тиісінше, 69.4% және 64.0%-да стандартты емдеу бөлігі болып табылды
bБастапқы мәніне түзету жасалатын ең аз квадраттар әдісімен есептелген орташа мәні
сБастапқы мәніне түзету жасалатын ең аз квадраттар әдісімен есептелген орташа мәнінен алынған
* p < 0.001
HbA1с бастапқы деңгейі ≥ 9% пациенттер
HbA1с бастапқы деңгейі ≥ 9.0% пациенттерде жоспарланған талдауда, метформинмен біріктірілімдегі сияқты (дапаглифлозин және плацебо топтарында, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, түзетілген орташа өзгеріс, тиісінше, -1.32% және -0.53% құраған), 10 мг дозада дапаглифлозин монотерапиясы 24-ші аптада HbA1с деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуін (10 мг дапаглифлозин және плацебо топтарында, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, түзетілген орташа өзгеріс, тиісінше, -2.04% және 0.19% құраған) көрсетті.
Жүрек-қантамырлық нәтижелер және бүйрек функциясының бұзылуы салдарынан болған нәтижелер
Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events study (DECLARE зерттеуі), дапаглифлозиннің 2-ші типті қант диабетінде жүрек-қантамыр нәтижелеріне әсерін зерттеу – бұл ағымдағы негізгі емге қосу кезінде дапаглифлозиннің жүрек-қантамыр нәтижелеріне плацебомен салыстырмалы әсерін анықтау үшін жүргізілген халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо- бақыланатын клиникалық зерттеу. Пациенттердің бәрінде 2-ші типті қант диабеті және жүрек-қантамырлық қауіптің, кем дегенде, екі қосымша факторы (ерлерде ≥ 55 жас немесе әйелдерде ≥ 60 жас және келесі факторлардың бірі (немесе одан да көп) - дислипидемия, гипертензия немесе шылым шегу) немесе анықталған жүрек-қантамыр ауруы болды.
Рандомизацияланған 17160 пациенттің 6974-де (40.6%) жүрек-қантамыр ауруы анықталды, ал 10186-да (59.4%) анықталған жүрек-қантамыр ауруы болмады. 8582 пациент 10 мг дозада дапаглифлозинмен емдеу тобына және 8578 пациент плацебо қолдану тобына рандомизацияланды, әрі оларға, орта есеппен, 4.2 жыл бойы қадағалау жүргізілді.
Зерттеу қауымының орта жасы – 63.9 жас, 37.4%-ы әйелдер болды. Жалпы, 22.4%-да ≤ 5 жыл бойы диабет болды, диабеттің орташа ұзақтығы 11.9 жылға созылды. Орташа HbA1c 8.3% құрап, орташа ДСИ 32.1 кг/м2 құрады.
Бастапқы деңгейде пациенттердің 10.0%-ның анамнезінде жүрек жеткіліксіздігі болды. Орташа ШСЖ 85.2 мл/мин/1.73 м2 құрап, пациенттердің 7.4%-да ШСЖ < 60 мл/мин/1.73 м2 және пациенттердің 30.3%-да микро-немесе макроальбуминурия (НАКА ≥ 30-дан ≤ 300 мг/г немесе > 300 мг/г) болды.
Пациенттердің көпшілігі (98%) метформинді (82%), инсулинді (41%) және сульфонилмочевинаны (43%) қоса, бастапқы деңгейде бір немесе одан көп диабетке қарсы препараттарды қолданды.
Бастапқы соңғы нүктелер жүрек-қантамыр өліміне, миокард инфарктісіне немесе ишемиялық инсультке (маңызды қолайсыз жүрек-қантамыр құбылысы) байланысты алғашқы оқиғаға дейінгі уақыт және жүрек жеткіліксіздігіне немесе жүрек-қантамыр өліміне байланысты алғашқы ауруханаға түсуге дейінгі уақыт болды. Екінші соңғы нүктелер бүйрек функциясына қатысты біріктірілген соңғы нүкте және кез келген себептен өлім болды.
Маңызды қолайсыз жүрек-қантамыр құбылыстары
Дапаглифлозин 10 мг дозада жүрек-қантамырлық өлімге ұшырау, миокард инфарктісі немесе ишемиялық инсульт біріктірілген соңғы нүктеде, плацебомен салыстырғанда, кем түспейтін тиімділігін көріністеді (бір жақты p < 0.001).
Жүрек жеткіліксіздігі немесе жүрек-қантамырлық өлім
Дапаглифлозин 10 мг дозасында, плацебомен салыстырғанда, жүрек жеткіліксіздігіне немесе жүрек-қантамырлық өлімге байланысты ауруханаға түсуді болдырмау артықшылығын көріністеді (1 сурет). Емдеу әсеріндегі айырмасы жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға түсу себебінен болды, бұл орайда жүрек-қантамырлық өлімге ұшырау айырмашылығы болмады (2 сурет).
Плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинмен емдеу пайдасы анықталған жүрек-қантамыр ауруымен және онсыз, бастапқы деңгейдегі жүрек жеткіліксіздігімен және онсыз пациенттерде байқалды және жасын, жынысын, бүйрек функциясын (ШСЖ) және өңірін қоса, барлық негізгі қосалқы топтарда бірдей болды.
1 сурет. Жүрек жеткіліксіздігі немесе жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан болатын өлім себебімен ауруханаға түсудің алғашқы жағдайына дейінгі уақыт
Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда Емдеу тобыЕмдеу тобыДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебоҚҚ (95% СА):ҚҚ (95% СА):Көрсетілген оқиғалары бар пациенттер (%)Көрсетілген оқиғалары бар пациенттер (%)
Рандомизациядан кейінгі айлар
Қауіп бар пациенттер саны
Дапаглифлозин: — 8 582 — 8 517 — 8 415 — 8 322 — 8 224 — 8 110 — 7 970 — 7 497 — 5 445 — 1 626
Плацебо: — 8 578 — 8 485 — 8 387 — 8 259 — 8 127 — 8 003 — 7 880 — 7 367 — 5 362 — 1 573
Қауіп тобындағы пациенттер - бұл кезеңнің басында қауіп тобындағы пациенттер саны.
ҚҚ - қауіптер қатынасы, СА - сенімді аралық
Негізгі және қосымша соңғы нүктелер бойынша нәтижелер 2 суретте көрсетілген. MACE қатысты дапаглифлозиннің плацебодан артықшылығы байқалмады (p = 0.172). Сондықтан бүйрек функциясына байланысты біріктірілген соңғы нүкте, әрі барлық себептерден болатын өлімге ұшырау растау тестісі шарасының бөлігі ретінде тексерілмеген.
2 сурет. Біріктірілген соңғы нүктелер мен олардың компоненттеріне, сондай-ақ қосымша соңғы нүктелер мен олардың компоненттеріне қатысты емдеу әсерлері
Р мәніР мәніҚауіптер қатынасы(95% СА)Қауіптер қатынасы(95% СА)Дапаглифлозинn (%)(N = 8582)Дапаглифлозинn (%)(N = 8582)
Негізгі соңғы нүктелерЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу/жүрек-қантамыр себептерінен болған өлімдер Жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлім / миокард инфарктісі / ишемиялық инсультБіріктірілген соңғы нүктелер компоненттеріЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуЖүрек-тамыр себептерінен болатын өлімМиокард инфарктісіИшемиялық инсультҚосымша соңғы нүктелерБүйрек функциясына байланысты біріктірілген соңғы нүктеБүйрек функциясына байланысты компоненттер:еШСЖ тұрақты төмендеуіТерминалдық бүйрек жеткіліксіздігіБүйрек тарапынан асқыну салдарынан өлімКез келген себептен өлімНегізгі соңғы нүктелерЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу/жүрек-қантамыр себептерінен болған өлімдер Жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлім / миокард инфарктісі / ишемиялық инсультБіріктірілген соңғы нүктелер компоненттеріЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуЖүрек-тамыр себептерінен болатын өлімМиокард инфарктісіИшемиялық инсультҚосымша соңғы нүктелерБүйрек функциясына байланысты біріктірілген соңғы нүктеБүйрек функциясына байланысты компоненттер:еШСЖ тұрақты төмендеуіТерминалдық бүйрек жеткіліксіздігіБүйрек тарапынан асқыну салдарынан өлімКез келген себептен өлім Плацебоn (%)(N = 8578) Плацебоn (%)(N = 8578)Плацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыПлацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыДапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсыДапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсы
Бүйрек функциясына байланысты біріктірілген соңғы нүкте: еШСЖ > 40%-дан еШСЖ < 60 мл/мин/1.73 м2 дейін тұрақты расталған төмендеуі және (немесе) бүйректің терминалдық жеткіліксіздігі (диализ ≥ 90 күн немесе бүйрек трансплантациясы, тұрақты расталған еШСЖ < 15 мл /мин/1.73 м2) және (немесе) жүрек-қантамыр ауруларының немесе бүйрек ауруының асқынуынан болатын өлім болып белгіленеді.
Р мәндері екі жақты болады. Қосымша соңғы нүктелер мен жекелеген компоненттер үшін P мәндері номиналдық болып табылады. Алғашқы оқиғаға дейінгі уақыт Кокс пропорционалды қауіптер үлгісінде талданды. Жекелеген компоненттер үшін алғашқы оқиғалар саны әр компонент үшін алғашқы оқиғалардың нақты саны болып табылады және біріктірілген соңғы нүктеге кіретін оқиғалар санымен көбейтілмейді.
СА — сенімді аралық.
Нефропатия
Дапаглифлозин ШСЖ расталған тұрақты төмендеуіне, бүйрек ауруының терминалдық сатысына, бүйрек функциясының бұзылуы салдарынан өлімге немесе жүрек-қантамырлық өлімге байланысты құбылыстар жиілігін төмендетті. Топтар арасындағы айырмасына бүйрек компоненттері құбылыстарының төмендеуі; ШСЖ тұрақты төмендеуі, бүйрек ауруының терминалдық сатысы және бүйрек дисфункциясы салдарынан өлім себеп болды (2 сурет).
Нефропатияға (ШСЖ тұрақты төмендеуі, бүйрек ауруының терминалдық сатысы және бүйрек дисфункциясы салдарынан өлім) дейінгі уақыт бойынша қауіптер қатынасы (ҚҚ), плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинді қолдану кезінде 0.53 (95% СА 0.43, 0.66) құрады.
Бұдан бөлек, дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда, тұрақты альбуминурия туындауын төмендетті (ҚҚ 0.79 [95% СА 0.72, 0.87]) және макролбуминурия регрессиясын жиірек тудырды (ҚҚ 1.82 [95% СА 1.51, 2.20]).
Жүрек жеткіліксіздігі
DAPA-HF зерттеуі: Лықсыту фракциясының төмендеуімен жүрек жеткіліксіздігі (СҚЛФ = 40%)
Жүрек жеткіліксіздігі кезіндегі қолайсыз нәтижелердің алдын алу үшін дапаглифлозин қолдануды зерттеу (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure study- DAPA-HF) – бұл стандартты базалық емге қосу кезінде дапаглифлозиннің жүрек-қантамыр ауруы асқынуынан және жүрек жеткіліксіздігінің өршуінен болатын өлім жиілігіне плацебомен салыстырмалы әсерін анықтау мақсатында орындалған жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының [NYHA]) II–IV функционалдық класы, лықсыту фракциясының төмендеуімен (сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы [СҚЛФ] ≤ 40%) жүргізілген халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу.
4 744 пациенттің 2 373-і 10 мг дозада дапаглифлозин алу үшін, 2 371-і плацебо алу үшін рандомизацияланды; пациенттерді қадағалау ұзақтығы медианасы 18 айға созылды. Зерттелген қауымдағы пациенттердің орта жасы – 66 жас, 77%-ы ерлер болды.
Бастапқыда пациенттердің 67.5%-ы NYHA бойынша II класқа, 31.6%-ы III класқа және 0.9%-ы IV класқа жатқызылды, СҚЛФ медианасы 32% құрады, жүрек жеткіліксіздігі жағдайларының 56%-ы ишемиялық, 36%-ы ишемиялық емес, 8%-ы этиологиясы түсініксіз болды. Әр емдеу тобында пациенттердің 42%-ның анамнезінде 2-ші типті қант диабеті аталды, әр топтағы пациенттердің тағы 3%-ы зерттеуге қосылу кезінде де, рандомизация кезінде де HbA1c ≥ 6,5% көрсеткіші негізінде 2-ші типті қант диабеті бар деп жіктелді. Пациенттер стандартты ем қабылдады; пациенттердің 94%-ы АӨФ тежегіштерін, АРБ немесе ангиотензин-неприлизин рецепторларының тежегіштерін (АНРТ, 11%), 96%-ы бета-блокаторлар, 71%-ы минералдық кортикоидты рецепторлар антагонистерін (МРА), 93%-ы диуретиктер қабылдады, 26%-да имплантацияланатын құрылғы (дефибрилятор функциясымен) болды.
Зерттеуге қосылу сәтінде еШСЖ ≥ 30 мл/мин/1.73 м2 болатын пациенттер қамтылды. Орташа еШСЖ 66 мл/мин/1.73 м2 құрады, еШСЖ 41% пациенттерде < 60 мл/мин/1.73 м2, еШСЖ 15%-да < 45 мл/мин/1.73 м2 құрады.
Жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан болатын өлім және жүрек жеткіліксіздігінің өршуі
Дапаглифлозин тиімділігі негізгі біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелерді – жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан болатын өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуды болдырмауға қатысты плацебодан артық болды (ҚҚ 0.74 [95% СА: 0.65, 0.85], p < 0.0001). Осы әсері емнің ерте мерзімдерінде байқалды және бүкіл зерттеу барысында сақталды (3 сурет).
3 сурет. Жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан алғашқы өліммен аяқталуға, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуге немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуға дейінгі уақыт
Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда Р мәні:Р мәні:ҚҚ (95% СА):ҚҚ (95% СА):Көрсетілген оқиғалары бар пациенттер (%)Көрсетілген оқиғалары бар пациенттер (%)ДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебо
Рандомизациядан кейінгі айлар
Қауіп бар пациенттер саны
Дапаглифлозин: — 2 373 — 2 305 — 2 221 — 2 147 — 2 002 — 1 560 — 1 146 — 612 — 210
Плацебо: — 2 371 — 2 258 — 2 163 — 2 075 — 1 917 — 1 478 — 1 096 — 593 — 210
Жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралу жүрек жеткіліксіздігінің өршуін емдеу қажеттілігімен (пероральді диуретиктерді қолдану көлемін арттырудан басқа) дәрігерге, мысалы, кезек күттірмейтін көмек бөлімшесіне жоспарланбаған жедел жүгіну ретінде белгіленді.
Қауіп тобындағы пациенттер – бұл кезеңнің басында қауіп тобындағы пациенттер саны.
Негізгі біріктірілген соңғы нүктенің үш компонентінің әрқайсысы емдеу әсерінің көрсеткіші болды (4 сурет). Жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралулар саны көп болмады.
4 сурет. Негізгі біріктірілген соңғы нүкте бойынша емдеу әсері, негізгі біріктірілген соңғы нүкте компоненттері және барлық себептен болатын өлім
Жүрек жеткіліксіздігіне себебімен ауруханаға түсуЖүрек жеткіліксіздігіне себебімен ауруханаға түсуБасқа себептерден өлімБасқа себептерден өлімЖүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлімЖүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлімЖүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуЖүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуЖүрек-қантамыр ауруларынан өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуЖүрек-қантамыр ауруларынан өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуР мәніР мәніКөрсетілген оқиға байқалған пациенттер(оқиғалар жиілігі)Көрсетілген оқиға байқалған пациенттер(оқиғалар жиілігі)Дапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсыДапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсыПлацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыПлацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыПлацебоПлацебоДапаглифлозинДапаглифлозинҚауіптер қатынасы(95% СА)Қауіптер қатынасы(95% СА)ҚҚ (95% СА)ҚҚ (95% СА)СипаттамаларыСипаттамалары
Жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралу жүрек жеткіліксіздігінің өршуін емдеу қажеттілігімен (пероральді диуретиктерді қолдану көлемін арттырудан басқа) дәрігерге, мысалы, кезек күттірмейтін көмек бөлімшесіне жоспарланбаған жедел жүгіну ретінде белгіленді.
Жекелеген компоненттер үшін алғашқы оқиғалар саны әр компонент үшін алғашқы оқиғалардың нақты саны болып табылады және біріктірілген соңғы нүктеге кіретін оқиғалардың санымен көбейтілмейді.
Оқиғалар жиілігі қадағалаудың 100 пациент-жылына оқиға болған пациенттердің саны ретінде ұсынылды.
Жекелеген компоненттер үшін р мәні және барлық себептен болатын өлім номиналдық болып табылады.
Дапаглифлозин жүрек жеткіліксіздігі (алғашқы және қайталанған) және жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан болған өлім себебімен ауруханаға түсу жағдайларының жалпы санын азайтты; дапаглифлозин тобында 567 оқиға, плацебо тобында 742 оқиға тіркелді (жиіліктер қатынасы 0.75 [95% СА: 0.65, 0.88]; p = 0.0002).
Дапаглифлозинмен ем артықшылықтары 2-ші типті қант диабетімен де, онсыз да жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде байқалды. Дапаглифлозин негізгі біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелердің даму жиілігін: қант диабеті бар пациенттерде 0.75 (95% СА: 0.63, 0.90) және қант диабеті жоқ пациенттерде 0.73 (95% СА: 0.60, 0.88) ҚҚ тұсында жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан және жүрек жеткіліксіздігінің өршуінен болатын өліммен аяқталу оқиғаларының жиілігін төмендетті.
Негізгі соңғы нүктеге қатысты, плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинмен ем артықшылығы басқа негізгі қосалқы топтарда да, оның ішінде жүрек жеткіліксіздігінің қатар жүретін еміне, бүйрек функциясына (еШСЖ), пациенттердің жасына, жынысына және өңірге қатысты да тұрақты болды.
Пациенттер хабарлаған нәтижелер – жүрек жеткіліксіздігі симптомдары
Жүрек жеткіліксіздігі симптомдарына қатысты дапаглифлозиннің емдік әсері Канзас-Сити кардиомиопатия сауалнамасының жалпы симптомдары шкаласы (KCCQ-TSS) бойынша бағаланды, соның көмегімен жүрек жеткіліксіздігі симптомдарының, оның ішінде қалжырау, шеткері ісіну, ентігу және ортопноэ жиілігі мен ауырлығы саны жағынан анықталды. Бағалау 0-ден 100 дейінгі балл мәнінде орындалады, осы орайда жоғарырақ балл жақсы денсаулық жағдайын көріністейді.
Дапаглифлозинмен ем кезінде жүрек жеткіліксіздігі симптомдарына қатысты, плацебомен салыстырғанда, статистикалық және клиникалық мәнді артықшылықтары байқалды, бұл 8 ай өткен соң бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс бойынша KCCQ-TSS көмегімен анықталды (пациенттердің салыстырмалы жұптарындағы «жеңістер» қатынасы (Win Ratio) 1.18 [95% СА: 1.11, 1.26]; p < 0.0001). Нәтижелерге симптомдардың жиілігі де, жағымдылығы да ықпал етті. Артықшылықтар жүрек жеткіліксіздігінің симптомдарын жеңілдетуге де, жүрек жеткіліксіздігі нашарлауын болдырмауға да қатысты байқалды.
Респонденттерді талдау кезінде, 5 балл немесе одан көп болып белгіленген бастапқы деңгеймен салыстырғанда, 8 айдан кейін KCCQ-TSS бойынша клиникалық мәнді жақсаруы болған пациенттер үлесі, плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинмен емдеу тобында жоғары болды. 5 балл және одан көп болып белгіленген клиникалық мәнді нашарлауы бар пациенттер үлесі, плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинмен емдеу тобында төмен болды. Дапаглифлозин қолдану кезінде байқалатын артықшылықтар өте маңызды клиникалық мәні бар өзгерістер үшін басым консервативті шектік мәндерді қолдану кезінде сақталды (10 кесте).
10 кесте. KCCQ-TSS шкаласы бойынша 8 айдан кейінгі клиникалық мәнді жақсару немесе нашарлау байқалған пациенттер саны және үлесі (%)
8 айдан кейінгі бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс: — Дапаглифлозин 10 мг na= 2086 — Плацебо na = 2062
Жақсару — n (%) жақсаруменb — n (%) жақсаруменb — Мүмкіндіктер қатынасыс (95% СА) — p мәніf
≥ 5 балл — 933 (44.7) — 794 (38.5) — 1,14 (1.06, 1.22) — 0.0002
≥ 10 балл — 689 (33.0) — 579 (28.1) — 1.13 (1.05, 1.22) — 0.0018
≥ 15 балл — 474 (22.7) — 406 (19.7) — 1,10 (1.01, 1.19) — 0.0300
Нашарлау — n (%) нашарлауменd — n (%) нашарлаумен d — Мүмкіндіктер қатынасые (95% СА) — p мәніf
≥ 5 балл — 537 (25.7) — 693 (33.6) — 0.84 (0.78, 0.89) — <0.0001
≥ 10 балл — 395 (18.9) — 506 (24,5) — 0.85 (0.79, 0.92) — <0.0001
a KCCQ-TSS бойынша сұралған немесе 8 ай өтуіне дейін қайтыс болған пациенттер саны.
b Бастапқы деңгейге қатысты кемінде 5, 10 немесе 15 балл құрайтын жақсаруы байқалған пациенттер саны. Осы уақыт нүктесінен бұрын қайтыс болған пациенттер жай-күйі жақсармаған топқа жатқызылды.
c Жақсаруға тән > 1 мүмкіндіктер қатынасы 10 мг дапаглифлозин артықшылығын білдіреді.
d Бастапқы деңгейіне қатысты кемінде 5 немесе 10 балл құрайтын нашарлауы байқалған пациенттер саны. Осы уақыт нүктесінен бұрын қайтыс болған пациенттер жай-күйі нашарлаған топқа жатқызылады.
c Нашарлауына тән > 1 мүмкіндіктер қатынасы 10 мг дапаглифлозин артықшылығын білдіреді.
f р мәндері номиналдық болып табылады.
Нефропатия
Бүйрек функциясына байланысты біріктірілген соңғы нүктеге кіретін бірнеше қолайсыз нәтижелер тіркелді (еШСЖ ≥ 50% расталған тұрақты төмендеуі, ТБЖ немесе бүйрек тарапынан асқынулар салдарынан өлім); олардың даму жиілігі дапаглифлозин тобында 1.2% және плацебо тобында 1.6% құрады.
DELIVER зерттеуі: сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы > 40% жүрек жеткіліксіздігі
Жүрек жеткіліксіздігі және сақталған лықсыту фракциясы бар пациенттердің тіршілік көрсеткіштерін жақсартуына қатысты дапаглифлозинді бағалауға арналған зерттеу (Dapagliflozin Evaluation to improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection fraction Heart Failure-DELIVER) – бұл дапаглифлозиннің, плацебомен салыстырғанда, жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлімге ұшырау көрсеткіштерінің жиілігіне және жүрек жеткіліксіздігі симптомдарының нашарлауына әсерін анықтау мақсатында СҚЛФ > 40% жүрек жеткіліксіздігі (NYHA жіктеуіне сай II-IV класс) және құрылымдық жүрек бұзылуларының белгілері бар ≥ 40 жастағы пациенттер қатысқан халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу.
6 263 пациенттің 3 131-і 10 мг дозада дапаглифлозинмен ем тобына, ал 3 132-сі плацебо тобына рандомизацияланған; қадағалау кезеңінің медианасы 28 айға созылды. Зерттеуге жеделге жуық жүрек жеткіліксіздігі бар 654 (10%) пациент қамтылды (пациенттер жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу кезінде немесе шыққаннан кейін 30 күн ішінде рандомизацияланған болып белгіленді). Зерттелетін қауымның орта жасы – 72 жас, 56%-ы ерлер болды.
Бастапқы деңгейде пациенттердің 75%-ы NYHA бойынша II класқа, 24%-ы III класқа және 0.3%-ы IV класқа сәйкес болып жіктелді. СҚЛФ медианасы 54%, СҚЛФ ≤ 49% пациенттерде 34%, СҚЛФ 36% барларда 50-59% және 30% СҚЛФ барларда ≥ 60% құрады. Әр емдеу тобында пациенттердің 45%-да 2-ші типті қант диабеті диагностикаланды. Бастапқы деңгейдегі емге АӨФт/АРБ/ИРАН (77%), бета-блокаторлар (83%), диуретиктер (98%) және АМР (43%) қамтылды.
Орташа еШСЖ 61 мл/мин/1.73 м2 құрап, пациенттердің 49%-да еШСЖ < 60 мл/мин/1.73 м2, 23%-да < 45 мл/мин/1.73 м2 және 3% -да < 30 мл/мин/1.73 м2 құрады.
Дапаглифлозин жүрек-қантамыр ауруларының асқынуы салдарынан өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралу қамтылатын негізгі біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендетуге қатысты плацебодан артық болды (ҚҚ 0.82 (95% СА: 0.73; 0.92); p = 0.0008) (5 сурет).
5 сурет. Жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан алғашқы тіркелген өліммен аяқталу оқиғасына, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуге немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралуға дейінгі уақыт
Жағымсыз құбылыстары бар пациенттер %Жағымсыз құбылыстары бар пациенттер %Рандомизациядан кейінгі айларРандомизациядан кейінгі айларҚҚ (95 % СА ): 0.82 (0.73; 0.92)p мәні < 0.0008ҚҚ (95 % СА ): 0.82 (0.73; 0.92)p мәні < 0.0008Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда ДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебо
Қауіп тобындағы пациенттер саны
Дапаглифлозин — 3131 — 3040 — 2949 — 2885 — 2807 — 2716 — 2401 — 1982 — 1603 — 1181 — 801 — 389
Плацебо — 3132 — 3007 — 2896 — 2799 — 2710 — 2608 — 2080 — 1923 — 1554 — 1140 — 772 — 383
Жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралу жүрек жеткіліксіздігінің өршуін емдеу қажеттілігімен (пероральді диуретиктердің арттырылауынан басқа), мысалы, кезек күттірмейтін көмек бөлімінде жедел жоспарланбаған тексерілу болып белгіленді.
Қауіп тобындағы пациенттер – бұл кезеңнің басында қауіп тобындағы пациенттер саны.
6 суретте негізгі біріктірілген соңғы нүктенің үш құрамдас бөлігінің емдеу әсеріне ықпалы ұсынылған.
6 сурет. Негізгі біріктірілген соңғы нүкте мен оның компоненттерін бағалау кезіндегі емдеу әсерлері
Сипаттамалары — Қауіптер арақатынасы (95% СА) — Жағымсыз құбылыс байқалған пациенттер (даму жиілігі) — Қауіптер арақатынасы (95% СА)
Дапаглифлозин (N = 3131) — Плацебо (N = 3132)
Жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралу — 512 (7.8) — 610 (9.6) — 0.82 (0.73; 0.92)
Жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу — 329 (5.0) — 418 (6.5) — 0.77 (0.67; 0.89)
Жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралу — 60 (0.9) — 78 (1.1) — 0.76 (0.55; 1.07)
Жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлім — 231 (3.3) — 261 (3.8) — 0.88 (0.74;1.05)
Дапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсы — Плацебо қолдану кезінде нәтиже жақсы
Жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралу жүрек жеткіліксіздігінің өршуін емдеу қажеттілігімен (пероральді диуретиктерді арттырудан басқа), мысалы, кезек күттірмейтін көмек бөлімінде жоспарланбаған шұғыл дәрігерге тексерілу болып белгіленді.
Жекелеген компонент үшін алғашқы құбылыстардың саны жекелеген компонент үшін алғашқы құбылыстардың нақты саны болып табылады және біріктірілген соңғы нүктеге кіретін құбылыстар санымен көбейтілмейді.
Құбылыстар жиілігі кейіннен қадағалаудың 100 пациент-жылына құбылыс байқалған пациенттер саны ретінде ұсынылады
Негізгі соңғы нүктенің компоненті ретінде ұсынылған жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлім қосымша соңғы нүкте ретінде 1-ші типті қателерді бейресми бақылау шеңберінде де тестіленді.
Дапаглифлозин жүрек жеткіліксіздігіне байланысты құбылыстардың жалпы санын (жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға алғашқы және қайтадан жатқызу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралу болып белгіленген) және жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлімді төмендетуде плацебодан артық болды; плацебо қолдану тобындағы 1057 құбылыспен салыстырғанда, дапаглифлозин қолдану тобында 815 құбылыс тіркелді (ҚҚ 0.77 [95% СА: 0.67; 0.89]; p = 0.0003).
Плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинмен емдеу артықшылығы, негізгі соңғы нүктені бағалау нәтижелеріне сай, СҚЛФ ≤ 49%, 50-59% және ≥ 60% пациенттердің қосалқы топтарында байқалды. Әсерлері, мысалы, жасына, жынысына, NYHA класына, NT-proBNP деңгейіне ((N-терминалдық ми аралық натрийурездік пептид), жеделге жуық статусы және 2-ші типті қант диабетінің статусы бойынша жіктелген басқа негізгі қосалқы топтарда да бірдей болды.
Пациенттер хабарлаған нәтижелер – жүрек жеткіліксіздігі симптомдары
Дапаглифлозинмен ем кезінде жүрек жеткіліксіздігі симптомдарына қатысты, плацебомен салыстырғанда, статистикалық мәнді артықшылықтары байқалды, бұл 8 айдан кейін бастапқы деңгейіне қатысты өзгеріс бойынша KCCQ-TSS шкаласы көмегімен анықталды (пациенттердің салыстырмалы жұптарындағы «жеңістер» қатынасы (Win Ratio) 1.11 құрады [95% СА: 1.03; 1.21]; p = 0.0086). Нәтижелерге симптомдардың жиілігі де, жағымдылығы да ықпал етті.
Емдеуге жауап беретін пациенттерді талдау кезінде 8 айдан кейін бастапқы деңгейге қатысты KCCQ-TSS орташа (≥ 5 балл) немесе едәуір (≥ 14 балл) нашарлауы байқалған қатысушылар үлесі дапаглифлозин қолдану тобында төмен болды; дапаглифлозин қабылдаған пациенттердің 24.1%-да, плацебо алған пациенттердің 29.1%-бен салыстырғанда, бірқалыпты нашарлау байқалды (ҚҚ 0.78 [95% СА: 0.64; 0.95]), ал дапаглифлозин қабылдаған пациенттердің 13.5%-да, плацебо алған пациенттердің 18.4%-бен салыстырғанда, едәуір нашарлауы байқалды (ҚҚ 0.70 [95% СА: 0.55; 0.88]). Мардымсыз немесе бірқалыпты жақсаруы (≥ 13 балл) немесе едәуір жақсаруы (≥ 17 ұпай) болған пациенттер үлесі емдеу топтары арасында ерекшеленбеді.
Dapa-HF және DELIVER зерттеулерінде пациенттердегі жүрек жеткіліксіздігі
Dapa-HF және DELIVER зерттеулерінің біріктірілген талдау нәтижелеріне сай, жүрек-қантамыр ауруларының асқынуы салдарынан өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралу қамтылатын біріктірілген соңғы нүктеге қатысты ҚҚ, плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозин қолдану кезінде 0.78 құрады (95% СА: 0.72; 0.85), p < 0.0001. Емдеу әсері СҚЛФ айқындылығы дәрежесіне қарай әсерінің әлсіреуінсіз бүкіл СҚЛФ диапазонында бірдей болды.
Dapa-HF және DELIVER зерттеулері нәтижелерінің алдын ала жоспарланған біріктірілген талдауында дапаглифлозин қолдану, плацебомен салыстырғанда, жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлім қаупін төмендетті (ҚҚ 0.85 [95% СА: 0.75; 0.96], p = 0.0115). Бұл әсер екі зерттеуде де байқалды.
Бүйректің созылмалы ауруы
Бүйректің созылмалы ауруы бар пациенттерде дапаглифлозиннің бүйрек нәтижелеріне және жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлімге әсерін бағалауға арналған зерттеу (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease, DAPA-CKD) – еШСЖ ≥25 ≤75 мл/мин/1.73 м2 және альбуминуриямен (UACR ≥200 ≤5000 мг/г) бірге бүйректің созылмалы ауруы (БСА) бар пациенттерде стандартты базалық емге қосу кезінде, плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозиннің біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелер жағдайларының жиілігіне, атап айтқанда: еШСЖ ≥ 50% төмендеуіне, бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысына (БЖТ) (еШСЖ <15 мл/мин/1.73 м2 тұрақты төмендеуі, жүйелі диализ немесе бүйрек трансплантациясы болып белгіленген) және бүйрек пен жүрек-қантамыр ауруларының асқынуы салдарынан өлімге әсерін анықтау мақсатында орындалған халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу түрінде болды.
4304 пациенттен 2152-сі 10 мг дозада дапаглифлозин алу тобына, ал 2152-сі плацебо тобына рандомизацияланды; қадағалау кезеңінің медианасы 28.5 айға созылды. Егер зерттеу кезінде еШСЖ 25 мл/мин/1.73 м2 төмен түссе және диализ қажет болған жағдайда жалғасуы мүмкін болса, емдеу жалғастырылды.
Зерттелген қауымның орта жасы – 61.8 жас, 66.9%-ы ерлер болды. Бастапқы деңгейде орташа еШСЖ 43.1 мл/мин/1.73 м2, UACR көрсеткіші медианасы 949.3 мг/г, пациенттердің 44.1%-да еШСЖ ≥30 <45 мл/мин/1.73 м2, ал 14.5%-да еШСЖ < 30 мл/мин/1.73 м2 құрады, пациенттердің 67.5%-да 2-ші типті қант диабеті байқалды. Пациенттер стандартты ем (СЕ) қабылдады; пациенттердің 97.0%-ы ангиотензин өзгертуші фермент (АӨФт) тежегішімен немесе ангиотензин рецепторларының блокаторымен (АРБ) ем қабылдады.
Тәуелсіз деректерді мониторингтеу комитетінің ұсынымы негізінде жоспарланған талдауға дейінгі тиімділігін бағалау үшін емнің ерте мерзімдерінде зерттеу тоқтатылды. Дапаглифлозин тиімділігі негізгі біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелерді: еШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін, жүрек-қантамыр ауруларының немесе бүйрек ауруының асқынуынан болатын өлімге ұшырауды болдырмауға қатысты плацебодан артық болды. Негізгі біріктірілген соңғы нүктесіне алғашқы жетуге дейінгі уақытқа қатысты Каплан-Майер кестесін негізге алғанда, емдеу әсері 4-ші айдан бастап айқын болды және зерттеудің соңына дейін сақталды (5 сурет).
7 сурет. Негізгі біріктірілген соңғы нүктеге алғашқы жетуге дейінгі уақыт: еШСЖ ≥ 50% тұрақты төмендеуі, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек тарапынан немесе жүрек-қантамыр ауруларының асқынуы салдарынан өлім
Р мәні:Р мәні:ҚҚ (95% СА):ҚҚ (95% СА):Рандомизациядан кейінгі айларРандомизациядан кейінгі айларҚауіп тобындағы пациенттер саныҚауіп тобындағы пациенттер саныДапаглифлозин: Плацебо:Дапаглифлозин: Плацебо:ДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебоКөрсетілген оқиғасы бар пациенттер (%)Көрсетілген оқиғасы бар пациенттер (%)
Қауіп тобындағы пациенттер – бұл кезеңнің басында қауіп тобындағы пациенттер саны.
Негізгі біріктірілген соңғы нүктенің барлық төрт компонентінің әрқайсысы бөлек ем әсеріне өз үлесін қосты. Бұдан бөлек, дапаглифлозин еШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысын (ТБЖ) немесе бүйрек тарапынан асқынулар салдарынан өлімге ұшырауды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелер жағдайларының жиілігін, сондай-ақ жүрек-қантамыр себептерінен өлімге ұшырауды төмендетуді және жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуді қамтитын біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелер жағдайларының жиілігін төмендетті. Дапаглифлозинмен ем бүйректің созылмалы ауруы бар пациенттердің ең жақсы жалпы тіршілік қабілетін қамтамасыз етті және барлық себептерден өлімге ұшырауды едәуір төмендетті (8 суретті қараңыз).
8 сурет. Негізгі және қосымша біріктірілген соңғы нүктелерге және олардың жекелеген компоненттеріне, сондай-ақ барлық себептерден өлімге ұшырауға қатысты емдеу әсерлері.
Негізгі соңғы нүктееШСЖ ≥ 50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін (ТБЖ), бүйрек тарапынан немесе жүрек-қантамыр себептерінен асқыну салдарынан өліммен аяқталуды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеҚосымша соңғы нүктелереШСЖ ≥ 50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін (ТБЖ) немесе бүйрек тарапынан асқыну алдарынан өліммен аяқталуды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеЖүрек-қантамыр себептерінен өліммен аяқталуды немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуді қамтитын біріктірілген соңғы нүктеКез келген себептерден өлімБіріктірілген соңғы нүкте компоненттеріНегізгі соңғы нүктееШСЖ ≥ 50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін (ТБЖ), бүйрек тарапынан немесе жүрек-қантамыр себептерінен асқыну салдарынан өліммен аяқталуды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеҚосымша соңғы нүктелереШСЖ ≥ 50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін (ТБЖ) немесе бүйрек тарапынан асқыну алдарынан өліммен аяқталуды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеЖүрек-қантамыр себептерінен өліммен аяқталуды немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуді қамтитын біріктірілген соңғы нүктеКез келген себептерден өлімБіріктірілген соңғы нүкте компоненттеріҚҚ (95% СА)ҚҚ (95% СА)еШСЖ тұрақты төмендеуі ≥ 50%Терминалдық бүйрек жеткіліксіздігіТұрақты еШСЖ < 15 мл/мин/1,73 м2Жүйелі диализбен емдеуБүйрек трансплантациясыЖүрек-қантамыр себептерінен өлімБүйрек тарапынан асқыну салдарынан өлімЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуеШСЖ тұрақты төмендеуі ≥ 50%Терминалдық бүйрек жеткіліксіздігіТұрақты еШСЖ < 15 мл/мин/1,73 м2Жүйелі диализбен емдеуБүйрек трансплантациясыЖүрек-қантамыр себептерінен өлімБүйрек тарапынан асқыну салдарынан өлімЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуПлацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыПлацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыКөрсетілген оқиға байқалған пациенттер (оқиғалар жиілігі) Көрсетілген оқиға байқалған пациенттер (оқиғалар жиілігі) Дапаглифлозин ПлацебоДапаглифлозин ПлацебоДапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсыДапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсыҚҚ (95% СА)ҚҚ (95% СА)Р мәніР мәніСипаттамаларыСипаттамалары
Жекелеген компоненттер үшін алғашқы оқиғалар саны әр компонент үшін алғашқы оқиғалардың нақты саны болып табылады және біріктірілген соңғы нүктеге кіретін оқиғалар санымен көбейтілмейді.
Оқиғалар жиілігі қадағалаудың 100 пациент-жылына оқиға болған пациенттер саны ретінде ұсынылды.
Қауіптер қатынасын бағалау екі емдеу тобы үшін де жиынтықтағанда 15-тен кем оқиғасы бар қосалқы топтар үшін ұсынылмаған.
Дапаглифлозинмен емнің артықшылықтары 2-ші типті қант диабетімен де, диабетсіз де бүйректің созылмалы ауруы бар пациенттерде тұрақты көрініс берді. Дапаглифлозин 2-ші типті қант диабеті бар пациенттерде 0.64 (95% СА 0.52, 0.79) және диабетсіз пациенттерде 0.50 (95% СА 0.35, 0.72) ҚҚ көрсеткішімен еШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін (ТПН) немесе бүйрек тарапынан және жүрек-қантамыр ауруларының асқынуы салдарынан өліммен аяқталуды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендетті.
Дапаглифлозинмен емнің негізгі соңғы нүктеге қатысты артықшылығы да, плацебомен салыстырғанда, еШСЖ, жасын, жынысын және өңірін қоса, басқа негізгі қосалқы топтарда тұрақты болды.
Балалар
Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде дапаглифлозин қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады. Қолжетімді деректер жоқ.