Әсер ету механизмі
Азилсартан медоксомил - бұл азилсартанның белсенді затына тез айналатын ішке қабылдауға арналған белсенді ізашар дәрі. Азилсартан ангиотензин II әсерінің селективті антагонисі болып табылады, ол гормонның әртүрлі тіндердегі AT1 рецепторларымен байланысуын тежейді (5.2-бөлімді қараңыз). Ангиотензин II РААЖ негізгі пресс агенті болып табылады, оның әсеріне вазоконстрикция, альдостеронның синтезі мен шығарылуын стимуляциялау, жүрек стимуляциясы және натрийдің бүйрек реабсорбциясы жатады.
AT1 рецепторларының блокадасы ангиотензин II-нің ренин секрециясына теріс кері байланысын бәсеңдетеді, алайда плазма ренині белсенділігінің артуы және айналымдағы ангиотензин II деңгейінің артуы азилсартанның гипертензияға қарсы әсерін еңсермейді.
Эссенциальді гипертензия
Барлығы 5941 пациенттің қатысуымен жеті салыстырмалы жасырын бақыланатын зерттеулерде бағалау жүргізілді (3672 Эдарбиді қабылдады, 801 плацебо қабылдады, 1468 белсенді салыстыру препаратын қабылдады). 51 %-ы ер адамдар, пациенттердің 26 %- ы 65 жастан асқан (5 % ≥ 75 жас); 67 % ақ, 19% қара нәсілді болды.
Эдарби препаратын плацебо және 6 апталық екі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеулерде белсенді салыстыру препараттарымен салыстырды. Плацебомен салыстырғанда екі зерттеуде де артериялық қысымның төмендеу деңгейі артериялық қысымның амбулаториялық мониторингі (АҚАМ) жүйесінің көмегімен және клиникалық әдістермен өлшенген артериялық қысымның 24 сағаттық орташа көрсеткіштеріне сүйене отырып алынды және бұдан әрі кестеде келтірілген. Айта кету керек, 80 мг Эдарби препараты олмесартан медоксомил мен валсартанның ең жоғары рұқсат етілген дозаларына қарағанда систолалық артериялық қысымның (САҚ) едәуір төмендеуіне ықпал етті.
Плацебо — Эдарби 20 мг — Эдарби 40 мг# — Эдарби 80 мг# — ОЛМ-М 40 мг# — Валсартан 320 мг#
Бағалаудың негізгі критерийі: 24 сағаттың орташа бағы: ЕККӘ бастапқы деңгейден (БД) 6 аптаға дейінгі орташа өзгеріс (мм.сын.бағ.)
Зерттеу 1
БД-дан өзгеріс — -1,4 — -12,2* — -13,5* — -14,6*§ — -12,6 — -
Зерттеу 2
БД-дан өзгеріс — -0,3 — - — -13,4* — -14,5*§ — -12,0 — -10,2
Бағалаудың негізгі қосымша критерийі: Клиникалық САҚ: ЕККӘ бастапқы деңгейден (БД) 6 аптаға дейінгі орташа өзгеріс (мм.сын.бағ.) (ЖМАМАӘ)
Зерттеу 1
БД-дан өзгеріс — -2,1 — -14,3* — -14,5* — -17,6* — -14,9 — -
Зерттеу 2
БД-дан өзгеріс — -1,8 — - — -16,4*§ — -16,7*§ — -13,2 — -11,3
ОЛМ-М = олмесартан медоксомил, ЕККӘ= ең кіші квадраттар әдісі, ЖМАМАӘ= жетіспейтін мәндерді алдыңғы мәндермен ауыстыру әдісі.
* Кезең-кезеңмен талдау аясында 0,05 деңгейіндегі плацебоға қарағанда айтарлықтай айырмашылық.
§ Кезеңдік талдау шеңберінде 0,05 деңгейінде салыстыру препаратымен(препараттармен) салыстырғанда айтарлықтай айырмашылық.
# 2-ші зерттеуде қол жеткізілген ең жоғары доза. Дозалар 2 аптада Эдарби препараты үшін 20-дан 40 мг-ға дейін және 40-тан 80 мг-ға дейін, ал олмесартан медоксомил мен валсартан үшін тиісінше 20-дан 40 мг-ға дейін және 160-тан 320 мг-ға дейін мәжбүрлеп ұлғайтылды.
Осы екі клиникалық зерттеулерде ең маңызды және жиі кездесетін жағымсыз әсерлер: бас айналу, бас ауыруы және дислипидемия. Эдарби, олмесартан медоксомил және валсартан жағдайында бас айналу 3,0 %, 3,3 % және 1,8 % жиілікпен, бас ауыруы 4,8 %, 5,5 % және 7,6 % жиілікпен, дислипидемия тиісінше 3,5 %, 2,4 % және 1,1 % жиілікпен байқалды.
Салыстырудың белсенді препаратын (валсартан немесе рамиприл) қолданатын зерттеулерде Эдарби препаратының қысымын төмендету әсері ұзақ мерзімді емдік кезең ішінде тұрақты болды. Эдарби тобында жөтелдің даму жиілігі (1,2 %) рамиприл тобымен салыстырғанда төмен (8,2 %) болды.
Азилсартан медоксомилдің гипертензияға қарсы әсері қолданудың алғашқы 2 аптасында пайда болып, 4 аптаға дейін максимумға жетті. Қысымды төмендету әсері 24 сағат бойы сақталды. Плацебо-түзетілген ең жоғары/мең төмен коэффициенттері үшін САҚ және ДАҚ шамамен 80 % немесе одан көп болды.
Эдарби препаратын қабылдауды 6 ай емдеуден кейін тоқтатқан кезде рикошеттік гипертензия байқалмады.
Жас және егде жастағы пациенттер арасында қауіпсіздік пен тиімділік бейінінде елеулі айырмашылықтар байқалмады, алайда кейбір егде пациенттердің препарат қысымының төмендеу әсеріне жоғары сезімталдығын жоққа шығаруға болмайды (4.2-бөлімді қараңыз). Ангиотензин II рецепторларының және ангиотензин өзгертетін фермент тежегіштерінің басқа антагонистері сияқты, қара пациенттерде гипертензияға қарсы әсер төмен болды (бұл әдетте ренин деңгейі төмен популяция үшін).
Эдарби 40 немесе 80 мг препаратын және кальций өзекшелерінің блокаторларын (амлодипин) немесе тиазидті диуретикті (хлорталидон) бірге қолдану басқа жеке алынған антигипертензивті дәрімен салыстырғанда артериялық қысымның қосымша төмендеуіне алып келді. Бас айналуды, гипотензияны және креатинин деңгейінің жоғарылауын қоса, дозаға тәуелді жағымсыз әсерлер бір Эдарбиді қолданғанға қарағанда, Эдарбиді диуретикпен біріктіріп қолданғанда анағұрлым жиі болды, ал гипокалиемия бір диуретикті қолданумен салыстырғанда сирек кездесті.
Қазіргі уақытта Эдарби препаратының жалпы өлім-жітімге, жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім-жітімге және жекелеген нысана-ағзалардың зақымдануына қолайлы әсері анықталған жоқ.
Жүрек реполяризациясына әсері
Дені сау пациенттердің қатысуымен QT/QTc мұқият зерттеу азилсартан медоксомилдің QT/QTc аралығын ұзарту қабілетін бағалау үшін жүргізілді. 320 мг-ға дейінгі дозаларда азилсартан медоксомил бұл қабілетті көрсеткен жоқ.
Қосымша ақпарат
Екі үлкен рандомизацияланған бақыланатын зерттеулер (ONTARGET (телмисартан монотерапиясындағы және рамиприлмен біріктірілген жаһандық соңғы нүктелерді зерттеу) және VA NEPHRON-D (ардагерлердегі қант диабетіндегі нефропатия)) ACE тежегіші мен ангиотензин II рецепторларының антагонистін қолдану зерттелді.
ONTARGET - бұл нысаналы ағзалардың расталған зақымдалуымен қатарлас жүретін жүрек-қантамыр немесе цереброваскулярлық аурулары бар немесе 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттерді зерттеу. VA NEPHRON-D - бұл 2 типті қант диабеті және диабеттік нефропатиясы бар пациенттерге арналған зерттеу.
Бұл зерттеулер бүйрек және/немесе жүрек-қантамыр функциясына немесе өлім көрсеткіштеріне айтарлықтай оң әсерін көрсеткен жоқ, сонымен қатар монотерапиямен салыстырғанда гиперкалиемияның, бүйректің жедел жеткіліксіздігінің және/немесе гипотензияның жоғары қаупі байқалды. Олардың ұқсас фармакодинамикалық көрсеткіштерін ескере отырып, осы зерттеулердің нәтижелері басқа АӨФ тежегіштері мен ангиотензин II рецепторларының антагонистері үшін де маңызды.
Осылайша, диабеттік нефропатиясы бар пациенттерде АӨФ тежегіштері мен ангиотензин II рецепторларының антагонистерін бір мезгілде пайдалану ұсынылмайды.
ALTITUDE зерттеуі (2 типті қант диабеті бар пациенттерде жүрек-қантамыр аурулары мен бүйрек ауруларын соңғы нүкте ретінде қолдана отырып, алискиренді зерттеу) - бұл зерттеу АӨФ тежегіштерімен немесе ангиотензин II рецепторларының антагонисімен стандартты емге алискиренді қосудың пайдасын 2 типті қант диабеті және бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі, жүрек-қантамыр ауруы немесе екеуі де бар пациенттерде тексеру үшін жоспарланған. Зерттеу жағымсыз нәтижелердің жоғары қаупі себебінен мерзімінен бұрын тоқтатылды. Алискирен тобында плацебо тобына қарағанда жүрек-қантамыр ауруларынан немесе инсульттан болатын өлім саны жоғары болды, сондай-ақ плацебо тобына қарағанда, зерттелмеген жағымсыз құбылыстар (гиперкалиемия, гипотензия, бүйрек функциясының бұзылуы) алискирен тобында жиі тіркелді.
Балалар
Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік гипертензиясы бар балалардың бір немесе бірнеше қосалқы тобында Эдарби препаратын қолдануды зерттеу нәтижелерін беруді кейінге қалдыруға рұқсат берді (препаратты балалар пациенттерінде қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2-бөлімді қараңыз).