Әсер ету механизмі
Телмисартан ангиотензин II рецепторларының (АТ1 типі) спецификалық және іріктелген антагонисі болып табылады. Телмисартан өте жоғары тектестік дәрежесімен оның ангиотензин II белсенділігіне жауапты болып табылатын АТ1 субтипі рецепторларындағы байланысу орындарында ангиотензин II орнын басады. Телмисартанның АТ1 рецепторына қандай да бір ішінара агонистік әсері жоқ. Телмисартан АТ1 рецепторын іріктеп байланыстырады. Байланысу ұзаққа созылады. Телмисартан АТ2 және басқа, азырақ зерттелген АТ-рецепторларды қоса алғанда, басқа рецепторлармен тектестік көрсетпейді. Деңгейі телмисартанның әсерінен төмендейтін олардың ангиотензин II-мен ықтимал «шамадан тыс стимуляциясының» әсері белгісіз болғаны сияқты, бұл рецепторлардың функционалдық рөлі де белгісіз. Телмисартан қан плазмасында альдостерон деңгейін төмендетеді. Телмисартан адамның қан плазмасында ренинді тежемейді және иондық өзектерді бөгемейді. Телмисартан ангиотензин-өзгертуші ферментті (киназа II), яғни ол да брадикининді бұзатын ферментті тежемейді. Сондықтан брадикининмен қатар жүретін жағымсыз әсерлердің көтермеленуін күтпеу керек.
Фармакодинамикалық әсерлері
Адамда телмисартан 80 мг дозада ангиотензин II түрткі болатын артериялық қысымның жоғарылауын толығымен дерлік тежейді. Бөгегіш әсері 24 сағат бойы сақталады және 48 сағатқа дейін сезіліп тұрады.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі:
Гипертониялық ауруды емдеу
Телмисартанның бірінші дозасын қабылдағаннан кейін гипертензияға қарсы белсенділігі біртіндеп 3 сағат ішінде білінеді. Артериялық қысымның барынша көп төмендеуіне әдетте емдеу басталғаннан кейін 4-8 аптадан соң жетеді және ұзақ емдеу кезеңі бойы сақталады.
Гипертензияға қарсы әсері дозаны қабылдағаннан кейін 24 сағат бойы тұрақты деңгейде сақталады және артериялық қысымның амбулаториялық өлшемдері көрсеткендей келесі дозаға дейінгі соңғы 4 сағатты қамтиды. Бұл плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде телмисартанның 40 мг және 80 мг дозаларын қабылдағаннан кейін байқалатын, ең төменгіден ұдайы 80%-дан асатын шыңына дейінгі арақатынастарымен дәлелденеді. Бастапқы систолалық артериялық қысымды (САҚ) қалпына келтіргенге дейінгі уақытқа дозаның тәуелділігінің айқын үрдісі бар. Бұл тұрғыда диастолалық артериялық қысымға (ДАҚ) қатысты деректер қарама-қайшы.
Гипертензиясы бар пациенттерде телмисартан жүрек соғысының жиілігіне әсер етпестен, систолалық та, диастолалық та артериялық қысымды төмендетеді. Дәрілік заттың диуретикалық және натрийуретикалық әсерінің оның гипотензивтік белсенділігіне үлесін әлі де анықтау керек. Телмисартанның гипертензияға қарсы тиімділігі басқа кластағы гипертензияға қарсы препараттармен салыстырымды (телмисартанды амлодипинмен, атенололмен, эналаприлмен, гидрохлоротиазидпен және лизиноприлмен салыстыратын клиникалық зерттеулерде көрсетілген).
Телмисартанмен емдеуді күрт тоқтатқаннан кейін, артериялық қысым кері серпілген гипертензия белгілерінсіз бірнеше күн ішінде емдеуге дейінгі мәндеріне біртіндеп қайта оралады.
Гипертензияға қарсы емнің екі түрін тікелей салыстыратын клиникалық зерттеулерде телмисартан қабылдаған пациенттерде құрғақ жөтел жағдайларының жиілігі ангиотензин-өзгертуші ферменттің тежегіштерін қабылдаған пациенттерге қарағанда едәуір төмен болды.
Жүрек-қантамыр құбылыстарының профилактикасы
ONTARGET (телмисартанды монотерапия ретінде және рамиприлмен біріктіріп ағымдағы зерттеу) зерттеуінде 55 жастағы және одан үлкен, ишемиялық жүрек ауруы, инсульт, транзиторлық ишемиялық шабуыл, шеткері артериялар ауруы немесе жүрек-қантамыр құбылыстарының қауіп тобына жататын нысана-ағзалардың зақымдануымен (мысалы, ретинопатиямен, сол жақ қарыншаның гипертрофиясымен, макро- немесе микроальбуминуриямен) қатар жүретін 2-типті қант диабеті бар 25620 пациентте жүрек-қантамыр құбылыстарына телмисартанның, рамиприлдің және телмисартан мен рамиприл біріктірілімінің әсерлері салыстырылды.
Пациенттер емдеудің келесі үш тобының біреуіне: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576) немесе телмисартан 80 мг плюс рамиприл 10 мг біріктірілімі (n = 8502) және әрі қарай 4,5 жыл бақылаудың орташа кезеңімен, кездейсоқ тәртіппен бөлінді.
Телмисартан бастапқы біріктірілген ақырғы нүктеге төмендеуге қатысты рамиприлге ұқсас әсер көрсетті: жүрек-қантамырдан болатын өлім, фатальді емес инфаркт, фатальді емес инсульт немесе іркілісті жүрек жеткіліксіздігі себебінен ауруханаға жатқызылу. Бастапқы ақырғы нүктенің пайда болу жиілігі телмисартан (16,7%) және рамиприл (16,5%) топтарында ұқсас болды. Рамиприлмен салыстырғанда телмисартан үшін қауіптер арақатынасы 1,01 құрады (97,5% СА 0,93 – 1,10, р (тиімділігі кем емес) = 0,0019 шегі 1,13-те). Барлық себептен болатын өлім телмисартан және рамиприл қабылдаған пациенттер арасында тиісінше 11,6% және 11,8% құрады.
Алдын ала берілген салдарлы ақырғы нүктеге қатысты телмисартан мен рамиприлдің ұқсас тиімділігі анықталды: плацебомен салыстырғанда рамиприлдің әсері зерттелген HOPE (кардиологиялық құбылыстардың профилактикасын бағалау бойынша зерттеу) салыстырмалы зерттеуінде жүрек-қантамыр патологиясының салдарынан болатын өлім, фатальді емес миокард инфарктісі және фатальді емес инсульт [0,99 (97,5% СА 0,90 – 1,08), р (тиімділігі кем емес) = 0,0004].
TRANSCEND зерттеуінде АӨФТ жақпаушылығы бар, қалғанында ONTARGET-тегі сияқты қосу критерийлеріне ұқсас пациенттер телмисартан 80 мг (n=2954) немесе плацебо (n=2972) қабылдауға кездейсоқ тәртіппен бөлінді, екеуі де стандартты емдеу аясында енгізілді. Келесі қадағалау кезеңінің орташа ұзақтығы 4 жыл және 8 айды құрады. Бастапқы біріктірілген ақырғы нүктенің (жүрек-қантамырдан болатын өлім, фатальді емес миокард инфарктісі, фатальді емес инсульт немесе іркілісті жүрек жеткіліксіздігі себебінен ауруханаға жатқызылу) жиілігінде статистикалық тұрғыдан елеулі айырмашылықтар анықталмады [15,7% телмисартан тобында және 17,0% плацебо тобында 0,92 қауіптер арақатынасымен (95% СА 0,81 – 1,05, р = 0,22)]. Плацебомен салыстырғанда алдын ала берілген салдарлы ақырғы нүктеге (жүрек-қантамырдан болатын өлім, фатальді емес миокард инфарктісі және фатальді емес инсульт) телмисартанның оң ықпалының дәлелдері алынған [0,87 (95% СА 0,76 – 1,00, р = 0,048)]. Жүрек-қантамыр құбылыстарынан болатын өлім көрсеткішіне ықпалының дәлелдері жоқ (қауіптер арақатынасы 1,03, 95% СА 0,85 – 1,24).
Жөтел және ангионевроздық ісіну рамиприл қабылдаған пациенттерге қарағанда телмисартан қабылдаған пациенттерде сиректеу тіркелді, ал гипотензия телмисартан қабылдау кезінде жиі хабарланды.
Телмисартанды рамиприлмен біріктіру рамиприлді немесе телмисартанды бөлек қолданумен салыстырғанда қосымша артықшылықтар берген жоқ. Жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім және барлық себептерден болатын өлім біріктіру кезінде сан жағынан жоғары болды. Одан өзге, біріктірілген ем алған топта гиперкалиемия, бүйрек жеткіліксіздігі, гипотензия және естен танудың жиілігі едәуір жоғары болды. Сондықтан бұл пациенттер тобында телмисартан мен рамиприл біріктірілімін қолдану ұсынылмайды.
PRoFESS (қайталанған инсультті тиімді профилактикалау сызбасы) зерттеуінде жуырда инсультті бастан өткерген 50 жастағы және одан үлкен пациенттерде плацебомен салыстырғанда телмисартан тобында сепсистің жоғары жиілігі белгіленген - 0,49% салыстырғанда 0,70% [RR 1,43 (95% сенімді аралық 1,00 – 2,06)]; өліммен аяқталған сепсис жағдайларының жиілігі плацебо (0,16%) қабылдаған пациенттермен салыстырғанда телмисартан (0,33%) қабылдаған пациенттерде жоғары болды [RR 2,07 (95% сенімді аралық 1,14 – 3,76)]. Телмисартан пайдаланумен астасқан сепсистің пайда болуының байқалған жоғары жиілігі кездейсоқ құбылыс болуы мүмкін немесе қазіргі уақытта белгісіз механизммен байланысты болуы мүмкін.
Екі ірі рандомизацияланған бақыланатын зерттеулерде (ONTARGET және VA NEPHRON-D (қант диабеті кезіндегі нефропатияны зерттеу)) АӨФ тежегішінің ангиотензин II рецепторының блокаторымен біріктіріп қолданылуы зерттелді.
ONTARGET зерттеуі анамнезінде жүрек-қантамыр және цереброваскулярлық аурулары немесе нысана-ағзалардың зақымдану белгілерімен қатар жүретін 2-типті қант диабеті бар пациенттердің қатысуымен жүргізілді. Толығырақ ақпаратты «Жүрек-қантамыр құбылыстарының профилактикасы» тақырыпшасынан қараңыз.
VA NEPHRON-D зерттеуі 2-типті қант диабеті және диабеттік нефропатиясы бар пациенттердің қатысуымен жүргізілді.
Бұл зерттеулер бүйрек және/немесе жүрек-қантамыр құбылыстарына және өлімге елеулі жағымсыз әсердің жоқтығын көрсетті, ал монотерапиямен салыстырғанда гиперкалиемияның, бүйректің жедел жеткіліксіздігінің және/немесе гипотензияның жоғарғы қаупі байқалды. Олардың ұқсас фармакодинамикалық қасиеттерін ескере отырып, бұл нәтижелер басқа АӨФ тежегіштері және ангиотензин II рецепторының блокаторлары үшін де өзекті.
ALTITUDE (жүрек-қантамыр ауруларына және бүйрек ауруларына қатысы бар соңғы көрсеткіштерді пайдаланумен 2-типті қант диабеті кезінде алискиренді зерттеу) зерттеуінің мақсаты 2-типті қант диабеті және созылмалы бүйрек ауруы және/немесе жүрек-қантамыр ауруы бар пациенттерде АӨФ тежегіштерін немесе ангиотензин II рецепторының блокаторларын пайдаланумен стандартты емге алискиренді қосудың басымдығын анықтау болатын. Зерттеу жағымсыз аяқталудың жоғарғы қаупіне байланысты мерзімінен бұрын тоқтатылған. Жүрек-қантамыр оқиғаларынан және инсульттен болған өлім плацебо тобымен салыстырғанда алискирен тобында жоғарырақ болды. Жағымсыз құбылыстардың және күрделі жағымсыз реакциялардың (гиперкалиемия, гипотензия және бүйрек дисфункциясы) жиілігі плацебо тобына қарағанда алискирен тобында жоғарырақ болды.
Балалар
18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолдануға болмайды.