Эйлеа® раствор 40 мг/мл

Бір мл препараттың құрамында белсенді зат - 40 мг афлиберцепт, қосымша заттар: натрий хлориді, натрий дигидрофосфаты моногидраты, натрий гидрофосфаты гептагидраты, сахароза, полисорбат 20, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір, сәл бозаңданатын ерітінді.

Эйлеа® ересектерді емдеуге арналған: - жасқа байланысты неоваскулярлық (ылғалды) макулярлық дегенерацияда (ЖБМД) - торқабық веналарының (торқабықтың орталық веналары (ТОВО) және оның тармақтарының (ТВТО)) окклюзиясына байланысты макулярлық ісіну салдарынан көрудің бұзылуында - диабеттік макулярлық ісіну (ДМІ) салдарынан көрудің бұзылуында - миопиялық хориоидалды неоваскуляризация салдарынан көрудің бұзылуында (миопиялық ХНВ)

Афлиберцепт адамның IgG1 Fc-фрагменттерімен қосылған VEGF (тамырлар эндотелийінің өсу факторы) 1 және 2 рецепторларының жасушадан тыс домендері фрагменттерінен тұратын рекомбинантты гибридті ақуыз болып табылады. Афлиберцепт рекомбинантты ДНҚ-технологиясы жолымен қытай атжалманы атабезінің (CHO/ҚҚА) K1 жасушаларында өндіріледі. Афлиберцепт еритін рецептор - «тұзақ» сияқты әсер етеді, ол VEGF-A және PIGF олардың табиғи рецепторларына қарағанда үлкен аффинділікпен байланыстырады және осылайша VEGF нативті рецепторлардың байланысуын және белсенділенуін тежейді. Әсер ету механизмі Тамырлар эндотелийінің өсу факторы А (VEGF-A) және плацентарлық өсу факторы (PIGF) ангиогендік факторлар тектестігіне жатады, бұлар эндотелиалды жасушалар үшін белсенді митогендік, хемотаксистік фактор және тамыр өткізгіштік факторы ретінде әсер етуі мүмкін. VEGF эндотелиалды жасушалар беткейінде болатын VEGFR-1 және VEGFR-2 сияқты екі рецептордың тирозинкиназалары арқылы әсер етеді. Сондай-ақ PIGF лейкоциттер беткейінде болатын VEGFR-1 факторымен ғана байланысады. VEGF-А рецепторларын артық белсендіру патологиялық неоваскуляризацияға және тамырлардың жоғары өткізгіштігіне алып келуі мүмкін. Бұл үдерістерде PIGF және VEGF-A факторлары арасында синергизм болуы мүмкін, сондай-ақ PIGF факторының лейкоцитарлық инфильтрацияға және тамырлар қабынуына ықпал ететіні белгілі. Фармакодинамикалық әсерлері Жасқа байланысты макулярлық дегенерацияның ылғалды түрі Ылғалды жасқа байланысты макулярлық дегенерация (ылғалды ЖБМД) патологиялық хориоидалды неоваскуляризациямен (ХНВ) сипатталады. ХНВ бөліктерінен қанның және сұйықтықтың бөлінуі көру жітілігі жоғалтуына алып келетін торқабықтың қалыңдауын немесе ісінуін және/немесе суб- /интраретинальді қан құйылуын туындатуы мүмкін. Эйлеа препаратын (бірінші үш ай бойына айына бір инъекция, одан кейін әрбір 2 айда бір инъекциядан) қабылдайтын пациенттерде ем басталғаннан кейін жедел торқабықтың орталық бөлігінің (ТОБҚ) қалыңдығының кішіреюі анықталды және ХНВ патологиялық бөлігінің орташа мөлшерінің азаюы анықталды, бұл пациенттерде ранибизумабты 0,5 мг дозада ай сайын енгізу аясындағы алынған нәтижеге сай келеді. VIEW1 зерттеуінде оптикалық когерентті томография (ОКТ) әдісімен бағалау нәтижелері бойынша ТОАҚ орташа азаюы байқалды (52 аптада Эйлеа препаратымен емдеу тобында әр екі ай сайын 2 мг сызбасы бойынша және ранибизумабпен емдеу тобында әр ай сайын 0,5 мг сызбасы бойынша -130 және -129 мкм). VIEW2 зерттеуінде 52 аптада ОКТ нәтижелері бойынша ТОАҚ орташа азаюы байқалды (Эйлеа препаратымен емдеу тобында әр екі ай сайын 2 мг сызбасы бойынша және ранибизумабпен емдеу тобында әр ай сайын 0,5 мг сызбасы бойынша -149 және -139 мкм). ХНВ және ТОАҚ ауданының қол жеткізілген азаюы зерттеулердің екінші жылында сақталды. ALTAIR зерттеулеріне Жапониядан бұрын емделмеген ылғалды ЖБМД бар пациенттер кірді. Осы зерттеу шеңберінде емдеу мынадай сызба бойынша жүргізілді: Эйлеа препаратының ай сайынғы бастапқы 3 инъекциясы 2 мг дозада, содан кейін 2 айдан соң бір инъекция, кейіннен инъекция арасындағы аралықтарды ұзартумен ем жүргізу (инъекция аралық аралықтар әртүрлі ұзақтықта болды және 2 немесе 4 аптаға түзетілді). Инъекцияаралық аралықтың ең көп ұзақтығы 16 аптаны құрады. Аралықтарды ұзарту алдын ала белгіленген критерийлер негізінде жүргізілді. ALTAIR зерттеу нәтижелері VIEW зерттеу нәтижелеріне ұқсас болды. Осылайша, 52 аптада торқабықтың орталық аймағы қалыңдығының (ТОАҚ) орташа азаюы ОКТ қорытындысы бойынша инъекцияаралық аралықтарды тиісінше 2 және 4 аптаға түзететін топтарда -134,4 және -126,1 мкм құрады. ОКТ 52 аптада сұйықтықтың болуын анықтамаған пациенттердің үлесі тиісінше 2 және 4 аптаға түзететін топтарда 68,3% және 69,1% құрады. ТОАҚ төмендеуі жалпы ALTAIR зерттеуінің екінші жылында екі емдеу тобында сақталды. ARIES зерттеуі Эйлеа 2 мг препаратының екі дозалау режимінің әсерінің салыстырымдылығын бағалауға арналған: 3 алғашқы ай сайынғы инъекцияны енгізген сәттен басталған және 2 айдан кейінгі бір қосымша инъекциядан кейін treat-and-extend (емдеу-және-ұлғайту) режимі, және емдеудің бір жылынан кейін басталған treat-and-extend (емдеу-және-ұлғайту) режимі. Зерттеу барысында әр 8 аптадан жиі, кемінде бір рет, қабылдауды қажет ететін пациенттерде ТОАҚ мәні жоғары деңгейде қалды, бірақ 104-ші аптада ТОАҚ бастапқы деңгейінің орташа төмендеуі -160,4 микронды құрады, ол ем аралықтар жиілігі әр 8 апта немесе одан аз ем қабылдаған пациенттердегідей болды. Торқабықтың орталық венасының немесе оның тармақтарының окклюзиясы салдарынан болатын макулярлық ісінуі VEGF босап шығуына түрткі болатын торқабықтың орталық вена (ТОВО) немесе оның тармақтарының окклюзиясы (ТОВО) кезінде торқабық ишемиясы туындайды, ол өз кезегінде тығыз байланыстарды тұрақсыздандырады және эндотелиалды жасуша тесілуіне ықпал етеді. VEGF экспрессиясының жоғарылауы гематоретиналдық бөгет бұзылуына, қан тамырлық өткізгіштік артуына, торқабықтың ісінуіне және неоваскуляризация асқынуларына байланысты. Эйлеа 2 мг бірізді 6 ай бойы ай сайынғы инъекциясымен ем алған пациенттерде тұрақты, жылдам және тұрақты морфологиялық жауап бақыланды (өлшеу деректері бойынша ТОБҚ көрсеткіші жақсаруымен білінді). Афлиберцептпен емдеу топтарында 24 аптада ТОАҚ кемуі барлық үш зерттеудің қорытындысы бойынша бақылау топтарындағы ұқсас көрсеткіштен статистикалық асып түсті (ТОВО бар пациенттерде COPERNICUS зерттеуі: -457 және -145 мкм; ТОВО бар пациенттерде GALILEO зерттеуі: -449 және -169 мкм; ТВТО бар пациенттерде VIBRANT зерттеуі: -280 және -128 мкм). Бастапқы жағдайға қатысты ТОАҚ қол жеткізілген азаюы әрбір зерттеудің соңына дейін, яғни COPERNICUS зерттеуінде 100 аптаға дейін, GALILEO зерттеуінде 76 аптаға дейін және VIBRANT зерттеуінде 52 аптаға дейін сақталған. Диабеттік макулярлық ісіну Диабеттік макулярлық ісіну диабеттік ретинопатия салдары болып табылады және тамырлар жоғары өткізгіштігімен және торқабық капиллярларының зақымдануымен сипатталады, бұл көздің көру өткірлігінің жоғалуына әкелуі мүмкін. Эйлеа препаратын қабылдаған пациенттерде тез және тұрақты морфологиялық жауап байқалды (торқабықтың орталық бөлігінің қалыңдығы [ТОАҚ], диабеттік ретинопатия ауырлығының шкаласы бойынша деңгейі DRSS). VIVIDDME және VISTADME зерттеулерінде Эйлеа препаратымен ем қабылдаған пациенттерде бастапқы деңгейге қатысты 52 аптаға ТОАҚ орташа азаюы лазерлік емдеудің бақылау тобындағы ұқсас көрсеткіштен статистикалық тұрғыдан асып түсті: Эйлеа препаратымен емдеу топтарында 2Q8 сызбасы бойынша -192,4 және -183,1 мкм және сызба бойынша бақылау топтарында тиісінше -66,2 және -73,3 мкм. VIVIDDME және VISTADME зерттеулерінде 100 аптада жоғарыда көрсетілген көрсеткіштің төмендеуі бақылау топтарында с сақталды және Эйлеа препаратымен емдеу тобында 2Q8 сызбасы бойынша -195,8 және -191,1 мкм және бақылау топтарында тиісінше -85,7 және -83,9 мкм құрады. DRSS шкаласы бойынша ≥ 2 жақсару VIVIDDME және VISTADME зерттеулері шеңберінде алдын ала берілген өлшемдер негізінде бағаланды. DRSS шкаласы бойынша көрсеткіш VIVIDDME зерттеуіне қатысқан пациенттерде 73,7% - да және VISTADME зерттеуіне қатысқан пациенттерде 98,3% - да біртіндеп өзгерді. 52 аптада 2Q8 сызбасы бойынша Эйлеа препаратын алған пациенттердің 27,7% және 29,1% - да және бақылау топтарында пациенттердің 7,5% және 14,3% - да ≥2 DRSS шкаласы бойынша көрсеткіштің жақсарғанын анықтады. 100 аптада пациенттердің тиісті пайызы 2Q8 сызбасы бойынша емдеу топтарында 32,6% және 37,1% және бақылау топтарында 8,2% және 15,6% құрады. VIOLET зерттеуінде ДМІ-ні емдеуге арналған Эйлеа 2 мг препаратының кем дегенде бір жыл бекітілген аралықтармен емделгеннен кейінгі үш түрлі дозалау режимін салыстырды, онда емдеу 5 бірізді айлық дозалардан басталып, кейіннен әрбір 2 айда дозаланды. Зерттеудің 52-ші және 100-ші аптасында, яғни емдеудің екінші және үшінші жылдарында ТОАҚ-дағы орташа өзгерістер клиникалық жағынан treat-and-extend (2T & E), қажеттілік бойынша pro re nata (2PRN) және 2Q8 режимімен ұқсас болды, сәйкесінше 52-аптада -2,1, 2,2 және -18,8 мкм және 2,3, -13,9 және -15,5 мкм 100-ші аптада. Миопиялық хориоидалды неоваскуляризация Миопиялық хориоидалды неоваскуляризация (миопиялық ХНВ) патологиялық миопиясы бар ересектерде көрмей қалудың жиі кездесетін себебі болып табылады. Ол Брух жарғақшасының жыртылуы салдарынан жараны жазатын механизм ретінде дамиды және патологиялық миопия кезінде көздің көруіне анағұрлым қауіп төндіретін жағдайды білдіреді. MYRROR зерттеулерінде Эйлеа емін қабылдаған пациенттерде (қайталанулар немесе тұрақтылық жағдайында қосымша инъекциялар тағайындаумен, бастапқы ем ретінде 1 инъекция) ТОБҚ ем басталғаннан кейін дереу азайды және бұл азаю 24 аптада Эйлеа препаратымен емдеу тобында едәуір айқын болды (2 мг Эйлеа препаратымен емдеу тобында және тиісінше бақылау тобында -79 мкм және -4 мкм) және 48 аптаға дейін сақталды. Бұдан басқа ХНВ зақымдауының орташа көлемі азайды. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі ылғалды ЖБМД Эйлеа препаратының ылғалды ЖБМД кезіндегі қауіпсіздігі мен тиімділігі белсенді бақылаумен (VIEW1 және VIEW2) екі рандомизацияланған көп орталықты салыстырмалы жасырын зерттеулерде бағаланды. Ем алған және тиімділікті бағалау үшін жарамды пациенттердің жалпы саны 2 412 пациентті құрады (Эйлеа препаратымен емдеу тобында 1 817 пациент). Зерттеуге 49-дан 99 жасқа дейінгі пациенттер енгізілді, орташа жасы 76-ды құрады. Қарастырылатын клиникалық зерттеулерде Эйлеа препаратымен емдеу тобында рандомизацияланған пациенттердің шамамен 89 % (1 616/1 817) жасы 65 жасты немесе одан да үлкен жасты құрады, ал шамамен 63% (1 139/1 817) пациенттер 75 немесе одан да көп жасты құрады. Әрбір зерттеуде пациенттерді төменде көрсетілген 4 сызбаның 1 бойынша препаратты қабылдауға 1:1:1:1 арақатынасында рандомизацияланған: 1) 3 бастапқы ай сайынғы инъекциядан кейін 2 мг Эйлеа препараты әр 8 апта сайын (Эйлеа 2Q8); 2) 2 мг Эйлеа препараты әр 4 апта сайын (Эйлеа 2Q4); 3) 0,5 мг Эйлеа препараты әр 4 апта сайын (Эйлеа 0,5Q4) және 4) 0,5 мг ранибизумаб әр 4 апта сайын (ранибизумаб 0,5Q4). Зерттеудің екінші жылында пациенттер бастапқы тағайындалған дозада, бірақ модификацияланған дозалау режимінде дәріні қабылдауды жалғастырды, ол көру жітілігі мен анатомиялық көрсеткіштердің өзгеру нәтижелеріне негізделген, бұл ретте инъекция арасындағы ең жоғары аралық хаттамаға сәйкес 12 апта болды. Екі зерттеуде де тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі ретінде іріктелімде хаттаманы (PPS) бұзбай пациенттердің үлесі болды, оларда қол жеткізілген көру жітілігі сақталған, бұл бастапқы жағдаймен салыстырғанда 52 аптада көру жітілігін бағалау шкаласы бойынша 15 әріптен аз жоғалтуды білдіреді. VIEW1 зерттеуінде 52 аптада қол жеткізілген көру жітілігінің жақсаруы 0, 5Q4 сызбасы бойынша ранибизумаб қабылдаған пациенттердің 94,4% - мен салыстырғанда 2Q8 сызбасы бойынша Эйлеа препаратын қабылдаған пациенттердің 95,1% - да сақталды. VIEW2 зерттеуінде 52 аптада қол жеткізілген көру жітілігінің жақсаруы 0,5 Q4 сызбасы бойынша ранибизумаб қабылдаған пациенттердің 94,4% - мен салыстырғанда Эйлеа препаратын 2Q8 сызбасы бойынша қабылдаған пациенттердің 95,6% - да сақталды. Екі зерттеуде де 0,5Q4 сызбасы бойынша қолданылған Эйлеа препараты және ранибизумаб клиникалық тиімділігі бойынша салыстырылатыны көрсетілді. Екі зерттеудің біріккен деректерін талдау нәтижелерінің толық сипаттамасы төменде 2-кестеде және 1-суретте көрсетілген. 2-кесте: 52 аптада (бастапқы талдау) және 96 аптада тиімділігін бағалау нәтижелері; VIEW1 және VIEW2 зерттеулерінің біріктірілген деректеріB) Тиімділігін бағалау — Эйлеа 2Q8 E) (3 бастапқы ай сайынғы инъекциядан кейін 2 мг Эйлеа препараты әр 8 апта сайын) (N = 607) — Ранибизумаб 0,5Q4 (0,5 мг ранибизумаб әр 4 апта сайын) (N = 595) 52 апта — 96 апта — 52 апта — 96 апта Бастапқы деңгейден бастап инъекциялардың орташа саны — 7,6 — 11,2 — 12,3 — 16,5 52 аптадан 96 аптаға дейін инъекциялардың орташа саны — 4.2 — 4,7 Бастапқы деңгейге қатысты ≥ 15 әріп қосылған пациенттер үлесі (PPS A)) — 95,33%B) — 92,42% — 94,42% B) — 91,60% айырмашылығыC) (95% СА)D) — 0,9%(-1,7; 3,5)F) — 0,8%(-2,3; 3,8)F) Әріптік шкала бойынша өлшенген ЕТКЖ орташа өзгеруі ETDRS,A) бастапқы деңгейге қатысты — 8,40 — 7,62 — 8,74 — 7,89 КК әдісімен анықталған орташа мәннің өзгеру түрлілігіA) (ETDRS шкаласы бойынша әріптер)C) (95% СА)D) — -0,32(-1,87; 1,23) — -0,25(-1,98; 1,49) Бастапқы деңгейге қатысты ≥ 15 әріп қосылған пациенттер үлесі — 30,97% — 33,44% — 32,44% — 31,60% АйырмашылығыC) (95% СА)D) — -1,5%(-6,8; 3,8) — 1,8%(-3,5; 7,1) • ЕТКЖ: ең жақсы түзетілген көру жітілігі (ЕТКЖ) ETDRS: Диабеттік ретинопатияны ерте емдеудің зерттеулері КК: ковариациялық талдау нәтижесінде ең кіші квадраттар әдісімен алынған орташа мәндер PPS: Хаттаманы бұзбай пациенттерді іріктеуPPS: Выборка пациентов без нарушений протокола B) Талдау үшін пациенттерді толық іріктеу (FAS), соңғы бақылау деректерін алға ауыстыру әдісі (LOCF) 52 аптада қол жеткізілген көру жітілігін сақтаған пациенттердің үлесін анықтауды қоспағанда барлық талдаулар үшін қолданылады (осы талдау шеңберінде PPS популяциясы пайдаланылады) C) Айырмашылық Эйлеа препаратымен емдеу тобында алынған мән минус ранибизумабпен емдеу тобында алынған мән болып табылады. Оң мән Эйлеа препаратының артықшылығын көрсетеді. D) Қалыпты аппроксимация әдісімен есептелген сенімді аралық (СА) E) Үш бастапқы ай сайынғы инъекциядан кейін F) Деңгейден толық жоғары тұрған сенімді аралық -10%, Эйлеа препаратының ранибизумабтан кем түспейтінін көрсетеді 1-сурет. View1 және View2 зерттеулерінің біріктірілген деректері негізінде анықталған бастапқы деңгейге қатысты 96 аптаға көру жітілігінің орташа өзгеруі VIEW1 және VIEW2 зерттеулерінің біріктірілген деректерін талдау қорытындысы бойынша Эйлеа препаратымен емдеу алдын ала белгіленген екінші соңғы тиімділік нүктесіндегі клиникалық маңызды өзгерістермен сипатталды, ол бастапқы деңгейге қатысты Ұлттық көз институты әзірлеген (NEI VFQ-25) 25 сұрақтан тұратын көру жағдайын бағалауға арналған сауалнама бойынша көрсеткішті түсінуге болады. Бұл ретте осы көрсеткіш бойынша ранибизумабпен емдеген кезде алынған нәтижеден клиникалық маңызды айырмашылықтар байқалған жоқ. Бұл өзгерістердің шамасы жарияланған зерттеулер шеңберінде тіркелген және ең жақсы түзетілген көру жітілігінің (ЕТКЖ) 15 әріптеріне сәйкес келетін өзгерістер көлемімен салыстырылды. Зерттеудің екінші жылы тиімділігі, жалпы, 96 аптада соңғы бағаны орындау сәтіне дейін сақталды. Бұл ретте ай сайын барлық инъекцияларды енгізу 2-4% - да талап етілді, ал бір ай аралықпен кемінде бір инъекцияны енгізу пациенттердің үштен біріне қажет болды. Екі зерттеудің қорытындысы бойынша емдеудің барлық топтарында ХНВ зақымдануының орташа ауданы қысқарды. Әрбір зерттеуде және біріктірілген деректерді талдау барысында барлық талданатын кіші топтарда (мысалы, жасы, жынысы, нәсілі, бастапқы көру жітілігі, зақымдану түрі немесе өлшемі негізінде бөлінетін) алынған тиімділікті бағалау нәтижелері жалпы популяцияда алынған нәтижелермен келісілді. ALTAIR көп орталықты 96 апталық рандомизацияланған ашық зерттеу шеңберінде Жапониялық бұрын емделмеген ылғалды ЖБМД бар 247 пациентте түзетудің екі түрлі нұсқасын болжаған жағдайда (2 және 4 аптаға), Эйлеа препаратын инъекциялар арасындағы аралықты ұзартумен емдеу сызбалары бойынша қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалады. 16 аптада пациенттер препараттың дозаларын енгізу арасындағы аралықтарды ұзартумен емдеудің екі тобына 1:1 ара қатынасында рандомизацияланған: 1) 2 аптаға инъекция арасындағы аралықтарды түзетумен Эйлеа препаратымен және 2) 4 аптаға инъекция арасындағы аралықтарды түзетумен Эйлеа препаратымен. Инъекция арасындағы аралықтар көру жітілігін бағалау критерийлерінің және/немесе зерттеу хаттамасында белгіленген анатомиялық көрсеткіштердің негізінде ұзартылды немесе қысқартылды. Инъекция арасындағы аралықтың ең жоғары ұзақтығы екі топта 16 аптаны құрады. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі ретінде бастапқы деңгейге қатысты 52 аптада ЕТКЖ орташа өзгеруі болды. Тиімділіктің екінші соңғы нүктелері ≥15 әріптен айырылмаған пациенттердің үлесі және бастапқы деңгейге қатысты 52 аптада ЕТКЖ кемінде 15 әріпті қосқан пациенттердің үлесі болды. 52 аптада ұзартылған ем тобындағы пациенттер 2 аптаға инъекцияаралық аралықтарды түзете отырып, орташа алғанда, бастапқы деңгейге қатысты 9,0 әріпті қосты; ұзартылған ем тобында 4 аптаға инъекцияаралық аралықтарды түзете отырып, ұқсас орташа қосу 8,4 әріпті құрады [КК әдісімен анықталған әріптерді қосудың орташа мәндерінің айырмасы (95% СА): -0,4 (-3,8; 3,0), ковариациялық талдау]. ≥15 әріп жоғалтпаған пациенттердің үлесі емдеудің екі тобына ұқсас болды (96,7%-ы 2 апталық түзетумен топта және 95,9%-ы 4 апталық түзетумен топта). 52 аптада ≥15 әріп қосқан пациенттердің үлесі 2 апталық түзетумен топта 32,5% және 4 апталық түзетумен топта 30,9% құрады. Инъекция арасындағы аралық ұзартылған және 12 апта немесе одан көп болған пациенттердің үлесі 2 апталық түзетумен топта 42,3%-ды және 4 апталық түзетумен топта 49,6%-ды құрады. Бұдан басқа, 4-апталық түзетумен пациенттердің 40,7% тобында инъекция арасындағы ұзартылған аралықтардың ұзақтығы 16 аптаны құрады. 52-апта алдында соңғы келу кезінде емдеу топтарында пациенттердің 56,8% және 57,8% - ы 2 аптаға және 4 аптаға түзетіліп, келесі инъекция 12 немесе одан да көп аптадан кейін жоспарланған. Зерттеудің екінші жылында тиімділігі жалпы 96 аптада жүргізілген соңғы бағалауға дейін сақталды, бұл ретте негізгі мәннен орташа өсім 2 апталық түзету тобы үшін 7,6 әріптерді және 4 апталық түзету тобы үшін 6,1 әріптерді құрады. Инъекция арасындағы аралық 12 аптаға дейін ұзартылған немесе одан көп пациенттердің үлесі 2 апталық түзету тобында 56,9% және 4 апталық түзету тобында 60,2% құрады. 96 аптаға дейінгі кезеңдегі соңғы келу кезінде 2 апталық және 4 апталық түзету тобында пациенттердің 64,9% және 61,2%-ында, тиісінше, келесі инъекция 12 апта немесе одан көп аралықпен жоспарланған болатын. Емдеудің екінші жылында 2 апталық және 4 апталық топ пациенттері орта есеппен 3,6 және 3,7 инъекция алды. 2 жыл бойы пациенттер орта есеппен 10,4 инъекция алды. Қауіпсіздік бейіні (офтальмологиялық және жүйелік) View 1 және View 2 зерттеулеріне сәйкес келді. ARIES бұл 104-апталық мультиорталықты, рандомизацияланған, ашық, белсенді салыстыру препаратымен бақыланатын бұрын емделмеген ылғалды ЖБМД бар 269 пациенттердегі зерттеу, ол екі дозалау режимінің әсері мен қауіпсіздігінің салыстырымдылығын бағалауға арналған: 3 алғашқы ай сайынғы инъекцияны енгізген сәттен басталған және 2 айдан кейінгі бір қосымша инъекциядан кейін treat-and-extend (емдеу-және-ұлғайту) режимі, және емдеудің бір жылынан кейін басталған treat-and-extend (емдеу-және-ұлғайту) режимі. ARIES зерттеуі зерттеушінің шешімімен сондай ақ инъекцияны әр 8 аптадан жиі қажет ететін пациенттер үлесін зерттеген. 269 пациенттерден 62 пациентке зерттеу кезеңінде жиірек, кемінде бір рет препарат енгізілді. Осындай пациенттер зерттеуде қалды және зерттеушінің ең үздік клиникалық бағасына сәйкес ем алды, бірақ жиілігі әр 4 аптадан жиі емес. Кейінірек препараттың енгізу аралықтары қайтадан ұлғайтылуы мүмкін. Жиілігі үлкен емді қолдану шешімін қабылдағаннан кейін инъекциялардың орташа аралығы 6,1 аптаны құрады. 104 аптада ең жақсы түзетілген көру жітілігі (ЕТКЖ) зерттеу кезінде кем дегенде бір рет қарқынды емдеуді қажет ететін пациенттерде қосымша инъекциялар алмаған пациенттерге қарағанда төмен болды және ЕТКЖ орташа өзгеруі бастапқы деңгейден зерттеудің соңына дейін мұндай пациенттерде +2,3 ± 15,6 әріпті құрады. Инъекцияны жиі қабылдаған пациенттердің арасында 85,5% көру жітілігін сақтады, яғни 15 әріптен аз жоғалтты, ал 19,4% 15 немесе одан көп әріп қосқан. Инъекцияларды әр 8 аптадан жиі қабылдаған пациенттердің қауіпсіздік профилі VIEW 1 және VIEW 2 зерттеулерінің қауіпсіздік деректерімен салыстырымды болды. ТОВО салдарынан өршіген макула ісінуі Эйлеа препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі ТОВО салдарынан өршіген макуланың ісінуі бар пациенттерде екі рандомизацияланған көп орталықты плацебо-бақыланатын салыстырмалы жасырын зерттеулерде (COPERNICUS және GALILEO) бағаланды. Ем алған және тиімділікті бағалау үшін жарамды пациенттердің жалпы саны 358 адамды құрады (217 пациентке Эйлеа препаратын енгізді). Зерттеуге 22-ден 89 жасқа дейінгі пациенттер енгізілді, орташа жасы 64-ті құрады. ТОВО зерттеулерінде Эйлеа препаратымен емдеу тобына рандомизацияланған пациенттердің шамамен 52 % (112/217) жасы 65 жасты немесе одан да көпті, ал шамамен 18 % (38/217) жасы 75 жасты немесе одан да көпті құрады. Екі зерттеуде де пациенттер Эйлеа препаратын әрбір 4 апта сайын 2 мг алу үшін 3:2 қатынасында (2Q4 емдеу сызбасы) немесе инъекция имитациясын әрбір 4 апта сайын 6-ға тең инъекцияның жалпы санымен алу үшін бақылау тобына рандомизацияланған. 6 бірізді ай сайынғы инъекциядан кейін пациенттер егер 52 аптаға дейін инъекциялар имитациясын (бақылауды бақылау) алуды жалғастырған GALILEO зерттеуіндегі бақылау тобының пациенттерін қоспағанда, емді жалғастыру үшін алдын ала анықталған критерийлерге сәйкес келген жағдайда ғана емделуді жалғастырған. Осы сәттен бастап, егер олар алдын ала анықталған критерийлерге сәйкес келсе, барлық пациенттерге емдеу жүргізілді. Екі зерттеуде де тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі бастапқы жағдаймен салыстырғанда ЕТКЖ 24 аптада кем дегенде 15 әріпке артқан пациенттердің үлесі болып табылады. Екінші айнымалы тиімділік бастапқы деңгейге қатысты 24 аптада көру жітілігінің өзгеруі болып табылады. Емдеу топтары арасындағы айырмашылықтар екі зерттеуде Эйлеа препаратының пайдасына статистикалық маңызды болды. Көру жітілігінің барынша жақсаруына 3 айдан кейін қол жеткізілді, одан кейін көру жітілігіне қатысты да, ТОАҚ қатысты да 6 айға дейінгі әсері тұрақтандырылды. Статистикалық маңызды айырмашылықтар 52 аптаға дейін сақталды. Екі зерттеудің деректерін талдау нәтижелерінің толық сипаттамасы төменде 3-кестеде және 2-суретте көрсетілген. 3-кесте: COPERNICUS және GALILEO зерттеулері аясында 24 аптада, 52 аптада және 76/100 аптада тиімділікті бағалау нәтижелері (LOCFC) талдау үшін пациенттерді толық таңдау) Тиімділікті бағалау нәтижелері — COPERNICUS — GALILEO 24 апта — 52 апта — 100 апта — 24 апта — 52 апта — 76 апта Эй-леа 2 мг Q4 (N = 114) — Бақылау (N= 73) — Эй-леа 2 мг (N = 114) — Бақылау E) (N =73) — Эй-леа F) 2 мг (N= 114) — Бақылау E,F) (N=73) — Эй-леа 2 мг Q4 (N = 103) — Бақылау (N = 68) — Эй-леа 2 мг (N = 103) — Бақылау (N = 68) — Эй-леа G) 2 мг (N = 103) — Бақылау G) (N = 68) Көру қабілетінің жақсаруы бастапқы деңгеймен салыстырғанда ≥ 15 құраған пациенттер үлесі — 56% — 12% — 55% — 30% — 49,1% — 23,3% — 60% — 22% — 60% — 32% — 57,3% — 29,4% Өлшенген түрлілігіA,B,E) (95% СА) — 44,8%(33,0; 56,6) — 25,9%(11,8; 40,1) — 26,7%(13,1; 40,3) p=0,0003 — 38,3%(24,4; 52,1) — 27,9%(13,0; 42,7) — 28,0%(13,3; 42,6) p=0,0004 p-мәні — p < 0,0001 — p = 0,0006 — p < 0,0001 — p = 0,0004 ЕТКЖ орташа өзгеруіC), бастапқы деңгеймен салыстырғанда ETDRS әріптік шкаласы бойынша өзгергенC), (СО) — 17,3(12,8) — -4,0(18,0) — 16,2(17,4) — 3,8(17,1) — 13,0(17,7) — 1,5(17,7) — 18,0(12,2) — 3,3(14,1) — 16,9(14,8) — 3,8(18,1) — 13,7(17,8) — 6.2(17,7) ККA,C,D,E әдісімен анықталған орташа мәндердің көптүрлілігі)(95% СА) — 21,7(17,4; 26,0) — 12,7(7,7; 17,7) — 11,8(6,7; 17,0) p < 0,0001 — 14,7(10,8; 18,7) — 13,2(8,2; 18,2) — 7,6(2,1; 13,1) p=0,0070 p-мәні — p < 0,0001 — p < 0,0001 — p < 0,0001 — p < 0,0001 A) Әртүрлілігі 2 мг Q4 Эйлеа препаратының тобында алынған мән минус бақылау тобында алынған мән ретінде есептеледі B) Әртүрлілігі және сенімді аралық (СА) аймаққа (Америка немесе COPERNICUS зерттеуіндегі қалған әлем және GALILEO зерттеуіндегі Еуропа немесе Азия/Тынық мұхиты аймағы) түзетумен Кохран-Мантель-Хензель (КМХ) критерийі және бастапқы ЕТКЖ санаты (>20/200 және ≤ 20/200) негізінде есептеледі. C) ЕТКЖ: ең жақсы түзетілген көру жітілігі ETDRS: диабеттік ретинопатияны ерте емдеудің зерттеулері LOCF: соңғы бақылау деректерін алға тасымалдау әдісі СА: стандартты ауытқу КК: ковариациялық талдау нәтижесінде ең кіші квадраттар әдісімен алынған орташа мәндер D) КК әдісімен анықталған орташа мәндердің айырмашылығы және сенімді интервал ковариациялық-аналитикалық үлгі негізінде, емдеу тобы, аймақ (Америка немесе COPERNICUS зерттеуіндегі қалған әлем және Еуропа немесе GALILEO зерттеуіндегі Азия/Тынық мұхит аймағы) және ЕККЖ бастапқы санаты (> 20/200 және ≤ 20/200) негізінде есептеледі. E)COPERNICUS зерттеуінде бақылау тобының пациенттері Эйлеа препаратын 24 аптадан 52 апта аралығында әр 4 апта сайын қажеттілік бойынша ала алады; пациенттер дәрігерге әр 4 апта сайын барды. F) COPERNICUS зерттеуінде бақылау тобының пациенттері де, 2 мг Эйлеа препараты тобының пациенттері де 2 мг Эйлеа препаратын қажеттілігі бойынша әрбір 4 апта сайын 52-аптадан бастап апта 96-ға дейін 2 мг алды; пациенттер міндетті түрде әр тоқсан сайын дәрігерге барды, бірақ қажет болған жағдайда әр 4 апта сайын қабылдауға келе алады G) GALILEO зерттеуінде 52 аптадан 68 апта аралығында бақылау тобы да, Эйлеа препаратының тобы да 2 мг Эйлеа препаратын қабылдады, 2 мг қажеттілік бойынша әр 8 апта сайын; пациенттер әр 8 апта сайын қабылдауға міндетті түрде келді. 2-сурет: COPERNICUS және GALILEO зерттеулеріндегі емдеу тобына байланысты бастапқы деңгейге қатысты 76/100 аптада көру жітілігінің орташа өзгеруі) (талдау үшін пациенттерді толық іріктеу) GALILEO зерттеулерінде 86,4 % (n =89) Эйлеа препаратымен емдеу тобындағы пациенттерде және 79,4 % (n =54) инъекциялар имитациясы бар топтағы пациенттерде бастапқы деңгейде перфузияланатын ТОВО байқалған. 24 аптада бұл көрсеткіш Эйлеа препаратымен емдеу тобында 91,8 % (n =89) және инъекция имитациясы бар топта 85,5 % (n =47) құрады. Қол жеткізілген көрсеткіштер 76 аптада сақталып, Эйлеа препаратымен емдеу тобында 84,3 % (n=75) және инъекция имитациясы бар топта 84,0 % (n =42) құрады. COPERNICUS зерттеуінде Эйлеа препаратымен емдеу тобындағы пациенттердің 67,5 % (n=77) және инъекция имитациясы бар топтағы пациенттердің 68,5 % (n=50) бастапқы деңгейде перфузияланатын ТОВО байқалған. 24 аптада бұл көрсеткіш Эйлеа препаратымен емдеу тобында 87,4 % (n =90) және инъекция имитациясы бар топта 58,6 % (n=34) құрады. Қол жеткізілген көрсеткіштер 100 аптада сақталып, Эйлеа препаратымен емдеу тобында 76,8 % (n N=76) және инъекция имитациясы бар топта 78 % (n =39) құрады. Инъекцияға имитациясы бар топтағы пациенттерде Эйлеа препаратын 24 аптадан бастап қолдануға рұқсат етілген. Эйлеа препаратының көру функциясына жағымды әсері перфузиясы бар және онсыз пациенттердің бастапқы тобына ұқсас болды. Басқа талданатын кіші топтарда (мысалы, жасы, жынысы, нәсіл, бастапқы көру жітілігі, ТОВО ұзақтығы негізінде бөлінетін) байқалатын емдік әсерлер жалпы популяцияда алынған нәтижелерге сәйкес келді. GALILEO және COPERNICUS зерттеулерінің біріктірілген деректерін талдау қорытындысы бойынша Эйлеа препаратымен емдеу алдын ала белгіленген екінші соңғы тиімділік нүктесіндегі клиникалық маңызды өзгерістермен сипатталды, ол бастапқы деңгейге қатысты ұлттық көз институты (NEI VFQ-25) әзірлеген 25 сұрақтан тұратын көру жағдайын бағалау үшін сауалнама бойынша көрсеткіш болып табылады. Бұл өзгерістердің шамасы жарияланған зерттеулер шеңберінде тіркелген және ең жақсы түзетілген көру жітілігінің (ЕТКЖ) 15 әріптеріне сәйкес келетін өзгерістер көлемімен салыстырылды. ТВТО салдарынан өршитін макула ісінуі Эйлеа препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі ТВТО, соның ішінде торқабықтың орталық венасының гемиокклюзиясы салдарынан өршіген, макулярлық ісіну бар пациенттерде жүргізілген VIBRANT белсенді бақылауымен рандомизацияланған көп орталықты салыстырмалы жасырын зерттеуде бағаланды. Ем алған және тиімділікті бағалау үшін жарамды пациенттердің жалпы саны 181 адамды құрады (91 пациентке Эйлеа препараты енгізілді). Зерттеуге 42-ден 94 жасқа дейінгі пациенттер енгізілді, орташа жасы 65-ті құрады. ТВТО зерттеуде Эйлеа препаратымен емдеу тобына рандомизацияланған пациенттердің шамамен 58 % (53/91) жасы 65 жасты немесе одан да көпті, ал шамамен 23 % (21/91) жасы 75 жасты немесе одан да көпті құрады. Бұл зерттеуде пациенттер 6 ай сайынғы алғашқы инъекциядан кейін әрбір 8 апта сайын 2 мг дозада Эйлеа препаратын алу үшін 1:1 арақатынасында немесе бастапқыда лазерлік фотокоагуляция алған пациенттер тобына (лазерлік емнің бақылау тобы) рандомизацияланған. 12 аптадан бастап қажет болған жағдайда бақылау тобының пациенттері қосымша лазерлік фотокоагуляцияны (резервтік лазерлік емдеу) ала алды. Лазерлік фотокоагуляция сеанстарының арасындағы ең аз аралық 12 апта болды. 24 аптадан бастап алдын ала анықталған өлшемдерді қанағаттандыратын бақылау тобының пациенттері 3 ай ішінде әрбір 4 апта сайын 2 мг дозада Эйлеа препаратымен резервтік ем ала алады, содан кейін әрбір 8 апта сайын интравитреальды инъекциялар ала алады. VIBRANT зерттеуінде бастапқы соңғы тиімділік нүктесі ЕТКЖ бастапқы жағдаймен салыстырғанда 24 аптада кем дегенде 15 әріптерге артқан пациенттердің үлесі болды. 24-ші аптада Эйлеа препаратының тобындағы бұл көрсеткіш лазерлік емның бақылау тобындағы көрсеткіштен асып түсті. VIBRANT зерттеуде тиімділіктің екінші соңғы нүктесі бастапқы деңгейге қатысты 24 аптада көру жітілігінің өзгеруі болды. Бұл көрсеткіш бойынша статистикалық маңызды артықшылық Эйлеа препаратына тиесілі болды. Көрудің жақсаруы тез болды және көру жітілігінің барынша жақсаруы 3 айдан кейін жеткен әсерді 12 айға дейін сақтай отырып қол жеткізілді. 24 аптадан бастап лазерлік ем тобының 67 пациенті Эйлеа препаратымен резервтік ем алды (белсенді бақылау тобы/Эйлеа 2 мг). Бұл 24 пен 52 апта аралығында шамамен 5 әріптерге көру жітілігінің жақсаруына әкелді. VIBRANT зерттеу деректерін талдаудың толық нәтижелері төмендегі 4-кестеде және 3-суретте көрсетілген. 4-кесте: VIBRANT зерттеу шеңберінде 24 аптадағы және 52 аптадағы тиімділікті бағалау нәтижелері (LOCF бар талдау үшін пациенттерді толық таңдау) Тиімділікті бағалау нәтижелері — VIBRANT 24 апта — 52 апта Эйлеа 2 мг Q4 (N = 91) — Белсенді бақылау (лазерлік ем) (N = 90) — Эйлеа 2 мг Q8 (N = 91)D) — Белсенді бақылау (лазерлік ем) /Эйлеа 2 мгE) (N = 90) Бастапқы деңгеймен салыстырғанда ≥ 15 әріп қосқан пациенттер үлесі (%) — 52,7% — 26,7% — 57,1% — 41,1% Өлшенген әртүрлілігі A,B) (%) (95% СА) p-мәні — 26,6% (13,0; 40,1) p=0,0003 — 16,2% (2,0; 30,5) p=0,0296 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда ETDRS әріптік шкаласы бойынша өлшенген ЕТКЖ орташа өзгеруі (СО) — 17,0 (11,9) — 6,9 (12,9) — 17,1 (13,1) — 12,2 (11,9) КК әдісімен анықталған орташа мәндер әртүрлілігі A,C) (95% СА) p-мәні — 10,5 (7,1; 14,0) p<0,0001 — 5,2 (1,7; 8,7) p=0,0035F) • Айырмашылық 2 мг Q4 Эйлеа препаратының тобында алынған мән минус лазерлік емнің бақылау тобында алынған мән ретінде есептеледі, • Айырмашылық және 95% СА аймаққа (Солтүстік Америка немесе Жапония) түзетумен Мантель-Хензельді өлшеу сызбасын және ЕТКЖ бастапқы санатын (> 20/200 және ≤ 20/200) пайдаланумен есептеледі. • КК әдісімен анықталған орташа мәндердің айырмашылығын және 95% СА ковариациялық-талдамалы модель негізінде анықтайды, онда емдеу тобы, ЕТКЖ бастапқы санаты (> 20/200 және ≤ 20/200) және аймақ (Солтүстік Америка немесе Жапония) тіркелген әсерлер ретінде, ал ЕТКЖ бастапқы мәні – ковариат ретінде әрекет етеді. • 24-48 апта аралығында Эйлеа препаратын қолдану тобындағы инъекция арасындағы аралық барлық пациенттерде 4-8 аптаға дейін созылды. • 24 аптадан бастап лазерлік ем тобында пациенттер Эйлеа препаратымен резервтік ем алуы мүмкін, егер олар осы емдеуге жарамдылықтың ең болмағанда бір алдын ала белгіленген өлшеміне сәйкес келсе. Жалпы алғанда осы топтағы 67 пациент Эйлеа препаратымен резервтік ем алды. Эйлеа препаратымен резервтік емдеу белгіленген сызба бойынша жүргізілді: кейіннен инъекцияны әр 8 апта сайын енгізе отырып, Эйлеа препаратының үш инъекциясы 2 мг әр 4 апта сайын • Номиналды р-мәні 3-сурет: VIBRANT зерттеуі шеңберінде бастапқы деңгеймен салыстырғанда 52- аптаға ETDRS әріптік шкаласы бойынша өлшенген ЕТКЖ орташа өзгеруі Бастапқы деңгейде Эйлеа препаратымен емдеу тобындағы және лазерлік ем тобындағы перфузиясы бар пациенттердің үлесі тиісінше 60% және 68% құрады. 24 аптада бұл көрсеткіш тиісінше 80% және 67% құрады. Эйлеа препаратымен емдеу тобында перфузиясы бар пациенттердің үлесі 52 аптада сақталды. Пациенттер Эйлеа препаратымен резервтік ем жүргізу үшін 24 аптадан бастап жарамды лазерлік ем тобында перфузиясы бар пациенттердің үлесі 52 аптада 78% - ға дейін артты. Диабеттік макулярлық ісіну ДМІ бар пациенттерде Эйлеа препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі белсенді бақылаумен (VIVIDDME және VISTADME ) екі рандомизацияланған көп орталықты салыстырмалы жасырын зерттеулерде бағаланды. Ем қабылдаған және тиімділікті бағалау үшін жарамды пациенттердің жалпы саны 862 адамды құрады (576 пациентке Эйлеа препаратын енгізді). Зерттеуге 23-тен 87 жасқа дейінгі пациенттер енгізілді, орташа жасы 63-ті құрады. ДМІ зерттеулерінде Эйлеа препаратымен емдеу тобында рандомизацияланған пациенттердің шамамен 47% - ы (268/576) жасы 65 жасты немесе одан да көп жасты құрады, ал пациенттердің шамамен 9% - ы (52/576) 75 жас немесе одан да көп жасты құрады. Пациенттердің көпшілігінде екі зерттеуде II типті диабет болды. Пациенттердің екі зерттеуінде 3 сызбаның 1-іне сәйкес ем алуға 1:1:1 арақатынасында рандомизацияланған: 1) 5 бастапқы ай сайынғы инъекциядан кейін әрбір 8 апта сайын Эйлеа 2 мг препараты (Эйлеа 2Q8); 2) Эйлеа препараты әрбір 4 апта сайын 2 мг (Эйлеа 2 Q4) және 3) макулярлық аймақтың лазерлік фотокоагуляциясы (белсенді бақылау). 24 аптадан бастап пациенттер алдын ала анықталған көру қабілетінен айырылған шекті мәндерін қанағаттандыратын пациенттер қосымша ем ала алды: Эйлеа препаратының тобындағы пациенттер лазерлік фотокоагуляцияны, ал бақылау тобындағы пациенттер Эйлеа препаратымен ем ала алды. Екі зерттеуде де тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі бастапқы деңгейге қатысты 52 аптада ЕТКЖ өзгеруінің орташа мәні болды. 2Q8 және 2Q4 сызбалары бойынша Эйлеа препаратымен емдеу топтарындағы емдеу тиімділігінің көрсеткіштері статистикалық жағынан бақылау тобындағы көрсеткіштерден асып түсті. Бұл пайдалы әсер 100 аптаға сақталды. VIVIDDME және VISTADME зерттеулер деректерін талдаудың толық нәтижелері төменде 5-кестеде және 4-суретте ұсынылған. Тиімділікті бағалау нәтижелері — VIVIDDME — VISTADME 52 апта — 100 апта — 52 апта — 100 апта Эй-леа 2 мг Q8 A (N = 135) — Эй-леа 2 мг Q4 (N = 136) — Белсенді бақылау (лазер) (N = 132) — Эй-леа 2 мг Q8 A (N = 135) — Эй-леа 2 мг Q4 (N=136) — Белсенді бақылау (лазер) (N = 132) — Эй-леа 2 мг Q8 A (N = 151) — Эй-леа 2 мг Q4 (N = 154) — Белсенді бақылау (лазер) (N = 154) — Эй-леа 2 мг Q8 A (N = 151) — Эй-леа 2 мг Q4 (N=154) — Белсенді бақылау (лазер) (N = 154) Бастапқы деңгеймен салыстырғанда ETDRS әріптік шкаласы бойынша өлшенген ЕТКЖ орташа өзгеруі E , — 10,7 — 10,5 — 1,2 — 9,4 — 11,4 — 0,7 — 10,7 — 12,5 — 0,2 — 11,1 — 11,5 — 0,9 Ең кіші квадраттар әдісімен анықталған орташа мәндер әртүрлілігі B,C,E (97,5% СА) — 9,1(6,3; 11,8) — 9,3(6,5; 12,0) — 8,2(5,2; 11,3) — 10,7 (7,6; 13,8) — 10,45(7,7; 13,2) — 12,19(9,4; 15,0) — 10,1(7,0; 13,3) — 10,6 (7,1; 14,2) Бастапқы деңгеймен салыстырғанда көру жақсаруы ≥ 15 құраған пациенттер үлесі — 33% — 32% — 9% — 31,1% — 38,2% — 12,1% — 31% — 42% — 8% — 33,1% — 38,3% — 13,0% Түзетілген айырмашылығы D,C,E (97,5% СА) — 24%(13,5; 34,9) — 23%(12,6; 33,9) — 19,0% (8,0; 29,9) — 26,1% (14,8; 37,5) — 23%(13,5; 33,1) — 34%(24,1; 44,4) — 20,1% (9,6; 30,6) — 25,8% (15,1; 36,6) Aбастапқы ай сайынғы 5 инъекциядан кейін B КК әдісімен анықталған орташа мәнді және СА ковариациялық-талдамалы модель негізінде анықтайды,онда ЕТКЖ бастапқы мәні емдеу тобына қатысты ковариат және фактор ретінде әрекет етеді. Сонымен қатар, аймақ (Еуропа/Австралия немесе Жапония) VIVIDDME зерттеуіндегі фактордың сапасына, ал анамнезінде миокард инфарктінің және/немесе цереброваскулярлық инсульттің болуы VISTADME зерттеуіндегі фактор ретінде ескерілді. C Айырмашылық Эйлеа препаратымен емдеу тобында алынған мән минус белсенді бақылау тобында алынған мән (лазер) ретінде есептеледі. VISTADME зерттеуіндегі миокард инфарктісінің немесе цереброваскулярлық инсульттің анамнезде болуына түзетумен аймаққа (Еуропа/Австралия немесе Жапония) түзетумен Мантель-Хензельді өлшеу сызбасы негізінде сенімді аралықпен (СА) және статистикалық критерий есептеледі. E ЕТКЖ: ең жақсы түзетілген көру жітілігі ETDRS: диабеттік ретинопатияны ерте емдеуді зерттеу LOCF: соңғы бақылау деректерін алға тасымалдау әдісі КК: ковариациялық талдау нәтижесінде ең кіші квадраттар әдісімен алынған орташа мәндер СА: сенімді аралық 4-сурет: VIVIDDME және VISTADME зерттеулері шеңберіндегі бастапқы деңгейге қатысты 100 аптаға ETDRS әріптік шкаласы бойынша өлшенген ЕТКЖ орташа өзгеруі Талданатын қосалқы топтарда байқалатын емдік әсерлер (мысалы, жасы, жынысы, нәсілі, HbA1c бастапқы деңгейі, анти-VEGF емінің алдындағы көру жітілігі негізінде бөлінетін) жекелеген зерттеулердің қорытындылары бойынша және зерттеулердің біріктірілген деректерін талдау қорытындылары бойынша жалпы популяцияда алынған нәтижелерге сәйкес болды. VIVIDME және VISTADME зерттеулерінде 36 (9%) және 197 (43%) пациенттердің алдыңғы анти-VEGF емінің тәжірибесі болды, бұл ретте емдеу аяқталғаннан кейінгі кезең 3 ай немесе одан да көп болды. Бұрын VEGF тежегіштерімен ем қабылдаған пациенттердің кіші тобында байқалған емдік әсерлер бұрын ем қабылдамаған пациенттерде емдік әсерлерге сәйкес келді. Егер емдеуші дәрігер мұны қажет деп санаса, билатеральды зақымдануы бар пациенттер екі көзінде анти-VEGF-емны ала алады. VISTADME зерттеулерінде Эйлеа препаратын алған 217 пациентке (70,7%) Эйлеа препаратын екі көзге 100 аптаға дейін инъекциялау жүргізілді; VIVIDDME зерттеуінде Эйлеа препаратын алған пациенттерге басқа көзге әртүрлі анти-VEGF-дәрілердің инъекциялары жасалды. Тәуелсіз салыстырмалы зерттеу шеңберінде (DRCR.net Protocol T) ОКТ-бағалау және көруді бағалау қорытындылары бойынша қайта емдеудің қатаң өлшемдеріне негізделген икемді дозалау режимі қолданылды. Афлиберцептпен емдеу тобында (n = 224) 52 аптада осы режимді сақтау нәтижесінде пациенттер орта есеппен 9,2 инъекция алды. Бұл шама VIVIDDME және VISTADME зерттеулеріндегі 2Q8 сызбасы бойынша Эйлеа препаратымен емдеу тобындағы инъекция санына сәйкес келеді. Protocol T зерттеу шеңберінде анықталған афлиберцептпен емдеу тобындағы жалпы тиімділік VIVIDDME және VISTADME зерттеулерінде жүргізілетін 2Q8 сызба бойынша Эйлеа препаратымен емдеу тиімділігімен салыстырмалы болып шықты. Protocol T зерттеуінде көру орта есеппен 13,3 әріптерге жақсарды, ал пациенттердің 42%-ында алғашқы деңгеймен салыстырғанда кем дегенде 15 әріпті құрады. Қауіпсіздік көрсеткіштері офтальмологиялық және офтальмологиялық емес жағымсыз әсерлердің (соның ішінде артериялық тромбоэмболиялық көріністер) жалпы жиілігі әр зерттеулерде және зерттеулер арасында барлық емдеу топтарында салыстырмалы екенін көрсетті. VIOLET бұл 100-апталық мультиорталықты, рандомизацияланған, ашық, белсенді салыстыру препаратымен бақыланатын ДМІ-мен ауыратын науқастардағы зерттеу, онда ДМІ-ні емдеуге арналған Эйлеа 2 мг препаратының кем дегенде бір жыл бекітілген аралықтармен емделгеннен кейінгі үш түрлі дозалау режимін салыстырды, онда емдеу 5 бірізді айлық дозалардан басталып, кейіннен әрбір 2 айда дозаланды. Зерттеу барысында treat-and-extend (2Т&Е,бұл жерде инъекция интервалдары кемінде 8 апта сақталған және клиникалық және анатомиялық нәтижелер негізінде біртіндеп ұзартылған) режиміне сәйкес дозаланған Эйлea 2 мг тиімділігінің аздығы және қажетіне қарай мөлшерленген Эйлеа 2 мг (2 PRN, бұл жерде пациенттер әрбір 4 апта сайын бақыланды және клиникалық және анатомиялық нәтижелер негізінде қажеттілігіне қарай инъекциялар енгізілді), емнің екінші және үшінші жылында әрбір 8 апта сайын (2Q8) Эйлеа 2 мг дозаланған препаратымен салыстырғанда бағаланды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі (ТОАҚ-ның бастапқы деңгейден 52-ші аптаға өзгеруі) 2T& E тобында 0,5 ± 6,7 әріпті және 2PRN тобында 1,7 ± 6,8 әріпті 2Q8 тобындағы 0,4 ± 6,7 әріппен салыстырғанда құрады, ол тиімділік аздығының статистикалық жоқтылығына қол жеткізді (екі салыстыру үшін р<0.0001; NI шегі 4 әріп). ТОАҚ-ның бастапқыдан 100-ші аптаға дейінгі өзгерістер 52-ші аптаға сәйкес келді: 2T & E тобындағы -0,1 ± 9,1 әріп және 2PRN тобындағы 1,8 ± 9,0 әріп 2Q8 тобындағы 0,1 ± 7,2 әріппен салыстырғанда. 100 апта ішіндегі инъекциялардың орташа саны 2Q8fix, 2T&E және 2PRN үшін тиісінше 12,3, 10,0 және 11,5 құрады. Барлық 3 емдеу тобындағы офтальмологиялық және жүйелі қауіпсіздік бейіндері VIVID және VISTA негізгі зерттеулерінде байқалатындарға ұқсас болды. 2T&E тобында инъекция аралықтарының ұлғаюы мен азаюы зерттеушінің қалауы бойынша болды; зерттеу барысында 2 аптаға ұлғайту ұсынылды. Миопиялық хориоидальді неоваскуляризация Эйлеа препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі бұрын емделмеген миопиялық ХНВ азиялық пациенттерде инъекцияларды имитациялаумен рандомизацияланған көп орталықты салыстырмалы жасырын зерттеуде бағаланды. Емдеу алған және тиімділікті бағалау бойынша талдауға енген пациенттердің жалпы саны 121 адамды құрады (90 пациент Эйлеа препаратын енгізді). Зерттеуге 27-83 жас аралығындағы пациенттер енгізілді,орташа жасы 58 жасты құрады. Миопиялық ХНВ зерттеуде Эйлеа препаратымен емдеу тобына рандомизацияланған пациенттердің шамамен 36 % (33/91) жасы 65 жасты немесе одан да көп, ал шамамен 10 % (9/91) пациенттердің жасы 75 жасты немесе одан да көпті құрады. Пациенттер Эйлеа 2 мг препаратын интравитреальды немесе инъекцияларды бір рет имитациялауды 3:1 қатынасында алғашқы соңғы нүкте бағаланған 24 апта бойынша персистирлеу немесе аурудың қайталануы жағдайында ай сайынғы қосымша инъекциялар енгізе отырып, зерттеудің басында рандомизациялады. 24 аптада бастапқыда инъекцияға имитациясы бар топқа рандомизацияланған пациенттер Эйлеа препаратының алғашқы инъекциясын ала алады. Осыдан кейін екі топта пациенттерге персистирлеу немесе аурудың қайталануы жағдайында қосымша инъекциялар енгізе алады. Топтар арасындағы айырмашылықтар Эйлеа препаратының осы тобының пайдасына статистикалық маңызды болды. Бұл бастапқы жағдаймен салыстырғанда 24 аптада бағаланған бастапқы соңғы нүктеге (ЕТКЖ өзгерісі), сондай-ақ оның екінші соңғы тиімділік нүктесіне (ЕТКЖ 15 әріпке қосылған пациенттердің үлесі) қатысты болды. Екі соңғы нүкте бойынша айырмашылықтар 48 апта бойы сақталған. MYRROR зерттеу деректерін талдаудың толық нәтижелері төменде 6-кестеде және 5-суретте көрсетілген. 6-кесте: 24 аптадағы (бастапқы талдау) және MIRROR зерттеу шеңберінде 48 аптадағы тиімділікті бағалау нәтижелері (LOCFA)-мен талдауға арналған пациенттерді толық таңдау) Тиімділікті бағалау нәтижелері — MYRROR 24 апта — 48 апта Эйлеа 2 мг (N = 90) — Инъекцияларды имитациялау (N = 31) — Эйлеа 2 мг (N = 90) — Инъекцияларды имитациялау /Эйлеа 2 мг (N = 31) (СО) B) бастапқы деңгейге қатысты ETDRS әріптік шкаласы бойынша өлшенген ЕТКЖ B) орташа өзгеруі — 12,1 (8,3) — -2,0 (9,7) — 13,5(8,8) — 3,9 (14,3) КК C,D,E) әдісімен анықталған орташа мәндер айырмашылығы (95% СА) — 14,1 (10,8; 17,4) — 9,5 (5,4; 13,7) Бастапқы деңгейге қатысты ≥ 15 әріп қосылған пациенттердің үлесі — 38,9% — 9,7% — 50,0% — 29,0% Өлшенген айырмашылығы D, F) (95% СА) — 29,2% (14,4; 44,0) — 21,0% (1,9; 40,1) • LOCF: соңғы бақылау деректерін алға тасымалдау әдісі • ЕТКЖ: ең жақсы түзетілген көру жітілігі ETDRS: диабеттік ретинопатияны ерте емдеу зерттеулері СА: стандартты ауытқу • КК: ковариациялық талдау моделіндегі ең кіші квадраттар әдісімен алынған орташа мәндер • СА: сенімді аралық • КК әдісімен анықталған орташа мәндердің әртүрлілігін және 95% СА ковариациялық-талдамалы модель негізінде анықтайды, онда емдеу тобы мен ел (елдердің атауы) тіркелген әсерлер ретінде, ал бастапқы ЕТКЖ – ковариат ретінде. • Әр түрлілік және СА 95% елге түзетумен (елдерді белгілеумен) сақтау-Мантель-Хензель өлшемінің негізінде есептеледі) 5 сурет: MYRROR зерттеуіндегі емдеу тобына байланысты бастапқы деңгейге қатысты 48 аптада көру жітілігінің орташа өзгеруі (талдау үшін пациенттерді толық таңдау, LOCF) Балалар Еуропалық дәрілік заттар агенттігі балалардың барлық топтары үшін Эйлеа зерттеу нәтижелерін беру міндеттемесін жасқа байланысты ылғалды макулярлық дегенерация, торқабық веналарының (торқабықтың орталық веналары және оның тармақтарының) окклюзиясына негізделген макулярлық ісіну салдарынан көрудің бұзылуы, диабеттік макулярлық ісіну, миопиялық хориоидалды неоваскуляризация қолданылуларында болдырмады (4.2 бөлімін қараңыз).

Эйлеа® тек интравитреальды енгізуге арналған. Препаратты тек интравитреальды инъекция жүргізуде тәжірибесі, кәсіби біліктілігі бар дәрігер енгізуі тиіс. Әр құтыда 0.278 мл интравитреальды енгізуге арналған ерітінді бар, бұл шығарылу көлемі 0.1 мл береді. Құтыда 2 мг афлиберцепт құрайтын препараттың бір реттік дозасы бар, ол инъекцияға арналған 50 мкл (0.05 мл) ерітіндіге баламалы. Бір ампуланың құрамында кем дегенде 0,1 мл шығарылу көлемі бар, ол кем дегенде 4 мг афлиберцептке баламалы. Бұл пайдалану үшін қолданылатын құрамында 2 мг афлиберцепт бар 0.05 мл бір реттік дозаны жеткізуді қамтамасыз етеді. Дозалау режимі Ылғалды, жасқа байланысты макулярлық дегенерация Эйлеа® ұсынылатын дозасы 2 мг афлиберцепті құрайды, бұл 0.05 мл инъекцияға арналған ерітіндіге баламалы. Эйлеа® емін айына 1 рет үш бірізді инъекциямен бастайды. Содан кейін емдеудегі аралық екі айға дейін созылады. Дәрігердің шешімі бойынша, көздің көруіне және анатомиялық тұрақты нәтижелерге негізделген инъекция арасындағы аралықты екі ай бойы демеп тұруға болады немесе әрі қарай ұзартылатын treat-and-extend (емдеу-және-ұлғайту) режимінде көруді және/немесе анатомиялық тұрақты нәтижелерді ұстап тұру үшін инъекция арасындағы аралық 2 немесе 4 аптаға дейін ұзартылуы мүмкін. Көздің көруі және анатомиялық нәтижелер нашарлаған жағдайда емдеу аралығын тиісінше қысқарту керек. Инъекциялар арасында мониторинг жасау қажет емес. Дәрігердің шешімі бойынша мониторинг кестесі инъекция кестесіне қарағанда жиірек болуы мүмкін. Емдеудегі төрт айдан асатын немесе 4 аптадан аз инъекция арасындағы аралықтар зерттелген жоқ. Торқабық веналары окклюзиясы салдарынан (торқабықтың орталық венасы немесе оның тармақтары) болатын макулярлық ісіну Эйлеа® ұсынылатын дозасы 2 мг афлиберцептті құрайды, ол инъекцияға арналған 0,05 мл ерітіндіге баламалы. Препараттың бастапқы инъекциясынан кейін емді әр ай сайын өткізеді. Екі инъекция аралығы бір айдан кем болмау керек. Егер жүргізілген емнің пайдасын көздің көруі мен анатомиялық нәтижелер көрсетпейтін болса, Эйлеа® инъекциясын тоқтату керек. Ай сайын енгізуді ең жоғары көру жітілігіне жеткенше және/немесе аурудың белсенділік белгілері болмағанша жалғастырады. 3 немесе одан асатын жүйелі ай сайынғы инъекцияларды орындау қажет болуы мүмкін. Көруді және/немесе анатомиялық тұрақты нәтижелерді демеу үшін инъекциялар арасындағы аралықты біртіндеп ұзартумен емді содан соң treat-and-extend режимінде (емдеу-және-ұзарту) жалғастыруға болады, алайда осы аралықтардың ұзақтығы туралы қорытынды жасауға деректер жеткіліксіз. Егер көрудің және/немесе анатомиялық нәтижелердің нашарлауы байқалатын болса, сәйкесінше емдеудегі аралықты қысқарту қажет. Мониторинг және емдеу кестесін пациенттің жекелей реакциясы негізінде емдеуші дәрігер анықтауы тиіс. Ауру белсенділігінің мониторингі клиникалық тексерулер, функционалдық тестілер немесе көзбен көру әдістерін (мысалы, оптикалық когеренттік томография немесе флуоресцентті ангиография) жүргізуді қамтиды. Диабеттік макулярлық ісіну Эйлеа® ұсынылатын дозасы 2 мг афлиберцептті құрайды, бұл инъекцияға арналған 0.05 мл ерітіндіге баламалы. Эйлеа® препаратымен емдеуді айына 1 рет бес бірізді инъекциядан бастайды, одан кейін емдеу аралығымен 2 айда 1 инъекция. Дәрігердің шешімі бойынша, көздің көруіне және анатомиялық тұрақты нәтижелерге негізделген инъекция арасындағы аралықты 2 ай бойы демеп тұруға болады немесе әр адамда жекелей ұстап тұруға болады, мысалы, treat-and-extend (емдеу-және-ұлғайту) режимінде көруді және/немесе анатомиялық нәтижелерді ұстап тұру үшін инъекция арасындағы аралық 2 аптаға стандартты ұзартылатады. 4 айдан артық емдеу аралықтары үшін шектеулі деректер бар. Көру және/немесе анатомиялық нәтижелер нашарлаған жағдайда емдеу аралығын тиісінше қысқарту керек. 4 аптадан кем емдеу аралықтар зерттелмеген. Мониторинг кестесін емдеуші дәрігер белгілеуі тиіс. Егер көздің көруі және анатомиялық нәтижелер жүргізіліп жатқан үздіксіз емнің пайдалылығын көрсетпесе, Эйлеа® инъекцияларын тоқтату керек. Миопиялық хориоидалды неоваскуляризация Эйлеа® ұсынылған дозасы 2 мг афлиберцепті құрайды, бұл бір реттік интравитреальды инъекция түрінде 0.05 мл ерітіндіге баламалы. Егер көздің көруі және/немесе анатомиялық нәтижелер ауру белгілерінің сақталғанын растайтын болса, қосымша дозалар енгізілуі мүмкін. Ауру қайталанғанда аурудың жаңа манифестациясы жағдайындағы сияқты емдеу қажет. Тексеру кестесін емдеуші дәрігер белгілеуі қажет. Екі инъекция арасындағы аралық бір айдан қысқа болмауы тиіс. Пациенттердің ерекше санаттары үшін қосымша ақпарат Бауыр және/немесе бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттер Бауыр және бүйрек функциясы бұзылуы бар науқастарда Эйлеа® қандай да бір арнайы зерттеулері жүргізілмеген. Қол жетімді деректерде мұндай пациенттерде доза түзету керектігі болжанбайды. Егде жастағы пациенттер Арнайы алдын ала сақтандырулар жоқ. 75 жастан асқан диабеттік макулярлық ісінумен науқастарға қолданудың шектеулі тәжірибесі бар. Балалар және жасөспірімдер Балалар және жасөспірімдерде Эйлеа® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Педиатриялық популяцияда ылғалды ЖБМД, ТОВО және ТВТО, ДМІ, миопиялық ХНВ көрсеткіштері бойынша Эйлеа® қолдануға негіздеме жоқ. Енгізу әдісі мен жолы Интравитреальды инъекцияларды медициналық стандартқа және қолданыстағы нұсқаулық қағидаларына сай интравитреальды инъекция жүргізуде тәжірибесі бар білікті маман дәрігер жүргізуі тиіс. Көз айналасы терісіне, қабақ және көз беткейіне жағылатын сыртқа арналған ауқымы кең бактерицидті дәрілерді (мысалы, повидон-йод) қоса, талапқа сай анестезия және асептика қамтамасыз етілуі тиіс. Қолды хирургиялық дезинфекциялау, стерильді қолғаптар пайдалану, стерильді сүрткілер, стерильді қабақ кеңейткіштер (немесе баламасы) қолдану ұсынылады. Инъекцияға арналған инені көлденең меридиана аймағына жолатпай және инені көз алмасы орталығына бағыттай отырып, лимбадан 3,5–4.0 мм артқа қарай, шыны тәрізді дене қуысына енгізген жөн. Содан соң 0.05 мл ерітінді инъекциясын жасау керек; одан кейінгі инъекциялар үшін ақ қабықтың басқа жерлерін пайдаланған жөн. Пациенттерді интравитреальды инъекциядан соң дереу көзішілік қысым жоғарылауы мүмкіндігіне байланысты бақылау басталуы тиіс. Бұл мониторинг көру жүйкесі дискісінің перфузиясын тексеруден немесе тонометриядан тұруы мүмкін. Қажет болғанда парацентез жүргізу үшін стерильді жабдық қол жетімді болуы керек. Интравитреальды инъекциядан кейін пациенттерге қандай да бір эндофтальмиттің дамуын айғақтауы мүмкін (мысалы, көз ауруы, көз қызаруы, көз қарығуы, анық көре алмау) симптомдар болғанда кешіктірмей хабарлауы тиістігі жөнінде нұсқау беру керек. Әрбір құты тек бір көзді ғана емдеуге қолданылуы тиіс. Құтыдан бірнеше дозаны шығару жұқтыру қаупін және одан кейінгі инфекциялардың даму қаупін арттыруы мүмкін. Құтының құрамында ұсынылған 2 мг дозадан артық афлиберцепт бар. Құтының алынатын көлемі (100 мкл) толығымен қолданылмайды. Артық көлемі инъекцияға дейін шығарылып тасталу керек. Құтыдағы толық көлемді енгізу артық дозалануға әкелуі мүмкін. Ауа көпіршіктерін және дәрілік заттың артық көлемін алып тастау үшін шприц поршенін баяу басып және поршень күмбезінің цилиндрлік негізін шприцтегі қара белгіге ауыстыру керек (50 мкл баламалы, яғни 2 мг афлиберцепт). Инъекциядан соң кез келген пайдаланылмаған препарат утилизациялануы тиіс. Құты тек бір рет пайдалануға, яғни бір көзге бір инъекция енгізуге арналған. Құтының ішінде ұсынылған дозадан артық 2 мг афлиберцепт ( бұл 0,05 мл баламалы) бар. Артық көлемі инъекцияға дейін шығарылу керек. Инъекция алдында ерітіндіні бөгде механикалық қосындылардың болуына және/немесе оның бояуының өзгеруі немесе сыртқы түрінің кез келген өзгеруі мәніне көзбен шолып тексеру жүргізіледі. Жоғарыда қарастырылған кез келген жағдайларда дәрілік препарат жарамсыз болады. Сүзгі ине: Blunt Filter (Fill) инесі тері инъекциясына арналмаған. Автоклавта стерилизациялауға болмайды. Сүзгі ине апирогенді болып табылады. Жеке қаптамасы зақымдалған жағдайда инені пайдалануға болмайды. Пайдаланған Blunt Filter (Fill) сүзгі инесін өткір медициналық заттарға арналған арнайы контейнерде утилизациялау керек. Назар аударыңыз: Сүзгі инені қайта қолдану инфекцияның немесе басқа патологияның/зақымданудың пайда болуына әкелуі мүмкін. Интравитреальды инъекцияны орындау үшін өлшемі 30 G x ½ дюйм инъекцияға арналған инелер қолданылады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Эйлеа® инъекциясын өткізіп алған жағдайда тексерілу және инъекция жасау үшін дәрігерге жазылу қажет. Тоқтату симптомдары қаупінің болуына нұсқаулар Емдеуді тоқтатпас бұрын дәрігермен кеңесіп алу керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіну үшін медицина қызметкерінен кеңес алуға бару жөніндегі нұсқаулар Осы дәріні пайдалану бойынша қандай да бір қосымша сұрақтар туындаған кезде дәрігерге қаралу қажет.

- афлиберцептке немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - белсенді окулярлық немесе периокулярлық инфекция немесе соған күмән болғанда - белсенді ауыр интраокулярлық қабыну.

Зерттелген көздегі инъекция емшарасына байланысты көздің күрделі жағымсыз реакциялары 1900 интравитреальды инъекциялардың кемінде біреуінен байқалды және олардың ішінде соқырлық, эндофтальмит, торқабықтың ажырауы, жарақаттық катаракта, шыны тәрізді денеге қан құйылу, катаракта, шыны тәрізді дененің ажырауы, және көзішілік қысымның жоғарылауы болды. Ең жиірек жағымсыз реакциялары (Эйлеа® емін қабылдаған пациенттердің ең кемі 5%-да) конъюнктиваға қан құйылу (25 %), торқабыққа қан құйылу (11%), көру жітілігінің төмендеуі (11 %), көздің ауыруы (10 %), катаракта (8 %), көзішілік қысымның жоғарылауы (8 %), шыны тәрізді дененің ажырауы (7 %), шыны тәрізді дененің баяу бұлыңғырлануы (7 %) болды. Өте жиі - көру жітілігінің төмендеуі, торқабыққа қан құйылу, конъюнктиваға қан құйылу, көздің ауыруы Жиі - торқабықтың пигментті эпителийінің жыртылуы*, торқабықтың пигментті эпителийінің ажырауы, торқабық дегенерациясы, шыны тәрізді денеге қан құйылу, катаракта, кортикальді катаракта, ядролық катаракта, субкапсулярлық катаракта, мөлдір қабық эрозиясы, мөлдір қабықтың зақымдануы, көзішілік қысымның жоғарылауы, көрудің анық болмауы, шыны тәрізді дененің ауытқымалы бұлыңғырлануы, шыны тәрізді дененің ажырауы, енгізу орнындағы ауыру, көзде бөгде затты сезіну, көз жасының көп бөлінуі, қабақ ісінуі, енгізу орнындағы қан құйылу, нүктелік кератит, конъюнктива гиперемиясы, окулярлық гиперемия Жиі емес • өте жоғары сезімталдық реакциялары *** • эндофтальмит**, торқабықтың ажырауы, торқабықтың жыртылуы, ирит, увеит, иридоциклит, көз бұршағының бұлыңғырлануы, мөлдір қабықтың ісінуі, мөлдір қабық эпителийінің зақымдануы, енгізген орындағы тітіркену, көзде жайсыздықты сезіну, қабақтың тітіркенуі, көздің алдыңғы камерасының қабынуы. Сирек - соқырлық, жарақаттық катаракта, шыны тәрізді дененің қабынуы, гипопион Белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес) - склерит**** * Ылғалды ЖБМД байланысты екені белгілі болған жағдайлар. Тек ылғалды ЖБМД зерттеулерінде байқалған. **Инфекциялық және инфекциялық емес эндофтальмит. ***Маркетингтен кейінгі кезеңде хабарланған аса жоғары сезімталдық реакцияларына бөртпе, қышыну, есекжем және анафилаксиялық/анафилактоидты реакциялардың оқшау жағдайлары жатады. **** Постмаркетингтік есептемеден Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы III фаза зерттеулерінде тромбозға қарсы препараттарды қабылдаған ЖБМД «ылғалды» түрі бар пациенттерде субконъюнктивальді қан кету туындауы жиілігінің артуы байқалды. Бұл құбылыстың арту жиілігі ранибизумаб және Эйлеа® препаратын қабылдаған пациенттерде салыстырмалы болды. Артериялық тромбоэмболиялық көріністер (АТК) – тамырлардың жүйелік эндотелиалды өсу факторының тежелуіне потенциалды байланысты (VEGF) жағымсыз реакциялар. VEGF тежегіштерін интравитреальды қолданудан кейін инсульт және миокард инфарктісін қоса, АТК дамуының теориялық қаупі бар. ЖБМД, ДМІ, ТОВО және ТВТО, миопиялық ХНВ бар пациенттерде Эйлеа® клиникалық зерттеулерінде АТК төмен жиілігі бақыланған. Барлық көрсеткіштерде Эйлеа® алған пациенттер тобы және тиісті салыстыру тобындағылар арасында елеулі айырмашылық анықталмады. Басқа да шығу тегі ақуызды препараттардағы сияқты Эйлеа® препаратын енгізуге де иммуногенділіктің даму ықтималдығы бар. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды ұлттық сараптау орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттеулерде 1 айлық аралықпен 4 мг дейінгі доза пайдаланылды және 8 мг дозада артық дозаланудың жекелеген жағдайлары болды. Жоғары көлемде енгізу нәтижесінде артық дозалану көзішілік қысымның артуына әкелуі мүмкін. Сондықтан артық дозалану жағдайларында көзішілік қысымға бақылау жүргізу керек және қажет болғанда емдеуші дәрігер талапқа сай ем тағайындауы керек

Қадағалануы Биологиялық дәрілік препараттардың қадағалануын жақсарту үшін енгізілетін препараттың атауын және партия нөмірін анық жазып қою керек. Интравитреальды инъекция емшарасына байланысты реакциялар Эйлеа® инъекциясын қоса, интравитреальды инъекциялар эндофтальмит, интраокулярлық қабыну, көз торқабығының регматогендік ажырауы, көз торқабығының жыртылуы және ятрогендік жарақаттық катарактаның дамуымен астасқан. Эйлеа® енгізілгенде барлық уақытта тиісінше асептикалық инъекциялар техникасын жүргізу керек. Мұнымен қоса, инфекциялық үдеріс белгілері пайда болғанда дер кезінде емдеуді қамтамасыз ету үшін инъекция жүргізуден кейін апта бойы пациенттің жағдайын байқап отыру қажет. Пациенттерге эндофтальмиттің қандай да бір симптомдарына немесе жоғарыда көрсетілген басқа да құбылыстарға күдіктенгенде шұғыл хабарлауға тиісті екендігі жайында нұсқама берілуі қажет. Құтыдағы препараттың көлемі 2 мг афлиберцепті (бұл 0,05 мл-ге баламалы) құрайтын ұсынылған дозадан асады. Артық көлемді инъекцияны жүргізбей тұрып алып тастау керек. Интравитреальды инъекцияларды, оның ішінде Эйлеа® препаратымен жүргізгеннен кейін, алғашқы 60 мин. ішінде көзішілік қысым жоғарылағаны байқалды. Нашар бақыланатын глаукомасы бар пациенттер сақтанудың ерекше шараларын қажет етеді. Эйлеа® препаратын көзішілік қысым ≥ 30 мм сын. бағ. болса енгізбейді. Барлық жағдайларда көзішілік қысымға және көру жүйкесі дискісі перфузиясына бақылау жүргізу және емнің тиісті шараларын қабылдау керек. Иммуногенділік Шығу тегі ақуыздық басқа да препараттар сияқты Эйлеа® препаратын енгізуге иммуногенділік дамуының ықтималдығы бар. Пациенттерге ауыру, көздің қарығуы, немесе қызару сияқты интраокулярлық қабынудың кез келген белгілері мен симптомдары туралы хабарлап отырудың қажеттігі жайында нұсқама берілуі тиіс, бұл жоғары сезімталдықтың клиникалық белгісі болуы мүмкін. Жүйелік әсерлері VEGF тежегіштері интравитреальды инъекциясынан кейін теориялық тұрғыда VEGF тежелуіне негізделуі мүмкін көзішілік қан құйылу мен артериялық тромбоэмболиялық көріністерді қоса, жүйелі жағымсыз әсерлері байқалған. ДМІ, ТОКО, ТКТО, сондай-ақ анамнезінде емге дейінгі 6 ай ішінде инсульт, транзиторлық ишемиялық шабуылдар немесе миокард инфарктісі болған миопиялық ХНВ бар пациенттерде қолдану қауіпсіздігі туралы деректер шектеулі. Демек, мұндай пациенттерді емдеген кезде сақ болу керек. Басқалар Басқа да VEGF тежегіштерімен емдеудегі сияқты ЖБМД, ТОВО, ТВТО, ДМІ және миопиялық ХНВ еміне арналған төмендегі сақтандырулар Эйлеа® препаратына да қолданылады. • Екі көзге бір мезгілде енгізген кездегі Эйлеа® емінің тиімділігі мен қауіпсіздігі жүйелі түрде зерттелмеген. Егер ем екі көзге бір мезгілде жүргізілсе, бұл препараттың жоғары жүйелік әсеріне әкелуі мүмкін, ал ол жүйелі жағымсыз әсерлердің даму қаупін арттыруы ықтимал. • Басқа да анти-VEGF препараттармен бір мезгілде қолдану (қантамырлар эндотелийінің өсу факторы тежегіштерімен). • Эйлеа® препаратын басқа да анти-VEGF препараттармен (жүйелік немесе окулярлық қолдануға арналған) бір мезгілде қолдану туралы қолжетімді деректер жоқ. • Ылғалды ЖБМД емдеуге арналған анти-VEGF препараттармен емнен кейін торқабықтың пигменттік эпителий жыртылуы дамуымен байланысты қауіп факторлары торқабық пигменттік эпителийінің ауқымды және/жоғары ажырауын қамтиды. Эйлеа® препаратымен емдеуді бастар алдында торқабық пигменттік эпителий жыртылуының нұсқалған қауіп факторлары бар пациенттерге сақтық танытқан жөн. • Торқабықтың регматогендік ажырауы немесе 3-4 дәрежедегі макулярлық жыртылуы бар пациенттерге емдеу жүргізуден тартына тұру қажет. • Торқабық жыртылуы жағдайында дозаны енгізуден тартына тұрған және жыртылуы тиісінше жойылғанша оны жаңғыртпаған жөн. • Төменде көрсетілген жағдайларда доза енгізуді тоқтату және оны препараттың төмендегі жоспарланған инъекциясынан ерте жаңғыртпаған жөн: - барынша өте жақсы түзетілген көру өткірлігі (ЖТКӨ) көрсеткішінің төмендеуі көру өткірлігін соңғы бағалау кезіндегі көрсеткішпен салыстырғанда ≥30 әріп - егер қан құйылу мөлшері зақымданудың жалпы аймағы ≥50% құрайтын болса немесе егер фовеа орталығы қамтылатын субретинальді қан құйылу • Егер көзге хирургиялық араласу жүргізген немесе жоспарланған болса, операцияға дейін және одан кейін 28 күн ішінде доза енгізуден тартына тұру қажет. • Емдеудің ықтимал пайдасы шаранаға төнетін қауіптен асып түсетін жағдайларды қоспағанда, жүктілік кезінде Эйлеа® тағайындамаған дұрыс. • Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге тиімді контрацепцияны препаратпен емдеу кезінде және Эйлеа® соңғы интравитреальды инъекциясынан кейін ең кемі 3 ай ішінде пайдалану қажет. • Торқабықтың орталық венасының немесе оның тармақтарының ишемиялық окклюзиясымен пациенттерде препарат қолданудың шектеулі тәжірибесі бар. Ишемиялық сипатта көру функциясын қайтымсыз жоғалтудың клиникалық белгілері бар пациенттерге препаратты қолдану ұсынылмайды. Деректері шектеулі популяциялар 1 типті қант диабетімен пациенттерде немесе HbA1c гликозилденген гемоглобин деңгейі 12%-дан астам немесе пролиферативтік диабет ретинопатиясы бар диабетпен пациенттерде ДМІ емдеу үшін препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі. Эйлеа® белсенді жүйелік инфекциялары бар пациенттерде торқабықтың ажырауы немесе макулярлық жыртылу сияқты қатар жүретін көз ауруларымен пациенттерде зерттелмеген. Сонымен қатар бақыланбайтын артериялық гипертензиясы бар диабетпен пациенттерде препаратты қолдану тәжірибесі жоқ. Емдеуші дәрігер осындай пациенттерді емдегенде осы ақпараттың жеткіліксіздігін ескеруі тиіс. Миопиялық ХНВ емдеуде азиялық популяцияға жатпайтын адамдарда, миопиялық ХНВ бұрын ем алған пациенттер, сондай-ақ зақымдануы экстрафовеальді орналасуымен пациенттерде препаратты қолданудың тәжірибесі жоқ. Қосымша заттар туралы мәлімет Осы дәрілік препараттың құрамында - бір реттік дозада 1 ммольден азырақ натрий (23 мг) бар, яғни препаратты натрийден бос деп санауға болады. - әрбір 0,05 мл дозасында 0,015 мг полисорбат 20 бар, бұл 0,3 мг/мл-ге баламалы. Полисорбаттар аллергиялық реакцияларды тудыруы мүмкін. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолдану Балалар және жасөспірімдерде Эйлеа® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Педиатриялық популяцияда ылғалды ЖБМД, ТОВО және ТВТО, ДМІ, миопиялық ХНВ көрсеткіштері бойынша Эйлеа® қолдануға негіздеме жоқ. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер емдеу кезінде және афлиберцептті соңғы интравитреальды инъекциялағаннан кейін кемінде 3 ай бойы тиімді контрацепциялық дәрілерді пайдаланулары тиіс. Жүктілік немесе лақтация кезеңінде Жүкті әйелдерде афлиберцептті қолдану туралы деректер жоқ. Окулярлық енгізуден кейінгі жүйелі әсері өте төмен болғанымен, емдеудің ықтимал пайдасы шаранаға төнетін қауіптен асып түсетін жағдайларды қоспағанда, Эйлеа® препаратын жүктілік кезінде тағайындамаған жөн. Өте шектеулі клиникалық деректерге сәйкес афлиберцепт аз мөлшерде емшек сүтіне өтуі мүмкін. Афлиберцепт үлкен ақуыз молекуласы болып табылады, сондықтан препараттың cәби сіңіретін мөлшері минималды болады деп күтілуде. Емшек еміп жүрген жаңа туған нәрестеге/сәбиге афлиберцепттің әсері белгісіз. Сақтық шарасы ретінде, Эйлеа® қолдану кезінде емшек емізу ұсынылмайды. Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Эйлеа® инъекциясынан соң инъекцияға немесе көзді тексеруге байланысты көрудің уақытша бұзылу мүмкіндігі салдарынан көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсері анықталды. Пациенттерге көру функциясы жеткілікті дәрежеде қалпына келгенге дейін автомобиль немесе күрделі механизмдерді басқаруға болмайды.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Дәрілік өзара әрекеттесуге зерттеулер жүргізілген жоқ. Фотодинамикалық емді (ФДЕ) вертепорфинмен және Эйлеа® препаратымен аралас қолдану зерттелмеген, сондықтан осы өзара әрекеттесу үшін қауіпсіздік бейіні белгіленбеген.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Жарықтан қорғау үшін картон қорапшада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!