Элтромбопаг NOBEL® таблетки 25 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді заттар: элтромбопаг оламині 31.900 мг (25.000 мг элтромбопагқа баламалы), элтромбопаг оламині 63.800 мг (50.000 мг элтромбопагқа баламалы), элтромбопаг оламині 95.700 мг (75.000 мг элтромбопагқа баламалы) қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза РН 102, маннитол, повидон 30 LP, силикатталған микрокристалды целлюлоза (PROSOLV HD90), натрий крахмалы гликоляты (А типі), глицерил дибегенаты (Компритол 888 АТО), магний стеараты; Үлбірлі қабық материалы №13: титанның қостотығы (Е171), гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 3 сР, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 6 сР, макрогол/полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80 Үлбірлі қабық материалы №137: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль, темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172) Үлбірлі қабық материалы №128: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 3 сР, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 6 сР, титанның қостотығы (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль, полисорбат 80, темірдің қызыл тотығы (Е172) Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, екі жақ беті дөңес, екі жағында ойығы бар ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (25 мг дозасы үшін). Дөңгелек пішінді, екі жақ беті дөңес, екі жағында ойығы бар қызғылт сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (50 мг дозасы үшін). Дөңгелек пішінді, екі жақ беті дөңес, екі жағында ойығы бар қоңыр-қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (75 мг дозасы үшін).

Кортикостероидтарға және иммуноглобулиндерге рефрактерлі болғанда, ауру диагноз қойылған сәттен 6 айға және одан ұзақ уақытқа созылғанда бастапқы иммундық тромбоцитопениясы (ИТП) бар 1 жастағы және одан үлкен пациенттерді емдеу. Тромбоцитопения дәрежесі интерферондармен оңтайлы ем жүргізілуін бөгейтін немесе шектейтін негізгі фактор болып табылатын созылмалы вирустық С гепатиті бар ересек пациенттердегі тромбоцитопенияны емдеу Алдыңғы иммуносупрессиялық емге сезімтал емес немесе қарқынды ем алған және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялауға жарамайтын ересек пациенттерде жүре пайда болған ауыр апластикалық анемияны (ААА) емдеу.

Әсер ету механизмі Тромбопоэтин (ТРО) – бұл мегакариопоэзді реттеу үдерісіне тартылған негізгі цитокин және тромбопоэтин TPO-R рецепторына арналған эндогенді лиганды. Элтромбопаг адамның TPO-R рецепторы жарғақша аралық доменімен өзара әрекеттеседі және сүйек кемігі ізашар-жасушаларынан пролиферациялану мен дифференциялану индукциясын қоса, ұқсас, бірақ эндогенді тромбопоэтинге (ТРО) тән осындайға сәйкес емес дабыл беру каскадын бастамалайды. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Бастапқы (иммундық) тромбоцитопения (ИТП) зерттеуі Созылмалы ИТП кезінде бұрын ем алған ересек пациенттерде III фазаның рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын екі RAISE (TRA102537) және TRA100773B зерттеуінде және екі ашық REPEAT (TRA108057) және EXTEND (TRA105325) зерттеуінде элтромбопаг қауіпсіздігі мен тиімділігі бағаланды. Жалпы элтромбопаг ИТП бар 277 пациентте кем дегенде 6 ай бойы және кем дегенде 1 жыл бойы 202 пациентте қолданылды. Салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулер RAISE: ИТП бар 197 пациент элтромбопагтан (n = 135) плацебоға (n = 62) 2:1 арақатынасында рандомизацияланды, әрі рандомизация спленэктомия статусын, бастапқы деңгейдегі ИТП үшін дәрілік препараттар қолданылуын және бастапқы деңгейдегі тромбоциттер санын есепке алумен стратификацияланды. Элтромбопаг дозасы жекелеген пациенттің тромбоциттер саны негізінде 6 ай емделу кезеңінде түзетілді. Пациенттердің бәрінде емдеу элтромбопаг 50 мг дозасын қолданумен басталды. Элтромбопаг қолданумен ем алып жүрген пациенттердің 15-тен 28% дейін 29 күннен бастап емдеудің соңына дейін ≤ 25 мг дозалар қабылдауды жалғастырды, ал пациенттердің 29-нан 53% дейін 75 мг алды. Қосымша түрде пациенттер ИТП үшін қатарлас дәрілік препараттарды азайтып, жергілікті медициналық қызмет көрсету стандарттарына сәйкес резервтік ем қабылдай алады. Әр емдік топтағы пациенттердің жартысынан көбінде алдын ала ИТП емінің ≥ 3 түрі болды, ал 36%-да спленэктомия орындалды. Бастапқы деңгейде тромбоциттердің орташа саны екі емдік топта да 16 000/мкл құрады, ал элтромбопаг тобында 15 күннен бастап емдеу үдерісіндегі барлық қаралу уақытында 50 000/мкл-ден жоғары деңгейі сақталды; керісінше, зерттеу кезінде плацебо тобындағы тромбоциттердің орташа саны < 30 000/мкл деңгейінде қалды. Емге жауап ретінде 50 000-400 000/мкл диапазонындағы тромбоциттер санына резервтік ем болмағанда 6 ай емделу кезеңінің ішінде элтромбопаг қолданумен ем алған топта пациенттердің едәуір көп санында қол жеткізілді, p < 0,001. Элтромбопагпен ем қабылдаған пациенттердің елу төрт пайызында және плацебо алған пациенттердің, 13%-да осындай емдеу деңгейіне 6 апта емделу кезінде қол жеткізілді. 6 ай емделу кезеңінің соңында емге жауап берген пациенттердің 52% және 16% болғанда, тромбоциттердің емге осындай жауабы зерттеу барысында сақталды. 4 кесте. RAISE зерттеуіндегі тиімділіктің салдарлы нәтижелері Элтромбопаг N = 135 — Плацебо N = 62 Негізгі салдарлы соңғы нүктелер Жалпы апталар саны ≥50 000-400 000/мкл деңгейіндегі тромбоциттер санымен, орташа мәні (ОМ) — 11,3 (9,46) — 2,4 (5,95) Берілген шектерде (50 000-ден 400 000/мкл дейін) ≥ 75% бағалауы болған пациенттер, n (%) p-мәніa — 51 (38) — 4 (7) < 0,001 6 ай ішіндегі кез келген уақытта қан кетуі бар пациенттер (Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДҰ) жіктеуіне сәйкес 1-4 дәрежесі), n (%) p-мәніa — 106 (79) — 56 (93) 0,012 6 ау уақыт ішінде кез келген уақытта қан кету болған пациенттер (ДДҰ бойынша 2-4 дәрежесі), n (%) p-мәніa — 44 (33) — 32 (53) 0,002 Резервтік ем қажет болатын тұлғалар, n (%) p-мәні a — 24 (18) — 25 (40) 0,001 Бастапқы деңгейде ИТП емін қабылдаған пациенттер (n) — 63 — 31 Бастапқы емді қысқартуға немесе тоқтатуға тырысқан пациенттер, n (%) b p-мәніa — 37 (59) — 10 (32) 0,016 • Стратификациялық ауыспалы рандомизация есепке алынған регрессиялық логистикалық үлгі. • ИТП бастапқы деңгейінде дәрілік препарат қабылдаған элтромбопаг қолданумен ем қабылдаған 63 (33%) пациенттің 21-і ИТП тұсында бастапқы дәрілік препараттардың бәрін қолдану түпкілікті тоқтатылды. Бастапқы деңгейде әр емдік топтағы ИТП бар пациенттердің 70%-дан астамы тиісінше кез келген қан кету туралы хабарлады (ДДҰ бойынша 1-4 дәрежесі), әрі 20%-дан көбі клиникалық мәнді қан кету туралы (ДДҰ бойынша, 2-4 дәрежесі) хабарлады. Элтромбопаг қолданумен ем қабылдаған, кез келген қан кетуі (1-4 дәреже) және клиникалық мәнді қан кетуі (2-4 дәреже) болған пациенттер пайызы 6 айлық емдеу кезеңінің ішінде бастапқы деңгейдегі пайызынан емдеудің соңына дейін 15 күннен бастап шамамен 50% төмендеді. TRA100773B зерттеуі. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі < 30 000/мкл бастапқы деңгейден 43 күні ≥50 000/мкл деңгейге дейін тромбоциттер санының жоғарылауы болған ИТП бар пациенттер ретінде айқындалған емдеуге жауап берген тұлғалар пайызы болып табылды; ≥200 000/мкл деңгейіндегі тромбоциттер саны себебімен зерттеуден мерзімінен бұрын шығарылған пациенттер емдеуге жауап берген тұлғалар ретінде қарастырылды; кез келген басқа себептер бойынша емдеуді тоқтатқан тұлғалар тромбоциттер санына қарамастан клиникалық жауабы болмаған тұлғалар ретінде қарастырылды. Созылмалы ИТП кезінде бұрын ем қабылдаған барлығы 114 пациент элтромбопагтан (n = 76) плацебоға (n = 38) 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. 5 кесте. TRA100773B зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Элтромбопаг N = 74 — Плацебо N = 38 Негізгі бастапқы соңғы нүктелері Тиімділік талдауына жататындар, n — 73 — 37 Тромбоциттер саны деңгейінде болатын пациенттер дозаны қабылдаудан 42 күн ≥ 50 000/мкл (бастапқы деңгейде мөлшермен салыстырғанда< 30 000/мкл ), n (%) p-мәні a — 43 (59) — 6 (16) < 0,001 Негізгі салдарлы соңғы нүктелері 43 күні қан кету бағалауы бар пациенттер, n — 51 — 30 Қан кету (1-4 дәреже, ДДҰ бойынша) n (%) p-мәні a — 20 (39) — 18 (60) 0,029 a Стратификациялық ауыспалы рандомизация есебімен регрессиялық логистикалық үлгі. Екі RAISE және TRA100773B зерттеуінде рандомизациядағы ИТП кезінде дәрілік препаратты қолдануға, спленэктомия статусына және бастапқы деңгейдегі тромбоциттер санына (≤ 15 000/мкл, > 15 000/мкл) қарамастан элтромбопагпен емге жауап плацебоға қатысты ұқсас болды,. RAISE және TRA100773B зерттеулерінде, екі зерттеуде де элтромбопаг қолданумен ем алған осындай пациенттердің 43%-ның 6 апта емделуден соң емге жауап бергеніне қарамастан, бастапқы деңгейдегі ≤ 15 000/мкл тромбоциттер санымен ИТП бар пациенттердің қосалқы тобында тромбоциттердің орташа саны берілген деңгейге (> 50 000/мкл) жетпеді. RAISE зерттеуіне қосымша, элтромбопаг қолданумен ем алған бастапқы деңгейдегі тромбоциттер саны ≤ 15 000/мкл болатын осындай пациенттердің 42%-ы 6 ай емделу кезеңінің соңында емге жауап берді. RAISE зерттеуінде элтромбопаг қолданумен ем алған пациенттердің 42-нен 60% дейін 29 күннен бастап емдеудің соңына дейін 75 мг қабылдады. Қайталама дозалардың ашық зерттеуі (6 апта емделудің 3 циклы, емдеудегі кейінгі 4 апта үзіліспен) элтромбопагтың көп реттік курстарын көріністік қолдану емге жауаптың болмауын растамады. Элтромбопаг EXTEND (TRA105325) ашық кеңейтілген зерттеуінде ИТП бар 302 пациентте қолданылды), 218 пациент зерттеудің 1 жылды, 180-і 2 жылды, 107-сі 3 жылды, 75-і 4 жылды, 34-і 5 жылды және 18-і 6 жылды аяқтады. Элтромбопаг қолдануға дейін бастапқа деңгейдегі тромбоциттердің орташа саны 19 000/мкл құрады. Зерттеудің 1, 2, 3, 4, 5, 6 және 7 жылында тромбоциттердің орташа саны, тиісінше, 85 000/мкл, 85 000/мкл, 105 000/мкл, 64 000/мкл, 75 000/мкл, 119 000/мкл және 76 000/мкл құрады. Элтромбопаг емдеудің басқа түрлерімен салыстырылатын клиникалық зерттеулер (мысалы, спленэктомия) жүргізілмеді. Емнің басталуына дейін элтромбопагты ұзақ уақыт қолдану қауіпсіздігін қарастыру қажет. Балалар және жасөспірімдер (1 жастан 17 жасқа дейінгі кезең) Екі зерттеуде балалардағы элтромбопаг қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеді. TRA115450 (PETIT2). Бастапқы соңғы нүкте, салыстырмалы жасырын рандомизацияланған кезең уақытындағы 5-12 аптаның арасында 8 аптаның кем дегенде 6 аптасында (резервтік ем болмағанда) тромбоциттер санының ≥ 50 000/мкл деңгейіне жететін плацебомен салыстырғанда, элтромбопаг алатын пациенттердің пайызы ретінде айқындалып, расталған жауап болды. Пациенттерде кемінде 1 жыл бойы созылмалы ИТП диагнозы болды, әрі олар емдеуге қиын берілді немесе кем дегенде бір алдыңғы ИТП емі кезінде қайталанулары болды немесе медициналық себептермен ИТП емінің басқа түрлерін жалғастыру мүмкін болмады және тромбоциттер саны < 30 000/мкл деңгейде болмады. Тоқсан екі пациент элтромбопаг (n = 63) немесе плацебо (n = 29) қолдану үшін үш жас топтарында (2:1) рандомизацияланды. Элтромбопаг дозасын әр жекелеген пациенттегі тромбоциттер саны негізінде түзетуге болады. Жалпы, элтромбопаг алған пациенттердің едәуір көп пайызы (40%), плацебо алған пациенттермен салыстырғанда (3%), бастапқы соңғы нүктеге жетті (мүмкіндіктер қатынасы: 18,0 [95% СА: 2,3; 140,9] p < 0,001), бұл үш жас тобында да ұқсас болды (6 кесте). 6 кесте. Созылмалы ИТП бар кәмелет жасына толмаған пациенттердегі жас топтары бойынша тромбоциттер жауабының расталған жиілігі Элтромбопаг n/N (%) [95% СА] — Плацебо n/N (%) [95% СА] 1 топ (12-ден 17 жасқа дейінгі кезең) 2 топ (6-дан 11 жасқа дейінгі кезең) 3 топ (1 жастан 5 жасқа дейінгі кезең) — 9/23 (39 %) [20%, 61%] 11/26 (42%) [23%, 63%] 5/14 (36%) [13%, 65%] — 1/10 (10%) [0%, 45%] 0/13 (0 %) [деректер жоқ] 0/6 (0%) [деректер жоқ] Рандомизацияланған кезең ішінде элтромбопаг қабылдаған пациенттердің статистикалық аз санына, плацебо алған пациенттермен салыстырғанда, резервтік ем қажет болды (24%-бен салыстырғанда, [7/29], 19% [12/63], p = 0,032). Бастапқы деңгейде элтромбопаг тобында пациенттердің 71%-ы және плацебо тобында пациенттердің 69%-ы кез келген қан кету туралы хабарлады (1-4 дәреже, ДДҰ бойынша). Кез келген қан кету туралы хабарлаған элтромбопаг қабылдаған пациенттердің 12 пайызы аптасына бастапқы деңгейдегі пайыздың (36%) жартысына азайды. Салыстыру үшін, плацебо алған пациенттердің 55%-ы 12 аптада қандай да бір қан кету туралы хабарлады. Пациенттерге зерттеудің ашық фазасы кезінде ғана бастапқы ИТП емін қысқартуға немесе тоқтатуға рұқсат етілді, ал пациенттердің 53%-ы (8/15) резервтік ем қолдану қажеттілігінсіз бастапқы ИТП емін, негізінен, кортикостероидтарды қысқарту (n = 1) немесе тоқтату (n = 7) мүмкін болды. TRA108062 (PETIT). Бастапқы соңғы нүкте рандомизацияланған кезеңнің 1 және 6 апталары арасында тромбоциттер саны кем дегенде бір рет ≥ 50 000/мкл деңгейіне жеткен пациенттер пайызы болды. Пациенттер тромбоциттер санының < 30 000/мкл (n = 67) деңгейде болуымен, кем дегенде, осының алдындағы бір ИТП емінде емдеуді нашар дарытты немесе қайталанулары болды. Зерттеудің рандомизацияланған кезеңі уақытында пациенттер элтромбопаг (n = 45) немесе плацебо (n = 22) алу үшін үш жас тобында (2:1) рандомизацияланды. Элтромбопаг дозасын әр жекелеген пациенттің тромбоциттер саны негізінде түзетуге болады. Жалпы, элтромбопаг қабылдаған пациенттердің едәуір көп пайызы (62%), плацебо алған пациенттерден салыстырғанда (32%) бастапқы соңғы нүктеге жетті (мүмкіндіктер қатынасы: 4,3 [95% СА: 1,4; 13,3], p = 0,011). Расталған жауап 2 PETIT зерттеуіндегі 24 аптаның 20 аптасында және PETIT зерттеуіндегі 24 аптаның 15 аптасында емдеуге бірінші жауап берген тұлғалардың 50%-да байқалды. Тромбоцитопениямен астасқан созылмалы C гепатитінің зерттеулері СГВ бар пациенттерде тромбоцитопенияны емдеуге арналған элтромбопаг тиімділігі мен қауіпсіздігі екі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. ENABLE 1 зерттеуінде вирусқа қарсы емдеу ретінде пегинтерферон альфа-2a-мен бірге рибавирин қолданылды, ENABLE 2 зерттеуінде пегинтерферон альфа-2b-мен бірге рибавирин қолданылды. Пациенттер тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттарды қабылдамады. Екі зерттеуде тромбоциттер саны < 75,000/мкл деңгейде болатын пациенттер зерттеуге қосылды және тромбоциттер саны бойынша (< 50 000/мкл және ≥ 50 000/мкл-ден бастап < 75 000/мкл дейін), скринингте (< 800 000 ХБ/мл және ≥ 800 000 ХБ/мл) С гепатитінің РНҚ вирусы және СГВ генотипі бойынша (2/3 генотип және 1/4/6 генотип) стратификацияланды. Екі зерттеуде де бастапқы деңгейдегі аурудың сипаттамалары ұқсас болды және СГВ циррозымен байланысты компенсацияланған пациенттер тобындағы осындайға сәйкес болды. Пациенттердің көпшілігінде СГВ 1 генотипі (64%) және көпір тәрізді фиброз/цирроз болды. Пациенттердің отыз бір пайызы СГВ алдын ала емін, негізінен, пегилденген интерферонға қоса рибавирин алды. Тромбоциттердің орташа саны бастапқы деңгейде екі емдік топта да 59 500/мкл құрады: зерттеуге қосылған пациенттердің 0,8%, 28% және 72% бөлігінде тромбоциттер саны, тиісінше, < 20 000/мкл, < 50 000/мкл және ≥ 50 000/мкл деңгейде болды. Зерттеу екі фазаны — вирусқа қарсы алдын ала емдеу фазасын және вирусқа қарсы емдеу фазасын қамтыды. Вирусқа қарсы алдын ала емдеу фазасында пациенттер тромбоциттер санын ENABLE 1 зерттеуінде ≥ 90 000 мкл және ENABLE 2 зерттеуінде ≥ 100 000/мкл арттыру мақсатында ашық элтромбопаг қабылдады. Тромбоциттердің ≥ 90 000/мкл (ENABLE 1) немесе ≥ 100 000/мкл (ENABLE 2) берілген санына жету үшін орташа уақыт 2 аптаға созылды. Екі зерттеу үшін тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі жоспарланған уақыт кезеңі аяқталған соң 24-ші аптада анықталған СГВ-РНҚ болмайтын пациенттер пайызы ретінде айқындалған тұрақты вирусологиялық жауап (ТВЖ) болды. Екі СГВ зерттеуінде де элтромбопаг қолданумен ем қабылдаған пациенттердің едәуір көп пайызында (n = 201, 21 %), плацебо емін қабылдаған тұлғалармен салыстырғанда (n = 65, 13 %), ТВЖ-ға жетті (7 кестені қараңыз). ТВЖ-ға жеткен пациенттер пайызының жақсаруы страт рандомизацияның барлық қосалқы топтарында салыстармалы болды (тромбоциттер санының бастапқы деңгейдегі (< 50 000, > 50 000 салыстырғанда), вирустық жүктеме (< 800 000 ХБ/мл, ≥ 800 000 ХБ/мл-мен салыстырғанда) және генотип (1/4/6- мен салыстырғанда 2/3)). 7 кесте. ENABLE 1 зерттеуінде және ENABLE 2 зерттеуінде СГВ бар пациенттердегі вирусологиялық жауабы Біріктірілген деректер — ENABLE 1a — ENABLE 2b Тромбоциттердің берілген санына жететін және С вирусқа қарсы ем бастамашылық ететін пациенттер — 1 439/1 520 (95 %) — 680/715 (95 %) — 759/805 (94 %) Элтромбопаг — Плацебо — Элтромбопаг — Плацебо — Элтромбопаг — Плацебо Вирусқа қарсы ем фазасына енгізілген пациенттердің жалпы саны — n = 956 — n = 485 — n = 450 — n = 232 — n = 506 — n = 253 вирусологиялық жауапқа қолжеткізілетін пациенттердің % Жалпы УВО d — 21 — 13 — 23 — 14 — 19 — 13 Генотип ВГС-РНК Генотип 2/3 — 35 — 25 — 35 — 24 — 34 — 25 Генотип 1/4/6 e — 15 — 8 — 18 — 10 — 13 — 7 Альбумин деңгейлері f ≤ 35 г/л — 11 — 8 > 35 г/л — 25 — 16 Көрсеткіш МТСЗП f ≥ 10 — 18 — 10 < 10 — 23 — 17 • Элтромбопаг пегинтерферон альфа-2a біріктіріп тағайындалады (1/4/6 генотиптері кезінде аптасына бір рет 48 апта бойы 180 мкг; 2/3 генотип кезінде 24 апта) плюс рибавирин (2 қабылдауға бөлінген пероральді дозада тәулігіне 800-ден 1200 мг-ға дейін). • Элтромбопаг пегинтерферон альфа-2b біріктіріп тағайындалады (1/4/6 генотиптері кезінде аптасына бір рет 48 апта бойы 1,5 мкг/кг; 2/3 генотип кезінде 24 апта) плюс рибавирин (2 қабылдауға бөлінген пероральді дозада 800-ден 1200 мг-ға дейін). • Тромбоциттердің берілген саны ENABLE 1 зерттеуде  90 000/мкл және ENABLE 2 зерттеуде  100 000/мкл құрады. ENABLE 1 зерттеуіндегі 682 пациент вирусқа қарсы емдеу фазасында рандомизацияланған; алайда 2 пациент вирусқа қарсы ем алу басталғанға дейін келісімін қайтарып алды. • p-мәні< плацебомен салыстырғанда элтромбопаг үшін 0,05. • ENABLE 1 және ENABLE 2 зерттеуіне қатысатын 64 % пациент 1 генотипте болды. • Ретроспективті талдаулар. Зерттеулердің басқа екіншілік деректері мыналарды қамтиды; элтромбопагты қолдана отырып ем қабылдаған пациенттер плацебомен салыстырғанда (60% салыстырғанда 45%, p = < 0,0001) вирусқа қарсы емді мерзімінен бұрын тоқтатты. Элтромбопаг қабылдаған пациенттердің үлкен пайызына плацебомен салыстырғанда (27% - бен салыстырғанда 45%) вирусқа қарсы дозаны төмендету талап етілмеген. Элтромбопагты қолдана отырып емдеу пегинтерферон дозасын төмендету көрінісін алыстатты немесе пегинтерферон дозасын төмендету жағдайларының санын азайтты. Ауыр апластикалық анемия Элтромбопаг кемінде бір алдын ала иммуносупрессиялық емнен (ИСТ) кейін емдеуге жауап болмайтын тромбоцитопениямен ауыр апластикалық анемиясы бар 43 пациенттің қатысуымен салыстырылмайтын бір орталықты ашық зерттеуде зерттелді және олардың тромбоциттер саны ≤ 30 000/мкл құрады. Пациенттердің көпшілігі 33 (77%) шығу тегі кез келген ИСТ-ға алдыңғы талапқа сай жауаптың болмауы ретінде анықталатын "бастапқы резистентті ауру" ретінде қаралды. Қалған 10 пациентте тромбоциттердің алдыңғы емдеу түрлеріне жеткіліксіз жауабы болды. Барлық 10 алдыңғы 2 ИСТ режимін алды және 50% алдыңғы 3 ИСТ режимін алды. Фанкони анемиясы диагнозы, тиісті емге жауап бермейтін инфекциясы бар пациенттер нейтрофилдерде ПГН-клон өлшемі ≥ 50% деңгейінде зерттеуге қатысуға жіберілмеді. Бастапқы деңгейде тромбоциттердің орташа саны 20 000 / мкл құрады, гемоглобин деңгейі 8,4 г/дл құрады, нейтрофилдердің (АКН) абсолюттік саны 0,58 x 109/л құрады және ретикулоциттердің абсолюттік саны 24,3 x 109/л құрады. Пациенттердің сексен алты пайызы эритроциттердің трансфузиясын қабылдады және 91 % тромбоциттердің трансфузиясын қабылдады. Пациенттердің көпшілігі (84%) кемінде 2 бұрын жүргізілген иммуносупрессивті ем алды. Үш пациентте бастапқы деңгейде цитогенетикалық бұзылулар болды. Бастапқы соңғы нүкте элтромбопагты қолдана отырып 12 апта емдегеннен кейін бағаланатын гематологиялық жауап болып табылады. Гематологиялық жауап келесі бір немесе бірнеше критерийлерге сәйкес келуі ретінде анықталды: 1) тромбоциттер санының бастапқы деңгейден 20 000/мкл-ге дейін ұлғаюы немесе кемінде 8 апта ішінде трансфузияларға қажеттілік болмаған кезде тромбоциттер санының тұрақтануы; 2) гемоглобиннің > 1,5 г/дл-ге дейін артуы немесе эритроциттер трансфузиясының ≥ 4 бірлікке дейін 8 апта ішінде төмендеуі; 3) нейтрофилдердің (НАС) абсолюттік санының 100% - ға ұлғаюы немесе нейтроциттер санының (НАС) 100% - ға ұлғаюы немесе НАС > 0,5 x 109/л ұлғаюы. Гематологиялық жауап көрсеткіші 40 % (17/43 пациент; 95% СА 25, 56) құрады, жауаптардың көпшілігі бір сызықты (13/17, 76%) болды, бұл ретте 1 үш сызықты жауап және аптасына 3 екі сызықты жауап 12 болды. Егер емге гематологиялық жауаптың болмауы немесе трансфузияға қажеттіліктің болмауы байқалса, элтромбопагты қолдану 16 аптадан кейін тоқтатылды. Емге жауап берген пациенттер зерттеуді жалғастыру кезеңінде емді жалғастырды. Барлығы 14 пациент зерттеуді жалғастыру кезеңіне енгізілді. Осы пациенттердің тоғызында көпсызықты жауапқа қол жеткізілді, 9-ның 4-уі емді жалғастырды, ал 5-уі элтромбопагты қолдана отырып ем азайды және емге жауап сақталды (кейінгі бақылаудың орташа кезеңі: 20,6 ай, диапазон: 5,7-ден 22,5 айға дейін). Қалған 5 пациент емді тоқтатты, үшеуі 3 айда ұзартылған фазаның келуі нашарлау себебі бойынша. Элтромбопагпен емдеу кезінде 59% - да (23/39) тромбоциттер трансфузиясына қажеттілік болмауы (тромбоциттер трансфузияынсыз 28 күн) пайда болды және 27% - да (10/37) эритроциттер трансфузиясына қажеттілік болмауы (эритроциттер трансфузияынсыз 56 күн) пайда болды. Емге жауабы жоқ адамдарда тромбоциттер трансфузиясы жоқ ең ұзақ кезең 27 күнді (орта есеппен) құрады. Емдеуге жауап берген адамдарда тромбоциттер трансфузиясы жоқ ең ұзақ кезең 287 күнді (орта есеппен) құрады. Емдеуге жауабы жоқ адамдарда эритроциттер трансфузиясы жоқ ең ұзақ кезең 29 күнді (орта есеппен) құрады. Емдеуге жауап берген адамдар үшін эритроциттер трансфузиясы жоқ ең ұзақ кезең 266 күнді (орташа) құрады. Бастапқы деңгейде трансфузияларға қажеттілік болған емдеуге жауап берген адамдардың 50 % - ға жуығы тромбоциттер де, бастапқы деңгеймен салыстырғанда эритроциттер де трансфузияларға деген қажеттіліктің >80% - ын көрсетті. ТАА бар емдеуге қиын пациенттердің қатысуымен II фазаның салыстырылмайтын ашық зерттеуін жалғастыратын қолдаушы зерттеудің (ELT116826 зерттеу) алдын ала нәтижелері қарама-қайшы нәтижелер көрсеткен жоқ. Деректер 6 айда пациенттердің 52% хабарланатын емдеуге гематологиялық жауабы бар жоспарланған 60 пациенттің 21-не дейін шектелген. Пациенттердің 45 % - ында көп сызықтық жауаптар хабарланған.

Дозалау режимі Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеуді гематологиялық патологияcы бар пациенттерді, сондай-ақ созылмалы С гепатиті мен оның асқынуларын емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі және қолдауы тиіс. Элтромбопаг NOBEL® препаратын дозалау режимі тромбоциттер санының негізінде әркімге жеке тағайындалады, бірақ емдеудің мақсаты тромбоциттер санын қалыпқа түсіру емес. Пациенттердің көпшілігінде тромбоциттер санының жоғарылауы емдеудің 1-2 аптасынан соң болады. Элтромбопаг NOBEL® препараты антацидтерді, сүт өнімдерін немесе құрамында поливалентті катиондары (алюминий, кальций, темір, магний, селен және мырыш) бар минералды қоспаларды қабылдауға дейін, кем дегенде, 4 сағат бұрын немесе одан кейін 4 сағаттан соң қабылдануы тиіс. Элтромбопаг NOBEL® препаратын құрамында кальций мөлшері мардымсыз (50 мг-ден аз) немесе одан да дұрысы мүлде кальцийсіз тамақпен қабылдауға болады. Иммундық (бастапқы) тромбоцитопения Кемінде 50 000/мкл тромбоциттер деңгейіне жету және оны сақтап тұру үшін ең төмен тиімді дозаны пайдаланыңыз. Препарат дозасын түзету жүргізілген емге жауап негізінде жүзеге асы-рылуы тиіс, ол тромбоциттер санымен анықталады. Препаратты тром-боциттердің қалыпты мөлшерінде қолданбаңыз. Тромбоциттер деңгейі, орта есеппен, препарат қабылдаудың басталуынан 1-2 апта өткенде жоғарылайды және оны тоқтатудан кейін 1-2 апта өткенде төмендейді. Ересектер, 6-дан 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер Элтромбопаг NOBEL® препаратының ұсынылған бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 50 мг құрайды. Азиядан шыққан пациенттер үшін (жапондар, қытайлар, тайлықтар, Тайвань тұрғындары және корейлер) препараттың бастапқы дозасы 25 мг құрауы тиіс. 1 жастан 5 жасқа дейінгі балалар Элтромбопаг NOBEL® препаратының ұсынылған бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 25 мг құрайды. Дозаны бақылау және түзету Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеу басталған соң қан кету қаупін төмендету мақсатында кемінде 50 000/мкл тромбоциттер деңгейін сақтау үшін ұтымды дозаға жету қажет. Тәулігіне 75 мг дозадан асырмаңыз. Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеудің бүкіл курсы бойына гематологиялық талдаулар мен бауыр функциясын бақылау жүйелі жүргізілуі тиіс. Препарат дозасын түзету 3 кестедегі деректерге сәйкес атқарылады. Элтромбопаг NOBEL® препаратымен ем кезінде тромбоциттер саны тұрақтанғанша (ең кемі 4 апта ішінде 50000/мкл), тромбоциттерді және шеткері қан алуды қоса, қанның пішінді элементтерінің толық көрінісін апта сайын бағалау қажет. Тұрақтанудан кейін осы талдаулар айына 1 рет жасалуы тиіс. 1 кесте. Тромбоциттер саны — Дозаны түзету 2 апта емнен кейін < 50,000/мкл — Тәуліктік дозаны 25 мг арттыру керек, бірақ тәулігіне 75 мг-ден көп емес ≥ 50,000/мкл-ден 150,000/мкл дейін — Қан кетулерді болдырмау немесе қан кетуді азайту мақсатында тромбоциттер санын сақтап тұру үшін ең төмен дозаны және/немесе ИТП қатарлас емдеуді қолдану керек. ≥ 150,000/мкл-ден 250,000/мкл дейін — Тәуліктік дозаны 25 мг азайту керек. Пациенттің тромбоциттер деңгейі жағынан жауапты, дозаны азайтудан кейін, кем дегенде, 2 апта ішінде күту керек. > 250,000/мкл — Препаратпен емдеуді тоқтатып, тромбоциттер санына мониторинг жиілігін аптасына 2 ретке дейін арттыру керек. Тромбоциттер саны 100,000/мкл-ден кем азайғанда емдеуді 25 мг дейін азайтылған редукцияланған тәуліктік дозада жаңғыртқан жөн. Дозаны азайту немесе арттыру жағына қарай стандартты түзету күніне 25 мг құрауы тиіс. Алайда, кейбір пациенттерде әртүрлі күндерде алуан түрлі дозаларын біріктіру қажет болуы мүмкін. Элтромбопаг NOBEL® препараты дозасына жасалған кез келген түзетуден кейін тромбоциттер санын, кем дегенде, 2-3 апта бойы апта сайын бақылап отыру керек. Дозаны әрі қарай түзетуді қарастыру үшін пациенттің тромбоциттер деңгейі жағынан берілетін жауапты, дозаны түзетуден кейін, кем дегенде, 2 апта ішінде, ал бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде 3 апта ішінде күту керек. Препаратты тоқтату Егер 75 мг дозамен емдеудің 4 аптасы өткенде тромбоциттер санының қанағаттанарлық көбеюі байқалмаса, Элтромбопаг NOBEL® препаратын қабылдау тоқтатылуы тиіс. Пациенттер мезгіл-мезгіл медициналық тексеруден өтуі тиіс және емдеуді жаңғырту шешімін емдеуші дәрігер жеке өзі қабылдауына болады. Препаратты тоқтатқанда тромбоцитопения жаңғыруы мүмкін. Созылмалы С гепатиті кезіндегі тромбоцитопения Элтромбопаг NOBEL® препаратын вирусқа қарсы әртүрлі препараттармен біріктірілімде тағайындағанда оларды тағайындау мен қолдану тәсіліне қатысты тұстардың егжей-тегжейін жан-жақты бағалау үшін осы препараттардың нұсқаулығымен мұқият танысып шығу қажет. Вирусқа қарсы ем жүргізуді бастау және оңтайландыру үшін тромбоциттердің оңтайлы мөлшеріне жетуге және сақтауға қажетті Элтромбопаг NOBEL® препаратының ең төмен тиімді дозасын пайдаланыңыз. Вирусқа қарсы ем кезінде емдеудің мақсаты тромбоциттер санын қан кетудің асқыну қаупінің алдын алатын әдетте 50 000-75 000/мкл жуық деңгейде сақтау болуы тиіс. Тромбоциттер санының >75 000/мкл болуына жол бермеу қажет. Препарат дозасын түзету жүргізілген емге жауап негізінде атқарылуы тиіс, ол тромбоциттер санымен анықталады. Препаратты тромбоциттер санын қалыпқа түсіру үшін қолданбаңыз. Тромбоциттер деңгейі препарат қабылдау басталуынан, орта есеппен, 1 апта өткен соң жоғарылайды. Элтромбопаг NOBEL® препаратының ұсынылған бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 25 мг құрайды. Шығыс Азиядан шыққан пациенттерде (жапондар, қытайлар, тайлықтар, Тайвань тұрғындары және корейлер) немесе бауыр жеткіліксіздігі жеңіл дәрежедегі пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Дозаны бақылау және түзету Препарат дозасын 25 мг қадаммен түзету вирусқа қарсы емді бастауға қажетті тромбоциттер санына жеткенше әр 2 апта сайын жасалады (4 кесте). Вирусқа қарсы препараттармен ем басталғанша апта сайын тромбоциттер деңгейін бақылап отыру қажет. Вирусқа қарсы ем жүргізу кезінде жеткізілетін пегинтерферон дозасын азайтып алмас үшін, қажеттілігіне қарай, Элтромбопаг NOBEL® препаратының дозасын түзету керек. Вирусқа қарсы ем жүргізу кезінде тромбоциттер саны тұрақтанғанша, тромбоциттерді және шеткері қан алуды қоса, қанның пішінді элементтерінің толық көрінісін апта сайын бағалау қажет. Тұрақтанудан кейін осындай талдаулар айына 1 рет жасалуы тиіс. Ең жоғары тәуліктік дозасын 100 мг-ден асырмаңыз. Пегинтерферон альфа немесе рибавиринді дозалау бойынша спецификалық нұсқаулар үшін осы препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықтармен мұқият танысып шығыңыз. 2 кесте. Тромбоциттер саны — Дозаны түзету Емнің 2-ші аптасынан соң < 50,000/мкл — Тәуліктік дозаны 25 мг арттыру керек, бірақ тәулігіне 100 мг-ден артық емес ≥50 000/мкл ≤100 000/мкл дейін — Пегинтерферон дозасы төмендеуін болдырмау үшін элтромбопагтың ең аз дозасын пайдаланыңыз ≥ 100,000/мкл-ден 150,000/мкл дейін — Тәуліктік дозаны 25 мг азайту керек. Пациенттің тромбоциттер деңгейі жағынан жауапты, дозаны азайтудан соң, кем дегенде, 2 апта ішінде күту керек. > 150,000/мкл — Препаратпен емдеуді тоқтатып, тромбоциттер санына мониторинг жиілігін аптасына 2 ретке дейін ұзарту керек. Тромбоциттер саны 100 000/мкл-ден төмен азайғанда күндізгі дозасын 25 мг қысқартып, емдеуді жаңғыртқан жөн*. * - элтромбопагтың күндізгі 25 мг дозасын қабылдайтын пациенттер үшін келесі барлық күндерде 25 мг-ден бастап дозалау мүмкіндігін жаңғыртуды қарастыру керек * - вирусқа қарсы емнің басында тромбоциттер деңгейі төмендеуі мүмкін, сондықтан элтромбопаг дозасын дереу өзгертуден аулақ болу керек Препаратты тоқтату Егер 100 мг дозадағы элтромбопагпен 2 апталық емнен кейін вирусқа қарсы емді бастауға қажетті тромбоциттер деңгейіне қол жеткізілмесе, элтромбопагпен емдеу тоқтатылуы тиіс. Элтромбопагпен ем, егер қарама-қайшы көрсетілімдер болмаса, вирусқа қарсы ем аяқталғанда тоқтатылуы тиіс. Сондай-ақ тромбоциттердің жоғары деңгейі және бауыр функциясының бұзылуы да препаратты тоқтатуға көрсетілімдер болып табылады. Ауыр апластикалық анемия Бастапқы дозалау режимі Элтромбопаг NOBEL® препаратының бастапқы дозасы тәулігіне 1 рет 50 мг құрайды. Азиялық нәсіл пациенттерінде (қытайлар, жапондар, корейлер, тайлықтар және Тайвань тұрғындары сияқты) препаратымен емдеуді тәулігіне 1 рет 25 мг дозадан бастау керек. Емдеу пациенттерде 7 хромосоманың цитогенетикалық аномалиялары болған жағдайда басталуы тиіс. Дозаны мониторингтеу және түзету Гематологиялық жауапқа жету үшін, әдетте, дозаны 150 мг дейін титрлеу қажет болады, бұл Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеу басталуынан кейін 16 аптаға дейін уақыт алуы мүмкін. Элтромбопаг NOBEL® препаратының дозасын тромбоциттердің мақсатты саны ≥ 50000/мкл жетуге қажетті дозаға дейін әр 2 аптада 50 мг тең болатын қадамдық арттырумен таңдау керек. Доза тәулігіне 150 мг-ден аспауы тиіс. Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеу курсының бүкіл уақытында клиникалық гематологиялық көрсеткіштерін және бауыр тестілерін жүйелі мониторингтеу және 5 кестеде көрсетілген ережелерге сәйкес тромбоциттер саны негізінде Элтромбопаг NOBEL® препаратының дозасын түзету керек. 3 кесте. ААА пациенттер үшін Элтромбопаг NOBEL® препаратының дозасын түзету Тромбоциттер саны — Дозасын түзету немесе жауап Ең кемі емнің 2 аптасы бойына < 50000/мкл — Тәуліктік дозаны 50 мг арттыру, бірақ тәулігіне 150 мг-ден жоғары емес. Азиялық нәсілді немесе бауыр функциясы бұзылуы бар пациент-терге препаратты тәулігіне 1 рет 25 мг дозада қабылдау керек, дозаны 50 мг арттыру алдында тәуліктік дозаны 50 мг дейін арттыру. ≥ 50000/мкл-ден ≤ 150000/мкл дейін — Тромбоциттер санын демеу үшін ең аз тиімді дозаны қолдану керек. ≥ 150000/мкл-ден ≤ 250000/мкл дейін — Тәуліктік дозаны 50 мг азайту керек. 2 аптадан соң жаңа доза әсерін бағалау және дозаны одан әрі түзету шешімін қабылдау. > 250000/мкл — Элтромбопаг NOBEL® препаратын қабылдауды ең кемі 1 аптаға тоқтату. Тромбоциттер саны < 100000/мкл жетуден кейін емді 50 мг азайтылған дозада жаңғыртқан жөн. Емге үш желілік жауабы бар тұлғаларда дозаны біртіндеп азайту (лейкоциттер, эритроциттер және тромбоциттер) Тромбоциттер саны > 50 000/мкл деңгейге жеткен бойда эритроцитарлық масса трансфузиясынсыз гемоглобин концентрациясы > 10 г/дл жетсе және нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) > 1 x 109/л жетсе және бұл көрсеткіштер кемінде 8 апта бойына сақталса, Элтромбопаг NOBEL® препаратының дозасын 50% азайту керек. Егер көрсеткіштер дозаны азайтудан кейін 8 апта өткенде тұрақты болып қалса, Элтромбопаг NOBEL® препаратын қабылдауды тоқтату және қан көрсеткіштерін бақылап отыру керек. Егер тромбоциттер саны < 30 000/мкл дейін төмендесе, гемоглобин концентрациясы < 9 г/дл дейін төмендесе немесе НАС < 0,5 x 109/л құраса, Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеуді бұрынғы дозада жаңғыртуға болады. Препаратты тоқтату Гематологиялық жауап болмаған жағдайда Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеуді 16 аптадан кейін тоқтату керек. Жаңа цитогенетикалық ауытқулар пайда болған жағдайда Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру қажет. Сондай-ақ тромбоциттер саны тарапынан шамадан тыс жауап болған (кестеде көрсетілгендей) немесе бауырдың функционалдық сынамалары нәтижелерінің маңызды ауытқулары жағдайында Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емді тоқтату қажет болады. Пациенттердің ерекше топтары Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер Қауіпсіздігі мен тиімділігі жөніндегі деректер жеткіліксіз болуы себепті, Элтромбопаг NOBEL® препаратын созылмалы ИТП бар бір жасқа дейінгі балаларда қолдану ұсынылмайды. Элтромбопаг NOBEL® препаратын созылмалы тромбоцитопениямен немесе ААА байланысты СГВ бар балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдерде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады. Деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер Элтромбопаг NOBEL® препаратын 65 жастағы және одан асқан пациенттерде қолдану жөнінде шектеулі деректер бар, әрі препаратты 85 жастан асқан ИТП бар пациенттерде клиникалық қолдану тәжірибесі жоқ. 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде, жастау пациенттермен салыстырғанда, препарат қауіпсіздігінің клиникалық мәнді айырмашылықтары болмады. Элтромбопаг NOBEL® препаратын СГВ және ААА бар 75 жастан асқан пациенттерде қолдану жөнінде шектеулі деректер бар. Осындай пациенттерде сақтық таныту қажет. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде Элтромбопаг NOBEL® препаратын сақтықпен қолдану және, мысалы, қан сарысуы креатининін бақылау және/немесе несеп талдауын орындау жолымен мұқият мониторинг өткізу қажет. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер Элтромбопаг NOBEL® препаратын идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпурасы (ИТП) бар пациенттерде, бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 5-тен көп) тағайындау сақтықпен жүргізілуі тиіс. Препаратты осындай пациенттерде қабылдау қажет болса, Элтромбопаг NOBEL® препаратының бастапқы дозасы күніне бір рет 25 мг құрайды. Дозаны арттыру жағына қарай түзету ем басталған соң 3 апта өтпес бұрын жүргізілмеуі тиіс. Созылмалы С гепатиті вирусымен тромбоцитопениясы және бауыр функциясының жеңіл бұзылуы бар (ауырлық балы Чайлд-Пью шкаласы бойынша жіктеуге сәйкес ≤ 6) пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Созылмалы С гепатиті вирусы және бауыр функциясының бұзылуымен ауыр апластикалық анемиясы бар пациенттерде Элтромбопаг NOBEL® препаратын қолдану тәулігіне бір рет 25 мг дозадан басталуы тиіс. Элтромбопаг NOBEL® препаратын қолдану басталған соң бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде, дозаны арттырмастан бұрын, 2 апталық аралықты қадағалау қажет. Инвазиялық емшараға дайындық жағдайында Элтромбопаг NOBEL® препаратын қолданумен ем қабылдайтын үдемелі созылмалы бауыр жеткіліксіздігімен тромбоцитопениясы бар пациенттерде немесе вирусқа қарсы ем алып жүрген СГВ бар пациенттерде бауыр жеткіліксіздігін және тромбоэмболиялық құбылыстарды қоса, жағымсыз құбылыстардың қаупі жоғары болады. Азиялық нәсілді пациенттер Пациенттерде – Азиядан шыққандар мен олардың тұрғындарына және олардың ұрпақтарында (мысалы, қытайлықтар, жапондықтар, тайлықтар, Тайвань тұрғындары және корейлер) ИТП және созылмалы С гепатиті кезіндегі тромбоцитопения жағдайында препаратты тәулігіне бір рет азайтылған 25 мг бастапқы дозада тағайындау ұсынылады. Осыған ұқсас доза (тәулігіне 25 мг) бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде екі жағдайда да старттық сипатта тағайындалады. Пациенттің тромбоциттер санына мониторинг жасау және одан әрі дозаны түзету үшін стандартты критерийлер мен нұсқауларды жүзеге асыру қажет. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медиициналық қызметкер кеңесіне жүгінген жөн Егер препаратты қолдану туралы сұрақтар туындаса, емдеуші дәрігерге хабарласыңыз.

- әсер етуші затқа немесе препараттың кез келген қосымша заттарына аса жоғары сезімталдық

ИТП емі Ағзалар жүйесінің класы — Жиілігі — Жағымсыз реакция Инфекциялық және паразиттік аурулар — Өте жиі — Назофарингит♦, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары♦ Жиі — Фарингит, тұмау, ауыз қуысының герпесі, пневмония, синусит, тонзиллит, тыныс жолдарының инфекциялары, гингивит Жиі емес — Тері инфекциялары Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Жиі емес — Ішектің ректосигмоидты бөлігінің обыры Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Жиі — Анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, гемоглобин деңгейінің төмендеуі, лейкоциттер деңгейінің төмендеуі Жиі емес — Анизоцитоз, гемолиздік анемия, миелоцитоз, таяқшалы-ядролы нейтрофилдер деңгейінің жоғарылауы, миелоциттер болуы, тромбоциттер деңгейінің жоғарылауы, гемоглобин деңгейінің жоғарылауы Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар — Жиі емес — Жоғары сезімталдық Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Жиі — Гипокалиемия, тәбеттің төмендеуі, қанда несеп қышқылы деңгейінің жоғарылауы Жиі емес — Анорексия, подагра, гипокальциемия Психика бұзылулары — Жиі — Ұйқының бұзылуы, депрессия Жиі емес — Апатия, көңіл-күйдің өзгеруі, жылауықтық Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Жиі — Парестезия, гипестезия, ұйқышылдық, бас сақинасы Жиі емес — Тремор, тепе-теңдік бұзылуы, сезімталдық бұзылысы, гемипарез, аурасы бар бас сақинасы, шеткері нейропатия, шеткері сенсорлы нейропатия, сөйлеу қабілетінің бұзылуы, уытты нейропатия, тамырлық бас айналуы Көру мүшесі тарапынан бұзылулар — Жиі — Көздің құрғауы, көрудің бұлыңғырлануы, көздің ауыруы, көру өткірлігінің төмендеуі Жиі емес — Көз бұршағының бұлыңғырлануы, астигматизм, кортикальді катаракта, көз жасының көп ағуы, торқабыққа қан құйылу, ретинальді пигментті эпителиопатия, көру қабілетінің бұзылуы, көру өткірлігін тексеру нәтижелерінің қалып шегінен ауытқуы, блефарит, құрғақ кератоконъюнктивит Есту мүшесі және тепе-теңдік тарапынан бұзылулар — Жиі — Құлақтың ауыруы, вертиго Жүрек тарапынан бұзылулар — Жиі емес — Тахикардия, жедел миокард инфарктісі, жүрек-қантамыр жүйесінің аурулары, цианоз, синустық тахикардия, электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы Тамырлар тарапынан бұзылулар — Жиі — Терең веналар тромбозы, гематома, беттің және дененің жоғарғы жартысының ысынып кетуі Жиі емес — Эмболия, беткейлік веналар тромбофлебиті, гиперемия Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Жөтел♦ Жиі — Орофарингеальді ауыру, ринорея♦ Жиі емес — Өкпе артериясы эмболиясы, өкпе инфарктісі, мұрынның жайсыздануы, жұтқыншақтың ауыз бөлігінде сулы бөртпелер түзілуі, мұрын қойнауларының аурулары, ұйқы кезіндегі апноэ синдромы Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Жүрек айну, диарея♦ Жиі — Ойық жаралы стоматит, тіс ауыруы♦, құсу, іштің ауыруы♦, ауыздан қан кету, метеоризм * Өте жиі ИТП бар балаларда Жиі емес — Ауыз кеберсуі, глоссодиния, іш аумағындағы сезімталдық, нәжіс түсінің өзгеруі, тамақтан улану, жиілеген дефекация, қан құсу, ауыз қуысының жайсыздануы Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы† Жиі — Аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы†, гипербилирубинемия, бауыр функциясының бұзылуы Жиі емес — Холестаз, бауырдың ошақты зақымдануы, гепатит, бауырдың дәрілік зақымдануы Тері және теріасты шелі тарапынан бұзылулар — Жиі — Бөртпе, алопеция, қатты терлеп кету, жайылған қышыну, петехиялық қан құйылу Жиі емес — Есекжем, дерматоз, суық тер, эритема, меланоз, пигментацияның бұзылуы, тері түсінің өзгеруі, терінің қабыршақтануы Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Арқаның ауыруы Жиі — Миалгия, бұлшықеттердің түйілуі, қаңқа-бұлшықет ауырулары, сүйектердің ауыруы, омыртқаның ауыруы Жиі емес — Бұлшықет әлсіздігі Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі — Протеинурия, қанда креатинин деңгейінің жоғарылауы, бүйрек жеткіліксіздігімен тромбоздық микроангиопатия Жиі емес — Бүйрек жеткіліксіздігі, лейкоцитурия, жегілік нефрит, никтурия, қанда мочевина деңгейінің жоғарылауы, несептегі ақуыз-креатинин қатынасының артуы Жыныс мүшелері және сүт безі тарапынан бұзылулар — Жиі — Меноррагия Жалпы бұзылыстар және препарат енгізген жердегі бұзылулар — Жиі — Қызба, кеуде қуысының ауыруы, астения *Өте жиі ИТП бар балаларда Жиі емес — Ысыну сезімі, тамыр тесілген жерден қан кету, үрейді сезіну, жараның қабынуы, жалпы дімкәстану сезімі, бөгде денені сезіну Зертханалық көрсеткіштер өзгерістері — Жиі — Қанда сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы Жиі емес — Қанда альбумин деңгейінің жоғарылауы, қанда жалпы ақуыздың артуы, қанда альбумин төмендеуі, несепте pH төмендеуі Жарақаттар, уланулар және емшалар асқынулары — Жиі емес — Күнге күю ♦ Қосымша жағымсыз реакциялар балалардағы (1 жастан 17 жасқа дейін) зерттеулерде байқалды. † Аланинаминотрансфераза және аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы жиілігі аз болса да бір мезгілде болуы мүмкін. ‡ Қолдану дұрыс болатын терминдермен топтық термин: бүйректің жедел жеткіліксіздігі және бүйрек жеткіліксіздігі. С гепатиті вирусы бар пациенттер қауымында (элтромбопаг интерферонмен және рибавиринмен біріктірілімде) Ағзалар жүйесінің класы — Жиілігі — Қолайсыз реакция Инфекциялық және паразиттік аурулар — Жиі — Несеп шығару жолдарының инфекциялары, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, бронхит, назофарингит, тұмау, ауыз қуысы герпесі Жиі емес — Гастроэнтерит, фарингит Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Жиі — Бауырдың қатерлі жаңа түзілімі Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Анемия Жиі — Лимфопения Жиі емес — Гемолиздік анемия Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Тәбеттің төмендеуі Жиі — Гипергликемия, дене салмағынан шамадан тыс айрылу Психика бұзылулары — Жиі — Депрессия, үрей сезімі, ұйқының бұзылуы Жиі емес — Сананың шатасуы, қозу Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Бас ауыру Жиі — Бас айналу, зейін қоюдың бұзылуы, дәм сезудің бұзылуы, бауыр энцефалопатиясы, мәңгіру, есте сақтаудың нашарлауы, парестезия Көру мүшесі тарапынан бұзылулар — Жиі — Катаракта, торқабық астына экссудат жиналуы, көздің құрғауы, ақ қабықтың сарғаюы, торқабыққа қан құйылу Жиі — Вертиго Жүрек тарапынан бұзылулар — Жиі — Жүректің жиі соғуы Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Жөтел Жиі — Ентігу, орофарингеальді ауыру, дене жүктемесі кезінде ентігу, ылғалды жөтел Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Жүрек айну, диарея Жиі — Құсу, асцит, іштің ауыруы, іштің жоғарғы бөлімдерінің ауыруы, диспепсия, ауыздың құрғауы, іш қату, іштің кебуі, тіс ауыруы, стоматит, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, геморрой, іштің жайсыздану сезімі, өңеш веналарының варикозды кеңеюі Жиі емес — Өңештің варикозды кеңейген веналарынан қан кету, гастрит, афтозды стоматит Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі — Гипербилирубинемия, сарғаю, бауырдың дәрілік зақымдануы Жиі емес — Қақпа венасының тромбозы, бауыр жеткіліксіздігі Тері және теріасты шелі тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Қышыну Жиі — Бөртпе, терінің құрғауы, экзема, қышынулы бөртпе, эритема, қатты терлеп кету, жайылған қышыну, алопеция Жиі емес — Терінің зақымдануы, тері түсінің өзгеруі, тері гиперпигментациясы, түнгі тершеңдік Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Миалгия Жиі — Артралгия, бұлшықеттердің түйілуі, арқаның ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы, қаңқа-бұлшықет ауыруы, сүйектердің ауыруы Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі емес — Бүйрек жеткіліксіздігімен тромбоздық микроангиопатия*, дизурия Жалпы бұзылыстар және препарат енгізген жердегі бұзылулар — Өте жиі — Қызба, қатты қажу, тұмау тәрізді ауру, астения, қалтырау Жиі — Ашушаңдық, ауыру, жалпы дімкәстану сезімі, препаратты енгізген жердегі реакция, кеуденің экстракардиальді ауыруы, ісінуге бейімділік, шеткері ісінулер Жиі емес — Инъекция орнындағы қышыну, инъекция орнындағы бөртпе, кеуде қуысы аумағындағы жайсыздық Зертханалық көрсеткіштер өзгерістері — Жиі — Қанда билирубин деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының төмендеуі, қанда лейкоциттер деңгейінің төмендеуі, гемоглобин деңгейінің төмендеуі, қанда нейтрофилдер деңгейінің төмендеуі, халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) артуы, ішінара белсендірілген тромбопластин уақытының (ІБТУ) ұзаруы, қанда глюкоза деңгейінің жоғарылауы, қанда альбумин деңгейінің төмендеуі Жиі емес — Электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы † Қолдану дұрыс болатын терминдермен топтық термин: олигурия, бүйрек жеткіліксіздігі және бүйрек функциясының бұзылуы ААТ бар пациенттер қауымында Ағзалар жүйесінің класы — Жиілігі — Жағымсыз реакция Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Жиі — Нейтропения, көкбауыр инфарктісі Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Жиі — Темірмен қатты қанығу, тәбеттің төмендеуі, гипогликемия, тәбеттің артуы Психика бұзылулары — Жиі — Үрей сезімі, депрессия Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Бас ауыру, бас айналу Жиі — Синкопе Көру мүшесі тарапынан бұзылулар — Жиі — Көздің құрғауы, катаракта, ақ қабықтың сарғаюы, бұлыңғыр көру, көру өткірлігінің төмендеуі, шыны тәрізді денеде жүзіп жүретін тұмандану Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Жөтел, орофарингеальді ауыру, ринорея Жиі — Мұрынан қан кету Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Диарея, жүрек айну, қызылиектер қанағыштығы, іштің ауыруы Жиі — Ауыздың шырышты қабығында сулы бөртпелер түзілуі, ауыз қуысының ауыруы, құсу, іштің жайсыздану сезімі, іш қату, іштің кебуі, дисфагия, нәжіс түсінің өзгеруі, тілдің ісіп кетуі, асқазан-ішек жолы моторикасының бұзылуы Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы Жиі — Қанда билирубин деңгейінің жоғарылауы (гипербилирубинемия), сарғаю Белгісіз — Бауырдың дәрілік зақымдануы* * ИТП және СГВ бар пациенттерде бауырдың дәрілік зақымдану жағдайлары хабарланды Тері және теріасты шелі тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Петехиялық қан құйылулар, бөртпе, қышыну, есекжем, терінің зақымдануы, макулезді бөртпе Белгісіз — Тері түсінің өзгеруі, терінің гиперпигментациясы Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Артралгия, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықеттердің түйілуі Жиі — Арқаның ауыруы, миалгия, сүйектердің ауыруы Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі — Хроматурия Жалпы бұзылыстар және препарат енгізген жердегі бұзылулар — Өте жиі — Шаршау, қызба, қалтырау Жиі — Астения, шеткері ісінулер, жалпы дімкәстану сезімі Зертханалық көрсеткіштер өзгерістері — Жиі — Қанда креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы Күдік тудыратын жағымсыз реакциялар туралы есептілік Жағымсыз реакциялар туралы есептілік Элтромбопаг NOBEL® препаратының пайдасы мен қаупін әріқарай бағалау үшін өте маңызды, осыған орай, компания медицина қызметкерлерінен барлық күмәнді жағымсыз реакциялар жөнінде хабарлауды өтінеді. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: жайылмаған бөртпе, өткінші брадикардия, қажу және трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы. Тромбоциттер саны көрсетілген дозаны қабылдаудан кейін 18-ші күні 672,000/мкл, ең жоғарысы 929,000/мкл мөлшеріне жетті. Осы өзгерістер қайтымды болды. Емі: артық дозаланған жағдайда тромбоциттер санының едәуір көбеюі болып, ол тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынуларға әкелуі мүмкін. Артық дозалану жағдайында элтромбопагтың байланысуы және сіңуін азайту үшін құрамында металл катиондары, мысалы, кальций, алюминий немесе магний бар препараттарды ішке қабылдау мәселесін қарастыру керек. Тромбоциттер санын мұқият бақылауға алған жөн. Элтромбопаг емдеу дозалау режимі бойынша нұсқауларға сәйкес жаңғыртылады. Бүйректік экскреция қан плазмасы ақуыздарымен белсенді байланысатын элтромбопаг шығарылуының негізгі жолы болмағандықтан, гемодиализ элтромбопагтың организмнен шығарылуын едәуір жылдамдатудың тиімді әдісі емес.

С гепатиті бар ИТП және бауырдың созылмалы үдемелі ауруы бар пациенттерде болатын бауырдың өлімге әкелуі мүмкін декомпенсациясы және тромбоэмболиялық асқынуларын қоса, жағымсыз әсерлер туындауының жоғары қаупі бар, бұл олар интерферон негізіндегі еммен біріктірілімде элтромбопагпен емдеуден өтіп жүрген кезде альбуминнің ≤ 35 гр\л төмен деңгейімен немесе ≥ 10 бауыр ауруының соңғы сатысының моделімен анықталады. Осындай пациенттерге элтромбопагпен емдеу тек үдемелі сатыдағы С гепатитін емдеу тәжірибесі бар дәрігерлер және тек егер тромбоцитопения қаупі немесе вирусқа қарсы емді ауыстыру осыны барынша қажет етсе ғана тағайындауы тиіс. Емдеу тағайындалғанда пациенттерге мұқият медициналық бақылау орнатылуы тиіс. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы дәрілермен біріктіру Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы дәрілермен біріктірілімде С гепатитін емдеу кезіндегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады. Гепатоуыттылық қаупі Элтромбопаг NOBEL® препаратын қолдану бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің ауытқуын, бауырдың ауыр уытты зақымдануын туындатуы мүмкін. Сарысулық АЛТ, АСТ және билирубин деңгейлері Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеу басталғанша бағаланып, артынан дозаны титрлеу кезінде әр 2 аптада, сондай-ақ тұрақты дозаны тағайындаудан кейін ай сайын бақылап отыру қажет. Билирубин деңгейі жоғарылаған жағдайда билирубин фракциясына сандық анықтама жасау қажет. Бауыр функциясы тестілерінің ауытқуы анықталған соң қайта зерттеу 3-5 күн ішінде жүргізіледі. Ауытқу расталған жағдайда осы құбылыс шешілетін, ол тұрақтанатын, немесе көрсеткіштер бастапқы деңгейге оралатын сәтке дейін мониторинг жалғасады. Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеу АЛТ деңгейі жоғарылаған: бауыр функциясы қалыпты пациенттердегі 3 есе ұлғаю немесе емдеуді бастар алдында АЛТ және АСТ мәндері жоғары пациенттердегі (немесе қалыптың жоғарғы шегінен > 5 есе асып кеткенде, қандай шаманың аз екеніне байланысты) бастапқы деңгейден 3 есе ұлғаю, сондай-ақ мынадай белгілер болған жағдайда тоқтатылады: - АЛТ деңгейі ұлғаюының үдеуі - 4 апта және одан көп уақыт ішінде АЛТ деңгейінің ұлғаюы - АЛТ деңгейі ұлғаюының тікелей билирубин деңгейінің жоғарылауымен бірігуі - АЛТ деңгейі ұлғаюының бауыр зақымдануының клиникалық симптомдарымен немесе бауыр функциясының декомпенсациясы белгілерімен бірігуі Бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерге Элтромбопаг NOBEL® препаратын абайлап тағайындау керек. Бауыр жеткіліксіздігімен қатарласқан ИТП және ААА бар пациенттерде Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеу төмендеген дозаны тағайындаудан басталады. Бауыр декомпенсациясы (интерферонмен пайдаланғанда) Бауыр циррозы қатарласатын созылмалы С гепатиті бар пациенттер альфа интерферон қолданған жағдайда өліммен аяқталуы мүмкін бауыр деком-пенсациясының дамуы бойынша қауіп тобында болады. Альбумин деңгейі төмен (< 3.5 г/дл) немесе бауыр ауруының терминалдық сатысындағы (≥ 10) пациенттер бауыр декомпенсациясының көп даму қаупіне бейім. Тиісінше, осы пациенттер бауыр декомпенсациясының белгілері мен симптомдарының дамуы тұрғысынан дәрігердің жіті қадағалауында болуы тиіс. Оны тоқтату критерийлері туралы ақпарат алу үшін интерферон қолдану жөніндегі нұсқаулықпен мұқият танысу керек. Егер вирусқа қарсы ем бауыр декомпенсациясының даму себебімен тоқтатылған болса, Элтромбопаг NOBEL® препараты тоқтатылуы тиіс. Тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынулар Тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынулар теория жүзінде тромбоциттер деңгейінің қалып шегінен жоғары асып кетуі салдарынан болуы мүмкін. ИТП бар пациенттерде тромбоциттердің қалыпты және төмен деңгейлеріндегі тромбоэмболия жағдайлары анықталды. Жалпы, осындай асқыну жағдайлары – өкпе эмболиясы, терең веналар тромбозы, транзиторлы ишемиялық шабуыл, миокард инфарктісі, ишемия, ұзаққа созылатын қайтымды ишемиялық неврологиялық жеткіліксіздік 446 пациенттің 3.8% бөлігінде тіркелді. Тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынулардың белгілі қауіп факторлары (V фактор мутациясы (Leiden), антитромбин ІІІ тапшылығы, анти-фосфолипидтік синдром және т.б. сияқты) бар пациенттерге Элтромбопаг NOBEL® препаратын тағайындағанда ерекше көңіл бөлу керек. Элтромбопаг NOBEL® препаратымен ем кезінде тромбоциттер деңгейін мұқият бақылау қажет, ал тромбоциттер деңгейі қажетті межеден жоғарылаған жағдайда дозаны азайту немесе препаратты толық тоқтату нұсқаларын қарастыру керек. Элтромбопаг NOBEL® препараты қақпа венасы тромбозының даму қаупі мен оны емдеу пайдасының арақатынасын алдын ала бағалап алмай, бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша ≥ 5) қолданылмауы тиіс. Элтромбопаг NOBEL® препаратымен ем жөнінде оң шешілсе, бүкіл емдеу кезеңі бойына мұқият бақылау жүргізу қажет. Тромбоэмболия жағдайларының көпшілігі вирусқа қарсы емді тоқтатудан кейін басылды. Препарат қабылдауды бастау мен тромбоэмболияның туындау жиілігі арасында спецификалық өзара байланыс анықталмады; реакциялардың көпшілігі қайтымды болды және вирусқа қарсы емді тоқтатуды талап етпеді. Тромбоцитопениясы мен инвазиялық емшаралар жасалатын созылмалы бауыр аурулары бар пациенттердің 14 күн бойы тәулігіне бір рет 75 мг дозада Элтромбопаг NOBEL® препаратын қабылдаған жағдайда қақпа венасы тромбозының жоғары даму қаупінде болады. Тиісінше, Элтромбопаг NOBEL® препараты инвазиялық емшараларға дайындалып жүрген созылмалы бауыр аурулары бар пациенттерде қолдануға ұсынылмайды. Элтромбопагпен емдеуді тоқтатудан кейін қан кету Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеуді тоқтатудан кейін пациенттердің көпшілігінде тромбоциттер деңгейі 2 апта ішінде бастапқы деңгейіне оралады, бұл қан кетудің даму қаупін арттырады, ал кейбір жағдайларда қан кетуге әкелуі мүмкін. Тромбоциттер санын Элтромбопаг NOBEL® препаратын тоқтатудан кейін 4 апта бойы апта сайын бақылап отыру керек. Пегинтерферон, рибавирин, элтромбопагты қабылдауды тоқтатудан кейін күрделі және өлім жағдайларын қоса, асқазан-ішектен қан кету жағдайларының көбеюі тіркелді. Сондықтан пациенттерді асқазан-ішектен қан кету симптомдары жағдайында мұқият қадағалау керек. Сүйек кемігінде ретикулиннің түзілуі және сүйек кемігі фиброзының қаупі Тромбопоэтин рецепторларының агонистері, элтромбопагты қоса, сүйек кемігінде ретикулинді талшықтардың түзілу немесе жайылу қаупін арттыруы мүмкін. Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеуді бастар алдында жасушалардың морфологиялық өзгерістерінің бастапқы деңгейін анықтау үшін шеткері қан жағындысын бағалау керек. Элтромбопаг NOBEL® препаратының тұрақты дозасына жетуден кейін ай сайын лейкоцитарлық формуланы есептеумен жалпы клиникалық қан талдауы жасалады. Жетілмеген немесе дисплазиялық жасушалар анықталса, жаңа немесе бұрыннан бар морфологиялық өзгерістердің күшеюін (мысалы, тамшы тәрізді және ядролық эритроциттердің, жетілмеген лейкоциттердің пайда болуы) айқындау немесе цитопенияны анықтау үшін шеткері қан жағындысына зерттеу жүргізген жөн. Пациентте жаңа, немесе бұрыннан бар морфологиялық ауытқулар күшеюі немесе цитопения пайда болса, Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеуді тоқтатып, фиброзды анықтау мақсатында жағындыны бояуды қоса, сүйек кемігінің биопсиясын жасау мәселесін қарастыру керек. Қатерлі ісіктер және олардың үдеуі Тромбопоэтин рецепторының агонистері (TPO-R) МДС сияқты қан жүйесінің ағымдағы қатерлі ауруларының дамуын көтермелеуі мүмкін. Тромбопоэтин рецепторларының агонистері – тромбопоэздік ізашар жасушалардың және тромбоциттердің өсуіне, дифференциациясына және өндірілуіне әкелетін өсу факторлары. Тромбопоэтин рецепторлары жасушалар беткейінде экспрессияланады. Тромбопоэтин рецепторларының агонистері миелодисплазия синдромының дамуын көтермелеуі мүмкіндігінен қауіптену бар. Миелодисплазиялық синдромы бар пациенттерде бласты жасушалардың өсуі және миелодисплазиялық синдромның жедел лейкозға үдеуі білінді. Ересектерде және егде жастағы пациенттерде ИТП немесе ААА диагностикалануы тромбоцитопениямен қатар жүретін басқа клиникалық мәселелерді, әсіресе, миелодисплазиялық синдромды жоққа шығаруы тиіс. Сүйек кемігі биопсиясын жүргізу мүмкіндігін, әсіресе, шеткері бласт жасушаларының ұлғаюы сияқты жүйелік көріністері немесе бұзылулары бар 60 жастан асқан пациенттерде қарау қажет. МДС туғызған тромбоцитопенияны емдеу үшін элтромбопагтың клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмады. ААА бар пациенттердегі цитогенетикалық бұзылулар және МДС / ЖМЛ үдеуі ААА бар пациенттерде цитогенетикалық бұзылулар туындайтыны белгілі. Элтромбопагтың ААА бар пациенттерде цитогенетикалық аномалиялар қаупін арттыруы белгісіз. Цитогенетикалық бұзылуды зерттеудің орташа ұзақтығы 2,9 ай құрады. Диагноз қоюға дейінгі орташа уақыт элтромбопагпен емдеу басталуынан 3 айға созылады. Иммуносупрессиялық емге сезімтал емес немесе алдын ала қарқынды иммуносупрессиялық ем алған ААА бар пациенттерге Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеу басталуына дейін, емнің 3 айында немесе одан кейін 6 ай өткен соң цитогенетикалық зерттеумен сүйек кемігінің аспирациялық биопсиясын жасау ұсынылады. Жаңа цитогенетикалық бұзылуларды анықтағанда элтромбопагпен емдеуді жалғастырудың қаншалықты мақсатқа сай болуын бағалау қажет. Катаракта Геморрагиялар торқабық беткейінде, субретинальді немесе көз торқабығы тіндерінің шегінде байқалды. Ем үдерісінде пациенттердің көз торқабығының жай-күйін дағдылы ағымда бақылап отыру қажет. QT/QTc аралығының ұзаруы Созылмалы гепатиті мен ИТП бар пациенттерде элтромбопаг қабылдау кезінде QT/QTc аралығының ұзаруы байқалды. Емге жауаптың төмендеуі Жүргізілген емге жауаптың төмендеуі немесе дозалау режимі қадағаланғанда тромбоциттер санын қажетті деңгейде сақтаудың мүмкін болмауы, сүйек кемігінде ретикулин деңгейінің артуын бағалауды қоса, себеп болатын факторларды іздестіруді талап етеді. Элтромбопаг NOBEL® препаратының құрамында әр 100 мг 1 ммоль (23 мг) мөлшерінен аз натрий бар. Зертханалық сынақтарға араласу Элтромбопаг NOBEL® препараты өте бояулы, сондықтан да кейбір зертханалық сынақтарға кедергі болуы мүмкін. Элтромбопаг NOBEL® препаратын қабылдаған пациенттерде сарысудың түссізденуі және билирубин мен креатининді жалпы тестілеу кезінде кедергі келтіргені хабарланды. Егер зертханалық зерттеулер нәтижелері және клиникалық бақылаулар үйлесімсіз болса, басқа әдісті пайдаланып қайтадан тест өткізу нәтиженің нақтылығын анықтауға көмектесе алады. Арнайы сақтандырулар Балалар мен жасөспірімдер Жоғарыда баяндалған сақтандырулар және ИТП үшін сақтану шаралары балалар мен жасөспірімдер тобына да қолданылады. Фертильділік Еркек пен әйел фертильділігіне әсер етпейді. Бала туу жасындағы әйелдер / ерлер мен әйелдердегі контрацепция Элтромбопаг NOBEL® препаратын контрацепция дәрілерін пайдаланбайтын бала туу жасындағы әйелдерге қолдану ұсынылмайды. Жүктілік Жүкті әйелдерде элтромбопаг қолдану туралы ақпарат мүлде жоқ. Адам үшін әлеуетті қаупі белгісіз. Элтромбопаг NOBEL® препараты жүктілік кезінде ұсынылмайды. Лактация кезеңі Элтромбопагтың емшек сүтімен бөлінуі белгісіз. Бала емізуді жалғастыру немесе тоқтату шешімі сәби үшін емшек емізудің және әйел үшін Элтромбопаг NOBEL® препаратымен емдеудің артықшылықтарын талдау негізінде қабылданады Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Элтромбопаг NOBEL® препараты автокөлікті басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне елеусіз әсерін тигізеді. Пациенттің ойлау шапшаңдығын, қозғалыстық және танымдық біліктерін талап ететін әрекеттерді орындау қабілетін бағалау кезінде пациенттің клиникалық жай-күйін және Элтромбопаг NOBEL® репаратының қолайсыз құбылыстар бейінін (бас айналуын және зейін қоя алмауды қоса) ескеру керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Элтромбопаг NOBEL® препаратының басқа препараттарға әсері НMG-кофермент А тежегіштері Элтромбопагтың 75 мг күндізгі дозасын 5 күн бойына ОАТР1В1 және BCRP арналған субстрат – 10 мг розувастатиннің бір реттік дозасымен қолдану плазмадағы розувастатин мөлшерін Сmax 103% (90% CI:82 %, 126%), AUC 0∞ 55% (90% CI:42%, 69%) дейін арттырды. HMG-коферменті А редуктазасының басқа тежегіштерімен: правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин және флувастатинмен өзара әрекеттесуі болжанады. Элтромбопагпен қолданғанда статиндердің төменірек дозасын тағайындау және болжамды жағымсыз құбылыстарды бақылап отыру қажет. Элтромбопаг NOBEL® препаратын және органикалық аниондардың полипептидті тасымалдағыштардың субстраттарын (н/п метотрексат) және сүт безі обырының төзімділік ақуызының субстраттарын (топотекан және метотрексат сияқты) біріктіріп қабылдау сақтықты талап етеді. Р450 цитохромы үшін субстраттар Элтромбопаг (100 μМ дейін) CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 3E1, 3A4/5, 4A9/11 энзимдерін тежемеді және CYP2С8 және CYP2С9 тежегіші болды. Элтромбопагтың 75 мг бір реттік күндізгі дозасын 7 күн бойы қолдану 1А2 (кофеин), 2С19 (омепразол), 2С9 (флурбипрофен), 3А4 (мидозалам) метаболизмін туындатпады. CYP450 өзара әрекеттесуінде клиникалық мәнді реакциялар күтілмейді. С гепатитінің протеаза тежегіштері Элтромбопагты телапревирмен немесе боцепревирмен бірге қолданғанда дозаны түзету қажет емес. Бір реттік 200 мг элтромбопаг дозасын 750 мг Q8h телапревирмен бір мезгілде қабылдау телапревирдің плазмалық экпозициясына әсер етпейді. Бір реттік 200 мг элтромбопаг дозасын 800 мг Q8h боцепревирмен бірге қолдану AUC (0-τ) мәніне әсер етпейді, бірақ Сmax 20% арттырады және Сmin 32% төмендетеді. Сmin төмендеуінің клиникалық мәні белгісіз. HCV супрессиясына клиникалық және зертханалық мониторинг жүргізу ұсынылады. Басқа препараттардың Элтромбопаг NOBEL® препаратына әсері Циклоспорин Элтромбопаг экспозициясының төмендеуі 200 мг және 600 мг циклоспоринді (СБОТА тежегішін) қатарлас қолдану кезінде байқалды. 200 мг циклоспоринді бірге қолданғанда элтромбопаг Cmax және AUCinf, тиісінше, 25% және 18% төмендеуі білінеді. 600 мг циклоспоринді бірге қолданғанда элтромбопаг Cmax және AUCinf төмендеуі, тиісінше, 39% және 24% төмендеуі білінеді. Емдеу кезінде элтромбопаг дозасын түзетуге пациенттің тромбоциттер саны негізінде рұқсат етіледі. Элтромбопагты циклоспоринмен қатар қолданған жағдайда тромбоциттер санын кем дегенде 2-3 апта бойы әр апта сайын бақылау қажет. Тромбоциттер санын осылай есептеу негізінде элтромбопаг дозасын арттыру қажет болуы мүмкін. Поливалентті катиондар (хелатты кешендер түзілуі) Элтромбопаг темір, кальций, магний, алюминий, селен және мырыштың поливалентті катиондарымен хелатты кешендер түзеді. Құрамында поливалентті катиондар бар антацидтермен (1524 мг алюминий гидрооксиді және 1425 мг магний карбонаты) бір реттік 75 мг элтромбопаг дозасын қолдану элтромбопагтың AUС0-∞ плазмалық концентрациясын 70% (90% CI:64%, 76%) және Сmax 70% (90% CI:62%, 76%) төмендетеді. Антацидтер, сүт өнімдері және құрамында поливалентті катиондар бар басқа өнімдер сіңірілуі елеулі төмендеп кетпес үшін элтромбопаг қабылдауға дейін 4 сағат бұрын немесе одан кейін 4 сағаттан соң тұтынылуы тиіс. Лопинавир/ритонавир Элтромбопаг NOBEL® препаратын лопинавир/ритонавирмен бірге қолдану элтромбопаг концентрациясының төмендеуін туындатуы мүмкін. Күніне екі рет 100 мг дозада элтромбопаг және 400/100 мг дозада лопинавир/ритонавир тағайындау элтромбопаг фармакокинетикалық қисық астындағы аудан (AUC0-) көрсеткішін 17% (СА 90%: 6.6%, 26.6%) төмендетеді, осыған орай, препараттардың осы біріктірілімін сақтықпен тағайындау керек. Лопинавир/ритонавир тағайындалғанда немесе тоқтатылғанда элтромбопагтың оңтайлы дозасын таңдау үшін тромбоциттер санына мұқият мониторинг қажет. CYP1A2 және CYP2С8 тежегіштері мен индукторлары Элтромбопаг CYP1A2 және CYP2С8, UGT1A1, UGT1A3 қоса, әртүрлі жолдармен метаболизденеді. Құрамында 1 энзим бар немесе индук-циялайтын медициналық препараттардың элтромбопаг концентрациясына елеулі әсер етуі екіталай, ал құрамында көптеген энзимдер бар немесе оны индукциялайтын медициналық препараттар оны арттыруы (мысалы, флувоксамин) немесе төмендетуі (мысалы, рифампицин) мүмкін. С гепатитінің протеаза тежегіштері 800 мг Q8h боцепривирді немесе 750 мг Q8h телапревирді және элтромбопагтың 200 мг дара дозасын қайталап қолдану элтромбопаг плазмасының елеулі өзгерістерін туындатпайды. ИТП емдеуге арналған дәрілік препараттар Элтромбопагпен бірге ИТП емдеуге арналған дәрілік препараттар кортикостероидтар, даназол, және/немесе азатиоприн, венаішілік иммуноглобулин және резусқа қарсы иммуноглобулинді қамтыды. Элтромбопаг пен ИТП емдеуге арналған басқа препараттарды қолдану кезінде тромбоциттер деңгейін қадағалау қажет. Тағаммен өзара әрекеттесуі Кальций мөлшері жоғары тағаммен бірге элтромбопаг қабылдау (мысалы, құрамына сүт өнімдері кіретін тағам) плазмада элтромбопаг ППК0-∞ және Cmax мәндерін едәуір төмендетті. Керісінше, кальций мөлшері жоғары ас ішуге дейін 2 сағат бұрын немесе 4 сағаттан соң элтромбопаг қабылдау немесе кальций мөлшері төмен [<50 мг кальций] тағаммен бірге элтромбопаг қабылдау қан плазмасындағы элтромбопаг экспозициясын клиникалық мәнді дәрежеде өзгертпеді. Элтромбопагтың таблеткалар түріндегі бір реттік (50 мг) дозасын өзінде сүт өнімдерін қамтыған құрамында май мөлшері көп әдеттегі жоғары калориялы таңғы аспен бірге қабылдау қан плазмасындағы ППК0–∞ орташа мәнінің 59% және орташа Cmax 65% төмендеуіне әкелді. Жемістер, майсыз шошқа еті, сиыр еті, байытылмаған (кальций, магний немесе темір қосылмаған) жеміс шырыны, байытылмаған соя сүті және байытылмаған жармаларды қоса, кальций мөлшері төмен тағам (<50 мг кальций), тағамның калориялылығына және майлылығына қарамастан, қан плазмасындағы элтромбопаг экспозициясына елеулі ықпалын тигізбеді.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ жерде, 25ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!