ІНФ-ɑ - ревматоидтық артрит кезіндегі қабыну үдерісін ұстап тұратын негізгі цитокин болып табылады. ІНФ-ɑ деңгейінің жоғарылауы псориаздық артритпен науқастардағы синовиальді қабықтарда да және псориазды түйіндақтарда да, сондай-ақ, шорбуынданатын спондилиті бар науқастарда плазма мен синовиальді тіндерде де анықталған. Түйіндақты псориаз кезінде қабыну жасушаларымен, соның ішінде T-жасушалармен инфильтрациялануға, псориаздық түйіндақтардағы ІНФ-ɑ деңгейлерінің терінің зақымданбаған бөліктерімен салыстырғанда жоғарылығы түрткі болады. Этанерцепт ІНФ-ɑ жасуша беткейіндегі өзінің рецепторларымен байланысуының бәсекелес тежегіші болып табылады, және сол арқылы, ІНФ-ɑ биологиялық белсенділігін тежейді. ІНФ-ɑ мен лимфотоксин қабынудың ізашар цитокиндері болып табылады, олар ісік некрозы фактор-ɑ (ІНФрц) жасуша беткейіндегі екі түрлі рецепторымен байланысады: 55 кДа (р55) және 75 кДа (р75). Екі ІНФрц организмде жарғақшамен байланысқан және еріген түрлерінде тіршілік етеді. Еріген ІНФрц ІНФ-ɑ биологиялық белсенділігін реттеп отырады.
ІНФ-ɑ мен лимфотоксин көбінесе гомотримерлер түрінде болады, сонымен қатар олардың биологиялық белсенділіктері жасушалар беткейінде орналасан ІНФрц айқаспалы қабысуларына тәуелді болып келеді. Этанерцепт сияқты димерлік ерігіш рецепторлардың ІНФ-ɑ-мен тектестігі мономерлік рецепторларға қарағанда жоғарырақ, және сондықтан да, ІНФ-ɑ олардың жасушалық рецепторлармен байланысуын анағұрлым күштірек бәсекелес тежегіштері болып табылады. Бұдан өзге, иммуноглобулиннің Fc-аймағын димерлік рецептор құрылымындағы байланыстырушы элемент ретінде пайдалану сарысудан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады.
Әсер ету механизмі
Ревматоидтық артрит және шорбуынданатын спондилит кезіндегі буындардағы патологиялық өзгерістердің, сондай-ақ түйіндақты псориаз кезіндегі терідегі патологиялық өзгерістердің көп бөлігі қабыну молекулалары ізашарының әсер етуі нәтижесінде туындайды, олар ІНФ-ɑ бақылауында болады. Этанерцепттің әсер ету механизмі ІНФ-ɑ түрткі болған жасушалық иммундық жауаптың туындауына кедергі келтіретін ІНФ-ɑ-ның жасушалар беткейіндегі ІНФрц-мен байланысуын бәсекелесе тежеуіне негізделеді, бұл организмдегі ІНФ-ɑ биологиялық белсенділігінің жойылуына ықпал етеді деген болжам бар. Этанерцепт ІНФ-ɑ индукциялайтын немесе реттеп отыратын қосымша молекулалардың (мысалы, цитокиндер, адгезия молекулалары немесе протеиназалар) бақылауындағы биологиялық жауаптарды да модуляциялауы мүмкін.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Бұл бөлімде ревматоидтық артриті бар ересек пациенттерде рандомизацияланған, бақыланатын төрт зерттеу, псориаздық артриті бар ересек пациенттердегі бір зерттеу, шорбуынданатын спондилиті бар ересек пациенттердегі бір зерттеу, рентгенологиялық өзгерістерсіз аксиальдік спондилоартриті бар ересек пациенттердегі екі зерттеу, түйіндақты псориазы бар ересек пациенттердегі төрт зерттеу, ювенильді идиопатиялық артриті бар пациенттердегі үш зерттеу және балалар жасындағы, түйіндақты псориазы бар пациенттердегі бір зерттеу барысында алынған деректер берілген.
Ревматоидтық артриті бар ересек пациенттер
Этанерцепттің тиімділігіне рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде баға берілді. Зерттеуде белсенді түрдегі ревматоидтық артриті бар, кем дегенде бір, бірақ төртеуден артық емес АМБРҚП емдеу тиімсіз болған 234 ересек пациентке баға берілді. Этанерцептті 10 мг немесе 25 мг дозаларда немесе плацебоны 6 ай бойы қатарынан аптасына екі рет тері астына енгізді. Бұл бақыланатын сынақтың нәтижелері Америкалық ревматологтар коллегиясының (American College of Rheumatology (ACR)) жауап критерийлерін пайдаланып ревматоидты артриттің пайыздық жақсаруымен көрсетілді.
ACR критерийлері бойынша 20 % және 50 % жауап этанерцептпен емделген пациенттерде, 3 және 6 айдан кейін, плацебо алған пациенттердегіге қарағанда жоғары болды (ACR критерийлері бойынша 20 % жауап: 62 % және 59 % этанерцепт үшін, 23 % және 11 % плацебо үшін, сәйкесінше 3 және 6 айдан кейін; ACR 50 41 % және 40 % этанерцепт үшін, 8 % және 5 % плацебо үшін, сәйкесінше 3 және 6 айдан кейін; этанерцепт үшін плацебомен салыстырғанда барлық уақыт нүктелерінде ACR критерийлері бойынша 20 % және 50 % жауап үшін p < 0,01).
Этанерцептті қабылдаған шамамен 15 % пациенттер 3 және 6 айларда плацебо тобындағы пациенттердегі 5 %-дан азымен салыстырғанда ACR критерийлері бойынша 70 % жауапқа қол жеткізді. Этанерцептті қабылдаған пациенттерде клиникалық жауап, әдетте, емді бастағаннан кейін 1–2 аптадан кейін білінді және іс жүзінде әрқашан 3 айдан кейін пайда болды. Нәтиженің дозаға тәуелділігі байқалды; препаратты 10 мг дозада қолданған кезде алынған нәтижелер плацебо мен 25 мг доза арасында аралық мәнде болды. Этанерцепт ACR критерийлерінің барлық компоненттерінде, сондай-ақ ACR жауап критерийлеріне қосылмаған ревматоидты артрит белсенділігінің таңертеңгі сіресіп қалу сияқты басқа да көрсеткіштерінде плацебодан едәуір басым түсті. Еңбекке жарамсыздыққа, тіршілік тонусына, ақыл-ой саулығына, денсаулықтың жалпы жай-күйіне және артритпен байланысты денсаулықтың жай-күйіне баға беру тармақтарын қамтыған денсаулық жағдайына баға беру Сауалнамасын (HAQ) толтыру сынақ барысында әр 3 ай сайын жүргізілді. Денсаулықтың жай-күйіне баға беру сауалнамасының (HAQ) барлық тармақтары бойынша этанерцептті қабылдаған пациенттерде 3 және 6 айда бақылау мәндерімен салыстырғанда жақсару тіркелді.
Этанерцептпен емді тоқтатқаннан кейін артриттің симптомдары, әдетте, бір айдың ішінде қайта оралды. Ашық зерттеулердің нәтижелері негізінде, этанерцептпен емді 24 айға дейінгі кезеңге тоқтатқаннан кейін оны қайта жаңғырту этанерцептпен үзіліссіз ем қабылдаған пациенттердегі шамаға сәйкес жауапқа әкелді. Ұзаққа созылған тұрақты жауап пациенттер этанерцептті үзіліссіз қабылдаған ашық кеңейтілген зерттеулерде 10 жылға дейінгі уақыт бойы байқалды.
Белсенді бақыланатын және рентгенографиялық баға берілетін жасырын режимдегі рандомизацияланған зерттеуде белсенді ревматоидты артриті бар (< 3 жылға созылған), метотрексатпен ешқашанда ем алмаған 632 пациентте бастапқы ақырғы нүкте ретінде этанерцептің тиімділігі метотрексаттың тиімділігімен салыстырылды. Этанерцептті 10 мг немесе 25 мг дозаларда немесе плацебоны 24 айға дейінгі кезең бойы аптасына екі рет т/а енгізді. Метотрексаттың дозалары сынақтың алғашқы 8 аптасы ішінде аптасына 7,5 мг-ден аптасына ең жоғарғы 20 мг дейін арттырылды, және емдеу 24 айға дейінгі кезең бойы жалғастырылды. Клиникалық жақсару, этанерцептті 25 мг дозада 2 апта қолдану барысында әсерінің басталуын қоса, алдыңғы зерттеулерде байқалғанға ұқсас болды, және 24 айға дейінгі кезең бойы сақталды. Бастапқы деңгейде пациенттерде HAQ сауалнамасы бойынша 1,4-тен 1,5 дейінгі орташа бағамен еңбекке жарамсыздықтың орташа дәрежесі байқалды. Этанерцептпен 25 мг дозада емдеу 12 айдан кейін елеулі жақсаруға алып келді, мұнда шамамен 44 % пациенттер HAQ сауалнамасы бойынша қалыпты баллдарға (0,5-тен аз) қол жеткізді. Осы пайдасы бұл зерттеудің 2 жылында сақталды.
Бұл зерттеуде буындардың құрылымдық зақымдануына рентгенологиялық баға беру жүргізілді, ол Шарп жалпы индексінің (TSS - Total Sharp Score) шкаласы бойынша баға берудің және оның компоненттерінің, эрозияға және буын саңылауы тарылуына баға берудің өзгерістері түрінде бейнеленді. Бастапқы деңгейде, сондай-ақ 6-шы, 12-ші және 24-ші айларда қолдың басына/білезікке рентгенография жүргізілді. Этанерцептті 10 мг дозада енгізу 25 мг дозаға қарағанда құрылымдық бұзылыстарға ұдайы аз ықпал етті. Энбрел препаратын 25 мг дозада қолданған кезде 12 айдан кейін де, 24 айдан кейін де эрозия көрсеткіштері бойынша метотрексатты қолданудан айтарлықтай басым түсті. Метотрексатты және этанерцепттін 25 мг дозада қолдану арасындағы айырмашылықтардың TSS және буын саңылауы тарылуы бойынша статистикалық маңызы болған жоқ. Бұл нәтижелер келесі суретте көрсетілген.
Басқа белсенді бақыланатын салыстырмалы жасырын рандомизацияланған зерттеуде белсенді түрдегі ревматоидтық артриті бар, метотрексаттан басқа кем дегенде 1 АМБРҚП жеткілікті емес жауабы байқалған 682 ересек пациентте этанерцептті монотерапия түрінде (аптасына екі рет 25 мг), метотрексатты монотерапия түрінде (аптасына 7,5-тен 20 мг дейін, орташа доза 20 мг) қолдануды және этанерцепт пен метотрексаттың біріктірілімін 6 айдан 20 жылға дейін (орта есеппен 5 жыл) созылған қолдануды бір мезгілде бастағанда клиникалық тиімділігі, қауіпсіздігі және рентгенологиялық критерийлер бойынша РА үдеуі салыстырылды.
Этанерцептті метотрексатпен біріктіріп емдеу тобындағы пациенттерде 24 және 52 апталарда монотерапияның екі тобындағы да пациенттерге қарағанда ACR критерийлері бойынша едәуір үлкен 20 %, 50 % және 70 % жауап және DAS және HAQ көрсеткіштері бойынша жақсару байқалды (нәтижелері келесі кестеде берілген). 24 айдан кейін де этанерцептті метотрексатпен біріктіріп қолданудың этанерцепт және метотрексатты монотерапия түрінде қолданумен салыстырғанда елеулі артықшылықтары байқалды.
12-айдағы клиникалық тиімділікке баға беру нәтижелері: РА бар пациенттерде 6 айдан 20 жылға дейінгі емдеу ұзақтығында этанерцепт пен метотрексат біріктірілімін этанерцептпен монотерапиямен және метотрексатпен монотерапиямен салыстыру
Ақырғы нүкте — Метотрексат(n = 228) — Этанерцепт(n = 223) — Этанерцепт +Метотрексат(n = 231)
АCR критерийлері бойынша емге жауапа
АCR 20 — 58,8 % — 65,5% — 74,5 % †,
АCR 50 — 36,4% — 43,0% — 63,2% †,
АCR 70 — 16,7% — 22,0% — 39,8% †,
DAS
Бастапқы баллб — 5,5 — 5,7 — 5,5
52 аптадағы баллб — 3,0 — 3,0 — 2,3†,
Ремиссияв — 14% — 18% — 37 %†,
HAQ
Бастапқы деңгей — 1,7 — 1,7 — 1,8
52-апта — 1,1 — 1,0 — 0,8†,
а: Зерттеуге қатысудың 12 айлық кезеңін аяқтамаған пациенттер емдеуге жауап бермеген пациенттер ретінде қарастырылды. б: Аурудың белсенділік индексінің (DAS) көрсеткіштері орташа мәндер түрінде берілген. в: Ремиссияны DAS < 1,6 мәні ретінде анықтайды. p-мәнін жұптап салыстыру: этанерцепт пен метотрексат біріктірілімін метотрексатпен салыстыру үшін † = p < 0,05 және этанерцепт мен метотрексат біріктірілімін этанерцептпен салыстыру үшін = p < 0,05.
Рентгенологиялық критерийлер бойынша үдеу 12-айда метотрексат тобына қарағанда этанерцепт тобында едәуір аз болды, ал препараттардың біріктірілімін қолдану рентгенологиялық критерийлер бойынша үдеуді баяулатуға қатысты препараттардың кез келгенімен монотерапиядан гөрі едәуір жақсырақ болды (төмендегі суретті қараңыз).
Рентгенологиялық критерийлер бойынша үдеу: РА бар пациенттерде 6 айдан 20 жылға дейін этанерцептті және метотрексатты қолдануды этанерцептті метотрексатпен біріктіріп қолданумен салыстыру (12 айдан кейінгі нәтижелер)
p-мәнін жұптап салыстыру: этанерцепт пен метотрексатты салыстыру үшін * = p < 0,05, этанерцепт пен метотрексат біріктірілімін метотрексатпен салыстыру үшін † = p < 0,05, сондай-ақ этанерцепт пен метотрексат біріктірілімін этанерцептпен салыстыру үшін = p < 0,05.
24 айдан кейін де этанерцептті метотрексатпен біріктіріп қолданудың этанерцептті және метотрексатты монотерапия түрінде қолданумен салыстырғанда елеулі артықшылықтары байқалды. Сол сияқты, этанерцептпен монотерапияның метотрексатпен монотерапиямен салыстырғанда елеулі артықшылығы да 24 ай емдеуден кейін байқалды.
Зерттеуге қатысуды кез келген себептен тоқтатқан пациенттердің барлығы ауруы үдегендер ретінде қарастырылған талдауда, 24 айдан кейін үдеу болған пациенттердің пайыздық үлесі (Шарптың жалпы индексінің өзгерісі [TSS] ≤0,5) этанерцептпен және метотрексатпен монотерапия топтарымен салыстырғанда, метотрексатпен біріктірілген этанерцепт қолданылған топта көбірек болды (сәйкесінше 62%, 50% және 36%; p <0,05). Этанерцепт пен метотрексатты монотерапия түрінде қолдану арасындағы айырмашылық та елеулі болды (p <0,05). Зерттеудегі 24 айлық емдеу курсынан толықтай өткен пациенттер арасында, аурудың үдеуінің болмау жиілігі сәйкесінше 78%, 70% және 61% құрады.
Этанерцептті 50 мг дозада (25 мг-ден екі т/а инъекция) аптасына бір рет қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігіне салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде белсенді РА бар 420 пациентте баға берілді. Аталған зерттеуде 53 пациент плацебо алды, 214 пациент этанерцептті аптасына бір рет 50 мг дозада алды және 153 пациент этанерцептті аптасына екі рет 25 мг дозада алды. Этанерцептпен емдеудің екі режимінің қауіпсіздік және тиімділік бейіндері олардың РА белгілері мен симптомдарына ықпалы бойынша 8-аптада салыстырымды болды; 16-шы аптадағы деректер емдеудің екі сызбасының арасындағы салыстырымдылықты (тиімділіктің аз еместігін) көрсеткен жоқ.
Псориаздық артриті бар ересек пациенттер
Этанерцепттің тиімділігіне рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде псориаздық артриті бар 205 пациентте баға берілді. Пациенттер 18-ден 70 жасқа дейін болды және кем дегенде келесі түрлердің біріндегі белсенді псориаздық артриттен ( 3 ісінген буындар және 3 саусақпен басқанда ауыратын буындар) зардап шекті: (1) дистальді бунақаралық буындардың (ДББ) қатысуы, (2) полиартикулярлық артрит (ревматоидтық түйіндердің болмауы және псориаздың болуы), (3) деформациялайтын артрит, (4) асимметриялық псориаздық артрит немесе (5) шорбуынданатынға ұқсас спондилоартрит. Пациенттерде сонымен қатар зақымданудың критерийлерді қанағаттандыратын диаметрі 2 см мақсатты ошағы бар түйіндақты псориаз байқалды. Пациенттер бұдан бұрын ҚҚСП (86 %), АМБРҚП (80 %) және кортикостероидтармен (24 %) ем алған. Зерттеу басталған сәтте метотрексатпен ем алған ( 2 ай бойы тұрақты ем) пациенттер метотрексатты аптасына 25 мг тұрақты дозада алуды жалғастыра алды. Этанерцепт 25 мг дозада (ревматоидтық артриті бар пациенттердегі дозалар диапазонын анықтау жөніндегі зерттеу нәтижелері негізінде) немесе плацебоны т/а аптасына екі рет 6 ай бойы енгізді. Салыстырмалы жасырын зерттеудің соңында пациенттер жалпы ұзақтығы 2 жылға дейінгі ұзақ мерзімдік ашық кеңейтілген зерттеуге кіре алатын болды.
Клиникалық жауаптары ARC критерийлері бойынша 20 %, 50 % және 70 % жауапқа жеткен пациенттер пайызы және псориаздық артрит еміне жауап критерийлері (PsARC - Psoriatic Arthritis Response Criteria) бойынша жақсарудың пайыздық көрсеткіштері түрінде бейнеленді. Нәтижелері төмендегі кестеде берілген.
Плацебо-бақыланатын зерттеуде псориаздық артриті бар пациенттердегі емдеуге жауаптар
Пациенттер пайызы
Плацебо — Этанерцептa
Псориаздық артрит кезіндегі жауап — n = 104 — n = 101
ARC 20
3 ай — 15 — 59б
6 ай — 13 — 50б
ARC 50
3 ай — 4 — 38б
6 ай — 4 — 37б
ARC 70
3 ай — 0 — 11б
6 ай — 1 — 9в
PsARC
3 ай — 31 — 72б
6 ай — 23 — 70б
а) этанерцепт 25 мг дозада т/а аптасына екі рет б) p < 0,001, этанерцепт плацебомен салыстырғанда в) p < 0,01, этанерцепт плацебомен салыстырғанда
Псориаздық артриті бар, этанерцепт қабылдаған пациенттер арасында клиникалық жауап алғашқы келу барысында (4 апта) байқалды және 6 ай емдеу бойы сақталды. Этанерцепт ауру белсенділігінің барлық көрсеткіштері бойынша плацебодан айтарлықтай басым түсті (p < 0,001), бұл орайда жауап метотрексатпен қатар жүргізілген және онсыз емде бірдей болды. Псориаздық артриті бар пациенттердің өмір сапасына инвалидизация индексін пайдаланып және денсаулық жағдайына баға беру Сауалнамасы (HAQ) бойынша әрбір уақыт нүктесінде баға берілді. Этанерцептпен ем
алған псориаздық артриті бар пациенттерде, плацебомен салыстырғанда инвалидизация индексі әрбір уақыт нүктесінде едәуір жақсарды (p < 0,001).
Псориаздық артрит кезіндегі зерттеуде рентгенологиялық өзгерістерге баға берілді. Бастапқы деңгейде, сондай-ақ 6-шы, 12-ші және 24-ші айларда қолдың басына/білезікке рентгенография жүргізілді. 12 айдан кейінгі Шарп модификацияланған жалпы индексінің (TSS) көрсеткіштері төмендегі кестеде берілген. Кез келген себеп бойынша зерттеуге қатысуды тоқтатқан барлық пациенттерді ауруы үдегендер ретінде қарастырған талдауда, үдеусіз пациенттердің пайыздық үлесі (Шарп жалпы индексінің өзгеруі [TSS] ≤ 0,5) 12 айда плацебо тобымен салыстырғанда этанерцепт қолдану тобында көбірек болды (сәйкесінше, 47 %-бен салыстырғанда 73 %; p ≤ 0,001). Этанерцепттің рентгенологиялық критерийлер бойынша аурудың үдеуіне әсері ем алуды екінші жыл бойы жалғастырған пациенттерде сақталды. Полиартикулярлық симметриялы артриті бар пациенттерде шеткері буындардың зақымдануы үдеуінің баяулағаны байқалды.
Шарп жалпы индексінің бастапқы шамаға қатысты орташа (СҚ) жылдық өзгерісі
Плацебо — Этанерцепт
Уақыт — (n = 104) — (n = 101)
12 ай — 1,00 (0,29) — 0,03 (0,09)a
СҚ — стандартты қателік. a) p = 0,0001.
Этанерцептпен емдеу салыстырмалы жасырын кезең барысында функциялық статустың жақсаруына әкелді, және препаратты алудың осы пайдасы 2 жылға дейінгі біршама ұзақ кезең бойы байқалды.
Этанерцепттің ұқсас шорбуынданған спондилиті және псориаздық артропатияның деформацияланатын түрі бар пациенттердегі тиімділігін айғақтайтын деректер саны зерттеуге қатысқан пацинттер санының аз болуы себебінен жеткіліксіз алынды.
Псориаздық артриті бар пациенттерде аптасына бір рет 50 мг-ден дозалау режимімен зерттеулер жүргізілген жоқ. Пациенттердің бұл популяциясында препаратты аптасына бір рет дозалау режимінде қолданудың тиімділігінің дәлелдері шорбуынданған спондилиті бар пациенттердегі зерттеулерден алынған деректерге негізделді.
Шорбуынданатын спондилиті бар ересек пациенттер
Этанерцепттің шорбуынданатын спондилит кезіндегі тиімділігіне 3 рандомизацияланған, салыстырмалы зерттеуде баға берілді, оларда этанерцептті 25 мг дозада аптасына екі рет қолдану плацебомен салыстырылды. Зерттеуге барлығы 401 пациент қамтылды, олардың ішінен 203 пациент этанерцептпен ем алды. Бұл зерттеулердің ең көбі (n = 277) белсенді шорбуынданған спондилиті бар, оны келесі параметрлердің кем дегенде 3-тен 2-сі үшін таңертеңгі сіресудің орташа ұзақтығы мен қарқындылығы үшін визуальді аналогтық шкала (ВАШ) бойынша 30 балл, плюс 30 балл ВАШ бойынша деп анықтаған 18-ден 70 жасқа дейінгі пациенттерді қамтыды: пациент жай-күйінің жалпы бағасы; арқаның түнде ауыруы және жалпы арқаның ауыруы үшін ВАШ бойынша баллдардың орташа мәні; шорбуынданатын спондилит үшін Бат функциялық индексі бойынша (BASFI) 10 сауал үшін орташа балл. АМБРҚП, ҚҚСП немесе кортикостероидтарды қабылдаған пациенттер оларды тұрақты дозаларда қабыладуды жалғастыра алды. Омыртқаның толық анкилозы бар пациенттер зерттеуге қосылған жоқ. Этанерцепт 25 мг дозада (ревматоидтық артриті бар пациенттердегі
дозалар диапазонын анықтау жөніндегі зерттеу нәтижелері негізінде) немесе плацебоны тері астына аптасына екі рет 6 ай бойы 138 пациентке енгізді.
Тиімділіктің негізгі көрсеткіші (ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis – шорбуынданатын артритке баға беру) 20) шорбуынданатын спондилитті Бағалау шкаласының (ASAS) кем дегенде, 4 бөлімінің 3-уі бойынша 20 % жақсару (пациенттің ауруға жалпы баға беруі, арқаның ауыруы, BASFI индексі және қабыну) және шкаланың өзге домендері бойынша нашарлаудың жоқтығы болды. ASAS 50 және 70 жауаптарын да сол критерийлер бойынша анықтады — сәйкесінше 50 % немесе 70 % жақсару.
Плацебомен салыстырғанда этанерцептпен емдеу емді бастағаннан кейін 2 апта өтісімен-ақ ASAS 20, ASAS 50 және ASAS 70 көрсеткіштері бойынша айтарлықтай жақсаруға алып келді.
Плацебо-бақыланатын зерттеуде шорбуынданатын спондилиті бар пациенттердегі емдеуге жауаптар
Пациенттер пайызы
Шорбуынданатын спондилит кезіндегі жауап — Плацебо N = 139 — Этанерцепт N = 138
ASAS 20
2 апт. — 22 — 46а
3 ай — 27 — 60а
6 ай — 23 — 58а
ASAS 50
2 апт. — 7 — 24а
3 ай — 13 — 45а
6 ай — 10 — 42а
ASAS 70
2 апт. — 2 — 12б
3 ай — 7 — 29б
6 ай — 5 — 28б
a) p < 0,001, этанерцепт плацебомен салыстырғанда
б) p = 0,002, этанерцепт плацебомен салыстырғанда
Шорбуынданатын спондилиті бар, этанерцепт қабылдаған пациенттер арасында клиникалық жауап алғашқы келу барысында (2 апта) байқалды және 6 ай емдеу бойы сақталды. Жауаптар бастапқы деңгейде қатар жүретін дәрілік препараттарды алған немесе алмаған пациенттерде ұқсас болды.
Осыған ұқсас нәтижелер шорбуынданатын спондилиті бар пациенттерде 2 шағын зерттеуде алынды.
Салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеу түрінде болған төртінші зерттеуде белсенді шорбуынданған спондилиті бар 356 пациенттің қатысуымен, аптасына бір рет 50 мг дозадағы (25 мг-ден екі т/а инъекция) этанерцептің аптасына екі рет 25 мг дозадағы этанерцептпен салыстырғандағы қауіпсіздігі мен тиімділігіне баға берілді. Аптасына бір рет 50 мг дозада және аптасына екі рет 25 мг дозада қолдану кезіндегі препараттың қауіпсіздік және тиімділік бейіндері ұқсас болды.
Рентгенологиялық өзгерістерсіз аксиальдік спондилоартриті бар ересек пациенттер
1 зерттеу
Этанерцепттің тиімділігіне рентгенологиялық өзгерістерсіз аксиальдік спондилоартриті (ре-АкСпА) бар пациенттерде 12 аптаға созылған рандомизацияланған, салыстырмалы
жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеу аясында баға берілді. Зерттеуде аксиальдік спондилоартрит үшін ASAS бойынша жіктеу критерийлеріне сәйкес пациенттер ретінде анықталған, бірақ АС үшін модификацияланған Нью-Йорк критерийлеріне сәйкес келмейтін 215 ересек пациентке (белсенді ре-АкСпА бар (18-ден 49 жасқа дейінгі) барлық пациенттердің тағайындалған емге байланысты модификацияланған популяциясы (ITT)) баға берілді. Сондай-ақ пациенттерде екі немесе одан көп ҚҚСП еміне жауаптың жеткіліксіздігі немесе оларды көтере алмаушылық болуы тиіс болды. Салыстырмалы жасырын кезеңде пациенттер этанерцепті 50 мг дозада апта сайын немесе плацебоны 12 апта бойы қабылдады. Тиімділіктің (ASAS 40) негізгі көрсеткіші ASAS шкаласының кем дегенде үш домені бойынша 40 % жақсару және шкаланың қалған домендері бойынша нашарлаудың жоқтығы болды. Салыстырмалы жасырын кезеңнен кейін ашық кезең келді, оның барысында барлық пациенттер 92 аптаға дейін созылған қосымша кезеңде этанерцепті 50 мг дозада апта сайын алады. Бастапқы деңгейде және 12 және 104-ші апталарда қабынуға баға беру үшін сегізкөз-мықын буынына және омыртқаға МРТ жүргізілді.
Плацебомен салыстырғанда этанерцептпен емдеу ASAS 40, ASAS 20 және ASAS 5/6 көрсеткіштері бойынша статистикалық елеулі жақсаруға әкелді. Елеулі жақсару ASAS шкаласы бойынша ішінара ремиссия үшін және BASDAI 50 индексі үшін де байқалды. 12-ші аптадағы жағдай бойынша алынған нәтижелер төмендегі кестеде берілген.
Плацебо-бақыланатын ре-АкСпА зерттеуіндегі тиімділікке баға беру нәтижелері: ақырғы нүктелерге жеткен пациенттердің пайыздық үлесі
Салыстырмалы жасырын клиникалық зерттеу, 12-аптадағы жауаптар — Плацебо N = 106-дан 109 дейін* — Этанерцепт N = 103-тен 105 дейін*
ASAS** 40 — 15,7 — 32,4б
ASAS 20 — 36,1 — 52,4в
ASAS 5/6 — 10,4 — 33,0а
ASAS бойынша ішінара ремиссия — 11,9 — 24,8в
BASDAI***50 — 23,9 — 43,8б
* Кейбір пациенттерде әрбір ақырғы нүкте үшін толық деректер алынған жоқ.
** ASAS —Спондилоартриттер жөніндегі Халықаралық қоғамның критерийлеріне сәйкес бағалау.
*** Шорбуынданатын спондилит белсенділігінің Бат индексі.
a) p < 0,001; б) < 0,01 және в) < 0,05 сәйкесінше этанерцептті қолдану тобында плацебомен салыстырғанда.
12-ші аптада этанерцепт алған пациенттерде SPARCC (Спондилоартритті зерттеу жөніндегі Канада ғылыми-зерттеу консорциумы) шкаласы бойынша бағалаудың сегізкөз-мықын буыны үшін статистикалық мәні бар жақсаруы байқалды (МРТ деректері бойынша). Бастапқы деңгейге қатысты түзетілген орташа өзгеріс плацебо алған пациенттердегі (n = 105) 0,8-бен салыстырғанда этанерцепт алған пациенттерде (n = 95) 3,8 құрады (p < 0,001). 104-ші аптада этанерцепт алған барлық пациенттер үшін МРТ деректері бойынша SPARCC шкаласы бойынша бастапқы деңгейге қатысты орташа өзгеріс сегізкөз-мықын буыны үшін (n = 153) 4,64 және омыртқа үшін (n = 154) 1,40 құрады.
12 апта қолданғаннан кейін бастапқы деңгейге қарағанда этанерцепт тобында плацебомен салыстырғанда өмір сапасына әсер ететін көптеген денсаулық көрсеткіштеріне және BASFI (шорбуынданған спондилиттің Бат функциялық индексін),
Денсаулық жағдайына жалпы баға беру EuroQol 5D және Физикалық денсаулыққа баға берудің сауалдар блогы SF-36 қоса, пациенттердің функциялық статусына баға беру нәтижелеріне қатысты статистикалық мәні бар артықшылыққа қол жеткізілгені көрсетілді.
ре-АкСпА бар, этанерцепт қабылдаған пациенттерде клиникалық жауап алғашқы келу барысында (2 апта) байқалды және 2 жыл емдеу бойы сақталды. Денсаулыққа, өмір сапасына және функциялық статусқа байланысты жақсарулар да 2 жыл емдеу бойы сақталды. 2 жыл бойы жиналған деректерді талдау нәтижесінде қауіпсіздікпен байланысты қандай да бір бұзылулар анықталған жоқ. 104-ші аптада 8 пациентте омыртқаны рентгендік тексеру кезінде модификацияланған Нью-Йорк рентгенологиялық критерийлеріне сәйкес аурудың 2 сатыдағы екіжақтыға дейінгі үдеуі байқалды, бұл аксиальдік спондилоартропатияның белгісі болып табылады.
2 зерттеу
4 фазадағы, 3 кезеңнен тұратын бұл көпорталықтық ашық зерттеуде белсенді ре-АкСпА бар, емге тиісінше жауапқа (шорбуынданатын спондилиттің белсенділік көрсеткіші ретінде анықталатын белсенді емес ауру (ASDAS — Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), 24 апта емдеуден соң C-реактивті ақуыз (CРА деңгейі) бойынша есептеп шығарылған, 1,3-тен аз) қол жеткізілген пациенттерде этанерцептпен емдеудің тоқтатылуы мен қайта жаңғыртылуы бағаланды.
Спондилоартриттер жөніндегі Халықаралық қоғамның (ASAS) аксиальдік спондилоартритті жіктеу критерийлеріне сай келетін (ШС үшін Нью-Йорк модификацияланған критерийлеріне сай келмейтін) пациенттер ретінде анықталған, МРТ нәтижелері бойынша ауру белгілері (МРТ деректері бойынша белсенді қабыну, СпА-мен байланысты сакроилеиттің болуы болжамының ықтималдылығы жоғарырақ болуына мүмкіндік беретін) және/немесе сжCРА талдауының (сезімталдығы жоғары C-реактивті ақуыз (сжCРА) деңгейі > 3 мг/л ретінде анықталады) нәтижесі оң және скринингілік қабылдауда ASDAS-CРА ≥ 2,1 көрсеткіші ретінде анықталатын ауру белсенділігінің белгілері болған, белсенді ре-АкСпА бар (18 жастан 49 жасқа дейінгі) 209 ересек пациент ашық режимде этанерцепті апта сайын 50 мг дозада, сондай-ақ, тұрақты фондық ҚҚСП емін 1 кезең барысында 24 апта бойы, қабынуға қарсы әсерді қамтамасыз ететін оңтайлы жағымды дозада қабылдаған. Сонымен қатар пациенттерде екі немесе одан көп ҚҚСП еміне жауап жеткіліксіз болуы немесе олардың жақпаушылығы болуы тиіс болды. 24-ші аптада 119 (57 %) пациентте аурудың белсенділігі тіркелмеді, және олар 2 фазадағы, 40 аптаға созылатын, препаратты тоқтату кезеңге кірісті, кезең барысында олар этанерцепті қабылдауды тоқтатты, бірақ фондық ҚҚСП емін қабылдауды жалғастыра берді. Тиімділігін бағалаудың негізгі көреткіші ауру белсенділігінің көрініс беруі (этанерцептпен емдеу тоқтатылғаннан кейінгі 40 апта ішінде эритроциттердің шөгу жылдамдығы (ЭШЖ) ≥ 2,1 бойынша есептеп шығарылған ASDAS көрсеткіші ретінде анықталады) болды. Ауру белсенділігі артқан пациенттерде 12 апта бойы күнделікті 50 мг дозада этанерцептпен емдеу қайта жаңғыртылған (3 кезең).
2 кезең барысында ауру белсенділігі ≥ 1 жоғарылауы байқалған пациенттердің үлесі 4 аптадағы 22 %-дан (25/112) 40 аптадағы 67 %-ға (77/115) дейін артқан. Жалпы алғанда 75 % (86/115) пациентте этанерцептпен емдеу тоқтатылғаннан кейін 40 апта ішінде кез келген уақыт нүктесінде өршу туындаған.
2 зерттеудің негізгі екінші мақсаты этанерцептпен емдеу тоқтатылғаннан кейін ауру үдегенге дейінгі уақытты бағалау, сондай-ақ, 1 зерттеудегі ауру үдегенге дейінгі уақытты, 2 зерттеудің емді тоқтату фазасына сәйкес келген және этанерцептпен ем қабылдауды жалғастырған пациенттердегі осындаймен салыстыру болды.
Этанерцептпен емдеу тоқтатылғаннан кейін ауру үдегенге дейінгі уақыт медианасы 16 аптаны құрады (95 % СА: 13–24 апта). 1 зерттеуде препаратпен емдеу тоқтатылмаған
25 %-дан аз пациентте, 2 зерттеудің 2 кезеңіндегі осындайға ұқсас, 40 аптаға созылған кезең ішінде аурудың өршуі туындаған. Ауру үдегенге дейінгі уақыттың ұзақтығы этанерцептпен емделуді жалғастырған (1 зерттеу) пациенттердегіге қарағанда, этанерцептпен емдеу тоқтатылған (2 зерттеудегі) пациенттерде статистикалық тұрғыдан едәуір аз болды, p < 0,0001.
3 кезеңге қатысуды бастаған, этанерцептпен 12 апта бойы апта сайын 50 мг дозада емдеу қайта жаңғыртылған 87 пациенттің ішінен, 62 %-ында (54/87), аурудың белсенділігі жойылған, сонымен қатар олардың 50 %-ында 5 апта ішінде аурудың белсенділігі жойылды (95 % СА: 4–8 апта).
Түйіндақты псориазы бар ересек пациенттер
Энбрел препаратын пациенттерде 4.1 бөлімде көрсетілгендей қолдану ұсынылады. Мақсатты популяцияда «емдеуге жауап бермеген», сондай-ақ жүйелі препараттардың кем дегенде үш негізгі түрлерінің біреуімен жауапқа баға беру үшін жеткілікті ұзақ кезең бойы тиісті ем алған пациенттер жеткіліксіз жауаппен (PASI < 50 немесе PGA «жақсыдан» төмен) немесе ем алу барысында аурудың өршуімен сипатталады.
Этанерцептті жүйелі емнің басқа түрлерімен тікелей салыстырған зерттеулерде орташа немесе ауыр псориазы бар (жүйелі емнің басқа түрлеріне жауап беретін) пациенттерде жүйелі емнің басқа түрлерімен салыстырғанда этанерцептің тиімділігіне баға берілген жоқ. Оның орнына этанерцепттің тиімділігі мен қауіпсіздігіне төрт рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеулерде баға берілді. Төрт зерттеудің барлығында тиімділікке баға берудің бастапқы ақырғы нүктесі әрбір емдеу тобында 12-ші аптада PASI 75 көрсеткішіне (яғни, псориаздың таралу индексінің және ауырлық дәрежесінің бастапқы деңгейге қатысты кем дегенде 75 % жақсаруына) жеткен пациенттердің үлесі болды.
1-ші зерттеу 10 % дене беткейі ауданын зақымдаған белсенді, бірақ клиникалық тұрақты түйіндақты псориазы бар, 18 жастағы пациенттерде 2 фазадағы зерттеуді білдірді. Жүз он екі (112) пациент этанерцепті 25 мг дозада (n = 57) немесе плацебоны (n = 55) аптасына екі рет 24 апта бойы алу үшін рандомизацияланды.
2-ші зерттеуде 1-ші зерттеудегідей қосу критерийлерін пайдаланып, скрининг кезінде псориаздың таралуы мен ауырлық дәрежесінің 10-ға тең ең төменгі индексін (PASI) қосумен созылмалы түйіндақты псориазы бар 652 пациентке баға берілді. Этанерцептті аптасына бір рет 25 мг, аптасына екі рет 25 мг немесе аптасына екі рет 50 мг дозаларда 6 ай бойы қатарынан қолданды. Алғашқы 12 апта емдеу кезеңінде салыстырмалы жасырын режимде пациенттер плацебоны немесе этанерцепттің жоғарыда көрсетілген үш дозасының біреуін алды. 12 апта емнен кейін плацебо тобындағы пациенттер этанерцептпен жасырын режимде (аптасына екі рет 25 мг дозада) емді бастады; белсенді емдеу тобындағы пациенттер ем алуды 24 аптаға дейін бастапқыда өздері рандомизацияланған дозада жалғастырды.
3-ші зерттеуде 583 пациентке баға берілді және 2-ші зерттеудегі сияқты зерттеуге қосу критерийлері пайдаланылды. Бұл зерттеуде пациенттер этанерцепті 25 мг немесе 50 мг дозада немесе плацебоны аптасына екі рет 12 апта бойы алды, содан соң барлық пациенттер этанерцепті 25 мг дозада аптасына екі рет ашық режимде қосымша 24 апта бойы алды.
4-ші зерттеуде 142 пациентке баға берілді және 2 мен 3 зерттеуіндегі сияқты зерттеуге қосу критерийлері пайдаланылды. Бұл зерттеуде пациенттер этанерцептті 50 мг дозада немесе плацебоны аптасына бір рет 12 апта бойы алды, содан соң барлық пациенттер
этанерцепті 50 мг дозада аптасына бір рет ашық режимде қосымша 12 апта бойы алды.
1-ші зерттеуде 12 аптада плацебо тобымен (2 %) салыстырғанда этанерцептпен емдеу тобында PASI 75 жауабымен пациенттердің едәуір үлкен үлесі (30 %) тіркелді (p < 0,0001). 24 аптада плацебо тобындағы 5 %-бен салыстырғанда этанерцептпен емдеу тобында 56 % пациенттер PASI 75 жауабына жетті. 2, 3 және 4 зерттеулерінің негізгі нәтижелері төменде келтірілген.
2, 3 және 4 зерттеулеріндегі псориазы бар пациенттердегі емдеуге жауаптар
Жауап (%) — 2 зерттеуі — 3 зерттеуі — 4 зерттеуі
Плацебо — ----------Этанерцепт--------- — Плацебо — --------Этанерцепт — Плацебо — -------Этанерцепт-----
25 мг аптада 2 рет — 50 мг аптада 2 рет — 25 мг аптада2 рет — 50 мг аптада 2 рет — 50 мг аптада 1 рет — 50 мг аптада 1 рет
n = 166 12 апт. — n = 162 апт. 12 — n = 162 апт. 24a — n = 164 апт. 12 — n = 164 апт. 24a — n = 193 апт. 12 — n = 196 апт. 12 — n = 196 апт. 12 — n = 46 апт. 12 — n = 96 апт. 12 — n = 90 апт. 24a
PASI 50 — 14 — 58* — 70 — 74* — 77 — 9 — 64* — 77* — 9 — 69* — 83
PASI 75 — 4 — 34* — 44 — 49* — 59 — 3 — 34* — 49* — 2 — 38* — 71
DSGA б, зақымданусыз немесе зақымданусыз дерліктей — 5 — 34* — 39 — 49* — 55 — 4 — 39* — 57* — 4 — 39* — 64
*p 0,0001 плацебомен салыстырғанда a) 2 және 4 зерттеулерінде 24 аптада плацебомен статистикалық салыстырулар жүргізілмеген, өйткені бастапқы плацебо тобындағы пациенттер 13-тен 24 аптаға дейін этанерцептті 25 мг дозада апт. 2 рет немесе 50 мг аптасына бір рет ала бастады. б) Дерматологтың статикалық глобальді бағалау шкаласы. Зақымданусыз немесе зақымданусыз дерліктей 0-ден 5-ке дейінгі шкала бойынша 0 немесе 1 ретінде анықталды.
Этанерцептті қабылдаған түйіндақты псориазы бар пациенттер арасында плацебомен салыстырғанда маңызды жауаптар алғашқы келу (2 апта) сәтінде байқалды және 24 апта емдеу барысында сақталып тұрды.
2 зерттеуінде де зерттелуші препаратты тоқтату кезеңі болды, оның барысында 24 аптада PASI көрсеткіші бойынша, кем дегенде, 50 % жақсаруға жеткен пациенттер емді тоқтатты. Пациенттер симптомдардың қайта жаңғыруын (PASI бастапқы деңгейдің 150 %) қадағалау және аурудың қайталану уақытын анықтау үшін (бастапқы деңгей мен 24 аптаның арасындағы кезеңде жеткен жақсарудың кем дегенде жартысын жоғалту ретінде анықталды) емсіз бақылауда болды. Препаратты тоқтату кезеңінде псориаздың симптомдары біртіндеп қайта оралды, бұл кезде аурудың қайталануына дейінгі уақыт медианасы 3 айды құрады. Аурудың қайтадан кенет өршу жағдайлары және псориазбен байланысты күрделі жағымсыз құбылыстар тіркелген жоқ. Бастапқыда емге жауап берген пациенттерді этанерцептпен қайталап емдеудің пайдасын айғақтайтын кейбір дәлелдер алынды.
3 зерттеуінде бастапқыда препаратты 50 мг дозада аптасына екі рет алу үшін рандомизацияланған, және олар үшін этанерцепт дозасы 12 аптада аптасына екі рет 25 мг дейін төмендетілген пациенттердің көпшілігінде (77 %) PASI 75 жауабы 36 аптаны қоса алғанға дейін сақталды. Зерттеу барысында препаратты 25 мг дозада аптасына екі рет алған пациенттер үшін PASI 75 жауабының жақсаруы 12 аптадан 36 аптаны қоса алғанға дейін жалғасты.
4 зерттеуінде плацебо тобымен (2 %) салыстырғанда этанерцептпен емдеу тобында 12 аптада PASI 75 жауабы болған пациенттердің үлкен үлесі (38 %) тіркелді (p < 0,0001). Бүкіл зерттеу барысында препаратты 50 мг дозада аптасына бір рет алған пациенттерде жауаптардың тиімділігі өсуді жалғастырды, мұнда 71 % пациент 24 аптада PASI 75-ке жетті.
Этанерцепт үзіліссіз қолданылған ұзақ мерзімдік (34 айға дейін) ашық зерттеулерде клиникалық жауаптар тұрақты болды, ал қауіпсіздік қысқа мерзімдік зерттеулердегі осындаймен салыстырымды болды.
Клиникалық зерттеулердің деректерін талдау клиницистерге дозалаудың (үзіліспен немесе үзіліссіз) неғұрлым қолайлы режимін таңдауда көмегі тиетіндей аурудың қандай да бір бастапқы сипаттамаларын анықтаған жоқ. Демек, үзіліспен емді немесе үзіліссіз емді таңдау дәрігердің еркіне қалдырылуы және пациенттің жеке қажеттіліктеріне негізделуі тиіс.
Этанерцептке антиденелер
Этанерцептке антиденелер этанерцептпен ем алған кейбір пациенттердің сарысуынан анықталды. Бұл антиденелердің барлығы бейтараптандырушы болған жоқ, және әдетте, уақытша құбылыс болды. Антиденелер өндірілуі мен клиникалық жауаптың немесе жағымсыз құбылыстардың арасында өзара байланыс жоқ сияқты.
Клиникалық зерттеулерде 12 айға дейінгі кезең бойы этанерцептің бекітілген дозаларымен ем алған пациенттерде этанерцептке қарсы антиденелер өндірілуінің жиынтық жиілігі ревматоидтық артриті бар пациенттерде шамамен 6 %, псориаздық артриті бар пациенттерде 7,5 %, шорбуынданатын спондилиті бар пациенттерде 2 %, псориазы бар пациенттерде 7 %, педиатриялық псориазы бар пациенттерде 9,7 % және ювенильді идиопатиялық артриті бар пациенттерде 4,8% құрады.
Ұзақ мерзімдік (3,5 жылға дейін созылған) зерттеулерде этанерцептке антиденелер өндірілген пациенттер үлесі, күткендегідей, уақытпен бірге ұлғаяды. Дегенмен, бұл құбылыстың уақытша сипатына байланысты, әрбір баға беру нүктесінде антиденелердің анықталу жиілігі, әдетте, ревматоидтық артриті бар пациенттерде және псориазы бар пациенттерде 7 %-дан аз болды.
Псориаздың ұзақ мерзімдік зерттеуінде пациенттер препаратты 50 мг дозада аптасына екі рет 96 апта бойы қабылдағанда, әрбір баға беру нүктесінде байқалған антиденелердің өндірілу жиілігі шамамен 9 %-ға дейін құрады.
Балалар
Ювенильді идиопатиялық артриті бар бала пациенттер
Ювенильді идиопатиялық артриттің полиартикулярлық нұсқасы бар, ювенильді идиопатиялық артриттің басталу типтері әртүрлі болған (полиартрит, пауциартрит және жүйелі басталу) 69 балада екі бөлімнен тұратын зерттеуде этанерцепттің қауіпсіздігі мен тиімділігіне баға берілді. Зерттеуге ювенильді идиопатиялық артриттің емделуі қиынға түсетін орташа немесе ауыр белсенді полиартикулярлық нұсқасы бар, немесе метотрексат оларға жағымсыз болған 4-тен 17 жасқа дейінгі пациенттер қосылды; пациенттер бір қабынуға қарсы стероидты емес препараттың және/немесе преднизонның (< 0,2 мг/кг/тәул. немесе ең көбі 10 мг) тұрақты дозасын алуды жалғастырды. 1 бөлімде барлық пациенттер этанерцептті 0,4 мг/кг дозада (дозасына ең көбі 25 мг) тері астына аптасына екі рет алды. 2 бөлімде 90-шы күні клиникалық жауабы бар пациенттер этанерцепт алуды жалғастыру үшін рандомизацияланды немесе төрт ай бойы плацебо алуды бастады, содан кейін аурудың өршуіне баға беруден өтті. Жауаптар ACR Pedi 30 көрсеткішінің көмегімен өлшенді, ол кем дегенде алтаудың үшеуінде 30%-дық жақсару және белсенді буындар санын, қозғалыстың шектелуін, дәрігердің және пациенттің/ата-ананың глобальді баға беруін, функциялық баға беруді және эритроциттердің шөгу жылдамдығын (ЭШЖ) қоса, ЮРА баға берудің негізгі алты критерийінің біреуінен аспайтынында 30%-дық нашарлау ретінде анықталады. Аурудың өршуі ЮРА баға берудің негізгі алты критерийінің кем дегенде үшеуі бойынша 30%-дық нашарлау және ЮРА баға берудің негізгі алты критерийінің біреуінен аспайтынында 30%-дық жақсару және кемінде екі белсенді буын бойынша анықталды.
Зерттеудің 1 бөлімінде 69 пациенттің 51-і (74 %) клиникалық жауап көрсетті және 2 бөлімге қосылды. Зерттеудің 2 бөлімінде этанерцепт алуды жалғастырған 25 пациенттің 6-да (24 %) плацебо алған 26-дан 20 пациентпен (77 %) салыстырғанда аурудың өршуі тіркелді (p = 0,007). Зерттеудің 2 бөлімінің басынан өршуге дейінгі уақыт медианасы этанерцепт алған пациенттер үшін 116 күнді және плацебо алған пациенттер үшін 28 күнді құрады. 90 күннен кейін клиникалық жауап көрсеткен және зерттеудің 2-ші бөлігіне қосылған пациенттерден кейбіреулері әрі қарай да этанерцептті ала берді және 3 айдан 7 айды қоса алғанға дейінгі кезеңде жақсаруын байқатуды жалғастырды, ал плацебо алған пациенттерде жақсару болған жоқ.
Қауіпсіздіктің ашық кеңейтілген зерттеуінде 58 пациент (қосылған сәтте жасы 4-тен асқан) этанерцепт алуды 10 жылға дейінгі кезең бойы жалғастырды. Күрделі жағымсыз құбылыстардың және күрделі инфекциялардың көрсеткіштері ұзақ мерзімдік әсер ету кезінде артқан жоқ.
Этанерцептпен монотерапияның (n = 103), этанерцептпен және метотрексатпен (n = 294) немесе метотрексатпен монотерапияның (n = 197) ұзақ мерзімдік қауіпсіздігіне ювенильді идиопатиялық артриті бар, 2-ден 18 жасқа дейінгі 594 баладан тұратын реестрде 3 жылға дейінгі кезең бойы баға берілді, олардың 39-ы 2-ден 3 жасқа дейінгілер болды. Тұтас алғанда, инфекциялар метотрексатпен монотерапиямен салыстырғанда этанерцептпен ем алған пациенттерде жиірек тіркелді (2 %-бен салыстырғанда 3,8 %), оның үстіне, этанерцептті қолданумен байланысты инфекциялардың сипаты ауырлау болды.
Бір топтағы басқа бір ашық зерттеуде (n = 127) таралған олигоартриті (ТО) бар 60 пациент (2-ден 4 жасқа дейінгі 15 пациент, 5-тен 11 жасқа дейінгі 23 пациент және 12-ден 17 жасқа дейінгі 22 пациент), энтезиттік артриті бар 38 пациент (12-ден 17 жасқа дейінгі) және псориаздық артриті бар 29 пациент (12-ден 17 жасқа дейінгі) этанерцептпен 0,8 мг/кг дозада (ең жоғарғы бір реттік 50 мг дозадан аспайтын) аптасына бір рет 12 апта бойы ем алды. ЮИА қосалқы түрлерінің әрқайсысында пациенттердің көпшілігі балар үшін АCR 30 критерийлеріне жауап берді және екінші ақырғы нүктелер бойынша клиникалық жақсаруды көрсетті, мысалы, пальпация кезінде ауыратын буындардың саны және дәрігердің жалпы бағалауы. Қауіпсіздік бейіні ЮИА бар пациенттердің басқа зерттеулеріндегі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді.
Бастапқы зерттеудегі 127 пациенттен 109 пациент ашық кеңейтілген зерттеуге қатысты, және олар қосымша 8 жыл бойы бақыланды, бұл арада бақылаудың жалпы ұзақтығы 10 жылды құрады. Осы кеңейтілген зерттеудің соңында 84/109 (77 %) пациент зерттеуге қатысуды аяқтады, 27 (25 %) пациент этанерцептпен белсенді ем қабылдады, 7 (6 %) пациентте белсенділіктің төмендігі немесе аурудың белсенді болмауы себебінен емдеу тоқтатылды, 5 (5 %) пациент алдыңғы тоқтатудан кейін этанерцептпен емді қайта жаңғыртты, 45 (41 %) пациент этанерцептпен емделуді тоқтатты (бірақ бақылауда болды) және 25/109 (23 %) пациент зерттеуден толық шығарылды. Бастапқы зерттеуде қол жеткізілген клиникалық статустың жақсаруы келесі бақылаудың бүкіл кезеңі барысында тиімділікті бағалаудың барлық ақырғы нүктелері үшін тұтас алғанда сақталды. Этанерцепт қабылдаған пациенттер кеңейтілген зерттеу кезінде клиникалық жауаптың негізінде зерттеушінің шешімі бойынша емді тоқтатудың міндетті емес кезеңіне бір рет ауысып, кейіннен оны қайта жаңғырта алды. Отыз пациент препаратты тоқтату кезеңіне көшті. 17 пациентте аурудың өршуі тіркелді (кем дегенде 2 белсенді буынды қоса алғанда, қалған 6 компоненттің 1-ден азы бойынша ≥ 30%-дық жақсарумен ACR Pedi 6 компонентінің кем дегенде 3-уі бойынша ≥ 30%-дық жақсару ретінде анықталды), бұл ретте этанерцепт тоқтатылғаннан кейін аурудың үдеуіне дейінгі уақыт медианасы 190 күнді құрады. 13 пациентте емдеу қайта жаңғыртылды, және емді тоқтатқаннан кейін оны қайта жаңғыртқанға дейінгі есептік уақыт медианасы 274 күнді құрады. Деректерді жинау нүктелерінің саны аз болуына байланысты бұл нәтижелерді сақтықпен түсіндіру керек.
Қауіпсіздік бейіні бастапқы зерттеудегі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді.
Ювенильді идиопатиялық артриті бар пациенттерде этанерцептпен емді бастағаннан кейінгі 3 айдың ішінде жауап байқалмаған пациенттердегі этанерцептпен ұзақ емдеудің әсерін бағалау үшін зерттеулер жүргізілген жоқ. Бұдан басқа, ЮИА бар пациенттерде этанерцептті ұзақ уақыт қолданғаннан кейін оны қолдануды тоқтату немесе ұсынылған дозасын азайтудың әсеріне баға беру жөнінде зерттеулер жүргізілген жоқ.
Түйіндақты псориазы бар бала жастағы пациенттер
Этанерцепттің тиімділігіне рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде орташа немесе ауыр түйіндақты псориазы бар 4-тен 17 жасқа дейінгі 211 бала пациентте баға берілді (мұны ≥ 10 % ППТ және PASI ≥ 12 қоса, sPGA ≥ 3 баллы бойынша анықтады). Сай келетін пациенттердің анамнезінде фототерапиядан немесе жүйелі емнен өткені, немесе жергілікті емнің әсеріне жеткілікісіз жауап бергені туралы жазба болды.
Пациенттер этанерцептті 0,8 мг/кг (50 мг дейін) дозада немесе плацебоны аптасына бір рет 12 апта бойы алды. 12-ші аптада плацебоны алу үшін рандомизацияланғандарға қарағанда этанерцептті алу үшін рандомизацияланған пациенттердің көпшілігінің арасында жауаптардың оң тиімділігі байқалды (мысалы, PASI 75).
Балаларда 12 апта емнен кейінгі түйіндақты псориаз нәтижелері
Этанерцепт аптасына бір рет 0,8 мг/кг (N = 106) — Плацебо (N = 105)
PASI 75, n (%) — 60 (57%)a — 12 (11 %)
PASI 50, n (%) — 79 (75%)a — 24 (23%)
sPGA «зақымданусыз» немесе «ең аз зақымданулар», n (%) — 56 (53 %)a — 14 (13%)
Қысқарту: sPGA — дәрігердің статикалық глобальді бағасы. а)p < 0,0001 плацебомен салыстырғанда.
Емдеудің 12 апталық салыстырмалы жасырын кезеңінен кейін барлық пациенттер этанерцептті 0,8 мг/кг (50 мг дейін) дозада аптасына бір рет қосымша 24 апта бойы алды. Ашық кезең барысында байқалған жауаптар салыстырмалы жасырын кезеңде байқалғандарға ұқсас болды.
Рандомизацияланған тоқтату кезеңі барысында этанерцептпен емдеу тобына қайтадан рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда плацебо алу үшін қайтадан рандомизацияланған пациенттердің едәуір басым бөлігінде аурудың қайталануы тіркелді (PASI 75 жауаптың жоғалуы). Емді жалғастырумен бірге жауаптар 48 аптаға дейінгі кезең бойы сақталды.
Этанерцептті 0,8 мг/кг (50 мг дейін) дозада аптасына бір рет ұзақ мерзімдік қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігіне түйіндақты псориазы бар бала жастағы 181 пациентте клиникалық зерттеудің ашық жалғасында 2 жылға дейінгі кезең бойы баға берілді, ол жоғарыда сипатталған 48 апталық зерттеуден кейін жүзеге асырылды. Этанерцептті ұзақ қолдану тәжірибесі, әдетте, бастапқы 48 апталық зерттеуде алынған осындаймен салыстырымды болды, және қауіпсіздік жөнінде қандай да бір жаңа деректерді анықтаған жоқ.