Холоксан порошок 1 г

Бір құтының ішінде белсенді зат – 500 мг, 1000 мг, 2000 мг ифосфамид Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ немесе ақ дерлік кристалл ұнтақ.

- аталық бездің қатерлі ісіктері; бастапқы химиялық емге жауап бермеген немесе жеткіліксіз жауап берген TNM жүйесі бойынша жіктеуге сәйкес II-IV сатыдағы кең таралған қатерлі ісіктері (семиномалар және басқа да ісіктер) бар пациенттерде біріктірілген химиялық ем үшін - жатыр мойнының обыры; паллиативті сәулемен емнің баламасы ретінде біріктірілімнің қосымша компоненттерінсіз (хирургиялық араласу немесе сәулемен ем арқылы ауруды түбегейлі емдеу мүмкіндігі болмағанда) цисплатин/ифосфамид қолданумен FIGO жіктеуі бойынша IV В сатысындағы жатыр мойны обырында біріктірілген паллиативті химиялық ем - сүт безінің обыры; сүт безінің кең таралған рефрактерлі немесе қайталамалы обырын паллиативті емдеу үшін - бронх тектес ұсақ жасушалы емес обыр; операция жасалмайтын немесе метастазды ісіктері бар пациенттерде монотерапия түрінде немесе біріктірілген химиялық ем құрамында қолдану үшін - бронх тектес ұсақ жасушалы обыр; біріктірілген химиялық ем үшін - жұмсақ тіндер саркомалары (остеосаркома мен рабдомиосаркоманы қоса); стандартты ем тиімсіз болғанда рабдомиосаркома немесе остеосаркома бар пациенттерде монотерапия ретінде немесе біріктірілген химиялық ем құрамында қолдану үшін; жасалған операциялар және сәулемен ем тиімсіз болғанда жұмсақ тіндердің басқа саркомаларында монотерапия түрінде немесе біріктірілген химиялық ем құрамында қолдану үшін - Юинг саркомасы; бастапқы цитостатикалық ем тиімсіз болғанда біріктірілген химиялық ем үшін - ходжкиндік емес лимфома; бастапқы емге жауап бермеген немесе жеткіліксіз жауап берген қатері жоғары ходжкиндік емес лимфомалар бар пациенттерде біріктірілген химиялық ем үшін; қайталамалы ісіктері бар пациенттерде біріктірілген ем үшін - Ходжкин лимфомасы; бастапқы химиялық ем немесе радиохимиялық ем тиімділігі болмағанда бастапқы ағымы үдемелі немесе ерте қайталануы болатын (толық ремиссия ұзақтығы бір жылдан аз) Ходжкин лимфомасы бар пациенттерді емдеу үшін; препарат біріктірілген химиялық емнің белгіленген сызбаларының (мысалы, MINE хаттамасы) шеңберінде қолданылады. Ескертпе: егер Холоксан препаратымен емдеу кезінде микрогематурия немесе макрогематуриямен қатар жүретін цистит туындаса, емді қалыпты күйге жеткенше тоқтату керек.

Әсер ету механизмі/фармакодинамикалық әсерлері Ифосфамид – оксазафосфориндер тобына жататын цитостатикалық препарат. Химиялық тұрғыда препарат азотты иприт туындыларының тобына жатады және циклофосфамидтің синтетикалық аналогы болып табылады. Ифосфамид in vitro белсенді емес және көбінесе бауырдағы микросомалық ферменттер әсер етуімен организмде белсенділенеді. Сонымен қатар, зат оксазафосфориндік сақинадағы көміртегінің төртінші атомы бойынша гидроксилденеді. Оның нәтижесінде өзінің таутомер изоальдофосфамидімен тепе-теңдікте болатын бастапқы метаболит 4-гидроксифосфамид түзіледі. Изоальдофосфамид өздігінен акролеинге және алкилдейтін метаболит – изофосфамидті ипритке айналады. Акролеин ифосфамидтің уроуытты әсерлеріне жауап береді. Баламалы метаболизмдік жолы хлориэтил бүйірлі тізбектерінің тотығуы және деалкилденуі түрінде болады. Ифосфамидтің цитоуытты әсері оның алкилдеуші метаболиттерінің ДНҚ-мен өзара әрекеттесуіне негізделген. Басымдылығы бар шабуыл орны ДНҚ фосфодиэфирлік байланыстары болып табылады. Алкилдену тізбектердің үзілуіне және ДНҚ тізбектерінің арасында айқаспалы байланыстар түзілуіне әкеледі. Жасушалық циклдың G2 фазасында жасушалар жылжуының баяулауы жүреді. Цитоуытты әсері жасушалық циклдың белгілі бір фазасы үшін спецификалық емес. Атап айтқанда, құрылымдық тектес цитостатикалық препараттармен, мысалы, циклофосфамидпен, сондай-ақ басқа алкилдеуші препараттармен айқаспалы төзімділігін жоққа шығаруға болмайды. Басқа жағынан, циклофосфамидке төзімді қатерлі жаңа түзілімдер, сондай-ақ циклофосфамидпен емдеуден кейін қайталамалы ісіктер ифосфамидпен емге жиі жауап береді. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Жатыр мойны обырын емдеу жөнінде қосымша ақпарат Рандомизацияланған жасырын зерттеудің нәтижелерінде 6 цикл бойы әр 3 апта сайын 50 г/м2 дозада ифосфамидпен біріктірілімде (6 г/м2 меснаны қоса) 6 цикл бойы әр 3 апта сайын 50 мг/м2 дозада цисплатинмен біріктірілген емді және 6 цикл бойы әр 3 апта сайын 50 мг/м2 дозада цисплатинмен монотерапияны салыстырылып, FIGO жіктеуі бойынша IV В сатысындағы жатыр мойны обыры бар 151 пациент әйелде монотерапиямен салыстырылған біріктірілген емді қолдану кезінде берілген жауаптардың статистикалық мәнді өте жоғары жиілігі (31,1% және 17,8%, p = 0,004) және үдеусіз тіршілік қабілеті (4,6 және 3,2 ай, p = 0,003) айғақталды. Жалпы тіршілік қабілетіне ықпалы білінбеді. Біріктірілген химиялық ем өте жоғары уыттылықпен (лейкопениямен, бүйрекке және ОЖЖ-не уытты әсер етумен және шеткері нейроуыттылықпен) қатар жүрді. Ходжкин ауруын емдеу жөнінде қосымша ақпарат Кейінгі ремиссия жиілігі (бастапқы емнің сәтсіздігінен кейін) рандомизацияланған зерттеулерде әлі зерттелмеген. Қолжетімді ашық зерттеулердің нәтижелері негізінде бастапқы үдемелі жағдайлар кезіндегі ремиссия ықтималдығы шамамен 20% және толық ремиссиядан кейін ерте қайталануы бар пациенттерде 30% құрайды. Балалар Юинг саркомасы Рандомизацияланған бақыланатын зерттеуде Юинг саркомасы, тұрпайы нейроэктодермальді сүйек ісігі немесе тұрпайы сүйек саркомасы бар 518 пациент (87%-ы 17 жасқа толмаған) стандартты емдеумен кезектес ифосфамид/этопозид қабылдау немесе тек стандартты ем алу үшін рандомизацияланды. Метастаздар бастапқыда болмаған пациенттерде, тек стандартты ем алған пациенттермен салыстырғанда (54%), ифосфамид/этопозид қабылдаған пациенттер (69%) арасында тек 5 жылдық тіршілік қабілетінің статистикалық мәнді жақсаруы болды. Жалпы тіршілік қабілеті 5 жыл өткен соң, стандартты ем тобындағы 61%-бен салыстырғанда, ифосфамид/этопозид тобында 72% құрады. Екі емдеу тобында да ұқсас уыттылық байқалды. Метастаздар бар пациенттерде емдеу топтары арасында оқиғаларсыз 5 жылдық тіршілік қабілетінің немесе 5 жылдық жалпы тіршілік қабілетінің көрсеткіштерінде айырмашылықтар байқалмады. Стандартты қауіппен Юинг саркомасы бар 155 пациентте (83%-ы 19 жасқа дейінгі) ифосфамид (VAIA сызбасында) пен циклофосфамидтің (VACA сызбасында) рандомизацияланған салыстырмалы зерттеуінде оқиғасыз тіршілік қабілетінің немесе жалпы тіршілік қабілетінің көрсеткіштерінде айырмашылықтар анықталмады. Ифосфамид қамтылған ем тобында азырақ уыттылық білінді. Балалардағы басқа онкологиялық аурулар Ифосфамидті қолдану балаларда бақыланбайтын проспективті ізденістер зерттеулерінде толық зерттелген. Басқа ісікке қарсы препараттармен бірікітірілімде әртүрлі дозалау сызбалары және емдеу сызбалары пайдаланылды. Балаларда онкологиялық аурулардың келесі түрлеріне зерттеулер жүргізілді: рабдомиосаркома, рабдомиосаркомадан басқа жұмсақ тіндер саркомасы, жыныс жасушаларының ісіктері, остеосаркома, ходжкиндік емес лимфома, Ходжкин лимфомасы, жедел лимфобластты лейкоз, нейробластома, Вильмс ісігі және ОЖЖ қатерлі жаңа түзілімдері. Толық және ішінара берілген жауаптардың, сондай-ақ тіршілік қабілеті көрсеткіштерінің қолайлы мәндері тіркелді. Ифосфамидті басқа ісікке қарсы препараттармен біріктіріп қолдану және дозалаудың әртүрлі сызбалары әзірленді. Препаратты тағайындайтын медициналық маман препараттың дозасын, енгізу тәсілін және режимін ескере отырып, ісіктің белгілі бір типіне арналған химиялық ем сызбаларын қолдануы тиіс. Әдетте, балалардағы ісіктерде ифосфамид дозалары химиялық ем курсына арналған 4-12 г/м2 жалпы дозасында 2-5 күн бойы күніне 0,8-ден 3 г/м2 дейін өзгеріп отырады. Ифосфамидті фракцияланған енгізу инфузия көлеміне немесе хаттама ұсынымдарына қарай 30 минуттан 2 сағатқа дейінгі кезең ішінде венаішілік инфузия түрінде жүзеге асады. Ифосфамидті 80-120% ифосфамидке баламалы дозада енгізгенде несеп шығару жолдарын месна көмегімен қорғау міндетті болады. Ифосфамид инфузиясы аяқталған соң месна инфузиясын 12-48 сағатқа дейін ұзарту ұсынылады. Меснаның бүкіл дозасының 20%-ы бастапқы в/і болюсті енгізу түрінде тағайындалу керек. Ифосфамидті инфузиялау кезінде және осы препаратты енгізу аяқталған соң 24-48 сағат ішінде кемінде 3000 мл/м2 көлемінде гипергидратация жүргізу қажет. Ифосфамидпен емдеу кезінде, әсіресе, ұзақ уақыт қолданғанда жеткілікті диурезді қамтамасыз ету және бүйрек функциясын жүйелі бақылау талап етіледі. 5 жастағы және одан кіші балалар, жасы үлкен балаларға немесе ересектерге қарағанда, бүйрекке уытты әсер етуге сезімталдау болуы мүмкін. Фанкони синдромының дамуына әкелетін ауыр нефроуыттылық туралы хабарламалар алынды. Ықтималды жүдететін гипофосфатемияға және рахитке әкелетін өзекшелердің үдемелі зақымдануы туралы хабарламалар сирек келіп түсті, бірақ осы жай-күйлердің болуы мүмкін екенін ескеру керек. Балаларда рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеулер деректері шектеулі.

Ифосфамидті осы дәрілік препаратты қолдану тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. Дозалау режимі Препарат дозасы әркімге жеке таңдалады. Дозалар, емдеу циклдарының ұзақтығы және циклдар арасындағы үзілістер қолдану көрсетілімдеріне, пациенттің жалпы жай-күйіне, органдардың функционалдық жағдайына және зертханалық зерттеулер нәтижелеріне байланысты. Уыттылығы ұқсас басқа препараттармен біріктірілімде қолданғанда ифосфамид дозасын төмендету немесе циклдар арасындағы үзілістерді арттыру қажет болуы мүмкін. Көрсетілімдер болғанда, атап айтқанда, миелосупрессиямен байланысты асқынулар қаупін төмендету үшін және/немесе препараттың қажетті емдік концентрациясына жету үшін гемопоэзді көтермелейтін препараттар (колония стимуляциялаушы факторлар және эритропоэз стимуляторлары) қолдануды қарастыруға болады. Осы орайда, олар өкпенің уытты әсерлерін тудыруы мүмкін екендіктен, Г-КСФ және ГМ-КСФ-мен (гранулоцитарлық колония стимуляциялау факторы және гранулоциттер мен макрофагтардың колония стимуляциялау факторымен) ықтималды өзара әрекеттесуі туралы есте сақтау қажет. Холоксан препаратын енгізу кезінде немесе одан кейін бірден уротелий уыттылығын төмендету мақсатында диурезді жеделдету үшін жеткілікті сұйықтық мөлшерімен организмді қамтамасыз ету қажет. Геморрагиялық цистит профилактикасы үшін Холоксан препаратын меснамен біріктірілімде қолдану қажет. Ерітінді 4%-дан аспайтын концентрацияда пайдаланылады. Ересек пациенттерде монотерапия ретінде фракцияланған қолданым ең көп жиі пайдаланылады. Егер өзгеше тағайындалмаса, препаратты келесі сызба бойынша қолдану ұсынылады: • Венаішілік инфузиялар түрінде 5 күн қатарынан күнделікті дене беткейі ауданына 1.2-2.4 г/м2 фракцияланған доза (дене салмағына 60 мг/кг дейін). Енгізілген көлеміне қарай 30 минуттан 120 минутқа дейін созылатын венаішілік қысқа мерзімді инфузия түрінде енгізу орындалады. • Әдетте, ұзаққа созылатын 24 сағаттық инфузия түрінде қолданылатын дене беткейіне 5 г/м2 бір реттік жоғары доза (дене салмағына 125 мг/кг). Бір цикл үшін жалпы доза дене беткейіне 8 г/м2 мөлшерінен аспауы тиіс (дене салмағына 200 мг/кг). Ифосфамидті бір реттік жоғары доза түрінде енгізу гематологиялық, урологиялық, нефрологиялық және нейроуыттылықтың өте ауыр көріністеріне әкелуі мүмкін. Енгізу әдісі және жолы Ифосфамидті осы дәрілік препаратты қолдану тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. Холоксан препаратын дайындау және қолдану бойынша ескертпелер: Инъекцияға дайын 4% ерітінді дайындау үшін ұнтаққа препарат дозасына қарай келесі мөлшерде инъекцияға арналған су қосылады: Холоксан — 0.5 г — 1 г — 2 г Инъекцияға арналған су — 13 мл — 25 мл — 50 мл Инъекцияға арналған суды қосудан кейін инъекцияға арналған құтыларды 30 секундтан 1 минутқа дейін қатты сілку арқылы зат оңай ериді. Егер дереу толық еріп кетпесе, ерітіндіні бірнеше минут бойы қалдыру керек. Парентеральді препараттарды енгізер алдында жүзінді бөлшектерінің бар-жоғын және түс өзгерісін қарап тексеру керек. Парентеральді енгізу алдында препаратты толығымен еріту қажет. Венаішілік инфузияларға (шамамен 30-120 мин) арналған ерітінді 250 мл Рингер ерітіндісімен немесе 5% глюкоза ерітіндісімен немесе 0,9% физиологиялық ерітіндімен сұйылтылады. Бір-екі сағат ішінде ұзақ уақыт қолданғанда 500 мл Рингер ерітіндісінде немесе 5% глюкоза ерітіндісінде немесе 0,9% физиологиялық ерітіндіде сұйылту ұсынылады. Ифосфамидтің жоғары дозасымен (мысалы, 5 г/м²) үздіксіз 24 сағат инфузиялау үшін ерітіндіні 5% глюкоза ерітіндісінің және/немесе 0,9% физиологиялық ерітіндінің 3 литрінде сұйылтады. Ифосфамидті қолдану кезінде, кез келген басқа цитостатикалық препарат сияқты, химиялық емнің әр циклы алдында және олардың арасындағы үзілістерде жалпы қан талдауының нәтижелерін бақылап отыру қажет. Жалпы қан талдауының нәтижелеріне қарай дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Ем циклдарын әр 3-4 апта сайын қайталауға болады. Ем циклдары арасындағы үзілістер қан талдауының жалпы көрсеткіштерін және кез келген жағымсыз реакциялардан немесе қатарлас симптомдардан кейінгі қалпына келтіру дәрежесін қамтитын факторларға байланысты болады. Ескертпелер: жалпы қан талдауына, бүйрек функциясына, несепті зерттеу параметрлеріне жүйелі мониторинг қажет. Құсуға қарсы дәрілерді дер мезгілінде тағайындау керек, осы орайда оларды ифосфамидпен біріктіріілімде қолдану кезінде ОЖЖ қатысты жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігін ескеру талап етіледі. Қызба және/немесе лейкопения жағдайында профилактикалық мақсатта антибиотиктер және/немесе зеңге қарсы дәрілер тағайындалу керек. Пациентке жеткілікті диурез қамтамасыз етілу қажет. Ауыз қуысы гигиенасына мұқият көңіл бөлу керек. Ифосфамидпен ұзаққа созылатын ем жағдайында пациентке жеткілікті диурез қамтамасыз етіліп, бүйрек функциясын жүйелі бақылау керек. Бұл, әсіресе, балаларға қатысты. Нефропатия дамыған жағдайда ифосфамидпен емдеуді жалғастырғанда бүйректің қайтымсыз зақымдануын есепке алу керек. Пайда және қауіп арақатынасына бағалау жүргізген жөн. Препаратты бір жақты нефрэктомиядан өткен пациенттерде, бүйрек функциясының бұзылулары бар тұлғаларда және бұрын цисплатин сияқты нефроуытты препараттарды қабылдаған пациенттерде қолданғанда ерекше сақтық таныту керек. Осы пациенттерде миелоуытты, нефроуытты әсерлердің, сондай-ақ церебральді уыттылықтың жиілігі мен қарқындылығы артуы мүмкін. Айрықша нұсқау: алкилдеуші ​​әсер ету салдарынан ифосфамид мутагенді және канцерогенділігі зор зат болып табылады. Сондықтан препараттың теріге және шырышты қабықтармен жанасуына жол бермеген жөн. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерде ифосфамид дозасын таңдау және уыттылығына мониторинг өткізу кезінде бауыр, бүйрек, жүрек немесе басқа ағзалар функциясының төмендеуін, сондай-ақ қатарлас ауруларды немесе емнің басқа түрлерін қолдануды ескеру керек. Осыған байланысты, ифосфамид ондай пациенттерге сақтықпен тағайындалуы тиіс. Уыттылығына күшейтілген мониторинг қажет, сондай-ақ препарат дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауырдың, әсіресе, ауыр зақымдануы ифосфамид белсенділенуінің төмендеуімен байланысты болуы мүмкін, бұл ем тиімділігіне ықпал етуі мүмкін. Қан сарысуында альбумин мөлшерінің төмендеуі және бауыр функциясының бұзылуы орталық жүйке жүйесіне қатысты уыттылық (ОЖЖ уыттылығы) көріністерінің қауіп факторлары болып табылады. Бауыр функциясының бұзылулары ОЖЖ уыттылығын және нефроуыттылықты болжамды туындататын және оның дамуына ықпал ететін ифосфамид метаболиттерінің көп түзілуіне әкелуі мүмкін. Оны Холоксан препаратының дозасын таңдау және таңдалған дозаға берілген жауапты бағалау кезінде ескеру қажет. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясының, әсіресе, ауыр түрдегі бұзылулары бар пациенттерде бүйрек экскрециясының төмендеуі ифосфамид пен оның метаболиттерінің қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Бұл, өз кезегінде, уыттылық көріністерінің күшеюін тудыруы мүмкін (нейроуыттылық, нефроуыттылық және гематоуыттылық) және осындай пациенттерде ифосфамид дозасын белгілегенде ескерілуі тиіс. Ифосфамид және оның метаболиттері диализбен шығарылады. Диализ жүргізу қажет болса, ифосфамид тағайындау мен диализ емшарасын жасау арасындағы тұрақты уақытша аралықты пайдалану мүмкіндігін қарастыру керек. Миелосупрессия болғанда дозаны төмендету бойынша ұсынымдар Миелосупрессия дамыған жағдайда ифосфамид дозасы төмендегі кестеде берілген ұсынымдарға сәйкес төмендетілуі тиіс: Қан лимфоциттерінің саны/мкл — Тромбоциттер/мкл — Әсер етуі 4 000 — 100 000 — 100% жоспарлы доза 4 000 – 2 500 — 100 000 ‒ 50 000 — жоспарлы дозадан 50% 2 500 — 50 000 — Емді қалыпқа түскенше тоқтату немесе жеке шешім Біріктірілген химиялық ем ретінде басқа цитостатиктермен бір мезгілде қолданғанда емдеу режиміне сәйкестік үшін дозаны икемдеу керек. Басқа миелоуытты препараттармен біріктірілімде қолдану кезінде де дозаларын өзгерту қажет болуы мүмкін. Ескертпе: ифосфамидтің уроуытты әсерлерін ескере отырып, оны қолдану үнемі меснаны қолданумен қатар жүруі тиіс. Басқа қолайсыз және емдік әсерлері месна ықпалына берілмейді. Микро- немесе макрогематуриямен қатар жүретін цистит туындаған жағдайда ифосфамидпен емді пациенттің жай-күйі қалыпқа түскенше тоқтату қажет.

• ифосфамидке немесе оның метаболиттеріне аса жоғары сезімталдық • сүйек кемігі функциясының ауыр бұзылулары (әсіресе, бұрын цитоуытты препараттарды және/немесе сәулемен ем қабылдаған пациенттерде) • бүйрек функциясының бұзылуы және/немесе несеп шығару жолдарының обструкциялары • айқын инфекциялар • қуық қабынуы (цистит) • бала емізу кезеңі Препаратты жүктілік кезінде және лактация кезеңінде қолдану туралы ақпарат «Арнайы сақтандырулар» бөлімінде берілген.

Ифосфамидті монотерапия ретінде қабылдап жүрген пациенттерде дозаны шектейтін уыттылық түрлері миелосупрессия және уроуыттылық болып табылады. Мысалы, месна сияқты уропротекторды қолдану, қарқынды гидратациялау және дозаны фракциялау гематурия, әсіресе, геморрагиялық циститпен байланысты макрогематурия жиілігін едәуір төмендетуі мүмкін. Басқа маңызды жағымсыз әсерлерге алопеция, жүрек айну, құсу және ОЖЖ тарапынан уыттану құбылыстары жатады. Жағымсыз әсерлер жиілігі келесі санаттарға бөлінеді: Өте жиі - лейкопения1, тромбоцитопения2, анемия3, миелосупрессия****, нейтропения - ОЖЖ уыттылығы, энцефалопатия, сылбырлық - жүрек айну, құсу - алопеция - геморрагиялық цистит, гематурия, макрогематурия, микрогематурия, бүйрек дисфункциясы10, бауырдың құрылымды зақымдануы - қызба Жиі - инфекциялар* - анорексия, метаболизмдік ацидоз - нефропатия, бүйректің тубулярлы бұзылулары - сперматогенез бұзылуы - нейтропениялық қызба12, әлсіздік Жиі емес - пневмония - салдарлы қатерлі жаңа түзілімдер, несеп шығару жолдарының обыры, миелодисплазиялық синдром, жедел лейкоз***, жедел лимфоцитарлық лейкоз** - елестеулер, депрессиялық психоз, бағдардан жаңылу, мазасыздық, сананың шатасуы - ұйқышылдық, ес жоғалту, бас айналу, шеткері нейропатия - кардиоуыттылық6, қарыншалық аритмия, қарыншалық экстрасистолалар, қарыншаүстілік аритмия, қарыншаүстілік экстрасистолалар, жүрек жеткіліксіздігі** - артериялық гипотензия7, қан кетулер қаупі - диарея, стоматит, іш қату - гепатоуыттылық8, бауыр функциясының бұзылуы - несепті ұстай алмау - овуляция бұзылуы, аменорея, қанда эстрогендер деңгейінің төмендеуі - қалжырау Сирек - аса жоғары сезімталдық реакциялары - ДҚГ талапқа сай емес секрециясы синдромы (ДҚГТСС) - гипонатриемия, организмдегі сұйықтық іркілісі - мишық синдромы, құрысулар - көру бұзылулары - дерматит, папулалық бөртпе - бүйректің гломерулалық функциясының бұзылуы, бүйрек өзекшелерінің ацидозы, протеинурия - азооспермия, олигоспермия - гипераминоацидурия Өте сирек - шок - гипокалиемия - кома, полинейропатия - флебит11 - өкпенің созылмалы интерстициальді фиброзы** (өкпе фиброзы ретінде көрініс береді), интерстициальді пневмонит, өкпе ісінуі** - панкреатит - остеомаляция, рахит - Фанкони синдромы - сәулелеуге реакцияның күшеюі Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) - сепсис (сепсистік шок)** - лимфома (ходжкиндік емес лимфома), саркома**, бүйрек-жасушалы обыр, қалқанша без обыры, бұрыннан бар қатерлі жаңа түзілімнің үдеуі* - гематоуыттылық**, агранулоцитоз, фебрильді нейтропения, диссеминацияланған тамырішілік қан ұю синдромы, гемолиздік-уремиялық синдром, гемолиздік анемия; жаңа туған нәрестелер анемиясы; метгемоглобинемия - ангионевроздық ісіну**; анафилаксиялық реакция; иммуносупрессия, есекжем - ісік лизисі синдромы, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия - үрейлі шабуыл, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифрения, мутизм, психикалық статус өзгерістері, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия - нейроуыттылық4,5, дизартрия, эпилепсиялық статус, қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидалық бұзылыстар, астериксис, апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезия, невралгия, қозғалыс бұзылыстары, анальді сфинктердің істен шығуы - «көмескі» көру, конъюнктивит, көздің тітіркенуі - кереңдік, нашар есту, вертиго, құлақтағы шыңыл - аритмия, қарыншалар фибрилляциясы**, қарыншалық тахикардия**, жүрекшелер фибрилляциясы, жүрекшелер дірілдеуі, жүрекшелердің мерзімінен бұрын жиырылуы, брадикардия, жүректің тоқтап қалуы**, миокард инфарктісі, кардиогенді шок**, Гис шоғыры сол жақ тармағының бөгеті, Гис шоғыры оң жақ тармағының бөгеті, экссудатты перикардит, миокардқа қан құйылу, стенокардия, сол жақ қарынша жеткіліксіздігі, кардиомиопатия**, іркілісті кардиомиопатия, миокардит**, перикардит, миокард депрессиясы, жүректің жиі соғуы, лықсыту фракциясының төмендеуі**, электрокардиограммадағы өзгерістер (ST және T сегменттері, QRS кешені) - өкпе артериясының тромбоэмболиясы, терең веналар тромбозы, капиллярлардың жоғары өткізгіштік синдромы, васкулит, артериялық гипертензия, артериялық гипотензия, гиперемия - тыныс алу жеткіліксіздігі**, жедел респираторлық дистресс-синдром**, өкпе гипертензиясы**, аллергиялық альвеолит, пневмонит**, плевралық жалқық, бронх түйілуі, ентігу, гипоксия, жөтел - соқыр ішек қабынуы, колит, энтероколит, ішек бітелісі, асқазан-ішек қан кетуі, АІЖ шырышты қабығының ойық жаралануы, іштің ауыруы, сілекейдің көп бөлінуі - гепатотоуыттылық**, фульминантты гепатит**, бауырдың вена-окклюзиялық ауруы, қақпалық вена тромбозы, цитолиздік гепатит, холестаз - уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, терінің сәулемен зақымдануы, тері некрозы, бет ісінуі, петехия, бөртпе, макулалық бөртпе, қышыну, эритема, терінің гиперпигментациясы, гипергидроз, тырнақ зақымдануы - рабдомиолиз, өсу кідірісі, миалгия, артралгия, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықеттер түйілуі - тубулоинтерстициальді нефрит, нефрогенді қантсыз диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, қуықтың толық босамау сезімі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі**, созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі** - бедеулік, мезгілінен ерте менопауза, аналық бездер функциясының бұзылуы, қандағы гонадотропин деңгейінің артуы - шарананың өсу кідірісі - жалпы дімкәстану, көп ағзалық жеткіліксіздік**, жалпы физикалық жүдеу, инъекция/инфузия орнындағы реакциялар*****, кеуде қуысының ауыруы, ісіну, шырышты қабықтардың қабынуы, ауыру, қызба, қалтырау * Оның ішінде жасырын инфекциялардың қайта белсенділенуі, вирустық гепатитті, Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатияны, сондай-ақ басқа вирустық және зеңді инфекцияларды қоса ** Өліммен аяқталған оқиғаларды қоса. *** Жедел миелоидты лейкозды, жедел промиелоцитарлық лейкозды, жедел лимфоцитарлық лейкозды қоса. **** Сүйек кемігі функциясының бәсеңдеу симптомдарымен көрініс беретін миелосупрессия. ***** Оның ішінде, ісіну, қабыну, ауырсыну, эритема, сезімталдық, қышыну. 1 Лейкопенияға қатысты жағымсыз реакциялардың келесі терминдері бар хабарламалар алынды: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения және панцитопения. Нейтропениялық қызба туралы ақпарат төменде берілген. 2 Қан кету де тромбоцитопения асқынуы болуы мүмкін. Өліммен аяқталатын қан кету дамуы туралы хабарламалар алынды. 3 Анемия және гемоглобин/гематокрит деңгейі төмендеген жағдайлар ретінде тіркелген хабарламаларды қамтиды. 4 Комамен және өліммен аяқталатын энцефалопатия жағдайлары жөнінде хабарламалар алынды. 5 ОЖЖ тарапынан уыттанудың мінез-құлық бұзылысы, аффектілі құбылу, озбырлық, қозу, үрейлену, афазия, астения, атаксия, мишық синдромы, церебральді функцияның бұзылуы, когнитивті бұзылыстар, кома, сананың шатасуы, бассүйек-ми жүйкелерінің дисфункциясы, депрессиялық сана күйі, депрессия, бағдардан жаңылу, бас айналу, электроэнцефалограмма нәтижелерінің ауытқулары, энцефалопатия, тегістелген аффект, елестеулер, бас ауыру, ойлаудың бұзылуы, летаргия, жадының нашарлауы, көңіл-күйдің өзгеруі, қозғалыс бұзылыстары, бұлшықеттер түйілуі, миоклонус, дің рефлекстерін үдемелі жоғалту, психоздық реакция, мазасыздық, ұйқышылдық, тремор, несепті ұстай алмау сияқты белгілермен және симптомдармен көрініс бергені мәлімделді. 6 Кардиоуыттылық іркілісті жүрек жеткіліксіздігімен, тахикардиямен, өкпе ісінуімен көрініс берді. Өліммен аяқталу туралы хабарлама тіркелді. 7 Нәтижесінде өліммен аяқталатын шок дамитын артериялық гипотензия жағдайы хабарланды. 8 Бауыр ферменттерінің, яғни сарысулық аланинаминотрансфераза және аспартатаминотрансфераза, сілтілі фосфатаза, гамма-глутамилтрансфераза және лактатдегидрогеназа белсенділігінің жоғарылауымен, билирубин деңгейінің жоғарылауымен, сарғаюдың, гепаторенальді синдромның пайда болуымен көрініс беретін гепатоуыттылық туралы хабарламалар алынды. 9 Геморрагиялық цистит жиілігі гематурия жиілігі негізінде бағаланды. Геморрагиялық циститтің білінген сипмптомдары дизурия мен поллакиурияны қамтиды. 10 Хабарламаларға сай, бүйрек функциясы бұзылуының клиникалық көріністері келесі терминдермен сипатталады: бүйрек жеткіліксіздігі (жедел бүйрек жеткіліксіздігін, қайтымсыз бүйрек жеткіліксіздігін қоса, өліммен аяқталған жағдайлар да тіркелді), қан сарысуында креатинин және қандағы мочевина азоты деңгейінің жоғарылауы, креатинин клиренсінің төмендеуі, метаболизмдік ацидоз, анурия, олигурия, глюкозурия, гипонатриемия, уремия, креатинин клиренсінің көтерілуі. Бүйректің құрылымдық зақымданулары туралы хабарламалар үшін келесі терминдер пайдаланылды: жедел өзекшелік некроз, бүйрек паренхимасының зақымдануы, ферментурия, цилиндрурия, протеинурия. 11 Флебит және вена жақтауларының тітіркенуі ретінде тіркелген жағдайларды қамтиды. 12 Нейтропениялық қызба жиілігі: гранулоцитопениялық қызба ретінде тіркелген жағдайларды қамтиды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық дерекқорға тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: артық дозаланудың күрделі зардаптарына ОЖЖ уыттылығы, сондай-ақ нефроуыттылық, миелосупрессия және шырышты қабықтар қабынуы сияқты дозаға тәуелді уыттылық көріністері жатады. Артық дозалану жағдайында уыттылықтың даму мүмкіндігіне байланысты пациенттің жай-күйін мұқият қадағалау қажет. Емдеу: ифосфамид үшін арнайы антидот жоқ. Ифосфамид пен оның метаболиттерін диализ арқылы шығаруға болады. Суицидтік немесе көзделмеген артық дозалану немесе уыттану кезінде шұғыл гемодиализ жүргізген жөн. Ауыр нейтропения дамуында инфекцияның профилактикасын және бактерияға қарсы тиісті емін жүргізу қажет. Тромбоцитопения дамыған жағдайда тромбоциттерді қажеттілігіне сәйкес толықтыруды қамтамасыз ету қажет. Егер оның профилактикасы мүлде жүргізілмесе немесе жеткіліксіз болса, ауыр геморрагиялық цистит дамуы мүмкін. Месна көмегімен цистит профилактикасы артық дозалану кезінде уроуытты әсерлердің алдын алу немесе шектеу үшін пайдалы болуы мүмкін. Ифосфамидті қолданумен байланысты энцефалопатияны басу және профилактикасы үшін метилен көгін қолданудың сәтті де, сәтсіз де жағдайлары жөнінде хабарланды. Ескертпе: ифосфамидтің цитостатикалық әсері оның бауырда белсендірілуінен кейін ғана көрініс беретіндіктен, кездейсоқ экстравазация кезінде тіндердің зақымдану қаупі жоқ.

Жекелеген пациенттерде осы жерде және басқа бөлімдерде сипатталған ифосфамид уыттылығының қауіп факторлары және олардың зардаптары препаратты қолдануға қарсы көрсетілімдер болуы мүмкін. Ондай жағдайларда қаупін және күтілетін пайдасын жеке бағалау қажет. Жағымсыз реакциялар ауырлығына байланысты дозалау режимін өзгертуді немесе емді тоқтатуды талап етуі мүмкін. Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекциялар Ифосфамидпен емдеу миелосупрессияны және иммундық жауаптың едәуір бәсеңдеуін тудыруы мүмкін, бұл күрделі инфекцияларға (пневмонияны және басқа бактериялық, зеңді, вирустық және паразиттік инфекцияларды қоса), сепсис пен сепсистік шок күйіне әкелуі мүмкін. Ифосфамид қолданумен байланысты миелосупрессия кезінде өліммен аяқталған оқиғалар туралы хабарламалар алынды. Ифосфамид индукциялаған миелосупрессия лейкопениямен, нейтропениямен, тромбоцитопениямен (жоғары қан кету қаупімен байланысты) және анемиямен көрініс беруі мүмкін. Ифосфамидті енгізу, әдетте, лейкоциттер санының төмендеуімен қатар жүреді. Осы көрсеткіш ифосфамид енгізу басталған соң шамамен 2 апта өткенде ең аз шегіне жетеді, ал одан кейін қайтадан артады. Ауыр миелосупрессия дамуын, әсіресе, алдын ала немесе бір мезгілде қатарлас химиялық ем/гематоуытты препараттар және/немесе сәулемен ем қабылдаған пациенттерде ескеру керек. Басқа иммунодепрессанттарды бір мезгілде қолдану ифосфамид тудырған иммуносупрессияны күшейтуі мүмкін. Миелосупрессияның даму қаупі дозаға байланысты сипатта болады және фракцияланған дозамен салыстырғанда бір реттік дозаны енгізу кезінде артады. Бүйрек функциясының бұзылуы немесе қант диабеті бар пациенттерде миелосупрессияның даму қаупі артады. Жасырын инфекциялар қайта белсенділенуі мүмкін. Ифосфамидпен ем қабылдаған пациенттерде әртүрлі вирустық инфекциялардың қайта белсенділенуі хабарланды. Нейтропения кезіндегі кейбір жағдайларда емдеуші дәрігер шешімі бойынша микробқа қарсы профилактика тағайындалуы мүмкін. Нейтропениялық қызбада антибиотиктермен және/немесе антимикотиктермен ем қажет. Мұқият гематологиялық мониторинг өткізу ұсынылады. Ифосфамидті әр енгізу алдында, сондай-ақ енгізуден кейін тиісті аралықтарда лейкоциттер, тромбоциттер санын және гемоглобин деңгейін бақылап отыру керек. Холоксан препаратын, егер жалпы қолданылатын болса, сүйек кемігі функциясының бұзылуы, ауыр иммуносупрессия бар пациенттерде және инфекциялар болса сақтықпен қолдану керек. Орталық жүйке жүйесіне уытты әсер ету, нейроуыттылық Ифосфамидпен ем кезінде ОЖЖ уыттылығы және басқа нейроуытты әсерлер дамуы мүмкін. Ифосфамидпен емдеу кезіндегі ОЖЖ уыттылығының симптомдары мыналарды қамтиды: – сананың шатасуы – ұйқышылдық – кома – елестеулер – «Көмескі» көру – психоздық бұзылыстар – экстрапирамидалық симптомдар – несепті ұстай алмау – құрысулар Ифосфамид қолданумен байланысты шеткері нейропатияның дамуы туралы хабарламалар келіп түсті. Ифосфамид нейроуыттылығы препаратты алғаш қолданудан кейін бірнеше сағаттан бірнеше күнге дейінгі кезеңде көрініс беруі мүмкін, ал көптеген жағдайларда препаратты енгізуді тоқтатудан кейін 48-72 сағаттан соң басылады. Кейбір жағдайларда осы симптомдар 72 сағаттан ұзақ сақталуы мүмкін. Кейде қалыпқа келу толық болмауы мүмкін. ОЖЖ-не уытты әсер ету салдарынан өліммен аяқталу жөнінде хабарлама алынды. Асқынулар дамуымен қатар жүрмеген бірнеше емдеу курсынан кейін ОЖЖ-не уытты әсер етуі қайта көрініс берген жағдай тіркелді. Ифосфамидтің ОЖЖ уыттылығы туралы едәуір жиі хабарланады, бүкіл көрінісі бойынша, бұл – дозаға тәуелді қолайсыз әсер. Көрініс берген немесе әдебиетте талқыланған ифосфамид нейроуыттылығын дамытатын басқа қауіп факторларына мыналар жатады: – бүйрек функциясының бұзылуы және қан сарысуында креатинин концентрациясының жоғары болуы – қан сарысуындағы альбуминнің төмен мөлшері – бауыр функциясының бұзылуы – билирубин, гемоглобиннің төмен көрсеткіштері, лейкоциттер санының азаюы – ацидоз, қан сарысуындағы бикарбонаттың төмен концентрациясы – электролиттер теңгерімінің бұзылуы, гипонатриемия және диурезге қарсы гормонның (вазопрессин) талапқа сай емес секрециясы, сумен уыттану, сұйықтықты аз ішу – мида метастаздар болуы, осының алдындағы ОЖЖ ауруы, мидың сәулеге шалдығуы – церебральді склероз, шеткері васкулопатия – құрсақ қуысында ісіктер болуы, жайылған лимфаденопатия – жалпы жай-күй нашарлауы, егде жас, жас кезең – семіздік, әйел жынысы, жеке бейімділік – басқа дәрілік препараттармен (атап айтқанда, апрепитант, P450 цитохромы (CYP) 3A4) изоферменті тежегіштерімен) өзара әрекеттесу, шамадан тыс алкоголь тұтыну немесе есірткіге тәуелділік, сондай-ақ осының алдында цисплатинмен емделу. Нейроуыттылық оның дамуының анықталған қауіп факторлары болмағанда көрініс беруі мүмкін екендіктен, пациент жай-күйін мұқият мониторингтеу қажет болады. Энцефалопатия дамыған жағдайда ифосфамид қолдануды тоқтату керек. Ифосфамид қолдануды жаңғырту мүмкіндігі әр пациент үшін жеке пайдасы мен қаупін мұқият бағалаудан кейін айқындалуы тиіс. Ифосфамидті қолданумен байланысты энцефалопатияны басу және профилактикасы үшін метилен көгін қолданудың сәтті де, сәтсіз де жағдайлары хабарланды. Ықтималды аддитивті әсерлеріне орай, ОЖЖ-не әсер ететін дәрілік заттарды (мысалы, құсуға қарсы, тыныштандыратын, есірткілі немесе антигистаминдік препараттар) қолданғанда сақтық танытып, ал ифосфамидпен ем тудырған энцефалопатия дамыған жағдайда оларды қолдану тоқтатылу керек. Нефроуыттылығы және уроуыттылығы Ифосфамид әрі нефроуытты, әрі уроуытты препарат болып табылады. Ифосфамидпен емдеу басталуына дейін бүйректің гломерулалық және тубулярлы функцияларын бағалау және олардың жағдайын емдеу кезінде және одан кейін мониторингтеу керек. Ифосфамидпен ем кезінде несеп шөгіндісін эритроциттердің және уро- және нефроуыттылықтың басқа белгілерінің болуы тұрғысынан жүйелі бақылап отыру қажет. Қан сарысуы мен несептің биохимиясына, фосфор, калий және нефроуыттылық пен уротелий уыттылығын анықтау үшін қолданылатын басқа зертханалық параметрлерге мұқият клиникалық бақылау жүргізу ұсынылады. Көрсетілімдер бойынша тиісті орын басу емі тағайындалуы тиіс. Нефроуытты әсерлері Ифосфамидпен ем қабылдаған пациенттерде бүйрек паренхимасының некрозы және тубулярлы некроз байқалды. Ифосфамид қолданудан кейін пайда болатын бүйрек функциясының гломерулалық және тубулярлы бұзылуы өте кең таралған. Аталған көріністер гломерулалық сүзілу жылдамдығының төмендеуін және сарысулық креатинин мөлшерінің артуын, протеинурия, ферментурия, цилиндрурия, аминоацидурия, фосфатурия және глюкозурия, сондай-ақ бүйрек өзекшелерінің ацидозын, Фанкони синдромын, бүйрек рахитін және балаларда өсудің баяулауын, сонымен қатар ересектердегі остеомаляцияны қамтиды. Дистальді тубулярлы дисфункция бүйректің несепті жинақтап ұстау қабілетінің бұзылуына әкеледі. Ифосфамидті қолдану аясында диурезге қарсы гормонның талапқа сай емес секрециясы синдромының дамуы мәлімделді. Тубулярлы зақымдануларды ифосфамидпен ем кезінде емдеуді тоқтатудан кейін бірнеше ай немесе тіпті жыл өткен соң анықтауға болады. Ифосфамидпен емдеу аяқталған соң айлар немесе жылдар өткенде де гломерулалық немесе тубулярлы дисфункция басылуы, тұрақты болып қалуы немесе үдеп кетуі мүмкін. Ифосфамидпен емге қатысты салдарлы болған жедел тубулярлы некроз, жедел бүйрек жеткіліксіздігі және созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі жөнінде де хабарламалар келіп түсті. Нефроуыттылық кезінде өліммен аяқталған оқиғалар мәлімделді. Нефроуыттылықты дамытатын қауіп факторлары мыналар: – ифосфамидтің жоғары жинақталған дозаларын қолдану – бүйрек патологиясының болуы – нефроуыттылығы зор препараттармен алдын ала немесе қатарлас ем – балалардағы ерте жас (5 жасқа дейін) – бүйрек ісіктері бар пациенттерде де, бүйрек аумағын сәулелеу немесе бір жақты нефрэктомия жасалған пациенттерде де бір бүйректің болмауы. Осы препаратты бүйрек функциясының бұзылуы диагностикаланып қойған немесе нефрондар қоры төмендеген пациенттерде қолдану мәселесін қарастырғанда ифосфамидпен ем қауіптері мен күтілетін қолайлы әсерлерін мұқият таразылау керек. Уроуытты әсерлері Ифосфамидті енгізу меснаны профилактикалық қолдану жолымен азайтуға болатын уроуытты әсерлермен байланысты. Қан құюды талап ететін ифосфамид қолданумен байланысты геморрагиялық цистит жағдайлары тіркелді. Геморрагиялық циститтің даму қаупі дозаға тәуелді және препаратты фракциялық енгізумен салыстырғанда, бір реттік жоғары дозалар қолданылғанда артады. Ифосфамидтің бір реттік дозасын енгізуден кейін геморрагиялық цистит дамуы туралы хабарламалар алынды. Ифосфамидпен емнің басталуына дейін несеп шығару жолдары өткізгіштігінің кез келген бұзылулары жоққа шығарылуы немесе жойылуы тиіс. Жеткілікті гидратацияға және қуықтың жүйелі босатылуына ерекше көңіл бөлу қажет. Пациент ифосфамидті инфузиялау барысында немесе ол аяқталған соң бірден диурезді жеделдету және уроуытты әсерлердің даму қаупін төмендету үшін қажетті сұйықтық мөлшерін ішуі тиіс. Геморрагиялық цистит профилактикасы үшін ифосфамидті үнемі меснамен біріктірілімде қолдану қажет. Ифосфамидті несеп жолдарының белсенді инфекциялары бар пациенттерде сақтықпен қолдану немесе мүлде қолданбау керек. Бұрын болған немесе қатар жүретін қуықты сәулелеу немесе бусульфанмен ем геморрагиялық циститтің даму қаупін арттыруы мүмкін. Егер ифосфамидпен емдеу кезінде микрогематурия немесе макрогематуриямен қатар жүретін цистит дамыса, емді қалыпты күйге жеткенше тоқтату керек. Циклофосфамид (оксазафосфориндер тобының басқа препараты) үшін келесі уроуыттылық көріністері тіркелді. - уротелийге уытты әсерінің дамуы кезіндегі өліммен аяқталу, сондай-ақ фиброз, қан кету немесе салдарлы қатерлі жаңа түзілім салдарынан цистэктомия қажеттілігі; - геморрагиялық цистит (ойық жараланумен және некрозбен ауыр түрлерін қоса); - өте ауыр және қайталамалы болуы мүмкін гематурия (емдеуді тоқтатудан кейін бірнеше күн ішінде басылатын әдеттегі гематуриядан ерекшелігі, осы жағдайда гематурия сақталуы мүмкін); - уротелийдің тітіркену белгілері (мысалы, ауырсынулы несеп шығару, қалдық несепті сезіну, жиі несеп шығару, никтурия, несеп ұстай алмау), сондай-ақ қуық фиброзының, қуықтың шағын сыйымдылығының, телеангиэктазиялар, қуықтың созылмалы тітіркену белгілерінің дамуы; - пиелит және уретрит. Кардиоуытты әсерлері, жүрек аурулары бар пациенттерде қолдану Кардиоуыттылық көріністеріне мыналар жатады: - қарыншаүстілік немесе қарыншалық аритмиялар, оның ішінде қарыншаүстілік тахикардия, жүрекшелер фибрилляциясы, тамыр соғуынсыз қарыншалық тахикардия; - QRS кешені кернеуінің төмендеуі және ST сегментінің немесе Т тісшесінің өзгерістері; - іркіліс құбылыстарымен жүрек жеткіліксіздігіне және гипотензияға әкелетін уытты кардиомиопатия; - экссудатты перикардит, фибринозды перикардит және эпикардиальді фиброз. Ифосфамидтің кардиоуытты әсерінен өліммен аяқталған оқиғалар мәлімделді. Ифосфамидтің кардиоуытты әсерлерінің даму қаупі дозаға байланысты және басқа кардиоуытты препараттармен алдын ала немесе қатарлас емделген немесе жүрек аумағын сәулелеу қолданылған пациенттерде және, мүмкін, бүйрек функциясының бұзылуында артады. Осыған байланысты, кардиоуыттылықты дамытатын қауіп факторлары бар пациенттерде және жүрек аурулары бар пациенттерде ифосфамидті қолданғанда ерекше сақ болу қажет. Өкпе уыттылығы Ифосфамидпен емдеу аясында интерстициальді пневмонит және пневмосклероз, сондай-ақ өкпе уыттылығының басқа түрлері дамиды деп хабарланады. Тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелген өкпе уыттылығының өлімге ұшыратқан жағдайлары болды. Салдарлы қатерлі жаңа түзілімдер Кез келген цитоуытты ем сияқты, ифосфамидпен емдеу салдарлы ісіктердің және олардың ізашар жасушаларының даму қаупімен байланысты. Атап айтқанда, миелодисплазиялық өзгерістердің және олардың жедел лейкоздарға ұласуының даму қаупі артады. Ифосфамидті немесе ол қолданылатын емдік сызбаларды пайдаланудан кейін мәлімделген басқа қатерлі ісіктер лимфома, қалқанша без обыры және саркома болып табылады. Салдарлы қатерлі жаңа түзілім химиялық емді тоқтатудан кейін бірнеше жылдан соң дамуы мүмкін. Қатерлі жаңа түзілімдер оксазафосфориндер тобының басқа цитоуытты препараты – циклофосфамидтің жатырішілік әсерінен кейін де орын алды. Бауырдың вена-окклюзиялық ауруы Ифосфамид қолданылатын химиялық ем кезінде дамитын бауырдың вена-окклюзиялық ауруы туралы хабарламалар келіп түсті. Осы асқынудың дамуы туралы оксазафосфориндер тобының басқа цитоуытты препараты – циклофосфамидті қолдану кезінде де жақсы белгілі. Гендік уыттылығы Ифосфамид ерлер мен әйелдердің жыныс жасушаларына гендік уытты және мутагенді әсер көрсетеді, соның салдарынан әйелдерге жүкті болып қалуға болмайды, ал ерлер изофосфамидпен ем кезінде және ол аяқталған соң кем дегенде алты ай бойы балалы болмау керек. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер мен ерлер осы кезең бойына сенімді контрацепция әдістерін қолдану керек. Әйел жынысты пациенттер Ифосфамидпен ем қабылдаған пациент әйелдерде аменорея мәлімделді. Бұдан бөлек, оксазафосфориндер тобының басқа цитоуытты агенті – циклофосфамидпен ем қабылдаған пациент әйелдерде олигоменорея хабарланды. Химиялық ем индукциялаған қайтымсыз аменореяның даму қаупі пациент әйелдің жас ұлғаюымен артады. Препубертатты кезең уақытында ифосфамидпен емделіп жүрген қыз балаларда әріқарай екіншілік жыныстық нышандар, жүйелі етеккірлер және ұрықтану қабілеттілігі қалыпты дамуы мүмкін. Алайда, емдеу аяқталған соң аналық бездер функциясы сақталған қыз балаларда мерзімінен бұрын менопаузаның даму қаупі жоғары болады. Ер жынысты пациенттер Ифосфамидпен емделіп жүрген ерлерде олигоспермия немесе азооспермия дамуы мүмкін. Жыныстық функция және либидо, әдетте, бұзылмайды. Препубертатты жасында ифосфамидпен емделіп жүрген ұл балаларда екіншілік жыныстық нышандар қалыпты дамуы мүмкін, бірақ олигоспермия және азооспермия дамуы мүмкін. Аталық бездер атрофиясының біршама дәрежесі дамуы мүмкін. Кейбір пациенттерде, емді тоқтатудан кейін бірнеше жыл бойы қайтымдылығы болмауы мүмкін болса да, азооспермия қайтымды болуы мүмкін. Ифосфамидпен ем қабылдаған ерлер кейіннен ұрпақ өрбіту қабілетіне ие болды. Фертильділікке әсері Ифосфамид оогенез және сперматогенезді кедергілейді. Ерлерде де, әйелдерде де аменорея, азооспермия, сондай-ақ бедеуліктің дамуы мәлімделді. Бедеулік дамуы, болжам бойынша, ифосфамид дозасына, ем ұзақтығына және емделу сәтіндегі гонадты функция күйіне байланысты. Ифосфамид әйелдерде қайтымды әрі қайтымсыз аменореяны және ерлерде азооспермия немесе олигоспермияны тудыруы мүмкін. Кейбір пациенттерде бедеулік қайтымсыз болуы мүмкін. Ифосфамид тағайындалған ерлерді емдеуді бастар алдында шәуһетті консервациялау мүмкіндігінен хабардар ету қажет. Анафилаксиялық/анафилактоидты реакциялар, айқаспалы сезімталдық Ифосфамидпен емдеу кезінде анафилаксиялық/анафилактоидты реакциялар, сондай-ақ оксазафосфориндер тобының цитостатиктері арасындағы айқаспалы сезімталдық тіркелді. Жаралардың жазылу үдерісінің бұзылуы Ифосфамид жарақаттардың жазылуын бұзуға қабілетті. Алопеция Ифосфамидпен ем кезінде кейде түгел таздануға әкелетін алопеция дозаға тәуелді жиі асқыну болып табылады. Келешекте шаш қайта өсуі мүмкін, бірақ құрылымы мен түсі жағынан өзгешеленуі мүмкін. Жүрек айну және құсу Ифосфамид енгізу жүрек айну мен құсуға түрткі болуы мүмкін. Жүрек айну мен құсудың алдын алу және ауырлығын төмендету үшін құсуға қарсы препараттарды қолдану жөніндегі ағымдағы ұсынымдарды жетекшілікке алу қажет. Этанолды тұтыну ифосфамид тудырған жүрек айнуын және құсуды күшейтуі мүмкін. Стоматит Ифосфамид енгізу стоматит (ауызішілік мукозит) дамуына әкелуі мүмкін. Стоматит дамуын болдырмау үшін ауыз қуысы гигиенасына мұқият көңіл бөлу керек. Стоматитті болдырмау және ауырлығын төмендету жөніндегі ағымдағы ұсынымдарды жетекшілікке алу қажет. Экстравазация Ифосфамидтің цитоуытты әсері оның бауырда белсенділенуінен кейін ғана көрініс беретіндіктен, кездейсоқ экстравазацияда тіндердің зақымдану қаупі төмен. Алайда, экстравазация жағдайында инфузияны дереу тоқтату, канюля көмегімен экстравазатты аспирациялау, натрий хлоридінің 0,9% ерітіндісімен жуып-шаю және аяқ-қолды иммобилизациялау ұсынылады. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолдану Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде, әсіресе, ауыр бүйрек жеткіліксіздігі жағдайында бүйректік экскреция төмендеуі ифосфамид пен оның метаболиттерінің қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Бұл, өз кезегінде, нейроуыттылық, нефроуыттылық және гематоуыттылық көріністерінің күшеюін туғызуы мүмкін, ал осындай пациенттер үшін ифосфамид дозасын белгілегенде ескерілуі тиіс. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолдану Бауырдың, әсіресе, ауыр зақымдануы ифосфамид белсенділенуінің төмендеуімен байланысты болуы мүмкін, бұл ем тиімділігіне ықпал етуі мүмкін. Қан сарысуында альбумин мөлшерінің төмендеуі және бауыр функциясының бұзылуы ОЖЖ уыттылығын дамытатын қауіп факторлары болып табылады. Бауыр функциясының бұзылулары ОЖЖ уыттылығы мен нефроуыттылықты тудыруға қабілетті метаболиттің түзілуін күшейтуі мүмкін, оны ифосфамид дозасын таңдау және таңдалған дозаға берілген жауапты бағалау кезінде ескеру қажет. Миға әсері. Ифосфамид ми мен жұлынға уытты әсер етуі мүмкін және энцефалопатияның дамуына әкелуі мүмкін. Келесі симптомдардың кез келгені пайда болған жағдайда, дереу дәрігерге хабарлаңыз: сананың шатасуы, ұйқышылдық, естен тану/кома, елестеулер/сандырақтар, бұлыңғыр көру, қабылдаудың бұзылуы, экстрапирамидалық симптомдар (бұлшықет түйілулері, құрысулар, қозғалыстың баяулауы, бақыланбайтын қозғалыстар), несептің шығуын бақылай алмау, құрысулар. Арнайы сақтандырулар Бала туу жасындағы әйелдер / Ерлер мен әйелдердегі контрацепция Ифосфамидпен емделу кезінде әйелдерге жүкті болуға болмайды. Ұрпақ өрбіту жасындағы ерлер мен әйелдер бүкіл емдеу курсы бойына және оның аяқталуынан кейін кемінде 6 ай бойы контрацепцияның сенімді әдістерін қолдану қажет. Осы кезеңде жүкті болып қалған жағдайда емнің сәбиге зиянды әсер ету қауіптеріне қатысты медициналық кеңес қажет. Қазіргі уақытқа дейін жүкті әйелдерде ифосфамид қолдану тәжірибесі тым шектеулі. Жүктілік кезінде ифосфамид қамтылатын химиялық ем сызбаларын пайдалану нәтижесінде шарананың өсу кідірісі және неонатальді анемия хабарланды. Жүктіліктің бірінші триместрінде препаратты қолдану нәтижесінде көптеген туа біткен ауытқулар мәлімделді. Бұдан бөлек, оксазафосфориндер тобының басқа цитоуытты агенті - циклофосфамид әсері өздігінен түсік тастауға, даму ақауларына (жүктіліктің бірінші триместрі ішінде әсер етуден соң) және лейкопения, панцитопения, сүйек кемігінің ауыр гипоплазиясын және гастроэнтеритті қоса, неонатальді әсерлерге әкелгені туралы хабарламалар бар. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Ифосфамид энцефалопатия дамуын туындатып (әсіресе, ОЖЖ-не әсер ететін дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдаған жағдайда) немесе жүрек айну және құсуға түрткі бола отырып, көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетінің нашарлауына әкелуі мүмкін. Препараттың жағымсыз әсерлерін ескере отырып, көлік құралын немесе аса қауіпті механизмдерді басқарудан бас тарту керек.

Ифосфамидпен емделу әйелдің клиникалық жай-күйіне байланысты қажет болған жағдайларды қоспағанда, ифосфамидті жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Егер ифосфамид жүктілік кезінде пайдаланылса немесе егер пациент әйел ифосфамидті қабылдап жүргенде жүкті болып қалса, пациент әйел шарана үшін ықтималды қауіптіліктен хабардар болуы тиіс. Ифосфамид емшек сүтімен бөлінуі мүмкін, ал әсері жаңа туған нәрестелерден/емделіп жүрген пациент әйел емізетін балалардан көрініс береді. Ифосфамидтің емшекпен қоректенетін сәбидегі уыттылық көріністері өзінде нейтропения, тромбоцитопения, төмен гемоглобин мен диареяны қамтиды. Ифосфамидпен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату қажет. Ифосфамид лактация кезеңінде қарсы көрсетілімді.

Басқа заттарды немесе уытты әсерлерінің ықтималдығы мен ауырлығын арттыруы мүмкін (фармакодинамикалық немесе фармакокинетикалық өзара әрекеттесу салдарынан) дәрілік заттарды жоспарлы бірге немесе бірізді қолдану күтілетін пайдасы мен қауіптерін мұқият жеке бағалауды талап етеді. Осындай біріктірілімдерді қабылдап жүрген пациенттерде қажетті шараларды дер мезгілінде қабылдауды қамтамасыз етумен бірге уыттылық белгілеріне мұқият мониторинг өткізілуі тиіс. Ифосфамид және оның белсенділенуін төмендететін дәрілерді қабылдап жүрген пациенттерде ем тиімділігінің болжамды төмендеуін және дозаны түзету қажеттілігін бақылап отыру керек. ОЖЖ-не әсер ететін препараттар, атап айтқанда, құсуға қарсы, антигистаминдік препараттар, есірткілік дәрілер, нейролептиктер, тыныштандыратын дәрілер, серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштер, трициклды антидепрессанттар ерекше сақтықпен қолданылып, ал ифосфамид-индукциялаған энцефалопатия дамыған жағдайда, мүмкіндігінше, тоқтатылуы тиіс. Апрепитант Құсу профилактикасы үшін Р450 (CYP) 3A4 цитохромы изоферментінің индукторы да, орташа тежегіші де болып табылатын апрепитантты қабылдаумен ифосфамид нейроуыттылығының өзара байланысын көрсетеді. Цитоуыттылыққа және басқа уытты көріністерге (индукцияланған ферменттерге байланысты) жауап беретін метаболиттердің көп түзілу ықтималдығы алдыңғы немесе қатарлас ем кезінде ескерілуі тиіс. CYP 3A4 изоферментінің тежегіштері (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб) Ифосфамид белсенділенуі мен метаболизмінің төмендеуі ем тиімділігін өзгертуі мүмкін. CYP 3A4 изоферментінің тежегіштері ОЖЖ уыттылығы және нефроуыттылығы бар ифосфамид метаболиттерінің көп түзілуіне әкелуі мүмкін. Бауырдың микросомалық ферменттерінің, атап айтқанда, Р450 цитохромы ферменттерінің және бауырдан тыс микросомалық ферменттердің индукторлары (карбамазепин, кортикостероидтар, шілтер жапырақты Шайқурай препараттары, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин) Алдын ала немесе бір мезгілде қолданған жағдайда цитоуытты метаболиттер түзілуінің күшеюі мүмкін екенін ескеру керек. Ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері (лейкопения мен агранулоцитоз тудыруы мүмкін), карбоплатин (жоғары нефроуыттылық тудыруы мүмкін), цисплатин (цисплатин тудырған естудің нашарлауы ифосфамидпен қатарлас ем кезінде ушығып кетуі мүмкін), натализумаб Гематоуыттылық және/немесе иммуносупрессияның күшеюі ифосфамидті бір мезгілде қолдану нәтижесінде туындауы мүмкін. Басқа цитостатикалық препараттар Басқа цитостатикалық препараттармен, мысалы, аллопуринол немесе гидрохлоротиазидпен немесе сәулелеумен өзара әрекеттесу салдарынан ифосфамид миелоуыттылығының күшеюін ескеру керек. Ацикловир, аминогликозидтер, амфотерицин В, карбоплатин, цисплатин Ифосфамидпен бір мезгілде қолданғанда нефроуытты әсерлерінің күшеюін тудыруы мүмкін. Құсуға қарсы, антигистаминдік препараттар, есірткілі анальгетиктер, нейролептиктер, тыныштандыратын дәрілер, серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштер, трициклды антидепрессанттар Антрациклиндер Ифосфамидті антрациклиндермен немесе жүрек аумағын сәулелеумен біріктіру кардиоуыттылықтың артуына әкелуі мүмкін. Амиодарон, ГКСФ, ГМКСФ Ифосфамид пен амиодарон, ГКСФ, ГМКСФ біріктіріп қолдану салдарынан өкпе уыттылығы артуы мүмкін. Бусульфан Анамнезде болатын қуықты сәулелеу немесе бусульфанмен емдеу геморрагиялық циститтің даму қаупін арттыруы мүмкін. Хлорпромазин, трийодтиронин немесе альдегиддегидрогеназа тежегіштері Ифосфамидтің емдік әсері және уыттылығы хлорпромазин, трийодтиронин немесе дисульфирам (Антабус) сияқты альдегиддегидрогеназа тежегіштерін бір мезгілде қолданғанда күшеюі мүмкін. Сульфонилмочевина Ифосфамид сульфонилмочевина туындыларының қант төмендететін әсерін күшейтеді. Суксаметоний Ифосфамид суксаметонийдің миорелаксациялау әсерін күшейтеді. Этанол Кейбір пациенттерде этанол ифосфамидпен бір мезгілде қабылдағанда жүрек айнуын және құсу тудыруы мүмкін. Кумарин туындылары Ифосфамид пен варфарин қабылдап жүрген пациенттерде халықаралық қалыптасқан қатынастың артуы аталды. Ифосфамид пен варфаринді бір мезгілде қолдану варфариннің антикоагулянттық әсерін күшейтуі және осылайша қан кету қаупін арттыруы мүмкін. Доцетаксел Ифосфамид доцетаксел инфузиясына дейін енгізілген жағдайларда асқазан-ішек уыттылығының артуы аталды. Тамоксифен Тамоксифен мен ифосфамидті бір мезгілде қолдану тромбоэмболиялық асқынулар қаупін арттыруы мүмкін. Вакциналар Ифосфамид иммуносупрессор бола отырып, организмнің вакцинацияға жауабын төмендетеді деп күтуге болады. Тірі вакциналарды пайдалану вакцина тудырған инфекцияға әкелуі мүмкін. Сәулемен ем Ифосфамид сәулемен емге терінің реакцияларын күшейтуі мүмкін (ретроспективті радиациялық синдром). Р450 цитохромы изоферменттерінің бәсеңдеуін тудыратын және ифосфамидтің метаболизмдік белсенділенуін төмендете алатын зат Грейпфрут құрамында Р450 цитохромы изоферменттерінің бәсеңдеуін тудыратын және ифосфамидтің метаболизмдік белсенділенуін, ал демек, оның тиімділігін төмендетуі мүмкін зат бар. Ифосфамидпен емделгенде пациенттер ас ішу барысында грейпфрут және/немесе құрамында осы жеміс бар өнімдер немесе сусындарды тұтынудан бас тарту керек.

Сақтау мерзімі 5 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 25° C-ден аспайтын температурада сақтау керек Ашық құтыны 2-8° С температурада 24 сағаттан асырмай сақтауға болады. Қалпына келтірілген немесе сұйылтылған ерітінділерді 2 - 8° С температурада 24 сағат бойы сақтауға болады. Түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!