Эверолимус-Виста таблетки 10 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – эверолимус 2,5 мг; 5 мг немесе 10 мг, қосымша заттар: Бутилгидрокситолуол (E321) Гипромеллоза Лактоза моногидраты Сусыз лактоза Кросповидон Магний стеараты Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, бір жағында «E9VS» деген жазуы және басқа жағында «2,5» деген жазуы бар - 2.5 мг дозасы үшін; бір жағында - «E9VS 5» деген жазуы бар - 5 мг дозасы үшін; бір жағында «E9VS 10» деген жазуы бар 10 мг дозасы үшін ақ немесе ақ дерлік түсті таблеткалар

- Сүт безінің таралған гормон-рецептор-оң обырында Эверолимус - Виста дәрілік заты стероидты емес ароматаза тежегіштерін қолданғаннан кейін аурудың қайталануы немесе үдеуі туындағанда ішкі ағзалардағы метастаздардың клиникалық көріністерінсіз постменопауза кезеңіндегі әйелдерде эксеместанмен біріктірілімде сүт безінің таралған гормондық -оң, HER2/NEU-теріс обырын емдеу үшін көрсетілген. - Ұйқы безінің нейроэндокринді ісіктерінде Эверолимус-Виста дәрілік препараты ауру үдеген кезде ересек пациенттердегі операция жасауға болмайтын немесе метастаздық, жоғары немесе орташа дифференциацияланған ұйқы безінің нейроэндокринді ісіктерін емдеу үшін көрсетілген. - Асқазан-ішек жолының немесе өкпенің нейроэндокринді ісіктерінде ЭверолимусВиста дәрілік препараты ересектердегі ауру үдеген кезде операция жасауға болмайтын немесе метастаздық, жоғары дифференциацияланған (G1 немесе G2) функционалдық емес асқазан-ішек жолының немесе өкпенің нейроэндокринді ісіктерін емдеу үшін көрсетілген. - Бүйрек-жасушалық карцинома Эверолимус-Виста дәрілік заты VEGF-таргеттік терапия кезінде және одан кейін үдейтін, таралған бүйрек-жасушалық карциномаға шалдыққан пациенттерді емдеу кезінде қолданылады.

Әсер ету механизмі Эверолимус - Виста дәрілік заты mTOR селективті тежегіші (сүтқоректілер үшін рапамицин нысанасы) болып табылады. mTOR негізгі серин-треонинкиназа болып табылады, оның белсенділігі адамның онкологиялық ауруларының көптеген түрлері дамығанда артады. Эверолимус жасушаішілік FKBP-12 ақуызымен байланысып, mTOR complex-1 (mTORC1) белсенділігін тежейтін кешен түзеді. mTORC1 сигнал беру жолының тежелуі рибосомалық протеинкиназа S6 (S6K1) белсенділігін және жасушалық циклге, ангиогенезге және гликолизге қатысатын ақуыздарды реттейтін 4Е-байланыстыратын ақуыздың эукариоттық элонгация факторын (4EBP-1) төмендету арқылы ақуыздардың трансляциясы мен синтезіне кедергі келтіреді. S6K1 лигандқа тәуелсіз рецепторды белсендіруге жауап беретін эстроген рецепторларын белсендіру функциясының 1 доменін фосфорлайды деп есептеледі. Эверолимус ісіктегі ангиогенездің процестерін күшейтетін тамырлар эндотелийінің өсу факторының (VEGF) деңгейін төмендетеді. Эверолимус ісік жасушаларының, эндотелий жасушаларының, фибробласттардың және қантамырлармен байланысты тегіс бұлшықет жасушаларының өсуі мен пролиферациясының күшті тежегіші болып табылады. Сондай-ақ эверолимус in vitro және in vivo тығыз ісіктердегі гликолизді төмендетеді. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Сүт безінің таралған гормон-рецептор-оң обыры BOLERO-2 (CRAD001Y2301 зерттеуі), плацебо плюс экземестанмен салыстырғанда экземестанмен эверолимус біріктірілімін салыстырудың ІІІ фазасының рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты зерттеуі летрозол немесе анастрозолды қолдану арқылы алдыңғы емнен кейін ауруы қайталанған немесе үдеген, сүт безінің таралған HER2/NEU-теріс, эстроген-рецептор-оң обыры бар постменопауза кезеңіндегі әйелдердің қатысуымен жүргізілген. Рандомизация алдыңғы гормональді емге және висцеральді метастаздардың болуына құжатпен расталған сезімталдық арқылы стратификацияланды. Алдыңғы гормональді емге сезімталдық таралған ауру кезінде алдыңғы гормональді емнің кем дегенде бір түрінен (1) құжатталған клиникалық пайдасы (толық жауап [ТЖ], ішінара жауап [ІЖ], тұрақты ауру ≥24 апта) немесе (2) қайталану басталғанға дейін кем дегенде 24 ай бойы қосымша гормональді емді қолдану ретінде анықталды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі зерттеушінің бағалауы (жергілікті рентгенологиялық зерттеу) негізінде "Тығыз ісіктер кезіндегі реакцияны бағалау критерийлері" (RECIST) көмегімен бағаланған аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (АҮӨ) болды. АҮӨ қосымша талдаулары орталық радиологиялық зерттеулердің нәтижелеріне тәуелсіз шолуға негізделген. Екіншілік соңғы нүктелерге жалпы өміршеңдік (ЖӨ), объективті жауап беру жиілігі, клиникалық артықшылық жиілігі, қауіпсіздік, өмір сапасының (ӨС) өзгеруі және АҮӨ (АҚШ Шығыс Біріккен онкологиялық тобы) ECOG критерийлері бойынша функционалдық жағдайдың нашарлауына дейінгі уақыт кірді. Жалпы алғанда, 724 пациент 2:1 қатынасында экземестанмен (күніне 25 мг) эверолимус біріктірілімін (тәулігіне 10 мг) (n = 485) немесе экземестанмен (тәулігіне 25 мг) (n = 239) плацебо біріктірілімін қабылдаған топтарға рандомизацияланды. ЖӨ-ні түпкілікті талдау кезінде эверолимуспен жүргізілетін емдеудің орташа ұзақтығы 24,0 аптаны (ауқымы 1,0-199,1 апта) құрады. Экземестанмен емдеудің орташа ұзақтығы экземестанмен плацебо тобындағы 14,1 аптамен (1,0-156,0) салыстырғанда экземестанмен эверолимус тобында 29,5 аптаға (1,0-199,1) көбірек болды. Бастапқы соңғы нүктенің тиімділік нәтижелері АІӨ соңғы талдауынан алынды (4-кестені және 1-суретті қараңыз). Плацебо плюс экземестан тобындағы пациенттер ауруы үдеген кезде эверолимус тобына ауыспады. 4-кесте. BOLERO-2 зерттеуі: тиімділік нәтижелері Талдаулар — Эверолимусa n=485 — Плацебоа n=239 — Қауіптер қатынасы — p-мәні Аурудың үдеуінсіз орташа өміршеңдік деңгейі (ай) (95% СА) Радиологиялық зерттеу — 7.8 (6.9 - 8.5) — 3.2 (2.8 - 4.1) — 0.45 (0.38 - 0.54) — <0.0001 Тәуелсіз радиологиялық зерттеу — 11.0 (9.7 - 15.0) — 4.1 (2.9 - 5.6) — 0.38 (0.31 - 0.48) — <0.0001 Орташа өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) Орташа өміршеңдік медианасы — 31.0 (28.0 - 34.6) — 26.6 (22.6 - 33.1) — 0.89 (0.73 - 1.10) — 0.1426 Ең жақсы жалпы жауап (%) (95% СА) Объективті жауаптардың жиілігі b — 12.6% (9.8 - 15.9) — 1.7% (0.5 - 4.2) — қ/ж d — <0.0001e Клиникалық тиімділік жиілігі c — 51.3% (46.8 - 55.9) — 26.4% (20.9 - 32.4) — қ/ж d — <0.0001e a Плюс экземестан b Объективті жауаптардың жиілігі = толық немесе ішінара жауап берген пациенттердің үлесі. c Клиникалық тиімділік жиілігі = толық немесе ішінара жауап немесе тұрақты ауруы бар пациенттердің үлесі ≥ 24 апта. d Қатысы жоқ. e p көрсеткіші Кохран — Мантель — Хензельдің нақты өлшемі негізінде Кохран — Армитаж алмастыру критерийінің стратификацияланған нұсқасын пайдалана отырып алынды. 1-сурет. BOLERO-2 зерттеуі. Каплан-Мейердің үдемелі емес өміршеңдік қисықтары (зерттеуші жүргізген радиологиялық зерттеу) АҮӨ тұрғысынан емдеудің болжамды әсері әрбір зерттеуге арналған қосалқы топтағы жоспарлы АҮӨ талдауларымен расталды. Барлық талданатын қосалқы топтар үшін (жас, алдыңғы гормональді емге сезімталдық, қатысатын ағзалардың саны, тек бастапқы деңгейдегі сүйектің зақымдану жағдайы және висцеральді метастаздардың бар болуы, сондай-ақ негізгі демографиялық және болжамдық қосалқы топтар бойынша) емнің оң әсері экземестанмен эверолимусты қолдану кезінде байқалды, бұл ретте плацебо плюс экземестан біріктірілімімен салыстырғанда есептік қауіптер қатынасы (ҚҚ) 0,25-тен 0,60-қа дейінгі ауқымда өзгеріп отырды. Екі топта QLQ-C30 ғаламдық және функционалдық домендік тесттердің нәтижелері бойынша ≥ 5%-ға нашарлау басталғанға дейін уақыт айырмашылығы болған жоқ. BOLERO-6 (CRAD001Y2201 зерттеуі) летрозолды немесе анастрозолды алдыңғы қабылдауға үдеуден немесе қайталанудан кейін эстроген-оң рецепторы, HER2/NEU-теріс, жергілікті-таралған, қайталанатын немесе метастаздық сүт безінің обырына шалдыққан постменопаузадағы әйелдерді емдеу кезінде эверолимуспен және капецитабинмен жүргізілетін монотерапиямен салыстырғанда экземестанмен эверолимус біріктірілімін салыстыру мақсатында пациенттердің үш тобымен ІІ фазалық, рандомизацияланған, ашық зерттеу. Зерттеудің негізгі мақсаты эверолимуспен жүргізілетін монотерапиямен салыстырғанда эксеместанмен эверолимус біріктірілімі үшін АҮӨ ҚҚ-ны бағалау болды. Негізгі екіншілік мақсат капецитабинмен салыстырғанда эксеместанмен эверолимус біріктірілімі үшін АҮӨ ҚҚ бағалау болды. Басқа қосалқы міндеттерге ЖӨ-ні бағалау, объективті жауап жиілігі, клиникалық пайда, қауіпсіздік дәрежесі, ECOG шкаласы бойынша көрсеткіштер нашарлағанға дейінгі уақыт, өмір сапасының нашарлауына дейінгі уақыт және дәрілік препаратпен қанағаттану дәрежесінің сауалнамасы (TSQM) негізінде емдеуге қанағаттану кірді. Ресми статистикалық салыстырулар жоспарланбаған. Жалпы алғанда, 309 пациент 1:1:1 қатынасында экземестанмен (тәулігіне 25 мг) эверолимус (тәулігіне 10 мг) біріктірілімін (n = 104), эверолимус монотерапиясын (тәулігіне 10 мг) (n = 103) немесе капецитабин (2 апта бойы күніне екі рет 1250 мг/м2 дозасы, содан кейін бір апта үзіліспен, 3 апталық циклмен)(n = 102) қабылдаған топтарға рандомизацияланды. Деректерді жинауды тоқтату кезінде орташа емдеу ұзақтығы экземестанмен эверолимус тобында 27,5 апта (ауқымы 2,0-165,7), эверолимус тобында 20 апта (1,3-145,0) және капецитабин тобында 26,7 апта (1,4-177,1) болды. Жергілікті зерттеушінің бағалауы негізінде байқалған 154 АҮӨ жағдаймен АҮӨ соңғы талдауының нәтижесі эверолимус тобына қатысты экземестанмен бірге эверолимус тобының пайдасына 0,74 (90% СА: 0,57, 0,97) есептік ҚҚ көрсетті. АҮӨ медианасы 8,4 айды (90% СА: 6,6, 9,7) және сәйкесінше 6,8 айды (90% СА: 5,5, 7,2) құрады. 2-сурет. BOLERO-6 зерттеуі. Каплан-Мейердің үдемелі емес өміршеңдік қисықтары (зерттеуші жүргізген радиологиялық зерттеу) АҮӨ негізгі екінші соңғы нүктесі үшін 148 байқалған АҮӨ жағдайына негізделген, эверолимус плюс экземестан біріктірілімімен салыстырғанда капецитабиннің пайдасына есептік ҚҚ 1,26 (90% СА: 0,96, 1,66) құрады. ЖӨ екінші соңғы нүктесінің нәтижелері АҮӨ-дегі бастапқы соңғы нүктеге сәйкес келмеді, бұл ретте эверолимуспен жүргізілетін монотерапияны қолданған топтың пайдасына үрдіс байқалды. Есептік ҚҚ эверолимуспен жүргізілетін монотерапия алған топта және экземестанмен эверолимус біріктірілімі тобында салыстыру үшін 1,27 (90% СА: 0,95, 1,70) құрады. Капецитабин тобымен салыстырғанда экземестанмен эверолимус біріктірілімі тобындағы ЖӨ салыстыру үшін есептік ҚҚ 1,33 құрады (90% СА: 0,99, 1,79). Ұйқы безінің жалпы нейроэндокринді ісіктері (ҰБ ЖНІ) RADIANT-3 (CRAD001C2324 зерттеуі) таралған ҰБ ЖНІ бар пациенттерде оңтайлы демеуші еммен (ОДЕ) плацебо біріктірілімі мен ОДЕ-мен эверолимус біріктірілімін салыстыруға арналған көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын ІІІ фаза зерттеуі плацебомен салыстырғанда эверолимустың ауру үдеуінсіз өміршеңдіктің (АҮӨ) орташа ұзақтығының 2,4 есе ұлғаюы түріндегі статистикалық сенімді клиникалық тиімділігін (4,6 аймен салыстырғанда 11,04 ай) (ҚҚ 0,35; 95% СА: 0,27, 0,45; p < 0,0001) (5-кестені және 3-суретті қараңыз) көрсетті. RADIANT-3 зерттеуі алдыңғы 12 ай ішінде ауруы үдеп кеткен, жақсы әрі орташа дифференциацияланған, таралған ҰБ ЖНІ бар пациенттерді қамтыды. Соматостатин аналогтарымен емдеу ОДЕ бөлігі ретінде рұқсат етілді. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі RECIST (тығыз ісіктердегі жауапты бағалау критерийлері) арқылы бағаланған АҮӨ болды. Плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер эверолимусты ашық түрде ала алады. Екінші соңғы нүктелерге қауіпсіздік, объективті жауаптар жиілігі, жауап ұзақтығы және жалпы өміршеңдік (ЖӨ) кіреді. Жалпы алғанда, 410 пациент тәулігіне 10 мг эверолимус (n = 207) немесе плацебо (n = 203) қолданған топтарға 1:1 қатынасында рандомизацияланды. Екі топтағы демографиялық көрсеткіштер тепе-тең болды (орташа жасы 58 жас, ерлер 55%, еуропеоидті нәсілді 78,5%). Екі топтағы пациенттердің елу сегіз пайызы алдын ала жүйелік ем алды. Зерттеудің орташа ұзақтығы эверолимуспен емделген пациенттер үшін 37,8 апта (ауқымы 1,1-129,9 апта) және плацебомен алған пациенттер үшін 16,1 апта (ауқымы 0,4-147,0 апта) болды. Ауру үдегеннен кейін немесе зерттеу тоқтатылған соң, бастапқыда плацебо тобына рандомизацияланған 203 пациенттің 172-сі (84,7%) эверолимусты қабылдауға ауысты. Ашық емдеудің орташа ұзақтығы барлық пациенттер арасында 47,7 аптаны құрады; ашық эверолимусқа ауысқан эверолимус тобына рандомизацияланған 53 пациентте 67,1 апта және плацебо тобына рандомизацияланған және ашық эверолимусты қабылдауға ауысқан 172 пациентте 44,1 апта. 5-кесте. RADIANT-3 зерттеуі — тиімділік бойынша нәтижелер Қауым — Эверолимус n=207 — Плацебо n=203 — Қауіптер қатынасы (95% СА) — p-мәні a Ауру үдеуінсіз өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) Тәуелсіз радиологиялық зерттеу — 11.04 (8.41, 13.86) — 4.60 (3.06, 5.39) — 0.35 (0.27, 0.45) — <0.001 Тәуелсіз радиологиялық шолу — 13.67 (11.17, 18.79) — 5.68 (5.39, 8.31) — 0.38 (0.28, 0.51) — <0.0001 Орташа өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) Орташа өміршеңдік медианасы — 44.02 (35.61, 51.75) — 37.68 (29.14, 45.77) — 0.94 (0.73, 1.20) — 0.300 3-сурет. RADIANT-3 зерттеуі — Каплан-Мейердің үдеусіз өміршеңдік қисықтары (зерттеуші жүргізген радиологиялық шолу) Асқазан-ішек жолының немесе өкпенің таралған нейроэндокринді ісіктері RADIANT-4 (CRAD001T2302 зерттеуі) бұрын карциноидты синдром тіркелмеген және оның белсенді симптомдары болмаған, асқазан-ішек жолында немесе өкпеде таралған, жақсы дифференциацияланған (1-дәреже немесе 2-дәреже) функционалдық емес нейроэндокринді ісіктері бар пациенттерде оңтайлы демеуші еммен (ОДЕ) плацебо біріктірілімі және ОДЕ-мен эверолимус біріктірілімі салыстырылған, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты, ІІІ фаза зерттеуі. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі тәуелсіз рентгенологиялық бағалау негізінде "Тығыз ісіктердегі реакцияны бағалау критерийлері" (RECIST) бойынша ауру үдеуінсіз өміршеңдік болды. АҮӨ қосымша талдауы жергілікті зерттеулер шолуына негізделген. Екінші соңғы нүктелерге жалпы өміршеңдік (ЖӨ), жалпы жауаптар жиілігі, ауруды бақылау жиілігі, қауіпсіздік, өмір сапасының өзгеруі (обыр емін функционалдық бағалау бойынша — FACT-G) және Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының критерийлері бойынша жағдайдың нашарлау (ДДҰ ЖН) уақыты кірді. Жалпы алғанда, 302 пациент эверолимусты (тәулігіне 10 мг) (n = 205) немесе плацебоны (n = 97) қолданған топтарға 2:1 қатынасында рандомизацияланды. Демографиялық көрсеткіштер мен аурудың сипаттамалары жалпы алғанда теңдестірілген (орташа жасы 63 жас [22-ден 86-ға дейін], бұрын соматостатин аналогтарын (ССА) қолданған еуропеоидті нәсілді пациенттер 76%). Жасырын емдеудің орташа ұзақтығы эверолимуспен қабылдаған пациенттер үшін 40,4 аптаны және плацебомен қабылдаған пациенттер үшін 19,6 аптаны құрады. АҮӨ бастапқы талдауынан кейін плацебо тобындағы 6 пациент эверолимусты ашық қабылдауға ауысты. АҮӨ-нің бастапқы соңғы нүктесі үшін тиімділік нәтижелері (тәуелсіз радиологиялық сараптама) АҮӨ түпкілікті талдау жүргізу кезінде алынды (6-кестені және 4-суретті қараңыз). АҮӨ үшін тиімділік нәтижелері (зерттеушінің радиологиялық шолуы) ЖӨ соңғы талдауынан алынды (6-кестені қараңыз). 6-кесте. RADIANT-4 зерттеуі — аурудың үдеуінсіз өміршеңдік бойынша нәтижелер Қауым — Эверолимус n=205 — Плацебо n=97 — Қауіптер қатынасы (95% СА) — p-мәні a Ауру үдеуінсіз өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) Тәуелсіз радиологиялық зерттеу — 11.01 (9.2, 13.3) — 3.91 (3.6, 7.4) — 0.48 (0.35, 0.67) — <0.0001 Радиологиялық зерттеу — 13.96 (11.2, 17.7) — 5.45 (3.7, 7.4) — 0.39 (0.28, 0.54) — <0.0001 a Стратификацияланған логрангтік критерий бойынша біржақты р мәні 4-сурет. RADIANT-4 зерттеуі — Каплан-Мейердің үдеусіз өміршеңдік қисықтары (тәуелсіз радиологиялық шолу) Қосымша талдаулар барысында мықын ішек ісіктің бастапқы көзі болған пациенттердің қосалқы тобын қоспағанда, емдеудің оң әсері барлық қосалқы топтарда байқалды (мықын ішек: ҚҚ= 1,22 [95% СА: 0,56-дан 2,65-ке дейін]; мықын ішек емес: ҚҚ= 0,34 [95% СА: 0,22-ден 0,54-ке дейін]; өкпе: ҚҚ= 0,43 [95% СА: 0,24-тен 0,79-ға дейін]) (5-суретті қараңыз). 5-сурет. RADIANT-4 зерттеуі — пациенттердің алдын ала анықталған қосалқы топтары бойынша ауру үдеуінсіз өміршеңдік бойынша нәтижелер (тәуелсіз радиологиялық шолу) * Мықын ішексіз: асқазан, тоқ ішек, тік ішек, құрт тәрізді бөлік, соқыр ішек, он екі елі ішек, аш ішек, бастапқы шығу тегі белгісіз обыр және шығу тегі басқа асқазан-ішек обыры. ҚЖШ: қалыптың жоғарғы шегі CgA: хромогранин А. NSE: Нейрон-спецификалық энолаза Кокс регрессиясының стратификацияланған моделі бойынша қауіптер қатынасы (95% СА) Жалпы өміршеңдіктің (ЖӨ) соңғы талдауы жасырын зерттеу кезеңінде эверолимус немесе плацебо қабылдаған пациенттер арасында статистикалық маңызды айырмашылықты көрсетпеді (ҚҚ = 0,90 [95% СА: 0,66-1,22]). Екі емдеу тобы арасында ДДҰ ЖН белгілі бір нашарлауына (ҚҚ= 1,02; [95% СА: 0,65, 1,61] және өмір сапасының белгілі бір нашарлауына (обыр емінің функционалдық бағалауы бойынша жалпы балл саны ≥ 7 — жалпы (FACT-G) ҚҚ= 0,74; [ 95% СА: 0,50, 1,10]). дейінгі кезең ұзақтығында ешқандай айырмашылықтар байқалмады. Кеш сатыдағы бүйрек-жасушалық карцинома RECORD-1 (CRAD001C2240 зерттеуі), халықаралық, көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын III фаза зерттеуі болып табылады, бұл зерттеуде тәулігіне 10 мг эверолимус және оңтайлы демеуші еммен плацебо салыстырылды, метастаздық бүйрек-жасушалық карциномасы бар пациенттердің қатысуымен жүргізілді, бұл тамырлы эндотелиальді өсу факторының рецепторы тирозинкиназа тежегіші (VEGFR-TKI) (сунитиниб, сорафениб немесе сунитиниб және сорафениб) қолданылған емдеу кезінде немесе емдеуден кейін үдеген ауру. Бұрын бевацизумаб және интерферон-α қабылдаған пациенттерге де рұқсат етілді. Пациенттер Слоан-Кеттеринг атындағы Мемориалдық онкологиялық орталығының (MSKCC) (қаупі қолайлы, аралық және төмен пациенттер тобы) және алдыңғы обырға қарсы емнің (VEGFR-TKI курсының 1 немесе 2-і) болжамдық бағалауына сәйкес стратификацияланды. RECIST (Тығыз ісіктердегі жауапты бағалау критерийлері) пайдалануға сәйкес тіркелген және жасырын тәуелсіз орталық шолу арқылы бағаланған үдеусіз өміршеңдік бастапқы соңғы нүкте болды. Екінші соңғы нүктелерге қауіпсіздік, ісіктің объективті жауап жиілігі, жалпы өміршеңдік, ауруға байланысты симптомдар және өмір сапасы кірді. Радиологиялық зерттеу арқылы аурудың үдегенін тіркегеннен кейін пациенттерді жасырын зерттеу әдісінен шығаруға болады: бастапқыда плацебо тобына рандомизацияланған адамдар тәулігіне 10 мг эверолимусты ашық қабылдауға ауысуы мүмкін. Деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз комитет бұл зерттеуді екінші аралық талдау кезінде тоқтатуды ұсынды, себебі негізгі соңғы нүктеге қол жеткізілді. Жалпы алғанда, 416 пациент эверолимус (n = 277) немесе плацебо (n = 139) топтарына 2:1 рандомизацияланған. Екі топтағы демографиялық көрсеткіштер тепе-тең болды (жиынтық орташа жас [61 жас; ауқымы 27-85], 78%-ы ерлер, 88%-ы еуропеоидты нәсілді, бұрын жүргізілген VEGFR-TKI ем саны [1-74 %, 2-26 %]). Жасырын зерттеудің орташа ұзақтығы эверолимуспен емделген пациенттер үшін 141 күнді (ауқымы 19-451 күн) және плацебомен ем алған пациенттер үшін 60 күнді (ауқымы 21-295 күн) құрады. Эверолимус аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің бастапқы соңғы нүктесі бойынша плацебодан артықшылық көрсетті, бұл ретте аурудың үдеуі мен өлім қаупінің статистикалық тұрғыдан 67%-ға төмендеуі байқалды (7-кестені және 6-суретті қараңыз). 7-кесте. RECORD-1 зерттеуі - ауру үдеуінсіз өміршеңдік бойынша нәтижелер Қауым — n — Эверолимус n=277 — Плацебо n=139 — Қауіптер қатынасы (95% СА) — p-мәні Ауру үдеуінсіз өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) Бастапқы талдау Барлығы (жасырын тәуелсіз орталық зерттеу) — 416 — 4.9 (4.0-5.5) — 1.9 (1.8-1.9) — 0.33 (0.25-0.43) — <0.0001a Қосымша талдаулар / сезімталдықты талдау Барлығы (жергілікті зерттеу) — 416 — 5.5 (4.6-5.8) — 1.9 (1.8-2.2) — 0.32 (0.25-0.41) — <0.0001a MSKCC шкаласы бойынша болжамдық көрсеткіш (жасырын тәуелсіз орталық зерттеу) Қолайлы қауіп — 120 — 5.8 (4.0-7.4) — 1.9 (1.9-2.8) — 0.31 (0.19-0.50) — <0.0001 Аралық қауіп — 235 — 4.5 (3.8-5.5) — 1.8 (1.8-1.9) — 0.32 (0.22-0.44) — <0.0001 Жоғары қауіп — 61 — 3.6 (1.9-4.6) — 1.8 (1.8-3.6) — 0.44 (0.22-0.85) — 0.007 a Стратификацияланған логрангтік критерий. 6-сурет. RECORD-1 зерттеуі - Каплан-Мейердің үдеусіз өміршеңдік қисықтары (тәуелсіз орталық зерттеу) 6 айлық АҮӨ көрсеткіштері плацебо үшін 9 %-бен салыстырғанда эверолимус емі үшін 36%-ды құрады. Ісіктің расталған объективті жауабы эверолимуспен емделген 5 пациентте (2%) байқалды, сол уақытта плацебо қабылдаған пациенттерде байқалмады. Демек, ауру үдеуінсіз өміршеңдік көрсеткіші бойынша артықшылығы, ең алдымен, ауруы тұрақтанған популяцияны көрсетеді (бұл эверолимуспен емдеу тобының 67%-ына сәйкес келеді). Жалпы өміршеңдіктегі емдеуге байланысты статистикалық маңызды айырмашылықтар байқалмады (қауіптер қатынасы 0,87; сенімді аралық: 0,651,17; р = 0,177). Ауруы үдегеннен кейін эверолимусты ашық қабылдауға Плацебо тобына бөлінген пациенттердің ауысуы нәтижелерді бұрмаламай, емдеуге байланысты жалпы өміршеңдік көрсеткіштеріндегі кез келген айырмашылықтарды анықтауға мүмкіндік бермеді. Басқа зерттеулер Стоматит эверолимусты қабылдаған пациенттерде жиі кездесетін жағымсыз реакция болып табылады (4.4 және 4.8 бөлімдерін қараңыз). Маркетингтен кейінгі бақыланбайтын зерттеуде кеш сатыдағы сүт безінің обырымен ауыратын постменопаузадағы әйелдерде (N = 92) пациенттер стоматиттің жиілігі мен ауырлығын төмендету үшін ауыз қуысын шаюға арналған ерітінді түрінде 0,5 мг/5 мл дексаметазонмен (емдеудің алғашқы 8 аптасында күніне 4 рет), эверолимуспен (тәулігіне 10 мг) және экземестанмен (тәулігіне 25 мг) емдеуді бастаған кезде жергілікті ем алды. 8 аптадан кейін ≥2 дәрежелі стоматиттің пайда болу жиілігі 2,4% құрады (n = 2/85 бағаланған пациенттер), бұл бұрын хабарланғаннан төмен болды. 1 дәрежелі стоматиттің пайда болу жиілігі 18,8% (n = 16/85) құрады, 3 немесе 4 дәрежедегі стоматит жағдайлары туралы хабарланған жоқ. Бұл зерттеудегі жалпы қауіпсіздік бейіні пациенттердің 2,2%-ында (n = 2/92) байқалған оральді кандидоз жиілігінің сәл жоғарылауын қоспағанда, онкологиялық аурулар мен туберозды склероз кешенінде (ТСК) эверолимус үшін белгіленген бейінге сәйкес келді. Балалар Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттігі балалар қауымының барлық қосалқы топтарында, ұйқы безінің нейроэндокринді ісіктерінде, кеуде нейроэндокринді ісіктерінде және бүйрек-жасушалық карцинома кезінде эверолимусты зерттеу нәтижелерін ұсынбайды (препаратты балаларда қолдану бойынша ақпаратты 4.2-бөлімнен қараңыз).

Дозалау режимі Препаратпен емдеу ісікке қарсы ем қолдану тәжірибесі бар дәрігермен тағайындалуы және қатаң түрде бақылануы тиіс. Әртүрлі дозалау сызбалары үшін 2,5 мг, 5 мг және 10 мг таблеткалар қолданылады. Эверолимустың ұсынылатын дозасы күніне бір рет 10 мг құрайды. Жағымсыз реакцияларға байланысты дозаны түзету Ауыр жағымсыз реакцияларды жою және/немесе жақпаушылыққа күмән туындағанда, дозаны азайту және/немесе емді уақытша тоқтата тұру қажет болуы мүмкін. 1 дәрежелі жағымсыз реакциялар кезінде әдетте дозаны түзету талап етілмейді. Дозаны төмендету қажет болған кезде ұсынылған доза тәулігіне 5 мг құрайды және тәулігіне 5 мг-ден төмен болмауы тиіс. 1-кестеде белгілі бір жағымсыз реакциялар туындаған кезде дозаны түзету бойынша ұсынымдар берілген. 2-кесте Эверолимус-Виста препаратының дозасын түзету бойынша ұсынымдар Жағымсыз реакция — Ауырлығы 1 — Дозаны түзету Инфекциялық емес пневмонит — 2-дәреже — Симптомдар ≤1-дәрежеге дейін жақсармағанша, емді уақытша тоқтатуды мүмкіндігін қарастыру қажет. Емдеуді күніне 5 мг дозада қайта бастаңыз. 4 апта ішінде жақсару болмаса, емдеуді уақытша тоқтатыңыз. 3-дәреже — Симптомдар ≤1-дәрежеге дейін жақсармағанша, емдеуді уақытша тоқтатыңыз. Емдеуді күніне 5 мг дозада қайта бастау мүмкіндігін қарастырыңыз. Егер 3-ші дәрежелі уыттылық қайталанса, препаратты тоқтату мүмкіндігін қарастырыңыз. 4-дәреже — Емдеуді тоқтату. Стоматит — 2-дәреже — ≤1-дәрежеге дейін қалпына келгенше, дозаны қабылдауды уақытша тоқтату. Емдеуді сол дозада қайта бастау. Егер стоматит 2-дәрежеде қайталанса, ≤1-дәрежеге дейін сауыққанша, дозаны тоқтатыңыз. Күніне 5 мг дозада емдеуді қайта бастау. 3-дәреже — ≤1-дәрежеге дейін қалпына келгенше, дозаны қабылдауды уақытша тоқтату. Емдеуді күніне 5 мг дозада қайта бастау. 4-дәреже — Емдеуді тоқтату. Уыттылықтың басқа гематологиялық емес түрлері (метаболизмдік көріністерді қоспағанда) — 2-дәреже — Егер уыттылық қолайлы болса, дозаны түзету қажет емес. Егер уыттылық төзімсіз болса, жағдайы ≤1-дәрежеге дейін жақсарғанша, дозаны қабылдауды уақытша тоқтату қажет. Емдеуді сол дозада қайта бастау. Егер 2-дәрежелі уыттылық қайталанса, ≤1- дәрежеге дейін қалпына келгенше, емдеуді тоқтатыңыз. Күніне 5 мг дозада емдеуді қайта бастау. 3-дәреже — ≤1-дәрежеге дейін қалпына келгенше, дозаны қабылдауды уақытша тоқтату. Емдеуді күніне 5 мг дозада қайта бастау мүмкіндігін қарастырыңыз. Егер уыттылықтың қайталануы 3-дәрежеде қайта басталса, емдеуді тоқтату керек. 4-дәреже — Емдеуді тоқтату. Метаболизмдік көріністер (мысалы, гипергликемия, дислипидемия) — 2-дәреже — Дозаны түзету қажет емес. 3-дәреже — Дозаны уақытша тоқтату. Күніне 5 мг дозада емдеуді қайта бастау. 4-дәреже — Емдеуді тоқтату. Тромбоцитопения — 2-дәреже (<75, ≥ 50 x 109/л)) — Жағдайы ≤1-дәрежеге дейін (≥ 75x109/л) жақсарғанша дозаны қабылдауды уақытша тоқтату. Емдеуді сол дозада қайта жалғастыру. 3 және 4-дәреже (<50x109/l) — Жағдайы ≤1-дәрежеге дейін (≥ 75x109/л) жақсарғанша дозаны қабылдауды уақытша тоқтату. Күніне 5 мг дозада емдеуді қайта бастау. Нейтропения — 2-дәреже (≥1 x 109/л) — Дозаны түзету қажет емес. 3-дәреже (<1, ≥0,5 x 109/л) — Жағдайы ≤2-дәрежеге дейін (≥1 x 109/л) жақсарғанша дозаны қабылдауды уақытша тоқтату. Емдеуді сол дозада қайта жалғастыру. 4-дәреже (<0.5x109/l) — Жағдайы ≤2-дәрежеге дейін (≥ 1x109/л) жақсарғанша дозаны қабылдауды уақытша тоқтату. Күніне 5 мг дозада емдеуді қайта бастау. Фебрильді нейтропения — 3-дәреже — Қызбаның болмауы және ≤2-дәрежеге дейін (≥1,25 x 109/л) қалпына келгенше дозаны қабылдауды уақытша тоқтату. Күніне 5 мг дозада емдеуді қайта бастау. 4-дәреже — Емдеуді тоқтату. 1 Дәрежесі бойынша жіктеу АҚШ Ұлттық обыр институтының (NCI) жағымсыз құбылыстардың критерийлерін сипаттауда қолданылатын жалпы терминологиясы (CTCAE) 3.0 нұсқасына негізделген. Пациенттердің ерекше топтары Балалар 18 жасқа дейінгі балаларда қауіпсіздік пен тиімділік белгіленген жоқ. Қолжетімді деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер (≤65 жас) Дозаны түзету қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Дозаны түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер - Бауырдың жеңіл жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А класы) - ұсынылатын доза күніне 7,5 мг құрайды. - Бауырдың орташа жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша В класы) - ұсынылатын доза күніне 5 мг құрайды. - Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы) - күтілетін пайдасы қаупінен асып түскен жағдайда ғана қолдану ұсынылады. Мұндай жағдайда тәулігіне 2,5 мг дозадан асырмау керек. Егер пациенттің бауыр жеткіліксіздігінің класы (Чайлд — Пью жіктеуі бойынша) емдеу кезінде өзгерсе, дозаны түзету қажет. Енгізу әдісі мен жолы Пероральді қолданылады. Таблеткаларды бір стақан суды іше отырып, тұтастай жұту керек. Таблеткаларды шайнауға немесе ұсақтауға болмайды. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Эверолимус-Виста дәрілік затын тамақ ішуге қарамастан, күніне бір рет, күнделікті бір уақытта пероральді қолданған жөн. Емдеу ұзақтығы Емдеуді клиникалық әсері сақталғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін жалғастырған жөн. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кездегі қажетті шаралар Дозаны өткізіп алған жағдайда пациентке қосымша дозаны қабылдамаған жөн, келесі тағайындалған дозаны әдеттегідей қабылдау керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну жөніндегі ұсынымдар Пациенттер дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкердің кеңесіне жүгінуі тиіс.

- белсенді затқа, сондай-ақ рапамициннің басқа туындыларына немесе препараттың кез келген қосымша заттарына жоғары сезімталдық.

Жағымсыз реакциялар MedDRA жүйесінің ағзалар класына және жиілік санатына сәйкес атап көрсетілген. Жиілік санаттары келесі мәнді қолдану арқылы анықталады: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100 -ден <1/10-ға дейін); сирек (≥1/1000 -нан <1/100-ге дейін); өте сирек (<1/10000); белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес). Жиіліктің әр тобында жағымсыз реакциялар ауырлықтың кему ретімен ұсынылған. Өте жиі (≥ 1/10) • инфекциялар а, * • анемия • тәбеттің төмендеуі, гипергликемия, гиперхолестеринемия • дисгевзия, бас ауыруы • пневмонит c, мұрыннан қан кету, жөтел • стоматит d, диарея, жүрек айнуы • тері бөртпесі, қышыну • қажу, астения, шеткері ісіну • дене салмағының төмендеуі Жиі (≥1/100-ден < 1/10-ға дейін) • тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения • гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, қант диабеті, гиперлипидемия, гипокалиемия, сусыздану, гипокальциемия • ұйқысыздық, қабақтың ісінуі, қан кету b, гипертензия • ентігу • құсу, ауыздың құрғауы, іштің ауыруы, ауыздың ауыруы, шырышты қабықтың қабынуы, диспепсия, дисфагия • терінің құрғауы, тырнақтың сынғыштығы, алопецияның жеңіл түрі, акне, эритема, онихоклазия, алақан-табан эритродизестезия синдромы, терінің қабыршақтануы, терінің зақымдануы • артралгия • протеинурия*, бүйрек жеткіліксіздігі* • етеккір оралымының бұзылуы e • температураның көтерілуі, қандағы АСТ, АЛТ, креатинин деңгейінің жоғарылауы • лимфедемаg • қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы Жиі емес (≥1/1000-нан < 1/100-ге дейін) • панцитопения • аса жоғары сезімталдық • дәм сезудің жоғалуы • конъюнктивит • іркілісті жүрек жеткіліксіздігі • гиперемия, терең веналар тромбозы • қан қақыру, өкпе артериясының эмболиясы • күндізгі кезде несеп шығарудың артуы, бүйректің жедел жеткіліксіздігі* • аменореяe • кеуде қуысындағы кардиальді емес ауырсыну, жаралар жазылуының бұзылуы Сирек (≥1/10 000-нан <1/1000-ға дейін) • нағыз қызыл жасушалы аплазия • ересектердегі респираторлық дистресс-синдром • ангионевроздық ісіну Белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес) • сәулелік реакциялардың қайталану синдромы, сәулелік реакциялардың күшеюі Сондай-ақ "Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы" қосалқы бөлімді қараңыз. a "Инфекциялар мен инвазиялар" ағзалар жүйесінің класы шеңберіндегі барлық құбылыстарды, соның ішінде (жиі) пневмонияны, несеп шығару жолдарының инфекциясын қамтиды; (жиі емес) бронхит, белдемелі теміреткі, сепсис, абсцесс және оппортунистік инфекциялардың жекелеген жағдайлары [мысалы, аспергиллез, кандидоз, PJP/PCP пневмониясы және В гепатиті] және (сирек) вирустық миокардит b Кестеде көрсетілмеген әртүрлі жерлерден қан кетудің әртүрлі жағдайларын жеке қамтиды c (Өте жиі) пневмонит, (жиі) өкпенің интерстициальді ауруы, өкпе инфекциясы мен (сирек) өкпе альвеолярлы қан кету, өкпе уыттылығы мен альвеолитті қамтиды. d (Өте жиі) стоматит, (жиі) афтозды стоматит, тіл мен ауыз қуысының шырышты қабығында ойық жаралардың пайда болуы мен (жиі емес) глоссодинияны, глосситті қамтиды e Жиынтық деректерде 10 жастан 55 жасқа дейінгі әйелдер санына негізделген жиілік f Тіркеуден кейінгі кезеңде анықталған жағымсыз реакциялар g Жағымсыз реакциялар маркетингтен кейінгі есептер негізінде анықталды. Жиілік онкологиялық зерттеулердің қауіпсіздік пулы негізінде анықталды. Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы В гепатиті вирусының реактивация жағдайлары, оның ішінде өліммен аяқталған жағдайлар да болды. Инфекцияның реактивациясы иммуносупрессия кезеңінде күтілетін оқиға болып табылады. Бүйрек жеткіліксіздігі (оның ішінде өліммен аяқталған жағдай) және протеинурия туралы хабарланды. Бүйрек функциясын бақылау ұсынылады. Аменорея жағдайлары байқалды (салдарлы аменорея және етеккір оралымының басқа бұзылыстары). Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP пневмониясы) туындаған пневмонияның кейбір жағдайлары өліммен аяқталды. Ангионевроздық ісіну АӨФ тежегіштерін бір мезгілде қолданғанда және онсыз хабарланды. Егде жастағы пациенттер. Қауіпсіздік туралы жиынтық деректерде эверолимусты қабылдаған пациенттердің 37%-ы ≥ 65 жаста болды. Препаратты қабылдауды тоқтатуға әкелген жағымсыз реакциялар пайда болған пациенттер саны≥ 65 жастағы пациенттер арасында жоғары болды (13% - бен салыстырғанда 20 %). Препаратты тоқтатуға әкеп соққан анағұрлым жиі жағымсыз реакциялар пневмонит (өкпенің интерстициальді ауруын қоса), стоматит, қатты қажу және ентігу болды. Күтілетін дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық деректер базасына хабарласу: Дәрілік препараттың «пайдақауіп» қатынасының үздіксіз мониторингін қамтамасыз ету мақсатында препаратты тіркегеннен кейін жағымсыз дәрілік реакциялар туралы хабарлау маңызды. Медицина қызметкерлеріне ҚР жағымсыз реакциялары туралы ұлттық хабарлау жүйесі арқылы дәрілік препараттың кез келген күмәнді жағымсыз реакциялары туралы хабарлау ұсынылады: Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті "Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы" ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Шұғыл қабылдауға қолайлы көтерімділігі бар пациенттерге 70 мг дейінгі бір реттік дозалар тағайындалды. Артық дозаланудың барлық жағдайларында жалпы демеу шараларын қабылдау қажет.

Инфекциялық емес пневмонит Инфекциялық емес пневмонит эверолимусты қоса, рапамицин туындыларына тән әсер болып табылады. Эверолимусты қабылдаған пациенттерде инфекциялық емес пневмониттің даму жағдайлары жиі байқалды (өкпенің интерстициальді ауруын қоса). Кейбір жағдайлар ауыр болды, сирек жағдайларда өліммен аяқталған жағдай байқалды. Гипоксия, плевралық жалқық, жөтел немесе ентігу сияқты тыныс алу ағзаларының тарапынан спецификалық емес белгілер мен симптомдар дамығанда және инфекциялық, неопластикалық және тиісті диагностикалық зерттеулердің көмегімен инфекциялық, неопластикалық және басқа да медициналық емес себептер жоққа шығарылған пациенттерде инфекциялық емес пневмонит диагнозын болжауға болады. Инфекциялық емес пневмонитті дифференциациялық диагностикасы кезінде pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP пневмониясы) туындаған пневмоцистті пневмония сияқты оппортунистік инфекцияларды жоққа шығару керек. Пациенттерге кез келген жаңа симптомдар туралы немесе респираторлық симптомдар нашарлағанда уақтылы хабарлауды ұсыну керек. Инфекциялық емес пневмонит туралы айғақтайтын рентгенологиялық өзгерістер дамыған пациенттер және симптомдарының саны шамалы немесе симптомдары жоқ пациенттер дозаларын түзетпестен Эверолимус-Виста препаратымен емді жалғастыра алады. Егер симптомдар орташа (2-дәреже) немесе ауыр (3-дәреже) дәрежеде болса, клиникалық симптомдар басылғанға дейін кортикостероидтарды қолдану тағайындалуы мүмкін. Инфекциялық емес пневмонитті емдеу үшін кортикостероидтарды қолдануды қажет ететін пациенттерге PJP/PCP профилактикасы ұсынылуы мүмкін. Инфекциялар Эверолимус-Виста дәрілік препараты иммунодепрессивті қасиеттерге ие және бактериялық, зең, вирустық немесе протозойлық инфекциялардың, соның ішінде шартты патогенді микроорганизмдерден туындаған инфекциялардың дамуына ықпал етуі мүмкін. Эверолимусты қолданатын пациенттерде жергілікті және жүйелі инфекциялар, соның ішінде пневмония, басқа бактериялық инфекциялар, аспергиллез, кандидоз немесе pneumocystis jirovecii (carinii) пневмониясы (PJP, PCP пневмониясы) сияқты инвазиялық зең инфекциялары, сондай-ақ вирустық инфекциялар, соның ішінде В гепатиті вирусының реактивациясы сипатталған. Аталған инфекциялардың кейбіреулері ауыр болды (мысалы, сепсиске, тыныс алу немесе бауыр жеткіліксіздігіне әкелетін), ал кейде өліммен аяқталған жағдайға әкелген. Дәрігерлер мен пациенттер Эверолимус-Виста препаратын қолданғанда инфекция қаупінің жоғарылауы туралы білуі керек. Бұрыннан бар инфекцияларды емдеу үшін тиісті ем тағайындалуы керек және эверолимуспен емдеуді бастамас бұрын мұндай инфекциялар толығымен регрессияға ұшырауы керек. Препаратты қабылдау кезінде инфекциялардың белгілері мен симптомдарын мұқият бақылау керек. Инфекциялық ауруды диагностикалау кезінде дереу талапқа сай емді тағайындау керек, сондай-ақ препаратты уақытша тоқтату немесе оны толығымен тоқтату мүмкіндігін қарастыру қажет. Инвазиялық жүйелі зең инфекцияларын диагностикалау кезінде Эверолимус-Виста препаратын дереу тоқтату керек және пациентке тиісті зеңге қарсы емді тағайындау қажет. Эверолимус қабылдаған пациенттерде pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP пневмониясы), соның ішінде өліммен аяқталған пневмония жағдайлары байқалды. PJP/PCP пневмониясы кортикостероидтарды немесе басқа иммунодепрессивті препараттарды қатар қолданумен байланысты болуы мүмкін. Кортикостероидтарды немесе басқа иммунодепрессивті препараттарды қолдану қажет болған жағдайда, PJP/PCP пневмониясының профилактикасын қарастыру қажет. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Эверолимусты қолданғанда анафилаксиялық реакциялармен, ентігумен, ысынумен, кеуденің ауыруымен немесе ангионевроздық ісінуімен (мысалы, тыныс алудың бұзылуымен немесе онсыз тыныс алу жолдарының және тілдің ісінуі) және басқаларымен көріністелетін аса жоғары сезімталдық реакциялары байқалды. Ангиотензин-өзгертетін фермент (АӨФ) тежегіштерін бір мезгілде қолдану Ангиотензин-өзгертетін фермент тежегіштерімен (мысалы, рамиприл) қатарлас ем қабылдайтын пациенттерде ангионевроздық ісіну (мысалы, тыныс алудың бұзылуымен немесе онсыз тыныс алу жолдарының немесе тілдің ісінуі) қаупі артты. Стоматит Стоматит, соның ішінде ауыз қуысының ойық жараланулары және ауыз қуысының шырышты қабығының қабынуы эверолимусты қабылдайтын пациенттерде анағұрлым жиі кездесетін жағымсыз реакциялар. Негізінен стоматит емдеудің алғашқы 8 аптасында пайда болады. Эксеместанмен бірге эверолимус қабылдаған сүт безінің обырына шалдыққан постменопаузадағы пациенттерді қамтитын бір топтық зерттеу емдеудің алғашқы 8 аптасында тағайындалатын, құрамында спирт жоқ, ауыз қуысын шаюға арналған кортикостероидтар ерітіндісі стоматит көріністелуінің жиілігі мен ауырлығын төмендетуі мүмкін екенін көрсетті. Стоматитті емдеу құрамында спирт жоқ ауыз қуысын шаюға арналған кортикостероидтар ерітіндісі сияқты жергілікті емдеуге арналған профилактикалық және (немесе) емдік қолдануды қамтуы мүмкін. Алайда құрамында спирт, сутегі асқын тотығы, йод және жебіршөп туындылары бар өнімдерден аулақ болу керек, себебі бұл заттар жағдайды нашарлатуы мүмкін. Зең инфекцияларының бар болуы мен емдеу тұрғысынан, әсіресе стероидтер негізінде ем алатын пациенттерге мониторинг жүргізу ұсынылады. Зеңге қарсы дәрілер зең инфекциясы диагнозы қойылғанға дейін қолданылмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары (соның ішінде бүйректің жедел жеткіліксіздігі), соның ішінде өліммен аяқталған, эверолимусты қабылдаған пациенттерде байқалды. Бүйрек функциясына мониторинг жүргізу керек, әсіресе бүйрек функциясының бұзылуына әкелуі мүмкін қосымша қауіп факторлары бар пациенттерде. Зертханалық талдаулар Бүйрек функциясы Эверолимусты қабылдаған пациенттерде протеинурияның және сарысудағы креатининнің әдетте жеңіл дәрежеде жоғарылауы туралы хабарланды. Эверолимус-Виста препаратымен емдеуді бастағанға дейін және одан әрі мезгіл-мезгіл қандағы мочевина азотын (ҚМА), несептегі ақуызды және сарысудағы креатининді өлшеуді қоса алғанда, бүйрек функциясына мониторинг жүргізу ұсынылады. Қандағы глюкоза Гипергликемияның дамуы туралы хабарланды. Эверолимус-Виста препаратымен емдеуді бастағанға дейін және одан әрі мерзімді түрде аш қарынға қан сарысуындағы глюкоза деңгейіне мониторинг жүргізу ұсынылады. Эверолимус-Виста препараты гипергликемияны туындатуы мүмкін басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолданылған жағдайда анағұрлым жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. Эверолимус-Виста препаратын қабылдауды бастағанға дейін мүмкіндігінше оңтайлы гликемиялық бақылауға қол жеткізілуі тиіс. Қандағы липидтер Дислипидемия (соның ішінде гиперхолестеринемия және гипертриглицеридемия) туралы хабарланды. Эверолимус-Виста препаратымен емді бастағанға дейін және одан кейін мезгіл-мезгіл қандағы холестерин мен триглицеридтердің деңгейін бақылау, сондай-ақ тиісті дәрі-дәрмекпен емдеу ұсынылады. Гематологиялық көрсеткіштер Гемоглобин, лимфоциттер, нейтрофилдер және тромбоциттер деңгейінің төмендеуі туралы хабарланды. Эверолимус-Виста препаратымен емдеуді бастағанға дейін және одан кейін мерзімді түрде қанға жалпы талдау жасау ұсынылады. Функционалдық карциноидты ісіктер Функционалдық карциноидты ісіктері бар пациенттерде салыстырмалы жасырын көп орталықты зерттеу барысында эверолимус пен Октреотид-депо және плацебо мен Октреотид-депо біріктірілімін қолдану салыстырылды. Зерттеуде тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесіне (аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің (АҮӨ) аралық талдауы) қол жеткізген жоқ, ал жалпы өміршеңдіктің (ЖӨ) аралық талдауы плацебо мен Октреотид-депо тобының артықшылығын көрсетті. Осылайша, функционалдық карциноидты ісіктері бар пациенттерде эверолимустың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады. Асқазан-ішек жолы мен өкпенің нейроэндокринді ісіктерінің болжамды факторлары Асқазан-ішек жолының және өкпенің функционалдық емес нейроэндокриндік ісіктері бар пациенттерде ісіктің бастапқы көзі ретінде мықын ішек пен А хромогранині қалыпты мәндері немесе ісік процесіне сүйек тінінің қосылмауы сияқты жақсы бастапқы болжамдық факторлар болған жағдайда, Эверолимус-Виста препаратымен жүргізілетін ем басталғанға дейін пайда/қауіп арақатынасын жеке бағалау жүргізу қажет. Ісіктің бастапқы көзі ретінде мықын ішек болып табылатын пациенттердің қосалқы тобында препараттың АҮӨ-ге оң әсерін растайтын шектеулі деректер алынды. Өзара әрекеттесулері Көптеген дәрілік қосылыстардың жасушалардан шығарылуын қамтамасыз ететін CYP3A4 және/немесе P-гликопротеин (Р-ГП-помпа) тежегіштерімен және индукторлармен қатарлас қолданудан аулақ болу керек. Егер CYP3A4 және/немесе PgP орташа тежегішін немесе индукторын қатар қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, күтілетін AUC мәнін ескере отырып, Эверолимус-Виста препаратының дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Күшті CYP3A4/PgP тежегіштерімен қатар емдеу қан плазмасындағы эверолимус концентрациясының айтарлықтай жоғарылауына әкеледі. Қазіргі уақытта қолжетімді деректер ұқсас жағдайда дозалау бойынша ұсынымдар жасау үшін жеткіліксіз. Сондықтан Эверолимус-Виста препаратын және күшті тежегіштерді қолдану ұсынылмайды. Ықтимал дәрілік өзара әрекеттесуге байланысты емдік индексі тар CYP3A4 пероральді субстраттарымен эверолимусты бір мезгілде қолданған жағдайда сақ болу керек. Егер Эверолимус-Виста препараты емдік индексі тар CYP3A4 пероральді субстраттарымен (мысалы, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, қастауыш алкалоидтарының туындылары) қолданылса, CYP3A4 пероральді субстрат туралы ақпаратта көрсетілген жағымсыз әсерлердің туындауын жіберіп алмас үшін пациенттердің жағдайын мұқият қадағалау қажет. Бауыр жеткіліксіздігі Эверолимус экспозициясы жеңіл (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы), орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) және ауыр (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде жоғарылаған. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігіне шалдыққан пациенттерге Эверолимус-Виста препаратын қолдану ұсынылады (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы), егер күтілетін пайда қауіптен асып кетсе. Қазіргі уақытта бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде жағымсыз реакциялар туындағанда препарат дозасын түзету бойынша ұсынымдарды растайтын қауіпсіздік пен тиімділік бойынша клиникалық деректер жоқ. Вакциналар Эверолимус-Виста препаратымен емдеу кезінде тірі вакциналарды қолданудан аулақ болу керек. Жаралардың жазылуы кезіндегі асқынулар Жаралардың жазылуы кезіндегі асқынулар рапамицин туындылары, соның ішінде эверолимус сияқты препараттар класына тән. Сондықтан периоперациялық кезеңде Эверолимус-Виста препаратын қолданғанда сақтық таныту керек. Сәулемен емдеу асқынулары Елеулі және ауыр сәулелік реакциялар (мысалы, радиациялық эзофагит, радиациялық пневмонит және терінің радиациялық зақымдануы), соның ішінде сәулемен емдеу кезінде немесе одан кейін көп ұзамай эверолимусты қабылданғандағы өліммен аяқталған жағдайлар туралы хабарланды. Сондықтан эверолимусты сәулемен емдеу тығыз уақытша байланыста қабылдайтын пациенттерде сәулемен емдеу уыттылығының күшеюіне қатысты сақтық таныту керек. Сонымен қатар, эверолимусты қабылдаған және бұрын сәулелік ем қабылдаған пациенттерде сәулелік реакциялардың қайталану (СРҚ) синдромы туралы хабарланған. Сәулелік реакциялардың қайталану (СРҚ) синдромы жағдайында эверолимуспен емдеуді уақытша тоқтату немесе тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Арнайы ескертулер Қосымша заттармен байланысты ескертулер Лактоза Бұл дәрілік препаратты тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға қолдануға болмайды. Бала туу жасындағы әйелдер / ерлер мен әйелдердегі контрацепция Эверолимусты қолдану барысында және емдеу аяқталғаннан кейін 8 аптаға дейінгі кезеңде бала туатын жастағы әйелдер контрацепцияның жоғары тиімді әдісін (мысалы, құрамында эстроген жоқ имплантты қолдану арқылы контрацепцияның пероральді, инъекциялық немесе гормональді әдісі, прогестерон негізіндегі контрацепциялық дәрілер, гистерэктомия, жатыр түтіктерін байлау, толығымен өзін-өзі тежеу, бөгет әдістері, жатырішілік спираль [ЖІС] және/немесе әйелді/ерді стерилизациялау) пайдалануы тиіс. Ер пациенттерге балалы болуға тыйым салынбайды. Жүктілік Жүкті әйелдерде эверолимусты қолдану туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті уыттылықты, соның ішінде эмбриоуыттылық пен фетоуыттылықты көрсетті. Адамдар үшін ықтимал қауіп белгісіз. Эверолимус-Виста дәрілік затын жүктілік кезінде контрацепцияны қолданбайтын, бала туатын жастағы әйелдерге қолдану ұсынылмайды. Бала емізу Эверолимустың емшек сүтіне бөлінетіні-бөлінбейтіні белгісіз. Алайда, егеуқұйрықтарда эверолимус және / немесе оның метаболиттері сүтке оңай енеді. Осылайша, эверолимусты қабылдап жүрген әйелдер емдеу кезінде және соңғы дозаны қабылдағаннан кейін тағы 2 апта бойы емізбеу керек. Фертильділік Ер және әйел пациенттерде бедеуліктің туындау әлеуеті белгісіз, алайда әйел пациенттерде аменорея (салдарлы аменорея және етеккір оралымының басқа бұзылулары) және онымен байланысты лютеиндеуші гормон (ЛГ)/фолликулды стимуляциялайтын гормон (ФСГ) теңгерімсіздігі байқалады. Клиникаға дейінгі деректерге сүйене отырып, эверолимуспен емдеу кезінде ерлер мен әйелдердің фертильділігі бұзылуы мүмкін. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Эверолимус-Виста препараты көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне шамалы немесе орташа дәрежеде әсер етуі мүмкін. Егер Эверолимус-Виста препараты қолданылатын емдеу кезінде пациенттер қатты қажыса, оларға көлік құралдары мен механизмдерді басқару кезінде сақ болу қажеттілігі туралы кеңес беру керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Эверолимус-Виста дәрілік препараты CYP3A4 субстраты, сондай-ақ PgP субстраты және орташа тежегіші болып табылады. Сондықтан эверолимустың сіңуіне және кейіннен жойылуына CYP3A4 және/немесе PgP әсер ететін өнімдер ықпал етуі мүмкін. In vitro эверолимус CYP3A4 бәсекелес тежегіші және CYP2D6 аралас тежегіші болып табылады. Таңдалған CYP3A4 және PgP тежегіштерімен және индукторларымен белгілі әрі теориялық өзара әрекеттесулер төмендегі 2-кестеде келтірілген Эверолимус концентрациясын арттыратын CYP3A4 және PgP тежегіштері CYP3A4 немесе PgP тежегіштері болып табылатын заттар метаболизмді немесе ішек жасушаларынан эверолимустың ағуын азайту арқылы қандағы эверолимус концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Эверолимус концентрациясын төмендететін CYP3A4 және PgP индукторлары CYP3A4 немесе PgP индукторлары метаболизмді немесе ішек жасушаларынан эверолимустың ағуын арттыру арқылы қандағы эверолимус концентрациясын төмендете алатын заттар. 1-кесте. Басқа белсенді заттардың эверолимусқа әсері Өзара әрекеттесу бойынша белсенді зат — Өзара әрекеттесу. Эверолимустың AUC/Cmax өзгеруі Орташа геометриялық шамалардың қатынасы (бақыланатын ауқымы) — Қатарлас қолдануға қатысты ұсынымдар CYP3A4/PgP күшті тежегіштері Кетоконазол — AUC ↑ 15,3 есе (ауқымы 11,222,5) Cmax ↑ 4,1 есе (ауқымы 2.67.0) — Эверолимус препаратымен және күшті тежегіштермен қатар емдеу ұсынылмайды. Итраконазол, позаконазол, вориконазол — Зерттелмеді. Эверолимус концентрациясының едәуір артуы болжанады. Телитромицин, кларитромицин Нефазодон Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир CYP3A4/PgP орташа тежегіштері Эритромицин — AUC ↑ 4,4 есе (ауқымы 2.0–12.6). Cmax ↑ 2,0 есе (ауқымы 0,9–3,5). — Орташа CYP3A4 тежегіштерін немесе PgP тежегіштерін қатар қолдануды болдырмау мүмкін болмаған кезде сақтық таныту. Егер пациент орташа CYP3A4 немесе PgP тежегішін бір мезгілде қолдануды қажет етсе, дозаны тәулігіне 5 мг немесе 2,5 мг дейін төмендету туралы мәселені қарауға болады. Алайда дозаны осындай түзетуге қатысты клиникалық деректер жоқ. Субъектілер арасындағы өзгергіштікке байланысты ұсынылған дозаны түзету барлық пациенттер үшін жарамсыз болуы мүмкін, сондықтан жағымсыз реакцияларға мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Орташа тежегішті тоқтатқан кезде Эверолимус-Виста препаратының дозасын бір мезгілде қолдануды бастағанға дейін қолданылған дозаға қайтарғанйша кемінде 2-3 күн (анағұрлым жиі қолданылатын орташа тежегіштердің көбінің орташа шығарылу уақыты) шығарылу кезеңін ескеру қажет. Иматиниб — AUC ↑ 3,7 есе. Cmax ↑ 2,2 есе Верапамил — AUC ↑ 3,5 есе (ауқымы 2,2–6,3). Cmax ↑ 2,3 есе (ауқымы 1,3–3,8). Пероральді циклоспорин — AUC ↑ 2,7 есе (ауқымы 1,5–4,7). Cmax ↑ 1,8 есе (ауқымы 1,3–2,6). Флуконазол — Зерттелмеді. Жоғары әсер болжанады. Дилтиазем Дронедарон — Зерттелмеді. Жоғары әсер болжанады. Ампренавир, фосампренавир — Зерттелмеді. Жоғары әсер болжанады. Грейпфрут шырыны немесе CYP3A4/PgP әсер ететін басқа тамақ өнімдері — Зерттелмеді. Экспозицияның жоғарылауы болжанады (әр түрлі әсер нұсқалары болуы мүмкін). — Мұндай біріктірілімнен аулақ болу керек. CYP3A4 күшті және орташа индукторлары Рифампицин — AUC ↓63% (ауқымы 0-80%). Cmax ↓58% (ауқымы 10-70%). — CYP3A4 күшті индукторларымен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер пациенттерге күшті CYP3A4 тежегішін қатар қолдану қажет болса, индукторды қолдануды бастаған соң 4 және 8-ші күні 5 мг немесе одан аз ұлғайту қадамын пайдалана отырып, Эверолимус-Виста препаратының дозасын тәулігіне 10 мг-ден тәулігіне 20 мг-ға дейін арттыруды қарастыру қажет. Эверолимус-Виста препаратының бұл дозасы AUC индукторларсыз байқалатын ауқымды реттейді деп болжануда. Дегенмен, осы дозаны түзету бойынша клиникалық деректер жоқ. Егер индуктор қолданылатын емдеу тоқтатылса, Эверолимус-Виста препаратының дозасын қатарлас қолдануды бастағанға дейін алдында қолданылған доза деңгейіне қайтармас бұрын, ұзақтығы кемінде 3-5 күн (ферменттердің елеулі деиндукциясының белгіленген кезеңі) болатын шығарылу кезеңін ескеру қажет Дексаметазон — Зерттелмеді. Әсердің төмендеуі болжанады. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин — Зерттелмеді. Әсердің төмендеуі болжанады. Эфавиренз, невирапин — Зерттелмеді. Әсердің төмендеуі болжанады. Шайқурай (Hypericum perforatum) — Зерттелмеді. Әсердің айтарлықтай төмендеуі болжанады. — Эверолимуспен емдеу кезінде құрамында шайқурай бар препараттар қолданылмауы тиіс. Плазмадағы концентрациясын эверолимус өзгерте алатын заттар. In vitro зерттеу нәтижелеріне сүйене отырып, күнделікті 10 мг дозадан кейін алынған жүйелік концентрациялар PgP, CYP3A4 және CYP2D6 тежелуі ықтималдылығын аз етеді. Алайда, ішектегі CYP3A4 және PgP тежелуін жоққа шығаруға болмайды. Дені сау еріктілерге жүргізілген өзара әрекеттесуге қатысты зерттеу эверолимуспен мидазоламның (CYP3A сезімтал субстраты) пероральді дозасын бірге енгізу мидазоламның Cmax 25% -ға ұлғаюына және мидазоламның AUC(0-inf) 30%-ға ұлғаюына әкелгенін көрсетті. Бұл әсер эверолимустың ішектегі CYP3A4 тежелуіне байланысты болуы мүмкін. Сондықтан эверолимус пероральді енгізілген CYP3A4 субстраттарының биожетімділігіне әсер етуі мүмкін. Дегенмен, жүйелі түрде енгізілген CYP3A4 субстраттарының әсеріне клиникалық маңызды әсер күтілмейді. Эверолимус пен октреотид-депоны бірге қолдану 1,47 орташа геометриялық қатынаспен (эверолимус/плацебо) октреотид Cmin арттырды. Жалпы нейроэндокриндік ісіктері бар пациенттерде эверолимустың тиімділігіне клиникалық маңызды әсер анықталған жоқ. Эверолимус пен экземестанды бірге қолдану Cmin және C2h 45%-ға және сәйкесінше 64% - ға ұлғайтты. Алайда, тұрақты күйдегі эстрадиолдың тиісті деңгейі (4 апта) емдеудің екі тобы арасында ерекшеленбеді. Осы біріктірілімді қабылдаған сүт безінің үдемелі гормональді-оң обыры бар пациенттерде экземестанмен байланысты жағымсыз реакциялардың жоғарылауы байқалмады. Экземестан деңгейінің жоғарылауы тиімділікке немесе қауіпсіздікке әсер етуі екіталай. Ангиотензин-өзгертетін фермент (АӨФ) тежегіштерін бір мезгілде қабылдау АӨФ тежегішімен (мысалы, рамиприлмен) қатарлас ем қабылдайтын пациенттерде ангионевроздық ісінудің даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Вакциналар Вакцинацияға иммундық жауап әсер етуі мүмкін, сондықтан Эверолимус-Виста препаратымен емдеу кезінде вакцинация тиімділігі төмен болуы мүмкін. Эверолимус-Виста препаратымен емдеу кезінде тірі вакциналарды қолданудан аулақ болу керек. Тірі вакциналардың мысалдары: мұрынішілік тұмау, қызылша, эпидемиялық паротит, қызамық, оральді полиомиелит, БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin), сары қызбаға, желшешекке және TY21a сүзекке қарсы вакцина. Сәулемен емдеу Эверолимус қабылдайтын пациенттерде сәулемен емдеу уыттылығының күшеюі туралы хабарланды.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, жарықтан қорғалған жерде 250С-ден аспайтын температурада. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!