Циклофосфамид-Келун-Казфарм лиофилизат

Бір құтының ішінде белсенді зат – циклофосфамид 200 мг қосымша зат: маннитол (маннит) Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ немесе сұрғылт-сарғыш реңді ақ масса

Циклофосфамид-Келун-Казфарм препараты ісікке қарсы басқа препараттармен үйлесімде де, келесі аурулар кезінде монотерапия ретінде де қолданылуы мүмкін: • жедел лимфобластты лейкоз кезінде ремиссия индукциясында және біріктірілген емде • Ходжкин ауруы кезіндегі ремиссия индукциясында • ходжкиндік емес лимфомаларда (аурудың гистологиялық түріне және кезеңіне байланысты монотерапия ретінде) • стандартты емнің (хлорамбуцил/преднизолон) тиімсіздігінен кейінгі созылмалы лимфолейкозда • плазмоцитома кезіндегі ремиссия индукциясында (преднизолонмен біріктірілімде) • метастазданатын және метастазданбайтын қатерлі тығыз ісіктер: үдемелі аналық без обыры, өкпенің ұсақ жасушалы обыры, нейробластома, Юинг саркомасы, балалардағы рабдомиосаркома, остеосаркома • ісік резекциясынан немесе мастэктомиядан кейін сүт безінің обырын адъювантты емдеуде • метастаздық сүт безі обырын паллиативті емдеуде. • сүйек кемігін аллогенді трансплантациялау алдында кондициялау: • ауыр аплазиялық анемия кезінде монотерапия ретінде немесе антитромбоцитарлық глобулинмен біріктірілімде • денені жалпы сәулелендірумен немесе бусульфанмен біріктірілімде жедел миело - немесе лимфобластты лейкозда • денені жалпы сәулелендірумен немесе бусульфанмен біріктірілімде созылмалы миелолейкозда. Сүйек кемігін аллогенді трансплантациялау алдында кондициялау жөніндегі ескертпелер: Сүйек кемігін трансплантациялауға, демек, Эндоксанмен алдыңғы кондициялау еміне көрсеткіштер факторлардың жиынтығына тәуелді және жеке анықталуы тиіс. Аурудың сатысы, болжам (қауіп тобы), негізгі ауруды алдыңғы емдеу түрі мен сәттілігі, пациенттің жасы мен жалпы хал-жағдайы, сондай-ақ сүйек кемігінің қолайлы донорының болуы негізгі факторлар болып табылады. • Үдемелі аутоиммунды аурулар (жүйелі қызыл жегі (оның ішінде жегілік нефриттің ауыр түрлері), Вегенер гранулематозы). Жегілік нефрит пен Вегенер гранулематозын емдеу кезінде Циклофосфамид-Келун-Казфарм препаратын қолдану осы аурулармен және циклофосфамидпен жұмыс істеу тәжірибесі бар емдеуші дәрігердің бақылауымен жүргізілуі тиіс. Ескертпе: егер циклофосфамидті қолдану кезінде микро- немесе макрогематуриямен цистит дамитын болса, циклофосфамидпен емдеуді хал-жағдай қалыпқа келгенше тоқтату керек.

ATХ коды L01AA01 Әсер ету механизмі Оксазафосфориндер класына жататын антибластомалық дәрі, химиялық құрамы бойынша азотты ипритке жатады, сонымен қатар, иммунодепрессиялық әсер береді. Фармакодинамикалық әсерлері Циклофосфамидтің цитоуытты әсері оның алкилдеуші метаболиттерінің ДНҚ-мен әрекеттесуіне негізделген. Алкилдену тізбектің бұзылуына және ДНҚ тізбектері арасында, сондай-ақ ақуыздар мен ДНҚ тізбектері арасында байланыс орнатуға әкеледі. Нәтижесінде жасуша циклінің G2 фазасына жасушалардың ығысуы баяулайды. Цитоуытты әсері жасуша циклінің белгілі бір фазасына қатысты емес, ол бүкіл цикл бойына әсер етеді. Акролеиннің ісікке қарсы белсенділігі жоқ, дегенмен, ол несеп шығару жолдарына қатысты жағымсыз әсерлердің себебі болып табылады. Сондай-ақ, циклофосфамидтің иммуносупрессиялық әсері туралы болжам бар. Айқаспалы резистенттілікті, атап айтқанда, құрылымдық жағынан ісікке қарсы дәрілік препараттармен, мысалы, ифосфамидпен, сондай-ақ басқа да алкилдеуші агенттермен бірге жоққа шығару мүмкін емес.

Дозалау режимі Циклофосфамид-Келун-Казфарм препаратын ісікке қарсы басқа препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. Дозалау жөніндегі ұсынымдар негізінен циклофосфамидті монотерапия ретінде тағайындау кезінде қолданылады. Әрбір пациент үшін дозалау туралы шешім жеке қабылданады. Дозалау бойынша келесі ұсынымдар ересектерге, жасөспірімдерге және балаларға қатысты: Жедел лимфобластты лейкоз (ЖЛЛ) кезінде ремиссиялық және консолидациялық ем индукциясы Циклофосфамид балалар мен ересектерде полихимиотерапияның әртүрлі кешендерін ескере отырып, қауіп топтарына байланысты қолданылады. Ересектердегі ремиссиялық және консолидациялық ем индукциясына арналған типтік доза - мысалы, цитарабинмен және меркаптопуринмен үйлесімде дене беткейінің ауданына (ДБА) вена ішіне 650 мг/м2 циклофосфамид (1978-1983 ж. ересектердегі ЖЛЛ ем бойынша неміс кешенді зерттеу хаттамасы). Созылмалы лимфоцитарлық лейкоз: Винкристинмен және преднизонмен біріктіріп 6-шы күні 600 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і немесе винкристинмен және преднизонмен біріктіріп 1-5 күндері 400 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і. Әр 3 апта сайын қайталау. Ходжкин лимфомасы Винкристинмен, прокарбазинмен және преднизонмен біріктіріп 1-ші күні және 8-ші күні 650 мг/м2 ДБА циклофосфамид вена ішіне («СОРР хаттамасы»). Ходжкиндік емес лимфома: Циклофосфамид ходжкиндік емес лимфома (ХЕЛ) кезінде гистологиялық типке және ауру дәрежесіне байланысты монотерапия ретінде немесе бластомаға қарсы басқа дәрілік препараттармен бірге қолданылуы мүмкін. Келесі қатерлі ісіктер дамуының төмен және аралық/жоғары деңгейлеріндегі ХЕЛ үшін стандартты ем болып табылады: Қатерлі ісіктің даму деңгейі төмен ХЕЛ: монотерапия ретінде немесе кортикостероидтармен біріктіріп 1-ші күні 600-900 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і; әрбір 3-4 апта сайын қайталау. Қатерлі ісік дамуының аралық немесе жоғары дәрежелі ХЕЛ: доксорубицинмен, винкристинмен және преднизонмен («CHOP хаттамасы») біріктіріп 1-ші күні 750 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і; әр 3-4 апта сайын қайталау. Плазмоцитома: Преднизонмен біріктіріп 1-ші күні 1000 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і; әр 3 апта сайын қайталау. «VBMCP хаттамасы» деп аталатын, төменде көрсетілгендей, плазмоцитоманы емдеуде тиімділігін дәлелдеген полихимиотерапияның мысалы болып табылады: мелфаланмен, кармустинмен, винкристинмен және преднизонмен біріктіріп 1-ші күні 400 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і; әр 5 апта сайын қайталау. Сүт безінің обыры: Циклофосфамид сүт безінің обырын адъювантты және паллиативті емдеу шеңберінде ісікке қарсы басқа препараттармен біріктіріп қолданылады. Төменде тиімділігі дәлелденген полихимиотерапияның екі хаттамасының мысалдары келтірілген: «CMF хаттамасы»: метотрексатпен және 5-фторурацилмен біріктіріп 1-ші және 8-ші күндері 600 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і; әр 3-4 апта сайын қайталау. «CАF хаттамасы»: доксорубицинмен және 5-фторурацилмен біріктіріп 1-ші күні 500 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і; әр 3-4 апта сайын қайталау. Үдемелі аналық без обыры: цисплатинмен біріктіріп 1-ші күні 750 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і; әр 3 апта сайын қайталау. карбоплатинмен біріктіріп 1-ші күні 500-600 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і; әр 4 апта сайын қайталау. Өкпенің ұсақ жасушалы обыры: Циклофосфамид басқа антибластомалық препараттармен бірге қолданылады. Төменде көрсетілгендей, «CAV хаттамасы» тиімді полихимиотерапияның мысалы болып табылады: доксорубицинмен және винкристинмен біріктіріп 1-ші күні 1000 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і; әр 3 апта сайын қайталау. Юинг саркомасы Төменде көрсетілгендей, топтар арасындағы зерттеудің «VACA хаттамасы» Юинг саркомасын емдеудің тиімділігін дәлелдеген полихимиотерапияның мысалы болып табылады: Винкристинмен, доксорубицинмен және актиномицин D-мен біріктіріп аптасына бір рет 500 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і. Остеогендік саркома: Циклофосфамид кешенді полихимиотерапияны ескере отырып, неоадъювантты (операцияға дейінгі) және қосымша (операциядан кейінгі) ем үшін қолданылады. Остеогендік саркоманың Көпорталықтық зерттеуінің (ОСКОЗ) келесі хаттамасы қосымша емнің мысалы болып табылады: емдеудің 2, 13, 26, 39 және 42 апталарының 2-ші күні ДБА күнделікті 600 мг/м2 циклофосфамид в/і блеомецинмен, актиномицин D, доксорубицинмен, цисплатинмен және метотрексатпен біріктіріп. Нейробластома: Аурудың дәрежесіне және пациенттің жасына байланысты циклофосфамид әртүрлі химиотерапиялық хаттамаларда қолданылады. Төменде көрсетілгендей «OPEC хаттамасы» үдемелі нейробластоманы біріктіріп емдеу мысалы болып табылады: винкристинмен, цисплатинмен және тенипозидпен біріктіріп 1-ші күні 600 мг/м2 ДБА циклофосфамид в/і; әр 3 апта сайын қайталау. Балалардағы рабдомиосаркома: Циклофосфамид аурудың дәрежесіне және гистологиялық типіне байланысты әртүрлі кешенді полихимиотерапиялық хаттамаларда қолданылады. III дәрежесіндегі (операциядан кейінгі макроскопиялық резидуальді ісік) және IV дәрежесіндегі (метастаздары жайылған) пациенттерге арналған әдеттегі дозасы – 3 күн қатарынан дене салмағына 10 мг/кг циклофосфамид в/і, винкристинмен және актиномицин D біріктіріп бірнеше рет қайталау керек (рабдомиосаркоманың II халықаралық зерттеуінің «VAC хаттамасы»). Жедел миелоидты және жедел лимфобластты лейкемия кезінде сүйек кемігінің аллогендік трансплантациясына дейін физикалық жағдайды қалыпқа түсіру үшін: 2 күн қатарынан күнделікті дене салмағына 60 мг/кг циклофосфамид в/і жалпы сәулелендірумен немесе бусульфанмен біріктіріп. Циклофосфамидпен біріктіріп емдеу үшін қолайлы дәріні таңдау арнайы біліктілікті қажет етеді, өйткені кей жағдайларда, негізгі ауру мен оның сатыларына байланысты препараттардың түрлі біріктірілімдерін пайдаланғанда емдеу нәтижелері айтарлықтай өзгеше болуы мүмкін. Созылмалы миелоидты лейкемия кезінде сүйек кемігінің аллогендік трансплантациясына дейін физикалық жағдайды қалыпқа түсіру үшін: 2 күн қатарынан күнделікті дене салмағына 60 мг/кг циклофосфамид в/і жалпы сәулелендірумен немесе бусульфанмен біріктіріп. Созылмалы миелоидты лейкемия кезінде циклофосфамид біріктірілімінің бірдей емдеу нәтижелеріне алып келетін екі кестесін де қолдануға болады. Ауыр гипопластты анемия кезінде сүйек кемігінің аллогендік трансплантациясына дейін физикалық жағдайды қалыпқа түсіру үшін: Дозалау жөніндегі келесі нұсқаулар физикалық жағдайды жалпы сәулелендірусіз қалыпқа түсіру үшін қолданылады, ол әдетте ауыр гипопластты анемия кезінде жүргізілмейді: 4 күн қатарынан күнделікті дене салмағына 50 мг/кг циклофосфамид в/і монотерапия ретінде немесе антитимоцитарлық глобулинмен біріктіріп. Фанкони анемиясы болған жағдайда, күнделікті дозасын 4 күн қатарынан күнделікті дене салмағына в/і 50-ден 35 мг/кг циклофосфамидке дейін төмендету қажет. Жегілік нефрит пен Вегенер синдромының ауыр, үдемелі түрлері Вена ішіне енгізуге арналған дозасы - бастапқыда ДБА 500-1000 мг/м2 вена ішіне. Циклофосфамид-Келун-Казфарм препаратымен емдеу кезінде лейкоциттер мен тромбоциттер санын үнемі бақылау қажет. Бастапқы дозаны түзету зертханалық зерттеулердің нәтижелеріне байланысты жүргізілуі тиіс. Пациенттердің ерекше топтары Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі циклофосфамид белсенділенуінің төмендеуімен байланысты болуы мүмкін. Бұл циклофосфамидпен емдеудің тиімділігін өзгерте алады. Мұны дозаны таңдау және таңдалған дозаға реакцияны түсіндіру кезінде де ескеру керек. Бауыр жеткіліксіздігі болған кезде сарысулық билирубин деңгейі үшін дозаны әдетте 3.1-ден 5 мг/100 мл-ге дейін 25% - ға төмендету ұсынылады. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде, әсіресе ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бүйрек экскрециясының төмендеуі циклофосфамид пен метаболиттердің плазма деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Бұл уыттылықтың жоғарылауына әкелуі мүмкін және мұндай пациенттерде дозаны анықтау кезінде ескерілуі керек. Бүйрек жеткіліксіздігі болған кезде, әдетте, шумақтық сүзілу жылдамдығы минутына 10 мл-ден төмен болуы үшін дозаны 50% - ға төмендету ұсынылады. Циклофосфамид және оның метаболиттері диализге ұшырайды, дегенмен қолданылатын диализ жүйесіне байланысты клиренсте айырмашылықтар болуы мүмкін. Диализ қажет пациенттерде циклофосфамидті енгізу мен диализ жүргізу арасындағы тұрақты уақыт аралығын сақтау қажет. Миелосупрессия болған кезде дозаны төмендету жөніндегі ұсынымдар Лейкоциттер саны [µл] — Тромбоциттер саны [µл] > 4000 — > 100000 — Ұсынылатын дозаның 100% 4000-2500 — 100000 50000-ға дейін — Ұсынылған дозаның 50% < 2500 — < 50000 — Қалыпқа келтіруге немесе жеке шешімге дейін кейінге қалдыру Басқа миелосупрессивті дәрілермен біріктіріп қолдану дозаны түзетуді талап етуі мүмкін. Цитоуытты дәрілердің дозаларын талапқа сай ең төменгі мәнге дейін өзгерту ерекше ұсынылады. Бір мезгілде тағайындалған цитоуытты препараттар жағдайында циклдің басындағы қан жасушаларының тиісті мөлшеріне байланысты дозаларды түзету көрсетілген кестені пайдаланыңыз. Егде жастағы және әлсіреген пациенттер Әдетте, егде жастағы пациенттерге арналған дозаларды таңдауды бауыр, бүйрек немесе жүрек функциясының неғұрлым жиі төмендеуін, сондай-ақ қатар жүретін ауруларды және басқа да дәрілік препараттарды қолдануды назарға ала отырып, сақтықпен жүзеге асырған жөн. Осының салдарынан препараттың уытты әсерін мұқият бақылау және қажет болған жағдайда дозаны түзету қажет. Балалар мен жасөспірімдер Жалпы қабылданған емдеу жоспарларына сүйене отырып, балалар мен жасөспірімдерде ересектерге ұсынылғанға ұқсас дозаларды қолдану керек. Енгізу әдісі мен жолы Қалпына келтірілген және сұйылтылған ерітінділерді сұйылтқаннан кейін бірден қолдану керек. Вена ішіне енгізуге арналған ерітіндіні дайындау үшін препаратты 0,9% натрий хлориді ерітіндісінің тиісті мөлшерінде ерітеді: Циклофосфамид-Келун-Казфарм препаратының құтысы 200 мг - 10 мл 0,9% натрий хлориді ерітіндісі. Егер еріткішті қосқаннан кейін құтыны сілкілесе, препарат тез ериді. Егер препарат бірден және толық ерімейтін болса, құтыны бірнеше минутқа қалдыру ұсынылады. Ерітінді вена ішіне қолдануға арналған, мұны инфузия түрінде жүзеге асырған жөн. Қысқа мерзімді вена ішіне енгізуге арналған Циклофосфамид-Келун-Казфарм препаратының дайындалған ерітіндісін Рингер ерітіндісіне, 0,9% натрий хлориді ерітіндісіне немесе декстроза ерітіндісіне қосып, жалпы көлемін дәрігердің ұсынымдарына сәйкес, мысалы, 500 мл дейін жеткізеді. Енгізу ұзақтығы көлеміне қарай 30 минуттан 2 сағатқа дейін өзгеруі мүмкін. Гемопоэз-стимуляциялайтын агенттерді (колониястимуляциялайтын факторлар және эритропоэз-стимуляциялайтын агенттер) қолдану сүйек кемігі функциясын басумен байланысты асқынулардың даму қаупін төмендететін және/немесе жоспарланған дозаға көшуге ықпал ететін ретінде қарастырылуы мүмкін. Ем басталғанға дейін несеп шығару жолдарының бітелуін, қуықтың қабынуы мен инфекциясын және электролиттердің теңгерімсіздігін болдырмау керек (4.4-бөлімді қараңыз). Пациенттер грейпфрут немесе грейпфрут шырынын тұтынбауы керек, өйткені бұл циклофосфамидтің тиімділігін төмендетуі мүмкін. Циклофосфамид-Келун-Казфарм препаратымен емдеу кезінде қан мен несеп тұнбасына талдау жүргізу қажет (4.4-бөлімді қараңыз). Құсуға қарсы препараттарды уақтылы қабылдауды қадағалау және ауыз қуысының дұрыс гигиенасын сақтау қажет. Препаратты қолдану кезінде немесе қолданғаннан кейін бірден уроуыттылық қаупін төмендету мақсатында диурезді қарқындату үшін сұйықтықтың жеткілікті мөлшерін қабылдау немесе құю талап етіледі. Жоғарыда айтылғандарға байланысты циклофосфамидті таңертең қолдану керек. Емдеу ұзақтығы Үзіліссіз режим жағдайында ем циклдерін әр 3-4 апта сайын қайталауға болады. Емдеу ұзақтығы және / немесе аралықтары көрсетілімге, біріктірілген ем схемасына, пациенттің жалпы денсаулық жағдайына, зертханалық көрсеткіштерге, сондай-ақ қан жасушаларының санын қалпына келтіруге байланысты. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша ұсынымдар Егер осы дәрілік препаратты қолдану бойынша қандай да бір қосымша сұрақтар туындаса, емдеуші дәрігермен кеңесіңіз.

• циклофосфамидке және оның метаболиттеріне немесе қосымша заттардың кез-келгеніне аса жоғары сезімталдық; • сүйек кемігі функциясының ауыр бұзылулары (миелосупрессия, әсіресе цитоуытты дәрілер және/немесе сәулемен емдеу тағайындалған пациенттерде) • қуықтың қабынуы (цистит) • несеп шығару жолдарының обструкциясы • жүктілік және бала емізу кезеңі • айқын инфекциялық процесс. Сүйек кемігін аллогенді трансплантациясының алдында циклофосфамидпен кондициялауды жүргізу басталғанға дейін 50-60 жастан асқан жастың болуын, қатерлі (эпителий) ісік метастаздарымен сүйек кемігінің контаминациясын және созылмалы миелоидты лейкоз кезінде HLA жүйесі бойынша донормен жеткіліксіз үйлесімділігін бағалау сияқты сүйек кемігін аллогенді трансплантациялауды орындау үшін қарсы көрсетілімдерді мұқият жүргізген жөн.

Өте жиі (≥ 1/10) • Миелосупрессия • Лейкопения • Нейтропения • Тромбоцитопения • Агранулоцитоз • Иммунитеттің тежелуі • Анемия • Панцитопения • Гемоглобиннің төмендеуі • Алопеция • Цистит • Микрогематурия Жиі (≥1/100 - <1/10) • Инфекциялар • Фебрильді нейтропения • Нейтропениялық қызба • Анорексия • Стоматит • Диарея • Құсу • Іш қату • Жүрек айнуы • Макрогематурия • Бауыр жеткіліксіздігі • Геморрагиялық цистит (оның ішінде өліммен аяқталған) • Сперматогенездің бұзылуы • Қызба • Қалтырау • Астения • Шаршау • Жайсыздық • Шырышты қабықтың қабынуы жиі емес (≥1/1000-нан < 1/100-ге дейін) • Пневмония • Сепсис • Аса жоғары сезімталдық реакциясы • Шеткері нейропатия • Полиневропатия • Невралгия • Кереңдік • Кардиомиопатия • Миокардит • Кардиомиопатия • Миокардит • Жүрек жеткіліксіздігі (оның ішінде өліммен аяқталуы) • Тахикардия • Жылуды сезіну • Төмен қан қысымы • Овуляцияның бұзылуы сирек (≥1/10000 < 1/1000 дейін) • Салдарлы ісіктер • Жедел лейкемия • Миелодисплазиялық синдром • Қуықтың обыры • Несепағар обыры • Бас айналу • Сусыздану • Көрудің бұлыңғырлануы • Аритмия • Қарыншалық аритмия (соның ішінде қарыншалық тахикардия және қарыншалық фибрилляция) • Суправентрикулярлық аритмия • Пневмонит • Бауыр веналарының бастапқы тромбозы • Қандағы билирубиннің жоғарылауы • Бауыр ферменттері деңгейінің артуы (АСТ, АЛТ, гаммаглутамилтрансфераза, сілтілі фосфатаза) • Экзантема • Дерматит • Алақан, тырнақ және табан түсінің өзгеруі • Аменорея • Азооспермия • Олигоспермия • Кеуденің ауыруы өте сирек (<1/10000) • Сепсистік шок • Ісік лизисінің синдромы • ДВС синдромы • Гемолиздік уремиялық синдром • Анафилаксиялық шок • Анафилаксиялық / анафилактоидты реакция • АГАЕСС (антидиурездік гормонның адекватты емес секреция синдромы) • Гипонатриемия • Сұйықтықтың іркілуі • Құрысулар • Энцефалопатия • Парестезия • Дәм сезудің өзгеруі • Көру қабілетінің бұзылуы • Конъюнктивит • Көздің ісінуі • Жыпылықтағыш аритмия • Жүректің тоқтап қалуы • Миокард инфарктісі • Перикардит • Тромбоэмболия • Гипертония • Гипотония • Геморрагиялық энтероколит • Жедел панкреатит • Асцит • Шырышты қабықтың ойылуы • Асқазан-ішектен қан кету • Вирустық гепатиттің белсенділенуі • Гепатомегалия • Сарғаю • Стивенс-Джонсон синдромы • Уытты эпидермальді некролиз • Эритема • Субуротелиальді қан кету • Қуық жақтауының ісінуі • Қуықтың фиброзымен және склерозымен интерстициялық қабыну • Бүйрек жеткіліксіздігі • Қандағы креатининнің жоғарылауы • Тубулярлы некроз • Бас ауыруы • Ауырсыну • Көп ағзалық жеткіліксіздік • Флебит • Ісіктің ыдырау синдромына байланысты гиперурикемия • Сананың шатасуы белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) • Лимфомалар • Негізгі ісіктің үдеуі • Саркомалар • Бүйрек карциномасы • Бүйрек түбекшесінің өтпелі обыры • Қалқанша безінің обыры • Ұрпақ үшін канцерогендігі • Гранулоцитопения • Лимфопения • Судан уыттану • Қандағы қант деңгейінің өзгеруі (жоғарылауы немесе төмендеуі) • Нейроуыттылық • Дәм сезудің бұрмалануы • Дәм сезудің тежелуі • Гепатоэнцефалопатия • Қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы • Миелопатия • Сезімталдықтың төмендеуі • Тремор • Паросмия • Көзден жас бөлінудің артуы • Кардиогенді шок • Перикардит / жүрек тампонадасы • Миокардтан қан кету • Сол жақ бөлімдердің жүрек жеткіліксіздігі • Брадикардия • Жүрек ырғағының бұзылуы • ЭКГ-да QT аралығын ұзаруы • Лықсу фракциясының төмендеуі • Ортаңғы құлақтың қабынуы • Өкпе эмболиясы • Тромбофлебит • Васкулит • Шеткері тамырлардың ишемиясы • Жедел респираторлық синдром • Созылмалы интерстициялық өкпе фиброзы • Өкпе ісінуі • Өкпе гипертензиясы • Бронх түйілуі • Ентігу • Гипоксия • Жөтел • Өкпе функциясының анықталмаған бұзылуы • Мұрынның бітелуі • Мұрындағы жайсыздық • Мұрын-жұтқыншақтың ауыруы • Ринорея • Түшкіру • Өкпе веналарының окклюзиялық зақымдануы • Облитерациялайтын бронхиолит • Пневмония • Аллергиялық альвеолит • Плевралық жалқық • Іштің ауыруы • Құлақ маңы безінің қабынуы • Колит • Энтерит • Аппендицит • Гепатит • Холестаздық гепатит • Цитолитикалық гепатит • Холестаз • Бауыр энцефалопатиясы • Бауыр жеткіліксіздігімен гепатоуыттылық • Терінің радиациялық зақымдануы • Радиациялық күйік • Қышыну (оның ішінде қабыну қышуы) • Терінің қызаруы • Уытты бөртпе • Алақан-табан эритродизестезия синдромы • Есекжем • Күлдіреуіктердің түзілуі • Терінің қызаруы • Беттің ісінуі • Гипергидроз • Тубулярлық бұзылуы • Уытты нефропатия • Геморрагиялық уретрит • Ойық жаралы цистит • Қуықтың контрактурасы • Нефрогенді қантты емес диабет • Қуық эпителийінің атипті жасушалары • Қандағы мочевинаның жоғарылауы • Мерзімінен бұрын босану • Бедеулік • Аналық без функциясының жойылуы • Овуляция кезіндегі жайсыздық • Олигоменорея • Аналық без атрофиясы • Қандағы эстроген деңгейінің төмендеуі • Қандағы тестостеронның жоғарылауы • Рабдомиолиз • Склеродерма • Бұлшықеттің түйілуі • Миалгия • Артралгия • Инъекция / инфузия орнындағы реакциялар (тромбоз, некроз, қабыну, ауыру, ісіну, терінің қызаруы) • Ісіну • Тұмауға ұқсас аурулар • Жалпы физикалық тұрақсыздық • Ойық жаралар жазылуының бұзылуы • Қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы • Жоғары C-реактивті ақуыз • Шарананың құрсақішілік өлімі • Эмбриональді даму ақаулары • Шарана өсуінің кешеуілдеуі • Шарана үшін уыттылық (миелосупрессия мен гастроэнтеритті қоса) Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: артық дозаланудың ауыр зардаптарына дозаға тәуелді уыттылық көріністері, мысалы, миелосупрессия, несеп уыттылығы, кардиоуыттылық (жүрек жеткіліксіздігін қоса), бауыр веналарының бастапқы тромбозы және стоматит жатады. Артық дозалануы бар пациенттерде уыттылықтар дамуының, атап айтқанда гематоуыттылығының бар-жоқтығын мұқият бақылау қажет. Емі: артық дозалануы циклофосфамидті қолдануды тоқтата тұрудың және кез келген аралас инфекциялардың, миелосупрессияның немесе басқа да уыттылықтарының сәйкесінше заманауи емін қоса, демеуші шаралардың көмегімен бақылауға алынады. Месна препаратының көмегімен жүргізілетін цистит профилактикасы циклофосфамидпен артық дозаланудан туындаған несеп уыттылығының әсерін болдырмауға немесе шектеуге көмектесуі мүмкін. Месна циклофосфамидтің артық дозалануынан кейін бірден қабылданады. Геморрагиялық циститті болдырмас үшін, меснаны 24-28 сағат ішінде в/і қолдануға болады. Препаратпен артық дозаланғанда спецификалық антидот белгісіз.

Циклофосфамид-Келун-Казфарм препаратын ісікке қарсы препараттармен жұмыс істеу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана қолдану керек. Препаратпен емдеу кезінде миелосупрессия дәрежесін бағалау үшін қан талдауын (әсіресе нейтрофилдер мен тромбоциттер құрамына назар аудара отырып) тұрақты жүргізу, сондай-ақ пайда болуы геморрагиялық циститтің дамуына әкелуі мүмкін эритроциттердің болуына несеп талдауын тұрақты жүргізу қажет. Микро- немесе макрогематуриямен цистит белгілері пайда болған кезде Циклофосфамид-Келун-Казфарм препаратымен емдеуді тоқтату керек. Лейкоциттер саны 2500/мкл дейін және/немесе тромбоциттер саны 100000/мкл дейін төмендеген кезде Циклофосфамид-Келун-Казфармамен емдеуді тоқтату керек. ЦиклофосфамидКелун-Казфарм препаратымен емдеу барысында инфекция пайда болған жағдайда емдеу уақытша тоқтатылуы немесе препараттың дозасы төмендетілуі тиіс. Геморрагиялық циститтің дамуын болдырмау үшін циклофосфамидтің жоғары дозаларын қолданғанда месна препараты тағайындалады. Емдеу кезеңінде алкогольдік ішімдіктерді қабылдаудан бас тарту керек. Егер жалпы анестезиямен жүргізілген операциядан кейінгі алғашқы он күн ішінде науқасқа Циклофосфамид-Келун-Казфарм тағайындалса, бұл туралы анестезиологқа хабарлау керек. Науқасқа адреналэктомия жүргізгеннен кейін орын басу емі үшін қолданылатын глюкокортикостероидтардың да, Циклофосфамид-Келун-Казфарм препаратының да дозаларына түзету жүргізу қажет. Препаратты жүрек, бауыр және бүйректің ауыр аурулары, адреналэктомия, подагра (анамнезінде), нефроуролитиаз, сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі, сүйек кемігін ісік жасушаларымен инфильтрациялау, алдыңғы сәулемен емдеу немесе химиотерапия кезінде ерекше сақтықпен қолдану керек. Арнайы ескертулер Егер циклофосфамид өмірге қауіп төндіретін жағдайларды емдеу үшін қолданылмаса, осы жерде және басқа бөлімдерде сипатталған циклофосфамидтің уыттылық көріністері мен олардың ұзақ мерзімді салдарлары үшін қауіп факторлары қарсы көрсетілімдер болуы мүмкін. Мұндай жағдайларда әрбір нақты жағдайда қауіп мен күтілетін пайданың арақатынасын бағалау қажет. Ісікке қарсы барлық дәрілер сияқты, циклофосфамидті, әдетте, бұрын сәулемен емделген әлсіреген және егде жастағы пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Сонымен қатар, иммундық жүйесі әлсіреген, қант диабетіне, бауырдың немесе бүйректің созылмалы ауруларына, бұрыннан жүрек ауруына шалдыққан науқастардың хал-жағдайын мұқият бақылау керек. Қант диабеті бар пациенттерде циклофосфамидпен емдеу кезеңінде глюкоза метаболизмін де мұқият бақылау керек. Жедел порфириясы бар пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек, өйткені циклофосфамидтің порфирогенді әсері бар. Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекциялар • Циклофосфамидпен емдеу миелосупрессияны және иммундық жауаптың айтарлықтай басылуын туындатуы мүмкін. • Циклофосфамидпен индукцияланған миелосупрессия лейкопенияны, нейтропенияны, тромбоцитопенияны (қан кету қаупінің жоғары болуымен байланысты) және анемияны туындатады. • Ауыр иммуносупрессия ауыр инфекцияларға, кейде өлімге әкелді. Сепсис және сепсистік шок туралы да айтылды. Циклофосфамидті қолданумен байланысты тіркелген инфекцияларға пневмония, сондай-ақ басқа бактериялық, зеңдік, вирустық, протозойлық және паразиттік инфекциялар кірді. • Латентті инфекциялардың реактивациясы мүмкін. Әр түрлі бактериялық, зеңдік, вирустық, протозойлық және паразиттік инфекциялардың реактивациясы туралы хабарланды. • Инфекциялар кезінде тиісті ем жүргізу керек. • Кейбір жағдайларда нейтропения кезінде емдеуші дәрігердің шешімімен микробқа қарсы профилактика жүргізілуі тағайындалуы мүмкін. • Нейтропениялық қызба дамыған жағдайда антибиотиктер және/немесе зеңге қарсы дәрілер тағайындалуы керек. • Сүйек кемігі функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде және ауыр иммуносупрессиясы бар пациенттерде циклофосфамидті сақтықпен қолдану (немесе мүлдем қолданбау) керек. • Бұрыннан немесе қазір туындаған ауыр инфекциясы бар пациенттерде циклофосфамидпен емдеуді тағайындауға болмайды, не уақытша тоқтату, не препараттың дозасын төмендету керек. • Негізінде, циклофосфамид дозасы жоғарылаған кезде шеткері қан мен тромбоциттердегі жасушалардың саны тезірек төмендеуі мүмкін және қалпына келтіруге кететін уақыт артуы мүмкін. • Лейкоциттер мен тромбоциттер санының ең көп азаюы емдеудің 1 және 2 аптасында жетеді. Сүйек кемігінің қан түзуі салыстырмалы түрде тез қалпына келеді және шеткері қан жасушаларының саны, әдетте, шамамен 20 күннен кейін қалыпқа келеді. • Ауыр миелосупрессияның дамуын, әсіресе бұрын химиотерапияны және/немесе радиотерапияны бір мезгілде қабылдаған және/немесе қабылдап жүрген пациенттерде күту керек. • Емдеу процесінде барлық пациенттерге мұқият гематологиялық бақылау қажет. • Лейкоциттердің санын дозаны әрбір енгізер алдында және емдеу кезінде ұдайы (егер жасушалар саны 3000 жасушадан/микролитрден (жасушалар/мм3) төмен түссе, емдеудің басында 5-тен 7 күнге дейінгі аралықпен және әрбір 2 күн сайын) анықтау керек. Ұзақ ем кезінде, әдетте, 14 күн аралығымен мониторинг жеткілікті болып табылады. • Тромбоциттер санын және гемоглобин мөлшерін дозаны әрбір енгізер алдында және енгізгеннен кейін тиісті аралықтарға айқындаған жөн. Несеп шығару жолдары және нефроуыттылық • Циклофосфамидпен емдеуге байланысты геморрагиялық цистит, пиелит, уретрит және гематурия тіркелді. Қуықтың ойық жаралы зақымдануы/некроз, фиброз/контрактура, қайталама малигнизация дамуы мүмкін. • Уроуыттылық кезінде емдеуді міндетті түрде тоқтату қажет болуы мүмкін. • Фиброздың, қан кетудің немесе қайталама малигнизацияның дамуына байланысты цистэктомия қажет болуы мүмкін. • Өліммен аяқталған уроуыттылық жағдайлары туралы хабарланды. • Уроуыттылық циклофосфамидті қысқа мерзімде және ұзақ уақыт қолданғанда байқалуы мүмкін. Циклофосфамидті бір рет енгізгеннен кейін геморрагиялық циститтің дамуы туралы хабарланды. • Алдыңғы немесе қатар жүретін сәулелену немесе бусульфанмен емдеу циклофосфамид-индукцияланған геморрагиялық цистит қаупін арттыруы мүмкін. • Бастапқы кезеңде цистит, әдетте, асептикалық болып табылады. Екінші бактериялық колонизация орын алуы мүмкін. • Емдеуді бастамас бұрын, несеп шығару жолдарының кез-келген обструкциясын жоққа шығару немесе түзету қажет («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). • Эритроциттердің немесе уро/нефроуыттылықтың басқа да белгілерінің болуына несеп тұнбасына жүйелі түрде талдау жүргізген жөн. • Циклофосфамидті несеп шығару жолдарының белсенді инфекциялары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек (немесе мүлдем қолданбау керек). • Қарқынды диурезді қамтамасыз ету үшін месна препаратымен адекватты терапия және/немесе қарқынды ылғалдандыру қуық тарапынан уытты реакциялардың жиілігі мен ауырлығын айтарлықтай төмендетуі мүмкін. Ем кезінде пациенттер қуықты үнемі босатып отыратынына көз жеткізу маңызды • Гематурия, әдетте, циклофосфамидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше күн ішінде басылады, бірақ сақталуы да мүмкін. Емдеу кезінде микро- немесе макрогематуриямен цистит пайда болғанда, емді хал-жағдайы қалыпқа келгенше тоқтату керек. • Әдетте геморрагиялық циститтің ауыр түрлерінде препаратпен емдеуді тоқтату керек. • Циклофосфамидті қолдану нефроуыттылықпен, соның ішінде тубулярлы некрозбен де байланысты болды. • Организмдегі жалпы су мөлшерінің артуымен, жедел сумен уыттануымен және АГАЕСС-ге (антидиурездік гормонның адекватты емес секреция синдромы) ұқсас синдроммен байланысты гипонатриемия циклофосфамидті қолдануға байланысты тіркелді. Өліммен аяқталған жағдайлар туралы хабарламалар бар. Кардиоуыттылық: жүрек ауруларына шалдыққан пациенттерде қолдану • Перикардиальді жалқықпен және жүрек тампонадасымен қатар орын алуы мүмкін миокардит және миоперикардит циклофосфамидпен емдеу аясында тіркелген және кейде өліммен аяқталған, ауыр іркілісті жүрек жеткіліксіздігіне әкеп соққан. • Гистопатологиялық зерттеу негізінен геморрагиялық миокардитті көрсетті. Гемоперикард геморрагиялық миокардитке және миокард некрозына байланысты салдарлы пайда болды. • Циклофосфамидті 20 мг/кг-нан кем бір реттік дозада қолданған кезде жедел кардиоуыттылық тіркелді. • Циклофосфамидті қамтитын емдеу схемаларын қолданғаннан кейін кардиоуыттылықтың басқа белгілері бар және жоқ пациенттерде суправентрикулярлық аритмиялар (оның ішінде фибрилляция және жүрекшелердің дірілдеуі), сондай-ақ қарыншалық аритмиялар (оның ішінде қарыншалық тахиаритмиялармен байланысты QT аралығының айқын ұзаруы) тіркелді. • Циклофосфамидтің кардиоуыттылық қаупі жоғарылауы мүмкін, мысалы, егде жастағы пациенттерде және жүрек тұсында алдында сәулемен ем алған және/немесе басқа кардиоуытты бұрыннан немесе бір мезгілде ем алған пациенттерде циклофосфамидті жоғары дозаларда қолданғаннан кейін («Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз) туындауы мүмкін. • Кардиоуыттылықтың даму қаупі факторлары бар пациенттерде және бұрыннан жүрек ауруына шалдыққан пациенттерде ерекше сақтық қажет. Өкпе уыттылығы • Циклофосфамидпен емдеу кезінде және одан кейін пневмонит және өкпе фиброзы тіркелді. Сондай-ақ, өкпенің вена окклюзиялық ауруы және өкпе уыттылығының басқа түрлері туралы хабарланды. Тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелетін өкпе уыттылығы тіркелген. • Циклофосфамидті қолданумен байланысты өкпе уыттылығы жағдайларының жиілігі төмен болғанымен, осындай жағдайға шалдыққан пациенттер үшін болжам қолайсыз. • Пневмониттің кеш пайда болуы (циклофосфамидпен емдеу басталғаннан кейін 6 айдан астам) әсіресе өлімнің жоғары деңгейімен байланысты болуы мүмкін. Пневмонит циклофосфамидпен емделгеннен кейін бірнеше жылдан кейін де дамуы мүмкін. • Жедел өкпе уыттылығы циклофосфамидтің бір реттік дозасынан кейін тіркелді. Салдарлы малигнизация • Кез-келген цитоуытты ем сияқты, циклофосфамидпен емдеу салдарлы ісіктер мен ісікке дейінгі жағдайлардың пайда болу қаупімен, ұзақ мерзімді салдарлармен байланысты. • Несеп шығару жолдарының обыры және миелодисплазиялық жағдайлар қаупі жоғары, кейбір жағдайларда жедел лейкозға дейін дамиды. Циклофосфамидті немесе циклофосфамидті қамтитын емдеу схемаларын қолданғаннан кейін хабарланған басқа қатерлі жаңа түзілімдер, қалқанша безінің обыры және саркомалар болды. • Кейбір жағдайларда салдарлы қатерлі жаңа түзілімдер циклофосфамидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше жылдан соң дамыды. Сондай-ақ, құрсақішілік әсерден кейін қатерлі ісіктің дамуы туралы хабарланды. • Егер геморрагиялық циститтің профилактикасы жүргізілсе, қуықтың обыры қаупін едәуір азайтуға болады. Бауырдың вена окклюзиялық ауруы • Циклофосфамид қабылдайтын пациенттерде бауырдың вена окклюзиялық ауруы (БВОА) туралы хабарланды. • Дененің жалпы сәулелендірумен, бусульфанмен немесе басқа препараттармен бірге циклофосфамидтен тұратын сүйек кемігін трансплантациялауға дайындық шеңберіндегі циторедуктивті ем БВОА пайда болу қаупінің негізгі факторы болып табылады («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз). Циторедуктивті ем кезінде клиникалық синдром әдетте трансплантациядан кейін 1-2 аптадан кейін дамиды және дене салмағының кенеттен артуымен, ауыр гепатомегалиямен, асцитпен және гипербилирубинемиямен/сарғаюмен сипатталады. • Сондай-ақ, циклофосфамидпен ұзақ мерзімді төмен дозалы иммуносупрессивті ем алатын пациенттерде БВОА, алайда, біртіндеп дамитыны хабарланды. • БВОА асқынуы ретінде гепаторенальді синдромның |және көп ағзалық жеткіліксіздіктің дамуы мүмкін. БВОА өліммен аяқталған жағдайы туралы хабарланды. • Жоғары дозалы циторедуктивті терапияның БВОА даму қаупін арттыру факторларына мыналар жатады: • бауыр функциясының қазір орын алған бұзылуы; • іш аумағына сәулемен ем алған және • тиімділіктің төмен көрсеткіштері. Гендік уыттылығы • Циклофосфамид ерлер мен әйелдердің соматикалық және жыныстық жасушаларына қатысты гендік уыттылығы және мутагендікті көрсетеді. Нәтижесінде әйелдер жүкті болудан аулақ болу керек, ал еркектер циклофосфамидпен емдеу кезінде ұрпақ өрбітуден аулақ болу керек. • Сонымен қатар, ер адамдар ем аяқталғаннан кейінгі алғашқы 6 айда ұрпақ өрбітуден аулақ болу керек. • Жануарларды зерттеуде алынған мәліметтер дамудың фолликулалық кезеңінде ұрық жасушасына әсер ету имплантация мен жүктілік деңгейінің төмендеуіне және бұзылу қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін екенін көрсетеді. Бұл әсерді циклофосфамид ұрпақ өрбітуден кейін емді тоқтатудың қосымша жоспарланған жүктілігі кезінде ескеру керек. Адамдарда фолликулдардың дамуының нақты ұзақтығы белгісіз, бірақ 12 айдан асады. • Жыныстық белсенді әйелдер мен ер адамдар осы уақыт аралығында контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануы керек («жүктілік кезінде және бала емізу кезінде қолдану» бөлімін қараңыз). Фертильділікке әсері • Циклофосфамид оогенезді және сперматогенезді бұзады. Бұл екі жыныстың пациенттерін бедеулікке әкелуі мүмкін. • Шамасы, бедеуліктің дамуы циклофосфамидтің дозасына, емдеу ұзақтығына және емдеу кезіндегі жыныстық функцияның жағдайына байланысты. • Циклофосфамидке байланысты бедеулік кейбір пациенттерде қайтымсыз болуы мүмкін. Әйел пациенттер • Эстроген өндірісінің төмендеуімен және гонадотропин секрециясының жоғарылауымен байланысты өтпелі немесе тұрақты аменорея циклофосфамидпен ем қабылдаған әйелдердің едәуір бөлігінде дамиды. • Атап айтқанда, егде жастағы әйелдерде аменорея тұрақты болуы мүмкін. • Циклофосфамидпен емдеуге байланысты олигоменорея туралы да хабарланды. • Препубертатты кезеңде циклофосфамид қабылдаған қыздарда екінші жыныстық белгілер, әдетте, қалыпты дамып, тұрақты етеккір анықталған. • Препубертатты кезеңінде циклофосфамидпен ем қабылдаған қыздарда кейіннен жүктілік пайда болды. • Циклофосфамидпен ем қабылдаған, емдеу аяқталғаннан кейін аналық бездердің қызметі сақталған қыздарда мерзімінен бұрын менопаузаның даму қаупі жоғары болды (етеккірдің 40 жасқа дейін тоқтауы). Еркек пациенттер • Циклофосфамидпен емдеуді бастар алдында ер адамдарға шәуһетті консервациялау туралы шешім қабылдау ұсынылады. • Циклофосфамидпен ем қабылдаған еркектерде олигоспермия немесе азооспермия дамуы мүмкін, бұл әдетте гонадотропин секрециясының жоғарылауымен байланысты, ал сол кезде тестостерон секрециясы қалыпты деңгейде болады. • Бұл пациенттерде, әдетте, потенция мен либидо бұзылмайды. • Препубертатты кезеңінде циклофосфамидпен ем қабылдаған ұлдарда қайталама жыныстық белгілердің дамуы қалыпты болуы мүмкін, бірақ олигоспермия немесе азооспермия да орын алуы мүмкін. • Белгілі бір дәрежеде аталық без атрофиясы болуы мүмкін. • Кейбір пациенттерде циклофосфамид индукцияланған азооспермия қайтымды болып табылады, дегенмен ол ем аяқталғаннан кейін бірнеше жыл бойы сақталуы мүмкін. • Циклофосфамидпен емдеу нәтижесінде уақытша бедеулік пайда болған ер адамдар кейіннен ұрпақты болу қабілетін қалпына келтірді. Анафилаксиялық реакциялар, басқа алкилдеуші дәрілермен айқаспалы сезімталдық • Циклофосфамидті қолдануға байланысты анафилаксиялық реакциялардың дамуы, оның ішінде өліммен аяқталған жағдайлар туралы хабарланды. • Басқа алкилдеуші дәрілермен айқаспалы сезімталдық болуы мүмкін екендігі хабарланды. Ойық жаралар жазылуының нашарлауы • Циклофосфамид ойық жаралар жазылуын бұзуы мүмкін. Алопеция • Доза жоғарылағанда алопеция айқынырақ болды деп хабарланды. • Алопеция шаштың толық жоғалуына дейін үдеуі мүмкін. • Препаратпен емделгеннен кейін немесе емдеуді жалғастырған кезде шаш өседі деп күтілуде, бірақ құрылымы мен түсі бойынша ерекшеленуі мүмкін. Жүрек айнуы және құсу • Циклофосфамидті қолдану жүрек айнуын және құсуды туындатуы мүмкін. • Жүрек айнуы және құсу профилактикасы мен емдеу үшін қазіргі уақыттағы антиэметикалық дәрілерді қолдану жөніндегі ұсынымдарды назарға алу керек. • Алкогольді тұтыну циклофосфамид тудыратын жүрек айнуы мен құсуды арттыруы мүмкін. Стоматит • Циклофосфамидті қолдану стоматит (оральді мукозит) туындатуы мүмкін. • Қазіргі уақытта стоматиттің профилактикасы мен емдеу шаралары бойынша ұсынымдарды ескеру қажет. Вена маңына инъекциялар • Циклофосфамидтің цитоуытты әсері оны белсендіргеннен кейін ғана пайда болады, ол негізінен бауырда жүреді. Сондықтан кездейсоқ вена маңына инъекция жасағанда тіндердің зақымдану қаупі төмен. • Циклофосфамидті кездейсоқ инъекция кезінде инфузияны дереу тоқтату керек, ал қоршаған тіндерге енген циклофосфамид ерітіндісін (экстраваскулярлық) иненің көмегімен аспирациялау керек. Қажет болса, басқа шаралар қабылдауға болады. Адреналэктомиясы бар пациенттерде қолдану Бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі бар пациенттерге циклофосфамидтің немесе басқа цитоуытты препараттардың уыттылығымен қатар жүретін стресс жағдайында кортикостероидты орын басу емнің дозасын арттыру қажет болуы мүмкін. Бауыр немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде циклофосфамид дозасын азайту керек. Сүйек кемігін трансплантациялау алдында пациенттерде циклофосфамидті қолдану тиісті тәжірибесі бар және сүйек кемігін аллогенді трансплантациялауды жүргізу мүмкіндігі бар персонал бар онкология және гематология бөлімшелерінде ғана жүргізілуі тиіс. Егде жастағы пациенттер, әлсіреген пациенттер. Барлық бластомаға қарсы дәрілер сияқты, әдетте, циклофосфамидті егде жастағы пациенттерге және радиациялық емнен өткен денсаулығы нашар пациенттерге абайлап қолдану керек. Иммундық жүйесі әлсіреген, қант диабетіне, созылмалы бауыр және бүйрек ауруларына, сондай-ақ бұрыннан бар жүрек ауруларына шалдыққан пациенттерді де мұқият тексеру керек. Диабеттік белгілер кезінде циклофосфамидпен емдеу барысында глюкоза алмасуын мұқият тексеру керек. Циклофосфамидтің порфириндік әсеріне байланысты жедел порфириясы бар пациенттерді емдеу кезінде сақ болу қажет. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Препараттың жағымсыз әсерлерін ескере отырып, автокөлікті басқару және басқа механизмдермен жұмыс істеу кезінде сақ болу керек.

Циклофосфамид плацентарлы бөгет арқылы өтеді. Циклофосфамид гендік уыттылық әсерге ие болуы мүмкін және оны жүкті әйелдердің қолдануы шарананың дамуына зиян тигізуі мүмкін. Нәтижесінде циклофосфамидті жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Жүктіліктің бірінші триместрінде өмірлік маңызды көрсетілімдер болған кезде шаранаға және жүктілікті үзуге ықтимал қауіп туралы медициналық кеңес қажет. Жүктіліктің бірінші триместрінен кейін, егер емдеуді кейінге қалдыру мүмкін болмаса, циклофосфамидпен химиотерапия жүргізу пациентке тератогендік әсерлердің болмашы, бірақ ықтимал пайда болу қаупі және шаранаға ықтимал қауіп туралы хабарлағаннан кейін басталуы мүмкін: жүктілік кезінде циклофосфамидті қолдану өздігінен түсік тастау, шарананың баяу өсуін және жаңа туылған нәрестелердегі фетоуытты көріністерді, соның ішінде лейкопенияны, анемияны, панцитопенияны, сүйек кемігінің ауыр гипоплазиясын және гастроэнтеритті туындатуы мүмкін. Әйелдерге циклофосфамидпен емдеу кезінде және емдеу курсы аяқталғаннан кейін 6 ай бойы жүкті болып қалудан сақтану ұсынылады. Циклофосфамидпен емдеу кезінде жүктілік пайда болған жағдайда генетиктен кеңес алу қажет. Циклофосфамид емшек сүтіне өтеді. Циклофосфамидпен емделген әйелдерде емшек сүтімен қоректенетін балаларда нейтропения, тромбоцитопения, төмен гемоглобин және диарея жағдайлары туралы хабарланды. Циклофосфамидпен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату керек. Фертильділігі Жыныстық жетілген пациенттер емдеу кезінде және циклофосфамидпен емдеу аяқталғаннан кейін кем дегенде 6 ай бойы контрацепцияны пайдалануы тиіс («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Уытты жағымсыз әсерлердің ықтималдығын немесе ауырлығын арттыруы мүмкін (фармакодинамикаға немесе фармакокинетикаға әсер ету арқылы) басқа препараттарды немесе емдеу әдістерін бір мезгілде немесе бірізді қолдану күтілетін қауіптер мен оң әсерлер бойынша препараттарды мұқият жеке таңдауды талап етеді. Осындай біріктірілімдерді қолданатын пациенттерде қажетті шараларды уақтылы қабылдауды қамтамасыз ету үшін уыттылық белгілеріне мұқият мониторинг жүргізілуі тиіс. Циклофосфамид пен оның белсенділенуін төмендететін дәрілерді қабылдайтын пациенттерде емдік тиімділіктің ықтимал төмендеуін және дозаны түзету қажеттілігін бақылау керек. Циклофосфамид пен оның метаболиттерінің фармакокинетикалық қасиеттеріне теріс салдарларымен өзара әрекеттесу Циклофосфамид белсенділенуінің төмендеуі циклофосфамидпен емдеу тиімділігін төмендетуі мүмкін. Циклофосфамидтің белсенділенуін кешіктіретін препараттарға мыналар жатады: • Апрепитант • Бупропион • Хлорамфеникол • Флуконазол • Итраконазол • Прасугрель • Сульфонамид • Бусульфан (жоғары дозада бусульфанды қабылдағаннан кейін 24 сағаттан аз уақыт өткен соң циклофосфамидпен жоғары дозалы ем алатын пациенттерде циклофосфамид белсенділенуінің төмендеуінен басқа, циклофосфамидтің клиренсі төмендегені және оның жартылай шығарылу кезеңі жоғарылағаны туралы хабарламалар бар) • Ципрофлоксацин (циклофосфамидтің белсенділенуін төмендетуден басқа (сүйек кемігін трансплантациялауға дайындау үшін қолданылған) циклофосфамидпен емдеуге дейін ципрофлоксацинді қолданғанда қатар жүретін аурулардың өршуі орын алған деген хабарлар бар) • Тиотепа (химиотерапияның жоғары дозалы концентрациясы кезінде және тиотепаны циклофосфамид енгізгенге дейін бір сағат бұрын енгізген кезде циклофосфамид тиотепасының биобелсенділігінің айтарлықтай төмендегені туралы хабарланады). Келесі препараттармен бірге цитоуытты метаболиттердің жоғары концентрациясы байқалуы мүмкін, бұл жағымсыз әсерлердің жиілігі мен ауырлығының артуына әкеледі: • Аллопуринол • Хлорагидрат • Циметидин • Дисульфирам • Глицеральдегид • Адам бауырының микросомальді энзимдерінің индукторлары (мысалы, P450 цитохромының энзимдері) цитоуытты метаболиттердің концентрациясын арттыруы мүмкін: осындай энзимдердің (мысалы, рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) және кортикостероидтар)) жоғары белсенділігін индукциялайтыны белгілі препараттармен алдыңғы немесе бір мезгілде емдеу жағдайында адам бауырының микросомальді энзимдерінің белсенділігін арттыру қабілетін бағалау қажет • Протеаза тежегіштері: протеаза тежегіштерін бірге қолдану циклофосфамид метаболиттерінің концентрациясын арттыруы мүмкін. Протеаза тежегіштеріне негізделген химиотерапияны қолдану циклофосфамид, доксорубицин және этопозид қабылдайтын пациенттерде кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері негізінде ем алатын науқастармен салыстырғанда инфекциялық аурулар мен нейтропения қаупінің жоғарылауымен байланысты екендігі көрсетілген. Ондансетрон Жоғары дозаларда ондансетрон мен циклофосфамид арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесу туралы хабарламалар бар, бұл несептегі циклофосфамидтің орташа концентрациясының төмендеуіне әкеледі. Циклофосфамидті қолдануға теріс әсер ететін белгісіз механизмнің фармакодинамикалық әсері және ықпалы Циклофосфамидті және басқа да заттарды осындай әрекетпен бірге немесе бірізді қолдану біріктірілген (жоғарылатылған) уыттылықты туындатуы мүмкін. Қан үшін уыттылықтың жоғарылауы және (немесе) иммунитеттің бәсеңдеуі циклофосфамидті бір мезгілде қолданғанда туындауы мүмкін, мысалы: • АӨФ тежегіштері: АӨФ тежегіштері лейкопенияны туындатуы мүмкін • Натализумаб • Тиазидті диуретиктер • Зидовудин • Паклитаксел (паклитакселді инфузиялық енгізгеннен кейін циклофосфамидті қолдану кезінде бауыр уыттылығының ұлғаюы туралы хабарламалар бар) Кардиоуыттылықтың жоғарылауы циклофосфамидті бір мезгілде қолданғанда, мысалы, мынадай препараттармен пайда болуы мүмкін: • Антрациклиндермен • Цитарабинмен • Пентостатинмен • Трастузумабпен Өкпе уыттылығының жоғарылауы циклофосфамидті бір мезгілде қолданған кезде пайда болуы мүмкін, мысалы, келесі препараттармен: • Амиодаронмен • Гранулоциттік колония стимуляциялайтын фактор (Г-КСФ), гранулоциттік-макрофагальді колония стимуляциялайтын фактор (ГМ-КСФ) - циклофосфамидпен және Г-КСФ немесе ГМ-КСФ цитоуытты химиотерапия алатын науқастарда өкпе уыттылығы қаупін арттыру бойынша деректер бар. Бүйрек үшін уыттылықтың жоғарылауы циклофосфамидті бір мезгілде қолданғанда, мысалы, мынадай препараттармен пайда болуы мүмкін: • Амфотерицин В • Индометацинмен: сумен жедел улану индометацинмен біріктірілген емдеу кезінде байқалды. Келесі препараттармен бірге қолданғанда басқа ағзалар үшін уыттылықтың артуы: • Азатиопринмен: гепатоуыттылық қаупінің артуы (бауыр некрозы) • Бусульфанмен: бауыр веналарының бастапқы тромбозы мен ауыз қуысының шырышты қабығының қабынуы жиілігінің артуы • Протеаза тежегіштерімен: ауыз қуысының шырышты қабығының қабыну жиілігінің жоғарылауы • Аллопуринол және гидрохлоротиазидпен: миелосупрессиялық әсердің жоғарылауы. Басқа өзара әрекеттесулер • Кейбір науқастарда алкоголь циклофосфамид туындатқан жүрек айнуы мен құсуды арттыруы мүмкін. • Вегенер синдромы бар науқастарда циклофосфамидпен стандартты емдеуге этанерцепт қосылған кезде теріден тыс тығыз ісіктердің жиілігі артты. • Циклофосфамид пен метронидазолды қабылдаған бір науқаста жедел энцефалопатия байқалды. Себеп-салдар байланысы түсініксіз. • Тамоксифен мен циклофосфамидті бір мезгілде қолдану тромбоэмболия түрінде асқыну қаупін арттыруы мүмкін. Фармакокинетикасына және (немесе) басқа препараттардың әсеріне ықпал ететін өзара әрекеттесу: • Бупропион – CYP2B6 арқылы циклофосфамид метаболизмі бупропион метаболизмін тежеуі мүмкін. Бупропионды белсендіру төмендеуі мүмкін, бұл емдеу тиімділігін төмендетеді • Кумарин - варфарин мен циклофосфамид қабылдайтын науқастарда варфарин тиімділігінің артуы (қан кету қаупінің артуы) және төмендеуі (антикоагуляцияның төмендеуі) ретінде байқалды • Циклоспориндер - циклофосфамид пен циклоспориннің қосындысын алатын науқастарда циклоспориннің сарысудағы концентрациясы циклоспоринді ғана қабылдайтын науқастарда оның концентрациясынан төмен болды. Бұл өзара әрекеттесу қожайынға қарсы трансплантат шабуыл жасау қаупін арттыруы мүмкін • Деполяризациялық бұлшықет релаксанттары - циклофосфамид холинестераза әсерінің айқын және ұзақ тежелуін тудырады, бұл сукцинилхолин тудыратын нейрондар мен бұлшықеттер арасындағы берілістің тежелуін ұзартуы мүмкін. Деполяризациялайтын миорелаксанттарды қатар қолданғанда (мысалы, сукцинилхолин) апноэ ұзартылуы байқалуы мүмкін. Егер пациент жалпы анестезиядан 10 күн бұрын циклофосфамидпен емделсе, бұл туралы анестезиологқа ескерту керек • Дигоксин, бета-ацетилдигоксин – цитоуытты дәрілерді қолдана отырып емдеу дигоксиннің және бета-ацетилдигоксин таблеткаларының ішекпен сіңірілуін нашарлатады • Вакциналар - циклофосфамидтердің иммунитеті басатын әсері вакцинацияға реакцияны төмендетеді деп күтуге болады. Тірі вакциналарды қолдану вакцинамен байланысты инфекцияның туындауына әкелуі мүмкін • Сульфомочевина - параллель енгізгенде қандағы глюкоза концентрациясының төмендеу әсері күшеюі мүмкін • Верапамил - цитоуытты ем пероральді түрде қабылданатын верапрамил ішегінің сіңірілуін бұзады, бұл верапрамилдің емдік әсерін төмендетуі мүмкін.

Сақтау мерзімі 1,5 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде 2°С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!