Ісік некрозы факторы-альфа (ІНФ-ɑ) ревматоидтық артрит кезіндегі қабыну үдерісін демеп тұратын негізгі цитокин болып табылады. Псориаздық артриті бар науқастарда синовиальді қабықтар мен псориаздық түйіндақтарда, сондай-ақ, шорбуынданатын спондилиті бар науқастарда плазма мен синовиальді тіндерде ІНФ-ɑ деңгейінің жоғарылауы да анықталған. Түйіндақты псориаз кезінде қабынған жасушалармен, соның ішінде T-жасушалармен инфильтрация терінің зақымданбаған бөліктерімен салыстырғанда, псориаздық түйіндақтарда ІНФ-ɑ деңгейінің жоғарылауына түрткі болады. Этанерцепт ІНФ-ɑ тері беткейіндегі рецепторлармен байланысуының бәсекелес тежегіші болып табылады, және сол арқылы, ІНФ-ɑ биологиялық белсенділігін тежейді. ІНФ-ɑ мен лимфотоксин қабынуға ізашар цитокиндер болып табылады, олар жасуша беткейіндегі ісік некрозы факторы-ɑ (ІНФрц) екі түрлі рецепторымен байланысады: 55 кДа (р55) және 75 кДа (р75). ІНФрц екеуі де организмде табиғи түрде, жарғақшамен байланысқан және еритін түрлерінде болады. Еритін ІНФрц ІНФ-ɑ биологиялық белсенділігін реттейді.
ІНФ-ɑ мен лимфотоксин көбінесе гомотримерлер түрінде келеді, және олардың биологиялық белсенділіктері жасуша беткейіндегі ІНФрц айқаспалы бірігуіне тәуелді. Этанерцепт сияқты еритін димерлік рецепторлардың ІНФ-ɑ-ға тектестігі мономерлік рецепторларға қарағанда жоғарырақ, және сондықтан да, ІНФ-ɑ жасушалық рецепторларымен байланысуының бәсекелестігі күштірек тежегіштері болып табылады. Бұдан өзге, димерлік рецептор құрылымында байланыстыру элементі ретінде иммуноглобулиннің Fc-аймағының пайдаланылуы сарысудан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады.
Әсер ету механизмі
Ревматоидтық артрит пен шорбуынданатын спондилит кезінде буындардағы патологиялық өзгерістердің, сондай-ақ, түйіндақты псориаз кезіндегі терінің патологиялық өзгерістерінің елеулі бөлігі ІНФ-ɑ бақылап отыратын қабынуға ізашар молекулалар әсерінің нәтижесінде туындайды. Этанерцепттің әсер ету механизмі ІНФ-ɑ жасуша беткейіндегі, жасушаның ІНФ-ɑ түрткі болатын иммундық жауабының туындауына кедергі келтіретін ІНФрц-мен байланысуын бәсекелес тежеуінен тұрады, ол ІНФ-ɑ организмдегі белсенділігінің биологиялық тұрғыдан жойылуына ықпал етеді деп шамаланады. Сонымен қатар этанерцепт қосымша молекулалардың бақылауындағы, ІНФ-ɑ (мысалы, цитокиндер, адгезия молекулалары немесе протеиназалар) индукциялайтын немесе реттеп отыратын биологиялық жауаптарды модуляциялауы мүмкін.
Фармакодинамикалық әсерлері
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Бұл бөлімде ревматоидтық артриті бар ересек пациенттерде рандомизацияланған, бақыланатын төрт зерттеу, псориаздық артриті бар ересек пациенттердегі бір зерттеу, шорбуынданатын спондилиті бар ересек пациенттердегі бір зерттеу, рентгенологиялық емес аксиальді спондилоартриті бар ересек пациенттердегі екі зерттеу, түйіндақты псориазы бар ересек пациенттердегі төрт зерттеу, ювенильді идиопатиялық артриті бар пациенттердегі үш зерттеу және балалар жасындағы, түйіндақты псориазы бар пациенттердегі бір зерттеу барысында алынған деректер берілген.
Ревматоидтық артриті бар ересек пациенттер
Этанерцепттің тиімділігі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Зерттеуде ревматоидтық артриттің белсенді түрі бар, АМРҚБП кемінде бір, бірақ төрттен көп емесі тиімсіз болған 234 ересек пациент бағаланды. 10 мг немесе 25 мг дозалардағы этанерцепт немесе плацебо 6 ай қатарынан аптасына екі рет тері астына енгізілді. Бұл бақыланатын сынақтың нәтижелері Американың ревматологтары коллегиясының (American College of Rheumatology (ACR)) критерийлерін пайдалана отырып ревматоидтық артриттің пайыздық жақсаруымен көрсетілді.
ACR 20 және 50 жауап плацебо қабылдаған пациенттердегіге қарағанда, этанерцептпен 3 және 6 ай ем қабылдаған пациенттерде жоғары болды (ACR 20: 3 және 6 айдан соң сәйкесінше: этанерцепт үшін 62% және 59%, плацебо үшін 23% және 11%; ACR 50: ACR критерийлері бойынша этанерцепт үшін сәйкесінше 3 және 6 айдан соң 41% және 40% жауап, плацебо үшін 8% және 5%; p < 0,01 плацебомен салыстырғанда этанерцепт үшін барлық уақытша нүктелерінде ACR 20 және 50 жауап үшін).
Этанерцептті қабылдаған пациенттердің шамамен 15 %-ы плацебо тобындағы 5 %-дан аз пациентпен салыстырғанда, 3-інші және 6-ыншы айларда ACR критерийлері бойынша 70 % жауапқа қол жеткізді. Этанерцептті қабылдаған пациенттерде, клиникалық жауап әдетте, емдеуді бастағаннан кейін 1–2 аптадан соң көрініс берді және үнемі дерлік 3 айдан соң туындап отырған. Әсерінің дозасына тәуелділігі байқалды; препаратты 10 мг дозада қолданғанда алынған нәтижелер плацебо мен дозасы 25 мг арасындағы аралық мәндер болды. Этанерцепт ревматоидтық артрит белсенділігінің таңертеңгі сіресу сияқты ACR жауап критерийлеріне кірістірілмеген басқа көрсеткіштері кезіндегідей, ACR критерийлерінің барлық компоненттерінде плацебодан едәуір асып түсті. Еңбекке қабілетсіздікті, тіршілік тонусын, ақыл-ой саулығын, жалпы денсаулық жағдайын және артритпен байланысты денсаулық жағдайын бағалауға арналған қосалқы бөлімдерден тұратын Денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнаманы (Health Assessment Questionnaire HAQ) толтыру сынақ барысында әр 3 ай сайын жүргізілді. Денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнаманың (HAQ) барлық қосалқы бөлімдері бойынша этанерцептті қабылдаған пациенттерде 3-інші және 6-ншы айлардағы бақылау мәндерімен салыстырғанда жақсару тіркелді.
Этанерцептпен емдеу аяқталғаннан кейін артрит симптомдары, әдетте, бір ай ішінде қайта басталған. Ашық зерттеулердің нәтижелеріне орай, этанерцептпен емдеуді 24 айға дейінгі мерзімге тоқтатқаннан кейін оны қайта бастау этанерцептпен емдеуді үзілісіз ем ретінде қабылдаған пациенттердегідей шамадағы жауапқа алып келді. Ұзаққа созылған тұрақты жауап пациенттер этанерцептті үзіліссіз қабылдаған кеңейтілген ашық зерттеулерде 10 жылға дейінгі мерзім ішінде байқалды.
Этанерцепттің тиімділігі белсенді ревматоидтық артриті бар (<3 жылға созылған), бұрын ешқашан метотрексатпен ем қабылдамаған 632 пациентте бастапқы ақырғы нүкте ретінде белсенді бақыланатын және салыстырмалы режимде рентгенографиялық бағалаумен рандомизацияланған зерттеуде метотрексаттың тиімділігімен салыстырылды. Этанерцептті 10 мг немесе 25 мг дозаларда немесе плацебоны 24 айға дейінгі кезең бойы аптасына екі рет т/а енгізді. Метотрексаттың дозалары сынақтың алғашқы 8 аптасы ішінде аптасына 7,5 мг-ден ең жоғарғы, аптасына 20 мг дейін арттырылды, және емдеу 24 айға дейінгі мерзім бойына жалғастырылды. Этанерцепт 25 мг дозада қолданылған 2 апта ішінде әсер ете бастауын қоса клиникалық жақсару, алдыңғы зерттеулерде байқалғандарға ұқсас болды, 24 айға дейінгі мерзім бойына сақталды. Бастапқы деңгейде пациенттерде HAQ сауалнамасы бойынша 1,4-тен 1,5-ке дейінгі орташа бағаларымен еңбекке қабілетсіздіктің орташа дәрежесі байқалды. 25 мг дозадағы этанерцептпен емдеу 12 айдан соң елеулі жақсаруға алып келді, және шамамен 44% пациент HAQ сауалнамасы бойынша қалыпты (0,5-тен аз) балдарға қол жеткізді. Бұл пайдасы осы зерттеудің 2 жылы бойына сақталды.
Бұл зерттеуде рентгенологиялық буындардың құрылымдық зақымдануын бағалау жүргізілді, ол Шарптың жалпы индексі (TSS) және оның компоненттері шкаласы бойынша бағасының, эрозияны және буын саңылауының тарылуын бағалаудың өзгерісі түрінде көрсетілді. Бастапқы деңгейде, сондай-ақ, 6, 12 және 24 айларда қол басына/білекке рентгенография жүргізілді. Этанерцептті 10 мг дозада енгізу 25 мг дозасындағыға қарағанда, құрылымдық бұзылуларға айтарлықтай аз әсер етті. Этанерцепт 25 мг дозада қолданылғанда эрозия көрсеткіштері бойынша 12 айдан кейін де, 24 айдан кейін де метотрексаттан едәуір асып түсті. TSS және буын саңылауының тарылуын бойынша метотрексат пен 25 мг дозадағы этанерцептті қолдану арасындағы айырмашылықтар статистикалық тұрғыдан елеулі болды. Ол нәтижелер төмендегі суретте көрсетілген.
Рентгенологиялық критерийлер бойынша үдеуі: <3 жылға созылған РА бар пациенттерде метотрексатпен салыстырғанда этанерцептті қолдану
Буын саңылауының тарылуыБуын саңылауының тарылуыБуын саңылауының тарылуыБуын саңылауының тарылуыTSS Эрозия СМЩTSS Эрозия МТТЭтанерцепт 25 мгЭнбрел в дозе 25 мг*p < 0,0524 ай.12 ай.1,30,4*2,2Бастапқы деңгейге қатысты өзгеру0,6*0,80,90,40,40,60,91,31,2TSS Эрозия СМЩTSS Эрозия МТТЭтанерцепт 25 мгЭнбрел в дозе 25 мг*p < 0,0524 ай.12 ай.1,30,4*2,2Бастапқы деңгейге қатысты өзгеру0,6*0,80,90,40,40,60,91,31,2
Басқа бір салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған, белсенді бақыланатын зерттеуде метотрексаттан басқа, кемінде 1 АМРҚБП жеткіліктіден аз жауап байқалған 682 ересек пациентте 6 айдан 20 жылға дейін (орташа алғанда 5 жылға) созылған ревматоидтық артриттің белсенді түрімен бір мезгілде бастағанда, этанерцептті монотерапия түрінде (аптасына екі рет 25 мг), метотрексатты монотерапия түрінде (аптасына 7,5-тен 20 мг дейін, орташа дозасы 20 мг) және этанерцепт пен метотрексат біріктірілімін қолданғанда рентгенологиялық критерийлер бойынша клиникалық тиімділігі, қауіпсіздігі және РА үдеуі салыстырылды.
Метотрексатпен біріктірілген этанерцептпен емдеу тобындағы пациенттерде АСR 20, 50 және 70 екі монотерапия тобындағы пациенттердегіге қарағанда едәуір жоғары жауап және 24 және 52 апталарда DAS және HAQ көрсеткіштері бойынша жақсару байқалды (нәтижелері келесі кестеде келтірілген). 24 айдан соң да, этанерцепт пен метотрексатты монотерапия түрінде қолданумен салыстырғанда этанерцептті метотрексатпен біріктіріп қолданудың айтарлықтай артықшылықтары байқалды.
12 ай ішіндегі клиникалық тиімділігін бағалау нәтижелері: 6 айдан 20 жылға дейін созылған РА бар пациенттерде этанерцепт пен метотрексат біріктірілімін этанерцептпен монотерапиямен және метотрексатпен монотерапиямен салыстыру
Ақырғы нүкте — Метотрексат(n = 228) — Этанерцепт(n = 223) — Этанерцепт +Метотрексат(n = 231)
ACR критерийлері бойынша емге жауапа
ACR 20 — 58,8 % — 65,5% — 74,5 % †,
ACR 50 — 36,4% — 43,0% — 63,2% †,
ACR 70 — 16,7% — 22,0% — 39,8% †,
DAS
Бастапқы балыб — 5,5 — 5,7 — 5,5
52 аптадағы балыб — 3,0 — 3,0 — 2,3†,
Ремиссияв — 14% — 18% — 37 %†,
HAQ
Бастапқы деңгейі — 1,7 — 1,7 — 1,8
52-апта — 1,1 — 1,0 — 0,8†,
а: Зерттеуге қатысудың 12 айлық кезеңін аяқтамаған пациенттер, емге жауап бермеген пациенттер ретінде қарастырылды. б: Ауру белсенділігі индексінің көрсеткіштері (DAS) орташа мәндер түрінде берілген. C: Ремиссиясы DAS <1,6 мәні ретінде анықталады. p-мәндерін жұптап салыстыру: этанерцепт пен метотрексаттың біріктірілімін метотрексатпен салыстыру үшін † = p <0,05 және этанерцепт пен метотрексаттың біріктірілімін этанерцептпен салыстыру үшін = p <0,05.
Рентгенологиялық критерийлер бойынша үдеуі 12 айда метотрексат тобындағыға қарағанда, этанерцепт тобында едәуір аз болды, ал препараттардың біріктірілімін қолдану рентгенологиялық критерийлер бойынша үдеуінің баяулауына қатысты препараттардың кез келгенмен монотерапияға қарағанда едәуір жақсырақ болды (төмендегі суретті қараңыз).
Рентгенологиялық критерийлер бойынша үдеуі: РА бар пациенттерде этанерцептті қолдануды метотрексатпен, этанерцептті метотрексатпен біріктіріп қолданумен салыстыру 6 айдан 20 жылға дейін (12 айдан кейінгі нәтижелер)
ЭрозияларМетотрексатЭтанерцептЭтанерцепт+ МетотрексатБастапқы деңгейге қатысты өзгеру Буын саңылауының тарылуыЭрозияларМетотрексатЭтанерцептЭтанерцепт+ МетотрексатБастапқы деңгейге қатысты өзгеру Буын саңылауының тарылуы
p-мәндерін жұптап салыстыру: этанерцепт пен метотрексатты салыстыру үшін *= p <0,05, этанерцепт пен метотрексаттың біріктірілімін метотрексатпен салыстыру үшін † = p <0,05, сондай-ақ, этанерцепт пен метотрексаттың біріктірілімін этанерцептпен салыстыру үшін = p <0,05.
24 айдан соң да, этанерцепт пен метотрексатты монотерапия түрінде қолданумен салыстырғанда этанерцептті метотрексатпен біріктіріп қолданудың едәуір артықшылықтары байқалды. Осы сияқты, 24 ай емдеуден соң метотрексатпен монотерапиямен салыстырғанда этанерцептпен монотерапияның елеулі артықшылығы да байқалды.
Зерттеуге қатысуды кез келген себептен тоқтатқан пациенттердің барлығы прогресті пациенттер ретінде қарастырылған талдауда, 24 айдан кейін прогрессіз пациенттердің пайыздық үлесі (Шарптың жалпы индексінің өзгерісі [TSS] ≤ 0,5) этанерцептпен және метотрексатпен монотерапия топтарымен салыстырғанда, метотрексатпен біріктірілген этанерцепт қолданылған топта көбірек болды (сәйкесінше 62%, 50% және 36%; p < 0,05). Этанерцепт пен метотрексатты монотерапия түрінде қолдану арасындағы айырмашылық та елеулі болды (p < 0,05). Зерттеудегі 24 айлық емдеу курсынан толықтай өткен пациенттер арасында, аурудың үдеуінің болмау жиілігі сәйкесінше 78%, 70% және 61% құрады.
Аптасына бір рет 50 мг дозадағы (25 мг-ден т/а екі инъекциясы) этанерцептті қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі белсенді РА бар 420 пациенттегі салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Бұл зерттеуде 53 пациент плацебо қабылдады, 214 пациент этанерцептті аптасына бір рет 50 мг дозада қабылдады және 153 пациент этанерцептті аптасына екі рет 25 мг дозада қабылдады. Этанерцептпен емдеудің екі режимінің қауіпсіздігі мен тиімділігінің бейіндері 8 аптада РА белгілері мен симптомдарына әсерлері жағынан салыстырымды болды; 16 аптадағы деректер емдеудің екі кестесі арасында салыстырымдылықты (тиімділігі аз еместігін) көрсетпеді. Этанерцептті 50 мг/мл дозада бір рет енгізу препаратты 25 мг/мл дозада бір мезгілде екі енгізудің биобаламалы екені анықталды.
Псориаздық артриті бар ересек пациенттер
Этанерцепттің тиімділігі, псориаздық артриті бар 205 пациенттегі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Пациенттер 18-ден 70-ке дейінгі жаста болды және белсенді псориаздық артриттің (ісінген буындар 3 және буындар пальпациясы кезінде ауырсыну 3) келесі түрлерінің кемінде біреуінен зардап шегіп жүрген: (1) дистальді бунақ аралық (ДБА) буындардың қамтылуы, (2) полиартикулярлық артрит (ревматоидтық түйіндердің болмауы және псориаздың болуы), (3) деформациялайтын артрит, (4) асимметриялық псориаздық артрит немесе (5) шорбуынданатынға ұқсас спондилоартрит. Сонымен қатар пациенттерде диаметрі 2 см мақсатты зақымдану ошағының критерийлерін қанағаттандыратын түйіндақты псориаз байқалды. Пациенттер бұрын ҚҚСП-мен (86%), АМРҚБП (80%) және кортикостероидтармен (24%) ем қабылдаған. Зерттеу басталған сәтте метотрексатпен ем қабылдаған (2 ай бойы тұрақты емделген) пациенттерде метотрексатты қабылдауды тұрақты, аптасына 25 мг дозада жалғастыруына мүмкіндік болды. 25 мг дозадағы этанерцепт (ревматоидтық артриті бар пациенттердегі дозалары ауқымын анықтау мақсатындағы зерттеулер нәтиижелерінің негізінде) немесе плацебо 6 ай бойы аптасына екі рет т/а енгізілді. Салыстырмалы жасырын зерттеудің соңында пациенттердің жалпы ұзақтығы 2 жылға дейінгі ұзақмерзімді ашық, кеңейтілген зерттеуге кіруіне мүмкіндігі болды.
Клиникалық жауаптар АСR 20, 50 және 70 жауапқа қол жеткізген пациенттердің пайызы және псориаздық артриттің еміне жауап критерийлері бойынша жақсаруының пайыздық көрсеткіштері (PsARC - Psoriatic Arthritis Response Criteria) түрінде көрсетілді. Нәтижелері төмендегі кестеде берілген.
Плацебо-бақыланатын зерттеуде псориаздық артриті бар пациенттердегі емге жауаптары
Пациенттердің пайызы
Плацебо — Этанерцептa
Псориаздық артрит кезіндегі жауап — n = 104 — n = 101
ACR 20
3 ай — 15 — 59б
6 ай — 13 — 50б
ACR 50
3 ай — 4 — 38б
6 ай — 4 — 37б
ACR 70
3 ай — 0 — 11б
6 ай — 1 — 9в
PsARC
3 ай — 31 — 72б
6 ай — 23 — 70б
а) Этанерцепт 25 мг дозада т/а аптасына екі рет б) p < 0,001, Этанерцепт плацебомен салыстырғанда в) p < 0,01, Этанерцепт плацебомен салыстырғанда
Псориаздық артриті бар, этанерцептті қабылдаған пациенттер арасында клиникалық жауап бірінші қабылдау кезінде (4 апта) байқалды және емдеудің 6 айы бойына сақталды. Этанерцепт ауру белсенділігінің барлық көрсеткіштері бойынша плацебодан едәуір асып түсті (p < 0,001), және метотрексатпен қатарлас немесе онсыз емдегенде жауап бірдей болды. Псориаздық артриті бар пациенттердің өмір сапасы әрбір уақыт нүктесінде, Денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама (HAQ) бойынша мүгедектік индексін пайдалана отырып бағаланды. Псориаздық артриті бар, этанерцептпен ем қабылдаған пациенттерде мүгедектік индексі плацебомен салыстырғанда әрбір уақыт нүктесінде едәуір жақсарған (p < 0,001).
Псориаздық артрит кезіндегі зерттеуде рентгенологиялық өзгерістері бағаланды. Бастапқы деңгейде, сондай-ақ 6, 12 және 24 айларда қол басы мен білектерге рентгенография жүргізілді. 12 айдан кейінгі Шарптың модификацияланған жалпы индексі (TSS) көрсеткіштері төмендегі кестеде берілген. Зерттеуге қатысуды кез келген себептен тоқтатқан пациенттердің барлығы ауруы үдегендер деп қарастырылған талдауда, үдеусіз пациенттердің пайыздық үлесі (Шарптың жалпы индексінің өзгерісі [TSS] ≤ 0,5) 12 айда плацебо тобымен салыстырғанда, этанерцептті қолданған топта көбірек болды (47%-бен салыстырғанда сәйкесінше 73%; p ≤ 0,001). Емді екінші жыл бойына жалғастырған пациенттерде аурудың рентгенологиялық критерийлер бойынша үдеуіне этанерцепттің ықпалы сақталды. Полиартикулярлық симметриялық артриті бар пациенттерде шеткері буындар зақымдануының үдеуі баяулағаны байқалды.
Жалпы Шарп индексінің бастапқы шамасына қатысты орташа жылдық өзгерісі (СҚ)
Плацебо — Этанерцепт
Уақыт — (n = 104) — (n = 101)
12 ай — 1,00 (0,29) — 0,03 (0,09)a
СҚ — стандартты қателік. a. p. = 0,0001.
Этанерцептпен емдеу салыстырмалы жасырын кезең барысында функциялық статустың жақсаруына алып келді, және препаратты қабылдаудың бұл пайдасы 2 жылға дейінгі әсерінің ұзағырақ кезеңі бойына байқалды.
Зерттеуге қатысқан пациенттер санының көп болмауы себепті, шорбуынданатынға ұқсас спондилиті және псориаздық артропатияның мутиляцияланатын түрі бар пациенттерде этанерцепттің тиімділігін көрсететін деректер көлемі жеткіліксіз алынды.
Псориаздық артриті бар пациенттерде аптасына бір рет 50 мг дозалау режимімен зерттеулер жүргізілген жоқ. Пациенттердің бұл популяциясында препаратты аптасына бір рет дозалау режимінде қолданудың тиімділігінің дәлелдері шорбуынданатын спондилиті бар пациенттердегі зерттеуден алынған деректерге негізделді.
Шорбуынданатын спондилиті бар ересек пациенттер
Этанерцепттің шорбуынданатын спондилит кезіндегі тиімділігі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын 3 зерттеудің барысында бағаланды, оларда аптасына екі рет 25 мг дозадағы этанерцепттің қолданылуы плацебомен салыстырылды. Зерттеулерге барлығы 401 пациент кірістіріліп, олардың ішінен 203 пациент этанерцептпен ем қабылдады. Ол зерттеулердің көпшілігі (n=277) 18 жас пен 70 жас аралығындағы, ВАШ бойынша таңертеңгі сіресудің орташа ұзақтығы мен қарқындылығы үшін визуалды аналогтық шкала (ВАШ) бойынша 30 балл ретінде анықталған, плюс келесі 3 параметрдің кемінде 2-еуі: пациенттің жағдайының жалпы бағасы; түнде арқаның ауыруы мен жалпы алғандағы арқа ауыруының ВАШ бойынша балдарының орташа мәні; шорбуынданатын спондилит үшін Бат функциялық индексі (BASFI) бойынша 10 сауал үшін орташа балы 30 балл болған белсенді шорбуынданатын спондилиті бар пациенттерді қамтыды. АМРҚБП, ҚҚСП немесе кортикостероидтарды қабылдаған пациенттердің, оларды тұрақты дозаларында қабылдауды жалғастыра беруіне мүмкіндігі болды. Омыртқа бағанының толық шорбуындауымен пациенттер бұл зерттеуге кірістірілмеді. 25 мг дозадағы этанерцепт (ревматоидтық артриті бар пациенттердегі дозаларының ауқымын анықтау мақсатындағы зерттеулер нәтижелерінің негізінде) немесе плацебо 138 пациентке 6 ай бойы аптасына екі рет тері астына енгізілді.
Тиімділігінің негізгі көрсеткіші (ASAS 20) Шорбуынданатын спондилитті бағалау шкаласының (ASAS) 4 бөлімінің кемінде 3-еуі бойынша 20% жақсару (пациенттің ауруды жалпы бағалауы, арқаның ауыруы, BASFI индексі және қабыну) және шкаланың қалған домендері бойынша нашарлаудың болмауы болды. ASAS 50 және 70 жауаптары да сол — сәйкесінше 50% немесе 70% жақсару критерийлері бойынша анықталды.
Плацебомен салыстырғанда, этанерцептпен емдеу ем басталғаннан кейін 2 аптадан соң-ақ ASAS 20, ASAS 50 жән ASAS 70 көрсеткіштері бойынша елеулі жақсаруларға алып келді.
Плацебо-бақыланатын зерттеудегі шорбуынданатын спондилиті бар пациенттердегі жауап
Пациенттер пайызы
Шорбуынданатын спондилит кезіндегі жауап — Плацебо N = 139 — Этанерцепт N = 138
ASAS 20
2 апта. — 22 — 46а
3 ай — 27 — 60а
6 ай — 23 — 58а
ASAS 50
2 апта. — 7 — 24а
3 ай — 13 — 45а
6 ай — 10 — 42а
ASAS 70:
2 апта. — 2 — 12б
3 ай — 7 — 29б
6 ай — 5 — 28б
a) p < 0,001, этанерцепт плацебомен салыстырғанда
б) p = 0,002, этанерцепт плацебомен салыстырғанда
Шорбуынданатын спондилиті бар, этанерцептті қабылдаған пациенттер арасында, клиникалық жауап алғашқы қабылдау кезінде (2 аптада) байқалды және 6 ай емдеу бойына сақталды. Жауаптар бастапқы деңгейде қатарлас дәрілік препараттарды қабылдаған немесе қабылдамаған пациенттерде ұқсас болды.
Осыған ұқсас нәтижелер шорбуынданатын спондилиті бар пациенттердегі шағын 2 зерттеуде алынды.
Белсенді шорбуынданатын спондилиті бар 356 пациент қатысқан салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде этанерцептті аптасына екі рет 25 мг дозада қолданумен салыстырғанда, төртінші зерттеуде аптасына бір рет 50 мг дозадағы (25 мг-ден екі т/а инъекциясы) этанерцептті қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі бағаланды. Аптасына бір рет 50 мг және аптасына екі рет 25 мг дозада қолданғанда препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігінің бейіндері ұқсас болды.
Рентгенологиялық емес аксиальдік спондилоартриті бар ересек пациенттер
1 зерттеу
Рентгенологиялық емес аксиальдік спондилоартриті бар пациенттерде этанерцепттің тиімділігі 12 аптаға созылған рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеудің аясында бағаланды.
Зерттеуде белсенді ре-АкСпА бар (18 жастан 49 жасқа дейінгі), аксиальдік спондилоартрит үшін ASAS бойынша жіктеме критерийлеріне сәйкес келетін, бірақ АС үшін Нью-Йорктың модификацияланған критерийлеріне сәйкес келмейтін пациенттер ретінде анықталған 215 ересек пациент (барлық пациенттердің тағайындалған емге байланысты модификацияланған популяциясы (ITT)) тексеруден өтті. Сонымен қатар, пациенттерде екі немесе одан көп ҚҚСП-мен емге жауап жеткіліксіз немесе олардың жақпаушылығы болуы тиіс болды. Салыстырмалы жасырын кезең ішінде пациенттер этанерцептті 12 апта бойы апта сайын 50 мг дозада немесе плацебо қабылдады. Тиімділігінің негізгі көрсеткіші (ASAS 40) ASAS шкаласының төрт доменінің кемінде үшеуі бойынша 40%-дық жақсару және шкаланың қалған домендері бойынша нашарлаудың болмауы болды. Салыстырмалы жасырын кезеңнен кейін, пациенттердің барлығы этанерцептті 92 аптаға дейін созылатын қосымша кезең бойына апта сайын 50 мг дозада қабылдайтын ашық кезең жүргізілді. Бастапқы деңгейде және 12 және 104 апталарда қабынуды бағалау үшін сегізкөз-жамбас буыны мен омыртқаға МРТ жүргізілді.
Плацебомен салыстырғанда, этанерцептпен емдеу ASAS 40, ASAS 20 және ASAS 5/6 көрсеткіштері бойынша статистикалық тұрғыдан елеулі жақсаруға алып келді. Елеулі жақсаруы ASAS шкаласы бойынша ішінара ремиссия үшін және BASDAI 50 индексі үшін де байқалды. 12-нші аптадағы жағдай бойынша алынған нәтижелер төмендегі кестеде келтірілген.
ре-АкСпА плацебо-бақыланатын зерттеуінде тиімділігін бағалау нәтижелері: ақырғы нүктелерге қол жеткізген пациенттердің пайыздық үлесі
Салыстырмалы жасырын клиникалық зерттеу, 12-аптадағы жауаптар — Плацебо N = 106-дан 109 дейін* — Этанерцепт N = 103-тен 105 дейін*
ASAS** 40 — 15,7 — 32,4б
ASAS 20 — 36,1 — 52,4в
ASAS 5/6 — 10,4 — 33,0а
ASAS бойынша ішінара ремиссия — 11,9 — 24,8в
BASDAI***50 — 23,9 — 43,8б
* Кейбір пациенттерде әрбір ақырғы нүкте үшін толық деректер алынған жоқ.
** ASAS — Спондилоартриттер жөніндегі Халықаралық қоғамның критерийлеріне сәйкес бағалануы.
*** Шорбуынданатын спондилит белсенділігінің Бат индексі.
a: p < 0,001; б) < 0,01 және в) < 0,05 сәйкесінше этанерцепті қолдану тобында плацебомен салыстырғанда.
12 аптада этанерцептті қабылдаған пациенттерде SPARCC (Канаданың спондилоартритті зерттеу жөніндегі ғылыми-зерттеушілік консорциумы) шкаласы бойынша бағасының сегізкөз-жамбас буыны үшін (МРТ деректері бойынша) статистикалық тұрғыдан елеулі жақсаруы байқалды. Бастапқы деңгейіне қатысты түзетілген орташа өзгерісі этанерцептті қабылдаған пациенттерде 3,8 құрады (n=95), плацебо қабылдаған пациенттердегі 0,8-ге қарсы (n = 105) (p < 0,001). 104 аптада МРТ деректері бойынша этанерцептті қабылдаған барлық пациенттер үшін SPARCC шкаласы бойынша бастапқы деңгейіне қатысты орташа өзгерісі сегізкөз-жамбас буыны (n = 153) мен 1,40 омыртқа (n = 154) үшін 4,64 құрады.
12 апта қолданудан соң, өмір сапасына ықпал ететін денсаулық көрсеткіштерінің көпшілігіне, және BASFI (шорбуынданатын спондилиттің Бат функциялық индексін), Денсаулық жағдайын жалпы бағалауды EuroQol 5D және Физикалық саулықты бағалауға арналған сауалдар блогын SF-36 қоса, пациенттердің функционалдық статусын бағалау нәтижелеріне қатысты плацебомен салыстырғанда, этанерцепт тобында бастапқы деңгейімен салыстырғанда статистикалық тұрғыдан елеулі артықшылығына қол жеткізілгені көрсетілді.
Этанерцептті қабылдаған, ре-АкСпА бар пациенттерде, клиникалық жауап алғашқы қабылдау кезінде (2 аптада) байқалды және 2 жыл емдеу бойына сақталды. Денсаулықпен байланысты өмір сапасының және сондай-ақ, функционалдық статустың жақсарулары 2 жыл емдеу бойына сақталды. 2 жыл бойы жинақталған деректерді талдаудың негізінде, қауіпсіздігімен байланысты қандай-да бір бұзылулар анықталмады. 104 аптада 8 пациентте омыртқаға жүргізілген рентген тексеруі кезінде Нью-Йорктың модификацияланған рентгенологиялық критерийлері бойынша аурудың екіжақты 2 сатыға дейін үдегені байқалды, ол аксиальдік спондилоартропатияның белгісі болып табылады.
2 зерттеу
4 фазадағы, 3 кезеңнен тұратын бұл көпорталықтық ашық зерттеуде белсенді ре-АкСпА бар, емге тиісінше жауапқа (шорбуынданатын спондилиттің белсенділік көрсеткіші ретінде анықталатын белсенді емес ауру (ASDAS — Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), 24 апта емдеуден соң CРА деңгейі бойынша есептеп шығарылған, 1,3-тен аз) қол жеткізілген пациенттерде этанерцептпен емдеудің тоқтатылуы мен қайта жаңғыртылуы бағаланды.
Спондилоартриттер жөніндегі Халықаралық қоғамның (ASAS) аксиальдік спондилоартритті жіктеу критерийлеріне сай келетін (ШС үшін Нью-Йорк модификацияланған критерийлеріне сай келмейтін) пациенттер ретінде анықталған, МРТ нәтижелері бойынша ауру белгілері (МРТ деректері бойынша белсенді қабыну, СпА-мен байланысты сакроилеиттің болуы болжамының ықтималдылығы жоғарырақ болуына мүмкіндік беретін) және/немесе сжCРА талдауының (сезімталдығы жоғары C-реактивті ақуыз (сжCРА) деңгейі > 3 мг/л ретінде анықталады) нәтижесі оң және скринингілік қабылдауда ASDAS-CРА ≥ 2,1 көрсеткіші ретінде анықталатын ауру белсенділігінің белгілері болған, белсенді ре-АкСпА бар (18 жастан 49 жасқа дейінгі) 209 ересек пациент ашық режимде этанерцептті апта сайын 50 мг дозада, сондай-ақ, тұрақты фондық ҚҚСП емін 1 кезең барысында 24 апта бойы, қабынуға қарсы әсерді қамтамасыз ететін оңтайлы жағымды дозада қабылдаған. Сонымен қатар пациенттерде екі немесе одан көп ҚҚСП еміне жауап жеткіліксіз болуы немесе олардың жақпаушылығы болуы тиіс болды. 24 аптада 119 (57 %) пациентте аурудың белсенділігі тіркелмеді, белсенді болмады және олар 2 фазадағы, 40 аптаға созылатын, препаратты тоқтату кезеңге кірісті, кезең барысында олар этанерцептті қабылдауды тоқтатты, бірақ фондық ҚҚСП емін қабылдауды жалғастыра берді. Тиімділігін бағалаудың негізгі көреткіші ауру белсенділігінің көрініс беруі (этанерцептпен емдеу тоқтатылғаннан кейінгі 40 апта ішінде эритроциттердің шөгу жылдамдығы (ЭШЖ) ≥ 2,1 бойынша есептеп шығарылған ASDAS көрсеткіші ретінде анықталады) болды. Ауру белсенділігі артқан пациенттерде 12 апта бойы күнделікті 50 мг дозада этанерцептпен емдеу қайта жаңғыртылған (3 кезең).
2 кезең барысында ауру белсенділігі ≥ 1 жоғарылауы байқалған пациенттердің үлесі 4 аптадағы 22 %-дан (25/112) 40 аптадағы 67 %-ға (77/115) дейін артқан. Жалпы алғанда 75 % (86/115) пациентте этанерцептпен емдеу тоқтатылғаннан кейін 40 апта ішінде кез келген уақыт нүктесінде өршу туындаған.
2 зерттеудің негізгі екінші мақсаты этанерцептпен емдеу тоқтатылғаннан кейін ауру үдегенге дейінгі уақытты бағалау, сондай-ақ, 1 зерттеудегі ауру үдегенге дейінгі уақытты, 2 зерттеудің емді тоқтату фазасына сәйкес келген және этанерцептпен ем қабылдауды жалғастырған пациенттердегі осындаймен салыстыру болды.
Этанерцептпен емдеу тоқтатылғаннан кейін ауру үдегенге дейінгі уақыт медианасы 16 аптаны құрады (95 % СА: 13 – 24 апта). 1 зерттеуде препаратпен емдеу тоқтатылмаған 25 %-дан аз пациентте, 2 зерттеудің 2 кезеңіндегі осындайға ұқсас, 40 аптаға созылған кезең ішінде аурудың өршуі туындаған. Ауру үдегенге дейінгі уақыттың ұзақтығы этанерцептпен емделуді жалғастырған (1 зерттеу) пациенттердегіге қарағанда, этанерцептпен емдеу тоқтатылған (2 зерттеудегі) пациенттерде статистикалық тұрғыдан едәуір аз болды, p < 0,0001.
3 кезеңге қатысуды бастаған, этанерцептпен 12 апта бойы апта сайын 50 мг дозада емдеу қайта жаңғыртылған 87 пациенттің ішінен, 62 %-ында (54/87), аурудың белсенділігі жойылған, сонымен қатар олардың 50 %-ында 5 апта ішінде аурудың белсенділігі жойылды (95 % СА: 4–8 апта).
Түйіндақты псориазы бар ересек пациенттер
Энбрел Май Клик препаратын пациенттерде 4.1 бөлімде көрсетілгендей қолдану ұсынылады. Мақсатты популяцияда «емдеуге жауап бермеген», сондай-ақ жүйелі препараттардың кем дегенде үш негізгі түрінің бірімен жауапқа баға беру үшін жеткілікті ұзақ кезең бойы тиісті ем алған пациенттер жеткіліксіз жауаппен (псориаздың таралуы мен ауырлығы дәрежесінің ең төменгі индексі) (PASI < 50 немесе PGA (Physician Global Assessment - жаһандық дәрігердің бағалауы) «жақсыдан» төмен) немесе ем алу барысында аурудың өршуімен сипатталады.
Орташа немесе ауыр псориазы бар (жүйелі емнің басқа алуан түрлеріне реакция берген) пациенттерде жүйелі емнің басқа алуан түрлерімен салыстырғанда, этанерцепттің тиімділігі этанерцепт жүйелі емнің басқа түрлерімен тікелей салыстырылған зерттеулерде бағаланбады. Оның орнына, этанерцепттің тиімділігі мен қауіпсіздігі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын төрт зерттеуде бағаланды. Төрт зерттеудің барлығында тиімділігін бағалаудың бастапқы ақырғы нүктесі 12 аптада PASI 75 көрсеткішіне қол жеткізген (яғни, псориаздың таралу индексі мен ауырлық дәрежесінің, бастапқы деңгейіне қатысты кемінде 75% жақсаруы) әрбір емдеу тобындағы пациенттердің үлесі болды.
1 зерттеу 18 жас шамасындағы, белсенді, бірақ клиникалық тұрғыдан тұрақты, дене беткейі ауданының 10%-ын зақымдайтын түйіндақты псориазы бар пациенттердегі 2 фазадағы зерттеу болды. Жүз он екі (112) пациент 24 апта бойы аптасына екі рет 25 мг дозадағы этанерцепт (n=57) немесе плацебо (n=55) қабылдау үшін рандомизацияланды.
2 зерттеуде созылмалы түйіндақты псориазы бар 652 пациент, зерттеуге кірістірудің тура 1 зерттеудегідей критерийлерін пайдалана отырып, скрининг кезінде 10-ға тең болатын ең төменгі PASI қосумен бағаланды. Этанерцепт 6 ай қатарынан аптасына бір рет 25 мг, аптасына екі рет 25 мг немесе аптасына екі рет 50 мг дозаларда қолданылды. Салыстырмалы жасырын режимдегі алғашқы 12 апталық кезең ішінде пациенттер плацебо немесе этанерцепттің жоғарыда көрсетілген үш дозасының біреуін қабылдады. 12 апта емдеуден соң плацебо тобындағы пациенттер этанерцептпен жасырын режимде (аптасына екі рет 25 мг дозада) емделе бастады; белсенді емдеу топтарындағы пациенттер бастапқыда рандомизацияланған дозасында ем қабылдауды 24 аптаға дейін жалғастыра берді.
3 зерттеуде 583 пациент бағаланды және зерттеуге кірістірудің тура 2 зерттеудегідей критерийлері пайдаланылды. Бұл зерттеуде пациенттер этанерцептті 12 апта бойы аптасына екі рет 25 мг немесе 50 мг дозада, не болмаса плацебо қабылдап, содан соң пациенттердің барлығы қосымша 24 апта бойы этанерцептті ашық режимде аптасына екі рет 25 мг дозада қабылдады.
4 зерттеуде 142 пациент бағаланды және зерттеуге кірістірудің, 2 және 3 зерттеулердегіге ұқсас критерийлері пайдаланылды. Бұл зерттеуде пациенттер этанерцептті 12 апта бойы аптасына бір рет 50 мг дозада немесе плацебо қабылдады, содан соң пациенттердің барлығы қосымша 12 апта бойы этанерцептті ашық режимде аптасына бір рет 50 мг дозада қабылдады.
1 зерттеуде плацебо тобымен (2 %) салыстырғанда, этанерцептпен емделген топта 12 аптада PASI 75 жауабы болған пациенттердің едәуір көп үлесі (30%) тіркелді (p <0,0001). 24 аптада плацебо тобындағы 5% пациентпен салыстырғанда, этанерцептпен емделген топтағы 56% пациент PASI 75 жауабына қол жеткізді. 2, 3 және 4 зерттеулердің негізгі нәтижелері төменде берілген.
2, 3 және 4 зерттеулердегі псориазы бар пациенттердегі емге жауаптары
Жауап (%) — ------------ 2 зерттеуі --------------- — ------------ 3 зерттеуі ------------- — ------------ 4 зерттеуі -------------
Плацебо — ----------Этанерцепт--------- — Плацебо — --------Этанерцепт------- — Плацебо — -------Этанерцепт------
25 мг апт. 2 рет — 50 мг апт. 2 рет — 25 мг апт. 2 рет — 50 мг апт. 2 рет — 50 мг апт. 1 рет — 50 мг апт. 1 рет
n = 166 12 Апт. — n = 162 Апт. 12 — n = 162 Апт. 24a — n = 164 Апт. 12 — n = 164 Апт. 24a — n = 193 Апт. 12 — n = 196 Апт. 12 — n = 196 Апт. 12 — n = 46 Апт. 12 — n = 96 Апт. 12 — n = 90 Апт. 24a
PASI 50 — 14 — 58* — 70 — 74* — 77 — 9 — 64* — 77* — 9 — 69* — 83
PASI 75 — 4 — 34* — 44 — 49* — 59 — 3 — 34* — 49* — 2 — 38* — 71
DSGA б, зақымдануларсыз немесе зақымдануларсыз дерліктей — 5 — 34* — 39 — 49* — 55 — 4 — 39* — 57* — 4 — 39* — 64
*p 0,0001 плацебомен салыстырғанда a) 2 және 4 зерттеулерде 24 аптада плацебомен статистикалық салыстырулар жүргізілмеді, өйткені бастапқыда плацебо тобында болған пациенттер 13 аптадан 24 аптаға дейін этанерцептті аптасына 2 рет 25 мг немесе аптасына бір рет 50 мг дозада қабылдай бастады. б) Дерматологтың статистикалық жаһандық бағалау шкаласы. Зақымдануларсыз немесе зақымдануларсыз дерлік 0-ден 5-ке дейінгі шкала бойынша 0 немесе 1 деп анықталды.
Түйіндақты псориазы бар, этанерцептті қабылдаған пациенттер арасында, алғашқы қабылдау сәтінде (2 аптада) плацебомен салыстырғанда елеулі жауаптар байқалды және емдеудің 24 аптасы бойына сақталды.
2 зерттеуде де зерттеудегі препаратты тоқтату кезеңі болды, ол кезде 24 аптада PASI көрсеткіші бойынша кемінде 50% жақсаруға қол жеткізген пациенттер емделуді тоқтатты. Пациенттер емдеусіз, симптомдарының қайта басталуына қатысты (PASI бастапқы деңгейінен 150%) және аурудың қайталануына дейінгі уақытты (бастапқы деңгей мен 24 апта аралығындағы кезеңде қол жеткізген жақсаруының кемінде жартысының жоғалтылуы ретінде анықталды) анықтау үшін қадағалауда болды. Препаратты тоқтату кезеңі барысында псориаз симптомдары біртіндеп қайта оралды, және аурудың қайталануына дейінгі уақыт медианасы 3 айды құрады. Аурудың кенеттен қайта өршуі мен псориазбен байланысты ауыр жағымсыз құбылыстар жағдайлары тіркелген жоқ. Бастапқыда емге жауап берген пациенттерді этанерцептпен қайта емдеудің пайдалылығын көрсететін кейбір дәлелдер алынды.
3 зерттеуде бастапқыда препаратты аптасына екі рет 50 мг дозада қабылдау үшін рандомизацияланған, және олар үшін этанерцепттің дозасы 12 аптада аптасына екі рет 25 мг дейін төмендетілген пациенттердің көпшілігінде (77%) PASI 75 жауабы қоса алғанда 36 апта бойына сақталды. Зерттеу барысында препаратты аптасына екі рет 25 мг дозада қабылдаған пациенттерде 12 аптадан 36 аптаға дейінгі мерзім ішінде PASI 75 жауабы жақсаруын жалғастырды.
4 зерттеуде плацебо тобымен (2%) салыстырғанда, этанерцептпен емделген топта 12 аптада PASI 75 жауабы болған пациенттердің үлесі көп (38%) тіркелді (p<0,0001). Зерттеу барысында препаратты аптасына бір рет 50 мг дозада қабылдаған пациенттерде жауаптардың тиімділігі арта түсті, және 24 аптада 71% пациент PASI 75 жауабына қол жеткізді.
Этанерцепт үзіліссіз қолданылған ұзақмерзімді (34 айға дейінгі) ашық зерттеулерде, клиникалық жауаптары тұрақты болды, ал қауіпсіздігі қысқамерзімді зерттеулердегі осындаймен салыстырымды болды.
Клиникалық зерттеу деректерін талдаудан аурудың, клиницистерге анағұрлым қолайлы дозалау режимін (үзіліспен немесе үзіліссіз) таңдауда көмектесуі мүмкін қандай-да бір бастапқы сипаттамалары анықталған жоқ. Сәйкесінше, үзіліспен емдеуді немесе үзіліссіз емдеуді таңдау дәрігердің шешіміне қалдырылуы және пациенттің жекелей қажеттіліктеріне негізделуі тиіс.
Этанерцептке антиденелер
Этанерцептпен ем қабылдаған кейбір пациенттердің сарысуында этанерцептке антиденелер анықталды. Ол антиденелердің барлығы бейтараптандырғыштар болды, және әдетте, уақытша құбылыс болды. Шамасы, антиденелердің өндірілуі мен клиникалық жауап немесе жағымсыз құбылыстар арасында өзара байланыстылық жоқ.
Клиникалық зерттеулерде 12 айға дейінгі мерзім бойына этанерцепттің бекітілген дозаларымен ем қабылдаған пациенттерде этанерцептке қарсы антиденелердің түзілуінің жиынтық жиілігі ревматоидтық артриті бар пациенттерде шамамен 6%, псориаздық артриті бар пациенттерде 7,5%, шорбуынданатын спондилиті бар пациенттерде 2%, псориазы бар пациенттерде 7%, педиатриялық псориазы бар пациенттерде 9,7% және ювенильді идиопатиялық артриті бар пациенттерде 4,8% құрады.
Ұзақмерзімді (3,5 жылға дейін созылған) зерттеулерде этанерцептке антиденелер түзілген пациенттердің үлесі, күтілгеніндей, уақыт өткен сайын арта түсті. Дегенмен, бұл құбылыстың сипаты уақытша екендігін байланысты, әр бағалау нүктесінде антиденелердіың анықталу жиілігі, әдетте, ревматоидтық артриті бар пациенттер мен псориазы бар пациенттерде 7%-дан аз болды.
Пациенттер препаратты 96 апта бойы аптасына екі рет 50 мг дозада қабылдаған, псориаздың ұзақмерзімді зерттеуінде, антиденелер түзілуінің әр бағалау нүктесінде байқалған жиілігі шамамен 9%-ға дейін құрады.
Балалар
Балалар жасындағы, ювенильді идиопатиялық артриті бар пациенттер
Этанерцепттің қауіпсіздігі мен тиімділігі, ювенильді идиопатиялық артриттің полиартикулярлық нұсқасы бар, ювенильді идиопатиялық артриттің басталуының типтері әр түрлі (полиартрит, пауциартрит және жүйелі басталуы) болған 69 баладағы екі бөліктен тұратын зерттеуде бағаланды. Зерттеуге 4 жас пен 17 жас аралығындағы, орташа немесе ауыр, ювенильді идиопатиялық артриттің емделуі қиын белсенді полиартикулярлық нұсқасымен, немесе метотрексат жақпайтын пациенттер кірістірілді; пациенттер қабынуға қарсы стероидты емес препараттың біреуінің және/немесе преднизонның тұрақты дозасын (тәулігіне <0,2 мг/кг немесе ең көбі 10 мг) қабылдауды жалғастыра берді. 1 бөлігінде пациенттердің барлығы этанерцептті аптасына екі рет 0,4 мг/кг дозада (бір дозасында ең көбі 25 мг) тері астына қабылдады. 2 бөлігінде, 90 күні клиникалық жауабы болған пациенттер этанерцептті қабылдауды жалғастыру үшін рандомизацияланды немесе төрт ай бойы плацебо қабылдауды бастады, содан соң оларда аурудың өршуі бағаланды. Жауаптар белсенді буындар санын, қимыл-қозғалыстың шектелуін, дәрігердің және пациенттің/ата-аналардың жаһандық бағалауын, функциялық бағасын және эритроциттердің шөгу жылдамдығын (ЭШЖ) қоса, ЮРА бағалаудың негізгі критерийлерінің алтауының кемінде үшеуі бойынша 30%-дық жақсару және алтауының ең көбі біреуінде ғана 30-дық жақсару ретінде анықталатын ACR Pedi 30 көрсеткішінің көмегімен өлшенді. Аурудың үдеуі ЮРА бағалаудың негізгі алты критерийінің үшеуі бойынша 30%-дық нашарлау және ЮРА бағалаудың негізгі алты критерийінің ең көбі біреуі және белсенді буындардың кемінде екеуі бойынша 30%-дық жақсару ретінде анықталды.
Зерттеудің 1 бөлімінде 69 (74%) пациенттің 51-інде клиникалық жауап көрініс берді және 2 бөлімге кірістірілді. Зерттеудің 2 бөлімінде 26 (77%) плацебо қабылдаған пациенттің 20-сымен салыстырғанда, этанерцептті қабылдауды жалғастырған 25 (24%) пациенттің 6-ауында, аурудың өршуі тіркелді (p=0,007). 2 бөлім басталғаннан өршуге дейінгі уақыт медианасы этанерцептті қабылдаған пациенттер үшін 116 күнді, және плацебо қабылдаған пациенттер үшін 28 күнді құрады. 90 күннен соң клиникалық жауап танытқан және зерттеудің 2-нші бөліміне кірістірілген пациенттердің ішінен, кейбіреулері ары қарай да этанерцептті қабылдай берді және 3 айдан 7 айға дейінгі мерзім ішінде жақсаруды көрсете берді, ал плацебо қабылдаған пациенттерде жақсару болмады.
Қауіпсіздігіне жүргізілген, кеңейтілген ашық зерттеуде жоғарыда аталған зерттеудегі, балалар жасындағы (зерттеуге кірістірілген сәтте 4 жастан асқан) 58 пациент этанерцептті қабылдауды 10 жылға дейін жалғастыра берді. Ұзақ уақыт әсерінен ауыр жағымсыз құбылыстар мен ауыр инфекциялар жиілігінің көрсеткіші жоғарыламады.
Этанерцептпен монотерапияның (n=103), этанерцептпен және метотрексатпен емдеудің (n=294) немесе метотрексатпен монотерапияның (n=197) ұзақ мерзімді қауіпсіздігі 2 жастан 18 жасқа дейінгі, ювенильді идиопатиялық артриті бар, 39-ы 2 жас пен 3 аралығында болған 594 баладан тұратын тізілімде 3 жылға дейінгі кезең ішінде бағаланды. Жалпы алғанда, метотрексатпен монотерапиямен салыстырғанда, этанерцептпен ем қабылдаған пациенттерде инфекциялар жиірек тіркелді, (2%-бен салыстырғанда 3,8%), және этанерцептті қолданумен байланысты инфекциялардың сипаты ауырырақ болды.
Таралған олигоартриті бар 60 пациенттен (2 жастан 4 жасқа дейінгі 15 пациент, 5 жастан 11 жасқа дейінгі 23 пациент және 12 жастан 17 жасқа дейінгі 22 пациент), тұратын бір топпен жүргізілген басқа бір ашық зерттеуде, энтезиттік артриті бар (12 жастан 17 жасқа дейінгі) 38 пациент және псориаздық артриті бар (12 жастан 17 жасқа дейінгі) 29 пациент 12 апта бойы аптасына бір рет 0,8 мг/кг дозадағы этанерцептпен (ең жоғарғы бір реттік 50 мг дозасынан асырмай) ем қабылдады. ЮИА қосалқы типтерінің әрқайсысы кезінде пациенттердің көпшілігі балаларға арналған АCR 30 критерийлеріне сәйкес келді және мысалы, пальпация кезінде ауырсынатын буындар саны және дәрігердің жалпы бағалауы сияқты екінші ақырғы нүктелер бойынша клиникалық жақсаруды көрсетті. Қауіпсіздік бейіні ЮИА бар пациенттердегі басқа зерттеулердегі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді.
Бастапқы зерттеудегі 127 пациенттен 109 пациент ашық кеңейтілген зерттеуге қатысты, және оларды қосымша 8 жыл бойы бақылады, бұл арада бақылаудың жалпы ұзақтығы 10 жыл болды. Осы кеңейтілген зерттеудің соңында 84/109 (77 %) пациент зерттеуге қатысуды аяқтады, 27 (25 %) пациент этанерцептпен белсенді ем қабылдады, 7 (6 %) пациентте белсенділіктің төмендігі немесе аурудың белсенді болмауы себебінен емдеу тоқтатылды, 5 (5 %) пациент алдыңғы тоқтатудан кейін этанерцептпен емді қайта жаңғыртты, 45 (41 %) пациент этанерцептпен емделуді тоқтатты (бірақ бақылауда болды) және 25/109 (23 %) пациент зерттеуден толық шығарылды. Бастапқы зерттеуде қол жеткізілген клиникалық статустың жақсаруы келесі бақылаудың бүкіл кезеңі барысында тиімділікті бағалаудың барлық ақырғы нүктелері үшін тұтас алғанда сақталды. Этанерцепт қабылдаған пациенттер кеңейтілген зерттеу кезінде клиникалық жауаптың негізінде зерттеушінің шешімі бойынша емді тоқтатудың міндетті емес кезеңіне бір рет ауысып, кейіннен оны қайта жаңғырта алды. Отыз пациент препаратты тоқтату кезеңіне көшті. 17 пациентте аурудың өршуі тіркелді (кем дегенде 2 белсенді буында, ACR Pedi қалған 6 компоненттің 1-ден азы бойынша ≥ 30%-дық жақсарумен, 6 компонентінің ең кемі 3-уі бойынша ≥ 30%-дық нашарлау ретінде), бұл ретте этанерцепт тоқтатылғаннан кейін өршуіне дейінгі орташа уақыты 190 күнді құрады. 13 пациентте емдеу қайта жаңғыртылды, және емді тоқтатқаннан кейін оны қайта жаңғыртқанға дейінгі есептік уақыт медианасы 274 күнді құрады. Деректерді жинау нүктелерінің саны аз болуына байланысты бұл нәтижелерді сақтықпен түсіндіру керек.
Қауіпсіздік бейіні бастапқы зерттеудегі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді.
Ювенильді идиопатиялық артриті бар пациенттерде этанерцептпен емді бастағаннан кейінгі 3 айдың ішінде жауап байқалмаған пациенттердегі этанерцептпен ұзақ емдеудің әсерін бағалау үшін зерттеулер жүргізілген жоқ. Бұдан өзге, этанерцептті ЮИА бар пациенттерде ұзақ уақыт қолданғаннан кейін оның ұсынылған дозасын төмендетудің тиімділігін бағалау бойынша зерттеулер жүргізілмеді.
Түйіндақты псориазы бар бала жастағы пациенттер
Этанерцепттің тиімділігіне рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде орташа немесе ауыр түйіндақты псориазы бар 4-тен 17 жасқа дейінгі 211 бала пациентте баға берілді (мұны ≥ 10 % ППТ және PASI ≥ 12 қоса, sPGA ≥ 3 баллы бойынша анықтады). Сай келетін пациенттердің анамнезінде фототерапиядан немесе жүйелі емнен өткені, немесе жергілікті емнің әсеріне жеткілікісіз жауап бергені туралы жазба болды.
Пациенттер этанерцептті 0,8 мг/кг (50 мг дейін) дозада немесе плацебоны аптасына бір рет 12 апта бойы алды. 12 аптада плацебоны алу үшін рандомизацияланғандарға қарағанда этанерцепті алу үшін рандомизацияланған пациенттердің көпшілігінің арасында жауаптардың оң тиімділігі байқалды (мысалы, PASI 75).
12 апта емнен кейін балалардағы түйіндақты псориаздың нәтижелері
Этанерцепт аптасына бір рет 0,8 мг/кг (N = 106) — Плацебо (N = 105)
PASI 75, n (%) — 60 (57%)a — 12 (11 %)
PASI 50, n (%) — 79 (75%)a — 24 (23%)
sPGA «зақымдануларсыз» немесе «зақымданулары өте аз», n (%) — 56 (53 %)a — 14 (13%)
Қысқарту: sPGA — дәрігердің статистикалық жаһандық бағалауы. a)p <0,0001 плацебомен салыстарғанда.
12 апталық салыстырмалы жасырын емдеу кезеңінен кейін пациенттердің барлығы этанерцептті қосымша 24 апта бойы аптасына бір рет 0,8 мг/кг (50 мг дейінгі) дозада қабылдады. Ашық кезең ішінде байқалған жауаптар салыстырмалы жасырын кезең ішінде байқалғандарға ұқсас болды.
Рандомизацияланған тоқтату кезеңі барысында этанерцептпен емдеу тобына қайта рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда, плацебо қабылдау үшін қайта рандомизацияланған пациенттердің едәуір көп санында, аурудың қайталануы (PASI 75 жауабының жоғалтылуы) тіркелді. Емдеуді жалғастырғанда жауаптары 48 аптаға дейінгі кезең бойына сақталды.
Этанерцептті аптасына бір рет 0,8 мг/кг (50 мг дейінгі) дозада ұзақмерзімді қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі балалар жасындағы, түйіндақты псориазы бар 181 пациентте жоғарыда сипатталған 48 апта зерттеуден кейін басталған клиникалық зерттеудің 2 жылға дейінгі мерзім ішіндегі ашық кезеңдегі жалғасында бағаланды. Этанерцептті ұзақ қолдану тәжірибесі әдетте, бастапқы 48 апталық зерттеуде алынған осындаймен салыстырымды болды, және қауіпсіздігі жөніндегі қандай-да бір жаңа мәліметтер анықталған жоқ.