Әсер ету механизмі
Тенофовир алафенамид тенофовирдің фосфонамидатты ізашар дәрісі (2’дезоксиаденозинмонофосфаттың аналогы) болып табылады. Тенофовир алафенамид бастапқыда пассивті диффузиямен және OATP1B1 және OATP1B3 бауырмен қармау тасымалдағыштарымен гепатоциттерге түседі. Тенофовир алафенамид басында гепатоциттерде карбоксилэстеразамен-1 тенофовирге дейін гидролизденеді. Жасушаішілік тенофовир артынан фармакологиялық тұрғыдан белсенді метаболит – тенофовир дифосфатын түзумен фосфорлануға ұшырайды. Тенофовир дифосфаты ВГВ кері транскриптазасының қатысуымен вирустық ДНҚ тіркелу жолымен ВГВ репликациясын бәсеңдетеді, бұл ДНҚ тізбегінің ажырауына әкеледі.
Тенофовир В гепатиті вирусына және адамның иммунтапшылығы вирустарына (АИТВ-1 және АИТВ-2) тән беленділікке ие.
Тенофовир дифосфаты жануарларда митохондриялық ДНҚ γ полимеразасын қоса, ДНҚ полимеразалардың әлсіз тежегіші болып табылады және митохондриялық ДНҚ талдауын қоса, бірнеше рет сынап көру негізінде in vitro митохондриялық уыттылыққа дәлелдер болған жоқ.
Вирусқа қарсы белсенділігі
Тенофовир алафенамидтің вирусқа қарсы белсенділігін А–Н генотиптерінің өкілдері ВГВ клиникалық изоляттарының панелімен салыстыра отырып, HepG2 жасушаларында зерттеді. Тенофовир алафенамид EC50 (50% тиімді концентрация) мәндері концентрацияның EC50 86,6 нМ жалпы орташа мәнінде 34,7-ден 134,4 нМ дейінгі шекте болды. CC50 (50% цитоуытты концентрация) мәндері HepG2 жасушаларында > 44400 нМ болды.
Төзімділігі
Тенофовир fлафенамидін алған пациенттерде бірізділікті талдау не вирусологиялық үзілісті бастан кешірген пациенттер үшін (ВВГ ДНҚ-мен ≥ 69 ХБ/мл-мен < 69 ХБ/мл немесе 1,0 log10 болғаннан кейін немесе төмен нүктеден ВВГ ДНҚ-ның көбірек ұлғаюы) не ВВГ ДНК-мен ≥ 69 ХБ/мл 48-ші аптада немесе 96-шы аптада немесе 24-ші аптада емдеуді ерте тоқтатқан кезде ВВГ изоляттарын емдеу аясында жүргізілген й аптада немесе одан кейін.
48-ші аптада (N = 20) және 96-аптада (N = 72) 108-ші және 110-шы зерттеулерде Тенофовир алафенамидіне төзімділікпен байланысты амин қышқылдарының алмастырулары осы изоляттарда анықталған жоқ (генотиптік және фенотиптік талдаулар).
4018-зерттеуде Тенофовир дизопроксилмен емдеуден өткеннен кейін алафенамид Тенофовир алған вирусологиялық басылған пациенттерде бірде-бір пациентте вирусологиялық шашырау (HBV ≥ 69 ХБ/мл ДНҚ-мен бір сапар), емдеу кезінде вирусологиялық серпіліс немесе персистирлеуші виремия байқалған жоқ және 243 (0,0%) пациенттің 0-і Тенофовир алафенамидпен емдеудің 48 аптасы ішінде резистенттілікті талдау үшін біліктілікке ие болды.
Айқаспалы төзімділігі
Алафенамидтің тенофовирінің вирусқа қарсы белсенділігі HepG2 жасушаларында кері транскриптаза нуклеотидті ингибиторларының мутациясы бар изоляттар тобына қарсы бағаланды. Ламивудинге төзімділікпен байланысты rtV173L, rtL180M және rtM204V/I алмастыруларды білдіретін HBV изоляттары Тенофовир алафенамидке сезімтал болып қалды (< EC50-тің 2 есе өзгеруі). Энтекавирге төзімділікпен байланысты rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G немесе rtM250V алмастыруларды білдіретін HBV изоляттары Тенофовир алафенамидке сезімтал болып қалды. Адефовирге төзімділікпен байланысты rtA181T, rtA181V немесе rtN236T бір реттік алмастыруларды білдіретін HBV изоляттары Тенофовир алафенамидке сезімтал болып қалды; алайда rtA181V плюс rtN236T білдіретін HBV изоляты Тенофовир алафенамидке сезімталдықтың төмендегенін көрсетті (EC50-дегі 3,7 есе өзгеріс). Бұл алмастырулардың клиникалық маңызы белгісіз.
Клиникалық деректер
Созылмалы В гепатиті бар пациенттердегі тенофовир алафенамидінің тиімділігі мен қауіпсіздігі екі рандомизацияланған қос соқыр белсенді бақыланатын зерттеулердің 48 және 96 апталық деректеріне негізделген - 108 Зерттеу және 110 Зерттеу. Тенофовир алафенамидінің қауіпсіздігі 108 және 110 Зерттеулеріндегі пациенттердің біріктірілген деректерімен расталады, олар 96-шы аптадан 144-ші аптаға дейін соқыр емделді, сонымен қатар 108 және 110-шы зерттеулердің ашық кезеңінде, 96-шы аптадан 144-ші аптаға дейін (N = 360 алафенамидтің тенофовирінде қалды; N = 180 96-шы аптада дизопроксил тенофовирден алафенамид тенофовиріне өтті).
108 Зерттеулерінде осындай емдеу типін алғаш қабылдап жүрген және бұрыннан мұндай емдеу типінің тәжірибесі бар, бауыр функциясы компенсацияланған HBeAg-теріс пациенттер тенофовир алафенамидін (25 мг; N = 285) күніне бір рет қабылдайтын немесе тенофовир дизопроксилі фумаратын (245 мг; N = 140) күніне бір рет пайдаланатын топтарға (2:1 арақатынасымен) кездейсоқ бөлінді. Пациенттердің орташа жасы 46 жасты құрады, олардың 61%-ы еркектер болды, 72%-ы азиялықтар болды, 25%-ы ақ нәсілділер 2%-ы (8 адам) қара нәсілділер болды; 24%-ында, 38%-ында және 31%-ында, сәйкесінше, В,С және D гепатиті вирустарының генотиптері болды. Пациенттердің 21%-ы осындай емдеу типін бұдан бұрын вирустарға қарсы пероральді препараттарды, соның ішінде энтекавирді (N = 41), ламивудинді (N = 42), тенофовир дизопроксилі фумаратын (N = 21) немесе басқа препараттарды (N = 18) пайдаланып емделген) қабылдаған. Базалық мәндері мыналарды құрады: плазмадағы В гепатитінің ДНҚ вирусының орташа мөлшері мл-де интегралданудың 5,8 log10 бірлігін құрады, AЛT орташа мөлшері литрде 94 бірлікті құрады, ал 9%-да анамнезінде цирроз болды.
110 Зерттеулерінде осындай емдеу типін алғаш қабылдап жүрген және бұрыннан мұндай емдеу типінің тәжірибесі бар, бауыр функциясы компенсацияланған HBeAg-оң пациенттер тенофовир алафенамидін (25 мг; N = 581) күніне бір рет қабылдайтын немесе тенофовир дизопроксилі фумаратын (245 мг; N = 292) күніне бір рет пайдаланатын топтарға (2:1 арақатынасымен) кездейсоқ бөлінді. Пациенттердің орташа жасы 38 жасты құрады, олардың 64%-ы еркектер болды, 82%-ы азиялықтар болды, 17%-ы ақ нәсілділер, 1%-ы (5 адам) қара нәсілділер болды.
17%-ында, 52%-ында және 23%-ында, сәйкесінше, В,С және D гепатиті вирустарының генотиптері болды. Пациенттердің 26%-ы осындай емдеу типін қабылдаған (бұдан бұрын вирустарға қарсы пероральді препараттарды, соның ішінде адефовирді (N = 42), энтекавирді (N = 117), ламивудинді (N = 84), тенофовир дизопроксилі фумаратын (N = 70) немесе басқа препараттарды (N = 17) пайдаланып емделген). Базалық мәндері мыналарды: плазмадағы В гепатитінің ДНҚ вирусының орташа мөлшері мл-де интегралданудың 7,6 log10 бірлігін құрады, AЛT орташа мөлшері литрде 120 бірлікті құрады, ал 7%-да анамнезінде цирроз болды.
Екі зерттеуде де тиімділігінің алғашқы соңғы нүктелері 48 аптада плазмадағы В гепатитінің ДНҚ вирусының деңгейлері мл-дегі интегралданудың 29 бірлігінен төмен бар пациенттердің арақатынасы болды. Тенофовир алафенамиді, тенофовир дезопроксилі фумаратымен салыстырғанда, плазмадағы В гепатитінің ДНҚ вирусының деңгейі 29 бірлік төменге жеткен кезде, ең кемінде, тиімділігі аз емес критерийге сәйкес келеді. 48 аптада кезіндегі 108 зерттеулерден және 110 зерттеулерден алынған емдеу нәтижелері 3-кестеде және 4-кестеде берілген.
3-кесте. 48 аптадағы В гепатитінің ДНҚ вирусына қатысты тиімділігінің параметрлеріа
108 Зерттеуі (HBeAg-теріс пациенттер) — 110 Зерттеуі (HBeAg-оң пациенттер)
Тенофовир алафенамиді (N = 285) — Тенофовир дизопроксил (N = 140) — Тенофовир алафенамиді (N = 581) — Тенофовир дизопроксил (N = 292)
В гепатитінің ДНҚ вирусының деңгейі мл-дегі интегралданудың 29 бірлігінен аз — 94% — 93% — 64% — 67%
Емдеудің айырмашылығыb — 1,8% (95% сенімді аралық -3,6%-дан 7,2% дейін) — -3,6% (95% сенімді аралық от -9,8%-дан 2,6% дейін)
ДНҚ деңгейі HBV ≥ 29 бірлік мл-ге интегралдау — 2% — 3% — 31% — 30%
В гепатитінің ДНҚ вирусы деңгейінің базалық мәні Мл-дегі интегралданудың 7 log10 шамасынан азырақ бірлігі ≥ мл-дегі интегралданудың 7 log10 бірлігі — 96% (221/230) 85% (47/55) — 92% (107/116) 96% (23/24) — Қ/Е — Қ/Е
HBV ДНҚ деңгейінің бастапқы мәні Мл-ге 8 log10 бірліктен кем интегралдау ≥ 8 log10 бірлік мл-ге интегралдау — Қ/Е — Қ/Е — 82% (254/309) 43% (117/272) — 82% (123/150) 51% (72/142
Нуклеозидтік препараттарды қабылдамағандарс Нуклеозидтік препараттарды қабылдағандар — 94% (212/225) 93% (56/60) — 93% (102/110) 93% (28/30) — 68% (302/444) 50% (69/137) — 70% (156/223) 57% (39/69)
48 Аптада вирусологиялық деректердің болмауы — 4% — 4% — 5% — 3%
Тиімділігінің жеткіліксіздігі себебінен дәрілік затты зерттеуді тоқтату — 0 — 0 — < 1% — 0
Жағымсыз әсерлердің немесе өлімнің себебінен дәрілік затты зерттеуді тоқтату себебінен дәрілік затты зерттеуді тоқтату — 1% — 1% — 1% — 1%
Басқа себептерге байланысты дәрілік затты зерттеуді тоқтату d — 2% — 3% — 3% — 2%
Дәрілік затты зерттеу кезіндегі деректер жоқ — < 1% — 1% — < 1% — 0
Қ/Е = қатысты емес
а. Жоқ – талдаудың қатесі жоқ.
b. Плазмада В гепатиті вирусының ДНҚ базалық деңгейінің категориялары бойынша және вирустарға қарсы пероральді препараттарды пайдаланып емдеу жағдайының категориялары бойынша түзетілді.
с. Емдеуді алғаш қабылдап жүрген пациенттер, тенофовир дизопроксилі фумаратын немесе тенофовир алафенамидін қоса, кез келген нуклеозидтік немесе нуклеотидтік аналогтарды пайдаланып, вирустарға қарсы пероральді емді 12 аптадан азырақ уақыт қабылдады.
d. Жағымсыз әсерлерінен, өлімнен немесе тиімділігінің төмендеуінен өзге себептерден емделуді тоқтатқан, мысалы, қатысудан бас тартқан, клиникалықтан кейін тексерілуді жалғастырмаған және т.б. пациенттерді қоса.
4-кесте. 48 аптадағы тиімділігінің қосымша параметрлеріа
108 зерттеуі (HBeAg-теріс пациенттер) — 110 зерттеуі (HBeAg-оң пациенттер)
Тенофовир алафенамиді (N = 285) — Тенофовир дизопроксил (N = 140) — Тенофовир алафенамиді (N = 581) — Тенофовир дизопроксил (N = 292)
AЛT AЛT бірыңғайланған көрсеткіші (орталық зертхана)b — 83% — 75% — 72% — 67%
AЛT бірыңғайланған көрсеткіші (AASLD)с — 50% — 32% — 45% — 36%
Серология HBeAg жоғалуы/ сероконверсиясы d — Қ/Е — Қ/Е — 14% / 10% — 12% / 8%
HBsAg жоғалуы/ сероконверсиясы — 0 / 0 — 0 / 0 — 1% / 1% — < 1% / 0
Қ/Е = қатысты емес
а. Жоқ – талдаудың қатесі жоқ.
b. AЛT бірыңғайлануын талдау үшін пайдаланылған тұрғындар тобы өзіне базалық мәнде орталық зертханалық ауқымда қалып деңгейінен жоғары AЛT деңгейі бар пациенттерді ғана қамтыды. Орталық зертхананың AЛT үшін қалыптың жоғарғы шегінің мәндері келесі: 18-ден 69 жасқа дейінгі еркектер үшін литрге шаққанда 43 бірліктен көп емес, және 69 жастан асқан еркектер үшін литрге шаққанда 35 бірліктен аспайды; 18-ден 69 жасқа дейінгі әйелдер үшін литрге шаққанда 34 бірліктен көп емес, және 69 жастан асқан әйелдер үшін литрге шаққанда 32 бірліктен аспайды.
с. AЛT бірыңғайлануын талдау үшін пайдаланылған тұрғындар тобы өзіне тек базалық мәнде, бауыр ауруларын зерттеу жөніндегі Американдық ассоциация (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) критерийлеріне сәйкес қалып деңгейінен жоғары AЛT деңгейі бар пациенттерді ғана қамтыды (еркектер үшін литрге шаққанда 30 бірліктен көбірек және әйелдер үшін литрге шаққанда 19 бірлік).
d. Серологияны талдау үшін пайдаланылған тұрғындар тобы өзіне тек антигендерге (HBeAg) оң және антиденелерге (HBeAb) теріс болған немесе олардың базалық мәні болмаған пациенттерді ғана қамтыды.
108 және 110 зерттеулерді 48 аптадан ұзағырақ жүргізу тәжірибесі
96 апта кезінде вирустық реакцияның басылуы, сондай-ақ биохимиялық және серологиялық реакциялар тенофовир алафенамидін пайдаланып емдеуді жалғастыру жолымен сақталды (5-кестені қараңыз).
5-кесте. 96 аптадағы В гепатитінің ДНҚ вирусына қатысты тиімділігінің қосымша параметрлеріа
108 Зерттеуі (HBeAg-теріс пациенттер) — 110 Зерттеуі (HBeAg-оң пациенттер)
Тенофовир алафенамиді (N = 285) — Тенофовир дизопроксил (N = 140) — Тенофовир алафенамиді (N = 581) — Тенофовир дизопроксил (N = 292)
В гепатитінің ДНҚ вирусының деңгейі мл-дегі интегралданудың 29 бірлігінен аз — 90% — 91% — 73% — 75%
В гепатитінің ДНҚ вирусы деңгейінің базалық мәні мл-дегі интегралданудың 7 log10 шамасынан азырақ бірлігі ≥ мл-дегі интегралданудың 7 log10 бірлігі — 90% (207/230)91% (50/55) — 91% (105/116)92% (22/24) — Қ/Е — Қ/Е
В гепатитінің ДНҚ вирусының деңгейі Мл-дегі интегралданудың 8 log10 шамасынан азырақ бірлігі ≥ мл-дегі интегралданудың 8 log10 бірлігі — Қ/Е — Қ/Е — 84% (260/309)60% (163/272) — 81% (121/150)68% (97/142)
Нуклеозидтік препараттарды қабылдамағандарс Нуклеозидтік препараттарды қабылдағандар — 90% (203/225)90% (54/60) — 92% (101/110)87% (26/30) — 75% (331/444)67% (92/137) — 75% (168/223)72% (50/69)
AЛT AЛT бірыңғайланған көрсеткіші (орталық зертхана)с AЛT бірыңғайланған көрсеткіші (AASLD)d — 81%50% — 71%40% — 75%52% — 68%42%
Серология HBeAg жоғалуы/ сероконверсиясыe — Қ/Е — Қ/Е — 22% / 18% — 18% / 12%
HBsAg жоғалуы/ сероконверсиясы — <1% / <1% — 0 / 0 — 1% / 1% — 1% / 0
Қ/Е = қатысты емес
а. Жоқ – талдаудың қатесі жоқ.
b. Емдеуді алғаш қабылдап жүрген пациенттер, тенофовир дизопроксилі фумаратын немесе тенофовир алафенамидін қоса, кез келген нуклеозидтік немесе нуклеотидтік аналогтарды пайдаланып, вирустарға қарсы пероральді емді 12 аптадан азырақ уақыт қабылдады.
с. AЛT бірыңғайлануын талдау үшін пайдаланылған тұрғындар тобы өзіне базалық мәнде орталық зертханалық ауқымда қалып деңгейінен жоғары AЛT деңгейі бар пациенттерді ғана қамтыды. Орталық зертхананың AЛT үшін қалыптың жоғарғы шегінің мәндері келесі: 18-ден 69 жасқа дейінгі еркектер үшін литрге шаққанда 43 бірліктен көп емес, және 69 жастан асқан еркектер үшін литрге шаққанда 35 бірліктен аспайды; 18-ден 69 жасқа дейінгі әйелдер үшін литрге шаққанда 34 бірліктен көп емес, және 69 жастан асқан әйелдер үшін литрге шаққанда 32 бірліктен аспайды.
d. AЛT бірыңғайлануын талдау үшін пайдаланылған тұрғындап тобы өзіне тек базалық мәнде, бауыр ауруларын зерттеу жөніндегі Американдық ассоциация (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) критерийлеріне сәйкесқалыптан жоғары AЛT деңгейі бар пациенттерді ғана қамтыды (еркектер үшін литрге шаққанда 30 бірліктен көбірек және әйелдер үшін литрге шаққанда 19 бірлік).
e. Серологияны талдау үшін пайдаланылған тұрғындар тобы өзіне тек антигендерге (HBeAg) оң және антиденелерге (HBeAb) теріс болған немесе олардың базалық мәні болмаған пациенттерді ғана қамтыды.
Сүйек тінінің минералды тығыздығының өзгерулері
Екі зерттеуде де ХепБест препаратын пайдалану, 96 апта емдеуден кейін тенофовир дизопроксилі фумаратымен салыстырғанда, сүйек тінінің минералды тығыздығының орташа төменірек пайыздық төмендеуімен байланысты болды (сан және бел аймағына екі энергетикалық рентгендік абсорбциометрияны пайдаланып талдау жәрдемімен өлшенді).
96 аптадан кейін препаратты жасырын қабылдауды жалғастырған пациенттерде 120 апта кезінде әрбір топта сүйек тінінің минералды тығыздығының орташа пайыздық өзгеруі 96 апта кезіндегі нәтижелермен ұқсас болды. Ашық фазадағы екі зерттеуде ХепБест препаратын қабылдауды жалғастырған пациенттерде 96 аптадан 120 аптаға дейін осы параметрдің орташа пайыздық өзгеруі, 96 апта кезінде тенофовир дизопроксилі фумаратынан тенофовир алафенамидіне ауысқан пациенттердегі омыртқаның бел бөлімі аймағындағы +1,7%-бен және сан аймағындағы +0,6%-бен салыстырғанда, омыртқаның бел бөлімі аймағында +0,6%-ды және сан аймағында 0%-ды құрады.
Бүйрек функциясының өзгеруі
Екі зерттеуде де ХепБест препаратын пайдалану, 96 апта емдеуден кейін тенофовир дизопроксилін пайдаланумен салыстырғанда, бүйректің қауіпсіздік параметрлерінің өте төмен өзгерістерімен байланысты болды (CrCl деңгейлерінде Кокрофт-Голт формуласы бойынша баға берілетін өте азырақ медианалық төмендеуі және ретинолмен байланысатын протеиннің несептегі креатининге арақатынасының және бета-2-микроглобулиннің несептегі креатининге арақатынасының өте азырақ медианалық пайыздық артуы) (4.4. бөлімін қараңыз).
108 және 110 зерттеулердегі пациенттер 96 аптадан кейін препаратты жасырын қабылдаған, 120 аптадағы сәтте әрбір топта бүйректің зертханалық көрсеткіштерінің базалық мәндерінен өзгерулері 96 апта кезіндегі нәтижелермен ұқсас болды. 108 және 110 зерттеулерінің ашық фазасында тенофовир алафенамидін қабылдауды жалғастырған пациенттерде 96 аптадан бастап 120 аптаға дейін плазмадағы креатининнің орташа ( стандартты ауытқу) өзгеруі, 96 апта кезінде тенофовир дизопроксилі фумаратынан тенофовир алафенамидіне ауысқан пациенттердегі -0,008 (0,09) мг/дл-мен салыстырғанда, -0,002 (0,10) мг/дл құрады. Ашық фазада тенофовир алафенамидін қабылдауды жалғастырған пациенттерде 96 аптадан 120 аптаға дейін eGFR медианалық өзгеруі, 96 апта кезінде тенофовир дизопроксилі фумаратынан тенофовир алафенамидіне ауысқан пациенттердегі минутына +1,8 мл-мен салыстырғанда, минутына -0,6 мл-ді құрады.
Липидтердің зертханалық сынақтарындағы өзгерістер
96-шы аптада тенофовирді алафенамидпен ашық емдеуге көшкен пациенттер үшін жалпы холестериннің, HDL холестеринінің, LDL холестеринінің, триглицеридтердің өзгеруі 6-кестеде келтірілген.
6-кесте. 96-шы аптада алафенамидтің тенофовирдің ашық белгісіне өткен пациенттер үшін 96-шы және 144-ші апталардағы липидті зертханалық сынақтардағы қос соқыр бастапқы деңгейдегі өзгерістердің медианасы
Тенофовир алафенамиді-Тенофовир алафенамиді (N=360)
Қос соқыр зерттеулердің бастапқы деңгейі — 96 апта — 144 апта
Медиана (Q1, Q3) (мг/дл) — Медианалық өзгерістері (Q1, Q3) (мг/дл) — Медианалық өзгерістері (Q1, Q3) (мг/дл)
Жалпы холестерин (аш қарынға) — 185 (166, 210) — 0 (-18, 17) — 0 (-16, 18)
HDL-холестерин (аш қарынға) — 59 (49, 72) — -5 (-12, 1)а — -5 (-12, 2)b
LDL-холестерин (аш қарынға) — 113 (95, 137) — 6 (-8, 21)а — 8 (-6, 24) b
Триглицеридтер (аш қарынға) — 87 (67, 122) — 8 (-12, 28)а — 11 (-11, 40) b
Жалпы холестериннің HDL қатынасы — 3.1 (2.6, 3.9) — 0.2 (0.0, 0.6)а — 0.3 (0.0, 0.7) b
Тенофовир дизопроксилі-Тенофовир алафенамиді (N=180)
Қос соқыр зерттеулердің бастапқы деңгейі — 96 апта — 144 апта
Медиана (Q1, Q3) (мг/дл) — Медианалық өзгерістері (Q1, Q3) (мг/дл) — Медианалық өзгерістері (Q1, Q3) (мг/дл)
Жалпы холестерин (аш қарынға) — 189 (163, 215) — -23 (-40, -1)а — 1 (-17, 20)
HDL-холестерин (аш қарынға) — 61 (49, 72) — -12 (-19, -3)а — -8 (-15, -1) b
LDL-холестерин (аш қарынға) — 120 (95, 140) — -7 (-25, 8)а — 9 (-5, 26) b
Триглицеридтер (аш қарынға) — 89 (69, 114) — -11 (-31, 11)а — 14 (-10, 43) b
Жалпы холестериннің HDL қатынасы — 3.1 (2.5, 3.7) — 0.2 (-0.1, 0.7)а — 0.4 (0.0, 1.0) b
а. р-мәні Вилкоксонның белгі дәрежесі бойынша 96-шы аптада қос соқыр бастапқы деңгейден өзгеру үшін есептелген және статистикалық маңызды болды (p < 0.001).
b. р-мәні Вилкоксонның белгі дәрежесі бойынша 144-ші аптада қос соқыр бастапқы деңгейден өзгеру үшін есептелді және статистикалық маңызды болды (p < 0.001).
4018 зерттеуінде вирусологиялық супрессиясы бар ересек пациенттер
Вирусологиялық супрессиясы және созылмалы В гепатиті бар ересектердегі Тенофовир алафенамидінің тиімділігі мен қауіпсіздігі қазіргі рандомизацияланған қос соқыр белсенді бақыланатын 4018 зерттеуінің 48 апталық деректеріне негізделген.
4018 зерттеуіне созылмалы В гепатиті бар, бұрын дизопроксил тенофовирін кемінде 12 ай бойы күніне бір рет 245 мг дозада, скринингке дейін кемінде 12 апта ішінде жергілікті зертханалық бағалау бойынша HBV < сандық анықтаудың төменгі шегінің (LLOQ) ДНК және скрининг кезінде HBV < 20 ХБ/мл ДНК алған ересектер енгізілді. Пациенттер HBeAg (HBeAg -оң немесе HBeAg-теріс) мәртебесі және жасы (≥ 50 немесе <50 жас) бойынша стратификацияланған және 25 мг алафенамид тенофовиріне (N = 243) ауысу немесе тәулігіне бір рет 245 мг дозада тенофовир дизопроксил қабылдауды жалғастыру үшін 1:1 қатынасында рандомизацияланған (N = 245). Орташа жасы 51 жасты құрады (22% - ы 60 жастан асқан), 71% - ер адамдар, 82% - моңғолоидтық нәсіл, 14% - кавказдық нәсіл және 68%-HBeAg-теріс. Тенофовир дизопроксилімен алдыңғы емдеудің бастапқы орташа ұзақтығы Тенофовир алафенамид және тенофовир дизопроксил топтарында тиісінше 220 және 224 аптаны құрады. Вирусқа қарсы препараттармен алдыңғы емдеуге интерферон (N = 63), ламивудин (N = 191), адефовир дипивоксил (N = 185), энтекавир (N = 99), телбивудин (N = 48) немесе басқа препараттар (N = 23) кірді. Қан сарысуындағы АЛТ-ның бастапқы орташа деңгейі 27 бірлік/л, Кокрофт-Голт бойынша eGFR медианасы-90,5 мл/мин құрады; пациенттердің 16% - ында бауыр циррозы анамнезінде болды.
Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі 48-ші аптада қан плазмасындағы HBV ДНҚ деңгейі ≥20 ХБ/мл пациенттердің үлесі болды (АҚШ FDA-ның өзгертілген суретке түсіру алгоритміне сәйкес). Тиімділіктің қосымша соңғы нүктелеріне HBV <20 ХБ/мл ДНҚ деңгейі, AЛT қалыпты деңгейі және AЛT қалыпқа келуі, HBsAg жоғалуы және сероконверсиясы, HBeAg жоғалуы және сероконверсиясы бар пациенттердің үлесі кірді.
Тенофовир алафенамид 48-ші аптада АҚШ FDA лездік түсірілімінің модификацияланған алгоритмімен бағаланған Тенофовир дизопроксилмен салыстырғанда ДНҚ-мен HBV ≥ 20 ХБ/мл сыналатын заттардың үлесі бойынша кем түспеді. Емдеу нәтижелері (HBV <20 ХБ/мл ДНҚ болмауы=сәтсіздік) 48-ші аптада емдеу топтары арасында жасы, жынысы, нәсілі, бастапқы HBeAg мәртебесі және АЛТ бойынша әртүрлі кіші топтарда бірдей болды.
48-ші аптадағы 4018 зерттеуіндегі емдеу нәтижелері 7-кестеде және 8-кестеде келтірілген.
7-кесте. 48 аптадағы HBV ДНҚ тиімділігінің параметрлеріa, b
Тенофовир алафенамиді (N=243) — Тенофовир дизопроксилі (N=245)
HBV ДНҚ ≥ 20 МЕ/млb,c — 1 (0.4%) — 1 (0.4%)
Емдеудегі айырмашылықd — 0.0% (95% Cl = -1.9% до 2.0%)
HBV ДНҚ < 20 МЕ/мл — 234 (96.3%) — 236 (96.3%)
Емдеудегі айырмашылықd — 0.0% (95% Cl = -3.7% до 3.7%)
48-ші аптада вирусологиялық деректердің болмауы — 8 (3.3%) — 8 (3.3%)
Жағымсыз оқиғаларға немесе өлімге және соңғы қол жетімді HBV ДНҚ < 20 ХБ/мл-ге байланысты препаратты зерттеу тоқтатылды — 2 (0.8%) — 0
Препаратты басқа себептер бойынша зерттеу тоқтатылдые және соңғы қол жетімді ДНҚ HBV < 20 ХБ / мл — 6 (2.5%) — 8 (3.3%)
Терезе кезінде деректер жоқ, бірақ зерттелетін препаратта — 0 — 0
а. 48-ші аптаның терезесі 295-ші және 378-ші күндер арасында болды (қоса алғанда).
b. АҚШ-тың FDA анықтаған модификацияланған лездік сурет алгоритмімен анықталғандай.
c.бірде-бір пациент тиімділігінің болмауына байланысты емдеуді тоқтатқан жоқ.
d. бастапқы жас топтары (< 50, ≥ 50 жас) және HBeAg мәртебесінің бастапқы деңгейлері бойынша түзетілген.
e. қолайсыз оқиғалардан, өлімнен немесе тиімділігінің жеткіліксіздігінен басқа себептер бойынша емдеуді тоқтатқан пациенттерді қамтиды.
Кесте 8. 48 аптадағы қосымша тиімділік параметрлеріа
Тенофовир алафенамиді (N=243) — Тенофовир дизопроксилі (N=245)
АЛТ
Қалыпты АЛТ (орталық зертхана) — 89% — 85%
Қалыпты АЛТ (AASLD) — 79% — 75%
Қалыпқа келтірілген АЛТ көрсеткіші (орталық зертхана)b,c — 50% — 37%
Қалыпқа келтірілген АЛТ көрсеткіші (AASLD)d,e — 50% — 26%
Серология
Жоғалту / сероконверсия HBeAgf — 8% / 3% — 6% / 0
Жоғалту / сероконверсия HBsAg — 0 / 0 — 2% / 0
а. Жоқ – талдаудың қатесі жоқ.
b. АЛТ-ны қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылған халық тобына бастапқы мәні кезінде орталық зертхана диапазонындағы норма деңгейінен жоғары АЛТ деңгейі бар пациенттер ғана кірді. Орталық зертхананың АЛТ үшін норманың жоғарғы шегінің мәні мынадай: > 18-ден 69 жасқа дейінгі ерлер үшін литрге 43 бірлік және 69 жастан асқан ерлер үшін литрге 35 бірлік; > 18-ден 69 жасқа дейінгі әйелдер үшін литрге 34 бірлік және 69 жастан асқан әйелдер үшін литрге 32 бірлік.
с, 48-аптадағы пациенттердің үлесі: тенофовир алафенамиді-16/32; тенофовир дизопроксилі-7/19.
d.АЛТ-ны қалыпқа келтіруді талдау үшін пайдаланылатын халық тобына бауыр ауруларын зерттеу жөніндегі американдық қауымдастықтың (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) (ерлер үшін литрге 35 бірлік және әйелдер үшін литрге 25 бірлік) критерийіне сәйкес АЛТ деңгейі нормадан жоғары пациенттер ғана кірді.
е. 48-ші аптадағы пациенттердің үлесі: тенофовир алафенамиді-26/52; тенофовир дизопроксилі - 14/53.
f. серологияны талдау үшін пайдаланылатын халық тобына антигендерге оң (HBeAg) және антиденелерге теріс (HBeAb) немесе бастапқы мәнінде олардың болмауы пациенттер ғана кірді.
Сүйек тінінің минералды тығыздығы көрсеткіштерінің өзгеруі
DXA бағалауы бойынша бастапқы деңгейден 48-ші аптаға дейінгі СТМТ орташа пайыздық өзгерісі бел омыртқасында Тенофовир дизопроксилін қолданғанда -0,1% - бен салыстырғанда Тенофовир алафенамидін қолданғанда +1,7% - ды және жалпы жамбас буынында -0,5% - бен салыстырғанда +0,7% - ды құрады. 48-ші аптада Тенофовир дизопроксилі бар пациенттердің 4% - ында және Тенофовир дизопроксилі бар пациенттердің 17% - ында бел омыртқасында СТМТ 3% - дан астамға төмендеуі байқалды. 48-ші аптада Тенофовир дизопроксилі бар пациенттердің 2% - ында және Тенофовир дизопроксилі бар пациенттердің 12% - ында жалпы жамбас буынында СТМТ 3% - дан астам төмендеуі байқалды.
Бүйрек функциясы көрсеткіштерінің өзгеруі
Кокрофт-Голт әдісі бойынша бастапқы деңгейден 48-ші аптаға дейінгі eGFR медианалық өзгерісі алафенамид Тенофовир тобында минутына +0,9 мл және дизопроксил тенофовирін алған адамдарда минутына -2,7 мл құрады. 48-ші аптада тенофовирді дизопроксилмен (0,02 мг/дл) емдеуді жалғастыру үшін рандомизацияланған пациенттерде алафенамид тенофовирге (0,00 мг/дл) ауыстырылған адамдарда бастапқы деңгейден медиандық өзгерістің болмауымен салыстырғанда бастапқы деңгейден қан сарысуы креатинин деңгейінің медианалық жоғарылауы байқалды. Сонымен қатар, бастапқы деңгейден медианалық пайыздық төмендеу 48-ші аптада Тенофовир алафенамид тобында ретинолмен байланысқан зәр ақуызына креатининге және бета-2-микроглобулин зәріне креатининге қатысты байқалды, бұл дисопроксил тенофовир тобындағы осы екі бүйрек параметрлері үшін бастапқы деңгейден медианалық пайыздық өсумен салыстырғанда.
Липидтердің зертханалық сынақтарындағы өзгерістер
Тенофовир алафенамиді мен тенофовир дизопроксилін алған пациенттерде бастапқы деңгейден 48-ші аптаға жалпы холестеринге, HDL холестериніне, LDL холестериніне, триглицеридтерге және жалпы холестериннің HDL-ге арақатынасына өзгерістер 9-кестеде келтірілген.
9-кесте. 48-ші аптадағы липидтердің зертханалық көрсеткіштерінің өзгеру медианасы
Тенофовир алафенамиді (N=243) — Тенофовир дизопроксилі (N=245)
Бастапқы көрсеткіштер — 48 апта — Бастапқы көрсеткіштер — 48 апта
(Q1, Q3) (мг/дл) — Медианалық өзгерістеріа (Q1, Q3) (мг/дл) — (Q1, Q3) (мг/дл) — Медианалық өзгерістеріа (Q1, Q3) (мг/дл)
Жалпы холестерин (аш қарынға) — 166 (147, 189) — 19 (6, 33) — 169 (147, 188) — -4 (-16, 8)
HDL-холестерин (аш қарынға) — 48 (41, 56) — 3 (-1, 8) — 48 (40, 57) — -1 (-5, 2)
LDL-холестерин (аш қарынға) — 102 (87, 123) — 16 (5, 27) — 103 (87, 120) — 1 (-8, 12)
Триглицеридтер (аш қарынға) — 90 (66, 128) — 16 (-3, 44) — 89 (68, 126) — -2 (-22, 18)
Жалпы холестериннің HDL қатынасы — 3.4 (2.9, 4.2) — 0.2 (-0.1, 0.5) — 3.4 (2.9, 4.2) — 0.0 (-0.3, 0.3)
а. р-мәні тенофовир алафенамиді және тенофовир дизопроксилі топтары арасындағы айырмашылық үшін Вилкоксон дәрежелері сомасының өлшемі бойынша есептелді және статистикалық маңызды болды (Р < 0,001).
Балалар
Дәрілік заттардың Еуропалық агенттігі созылмалы В гепатитін емдеу үшін балалардың бір немесе одан көбірек қосымша топтарын тенофовир алафенамидін пайдаланып жүргізілген зерттеулердің нәтижелерін беру талабын кейінге қалдырды (балаларға пайдалану туралы ақпарат 4.2. және 5.2. бөлімдерінде берілген).