Егер Эндоксан препараты өмірге қауіп төндіретін жағдайларды емдеуге арналмаған болса, осы және басқа бөлімдерде сипатталған циклофосфамидтің уыттылық көріністері және олардың ұзақ мерзімді салдарлары үшін қауіп факторлары қарсы көрсетілімдер болуы мүмкін. Мұндай жағдайларда әрбір нақты жағдайда қауіп пен күтілетін пайданың арақатынасын бағалау қажет.
Барлық ісікке қарсы препараттар сияқты Эндоксан препаратын, әдетте, бұрын сәулелік ем қабылдаған әлсіреген және егде жастағы пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Сондай-ақ иммундық жүйесі әлсіреген, қант диабеті, бауырдың немесе бүйректің созылмалы аурулары бар және анамнезінде жүрек ауруы бар пациенттердің жағдайын мұқият бақылау керек. Қант диабеті бар пациенттерде циклофосфамидпен емдеу кезеңінде глюкоза метаболизмін де мұқият бақылау керек.
Циклофосфамидтің порфирогендік әсері салдарынан жедел порфириясы бар пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекциялар
Эндоксан препаратымен емдеу миелосупрессияны және иммундық жауаптың елеулі басылуын туындатуы мүмкін.
Циклофосфамид тудырған миелосупрессия лейкопениямен, нейтропениямен, тромбоцитопениямен (қан кету қаупінің жоғарылауымен байланысты) және анемиямен қатар жүруі мүмкін.
Ауыр иммуносупрессия ауыр инфекцияларға, кейде өлімге әкелді. Сепсис және сепсистік шок туралы да айтылды. Циклофосфамидті қолданумен байланысты тіркелген инфекцияларға пневмония, сондай-ақ басқа бактериялық, зеңдік, вирустық, протозойлық және паразиттік инфекциялар кірді.
Латентті инфекциялардың ребелсенділенуі болуы мүмкін. Әр түрлі бактериялық, зеңдік, вирустық, протозойлық және паразиттік инфекциялардың ребелсенділенуі туралы хабарланды.
Инфекцияларға тиісті терапия жүргізу керек.
Кейбір жағдайларда нейтропения кезінде емдеуші дәрігердің шешімі бойынша микробқа қарсы профилактикаға көрсетім болуы мүмкін.
Нейтропениялық қызба дамыған жағдайда антибиотиктер және/немесе зеңге қарсы препараттар тағайындау керек.
Циклофосфамид дозасы жоғарылаған кезде шеткері қандағы жасушалар мен тромбоциттер саны тезірек төмендеуі мүмкін, ал қалпына келтіруге кететін уақыт артуы мүмкін.
Лейкоциттер мен тромбоциттер санының барынша төмендеуі, әдетте, емдеудің 1 және 2 апталарында болады. Сүйек кемігінің қан түзілуі салыстырмалы түрде тез қалпына келеді, шеткері қандағы жасушалар саны, әдетте, шамамен 20 күннен кейін қалыпқа келеді.
Ауыр миелосупрессияның дамуын, әсіресе бұрын химиотерапияны және/немесе сәулелік терапияны бұрын бір мезгілде қабылдаған және/немесе қазіргі уақытта қабылдап жүрген пациенттерде күту керек.
Емдеу кезінде барлық пациенттерге мұқият гематологиялық мониторинг жүргізу қажет.
• Лейкоциттердің санын дозаны әрбір енгізер алдында және емдеу кезінде тұрақты түрде (егер 3000 жасушадан/микролитрден (жасушалар/мм3) төмен жасушалар санының күрт төмендеуі болса, емнің басында 5-тен 7 күнге дейінгі аралықпен және 2 күн сайын) анықтау керек. Ұзақ ем кезінде, әдетте, шамамен 14 күн аралықпен мониторинг жеткілікті болып табылады.
• Тромбоциттер санын және гемоглобин деңгейін дозаны әрбір енгізер алдында және препаратты қолданғаннан кейін тиісті аралықтарда анықтау керек.
Несеп шығару жолдары және нефроуыттылық
Циклофосфамидпен емдеу аясында геморрагиялық цистит, пиелит, уретрит және гематурия пайда болғаны туралы хабарланды. Ойық жараның зақымдануы/некроз, қуық фиброзы/контрактурасы және қайталама малигнизация дамуы мүмкін.
Уроуыттылық кезінде емдеуді міндетті түрде тоқтату қажет болуы мүмкін.
Фиброздың, қан кетудің немесе қайталама малигнизацияның дамуына байланысты цистэктомия қажет болуы мүмкін.
Өліммен аяқталған уроуыттылық жағдайлары туралы хабарланды.
Уроуыттылық Эндоксан препаратын қысқа мерзімді және ұзақ уақыт қолданғанда байқалуы мүмкін. Циклофосфамидті бір рет қолданғаннан кейін геморрагиялық циститтің дамуы туралы хабарланды.
Алдыңғы немесе қатар жүретін сәулелік терапия немесе бусульфан терапиясы циклофосфамид-индукцияланған геморрагиялық цистит қаупін арттыруы мүмкін.
Бастапқы кезеңде цистит, әдетте, асептикалық болып табылады. Артынан салдарлы бактериялық колонизация туындауы мүмкін.
Емдеуді бастар алдында несеп шығару жолдарының кез келген тарылуын жоққа шығару немесе түзету қажет.
Эритроциттердің немесе уро/нефроуыттылықтың басқа да белгілерінің болуына несеп тұнбасына жүйелі түрде талдау жүргізу керек.
Құрамында меснасы бар препараттармен дұрыс емдеу және / немесе үдемелі диурезді қамтамасыз ету үшін қарқынды гидратация қуықтың уытты әсерінің жиілігі мен ауырлығын едәуір төмендетеді. Пациенттердің қуықты үнемі босатып тұруын қадағалау маңызды.
Гематурия, әдетте, циклофосфамидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше күн ішінде рұқсат етіледі, бірақ ол сақталуы да мүмкін. Емдеу кезінде микро - немесе макрогематуриямен цистит пайда болса, жағдайды қалыпқа келтіргенге дейін емдеуді тоқтату керек.
Циклофосфамидті қолдану нефроуыттылықпен, соның ішінде тубулярлы некрозбен де байланысты болды.
Организмдегі сұйықтықтың жалпы мөлшерінің жоғарылауымен, жедел сулы уыттанумен және АДГЖС (антидиурездік гормонның жеткіліксіз секреция синдромы) ұқсас синдроммен байланысты гипонатриемия циклофосфамидті қолдануға байланысты тіркелді. Өлім туралы хабарланды.
Кардиоуыттылық: жүрек аурулары бар пациенттерде қолдану
Миокардит және миоперикардит, перикардиальді эффузиямен және жүрек тампонадасымен қатар жүруі мүмкін, циклофосфамидпен емдеу аясында тіркелді және ауыр іркілген жүрек жеткіліксіздігіне, кейде өлімге әкелді.
Гистопатологиялық зерттеу негізінен геморрагиялық миокардитті көрсетті. Гемоперикард геморрагиялық миокардит пен миокард некрозына қатысты салдарлы туындады.
Циклофосфамидті 20 мг/кг МТ кем дозада бір рет қолданғанда жедел кардиоуыттылық туралы хабарланды.
Циклофосфамидті қамтитын емдеу сызбаларын қолданғаннан кейін кардиоуыттылықтың басқа белгілері бар немесе онсыз пациенттерде суправентрикулярлық аритмиялар (фибрилляция мен жүрекшелердің дірілін қоса), сондай-ақ қарыншалық аритмиялар (қарыншалық тахиаритмиялармен байланысты QT аралығының айқын ұзаруын қоса) тіркелді.
Циклофосфамидтің, мысалы, егде жастағы пациенттерде және жүрек аумағында алдыңғы сәулелік терапиясы және/немесе басқа кардиоуытты препараттармен алдыңғы немесе қатар жүретін терапиямен емделген пациенттерде циклофосфамидті жоғары дозаларда қолданғаннан кейін кардиоуыттылық қаупі жоғарылауы мүмкін.
Кардиоуыттылықтың даму қаупі факторлары бар пациенттерде және анамнезінде жүрек аурулары бар пациенттерде ерекше сақтық шарасын қадағалау қажет.
Өкпенің уыттылығы
Циклофосфамидпен емдеу кезінде және одан кейін пневмонит және өкпе фиброзы тіркелді. Сондай-ақ өкпенің вена-оклюзиялық ауруы және өкпе уыттылығының басқа да түрлері туралы хабарланды. Тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелетін өкпе уыттылығы тіркелген.
Циклофосфамидті қолданумен байланысты өкпе уыттылығы жағдайларының жиілігі төмен болғанымен, осы жағдайы бар пациенттер үшін болжам қолайсыз.
Пневмониттің кеш пайда болуы (циклофосфамидпен емдеу басталғаннан кейін 6 айдан астам) әсіресе өлімнің жоғары деңгейімен байланысты болуы мүмкін. Пневмонит циклофосфамидпен емделгеннен кейін бірнеше жылдан кейін де дамуы мүмкін.
Жедел өкпе уыттылығы циклофосфамидті бір рет қолданғаннан кейін тіркелді.
Салдарлы қатерлі ісіктер
Кез келген цитоуытты терапия сияқты, циклофосфамидпен емдеу қайталама ісіктер мен ісікке дейінгі жағдайлардың кейіннен білінетін салдары ретінде даму қаупімен байланысты.
Кейбір жағдайларда жедел лейкозға дейін дамумен несеп шығару жолдарының обыры және миелодисплазиялық жағдайлар қаупінің жоғарлауы мүмкін. Циклофосфамидті немесе циклофосфамидті қамтитын емдеу режимін қолданғаннан кейін хабарланған басқа да қатерлі жаңа түзілімдер лимфомалар, қалқанша безінің обыры және саркомалар болды.
Кейбір жағдайларда қайталама қатерлі жаңа түзілімдер емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше жылдан соң дамыды. Сондай-ақ, құрсақішілік әсер етуден кейін қатерлі жаңа түзілімдердің дамуы туралы хабарланды.
Геморрагиялық циститтің профилактикасы қуық обырының қаупін едәуір төмендетеді.
Бауырдың вена-окклюзиялық ауруы
Циклофосфамид қабылдаған пациенттерде бауырдың вена-оклюзиялық ауруы (ВОА) жағдайлары тіркелген.
Дененің жалпы сәулеленуімен, бусульфанмен және басқа препараттармен біріктірілген циклофосфамидтен тұратын сүйек кемігінің трансплантацияға дайындық шеңберіндегі циторедуктивті терапия ВОА дамуының негізгі қауіп факторы болып табылады. Циторедуктивті терапиядан кейін клиникалық синдром әдетте трансплантациядан соң 1-2 аптадан кейін дамиды және дене салмағының кенеттен артуымен, ауыр гепатомегалиямен, асцитпен және гипербилирубинемиямен/сарғаюмен сипатталады.
Дегенмен, циклофосфамидпен ұзақ мерзімді төмен дозалы иммуносупрессиялық ем алатын пациенттерде ВОА біртіндеп дамиды деп хабарланған.
ВОА асқынуы ретінде гепаторенальді синдром және көпағзалық жеткіліксіздіктің дамуы мүмкін. Өліммен аяқталған ВОА циклофосфамидін қолданумен байланысты жағдайлар туралы хабарланды.
Жоғары дозалы циторедуктивті терапияға байланысты ВОА даму қаупін арттыратын факторларға мыналар жатады:
• бұрыннан бар бауыр функциясының бұзылуы;
• іш аумағындағы алдыңғы сәулелік терапия және
• тиімділіктің төмен көрсеткіштері.
Геноуыттылық
Циклофосфамид соматикалық, сондай-ақ еркек және әйелдің жыныстық жасушаларына қатысты геноуыттылықты және мутагенділікті көрсетеді. Сондықтан, циклофосфамидпен емдеу кезінде әйелдер жүктіліктен, ал еркектерге ұрықтандырудан сақтану керек.
Одан өзге, ер адамдар ем аяқталғаннан кейінгі алғашқы 6 айда ұрықтандырудан сақтану керек.
Жануарларға жүргізілген зерттеулерде алынған деректер дамудың фолликулярлық кезеңі ішінде ұрық жасушасына әсер ету имплантация мен жүктілік жиілігінің төмендеуіне, сондай-ақ мальформация қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін екенін көрсетеді. Бұл әсерді циклофосфамидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін қосымша репродукция немесе жоспарланған жүктілік кезінде ескеру керек. Адамдарда фолликулалардың дамуының нақты ұзақтығы белгісіз, бірақ 12 айдан асуы мүмкін.
Жыныстық белсенді әйелдер мен еркектер осы уақыт аралығында контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануы керек
Фертильділікке әсері
Циклофосфамид оогенезді және сперматогенезді бұзады. Бұл екі жынысты пациенттерде де бедеулікті тудыруы мүмкін.
Шамасы, бедеуліктің дамуы циклофосфамидтің дозасына, емдеу ұзақтығына және емдеу кезіндегі жыныстық функцияның жағдайына байланысты.
Циклофосфамидті қолданудан туындаған бедеулік кейбір пациенттерде қайтымсыз болуы мүмкін.
Әйел пациенттер
Эстроген өндірісінің төмендеуімен және гонадотропин секрециясының жоғарылауымен байланысты өтпелі немесе тұрақты аменорея циклофосфамид қабылдаған әйелдердің едәуір бөлігінде дамиды.
Атап айтқанда, егде жастағы әйелдерде аменорея тұрақты болуы мүмкін.
Сондай-ақ циклофосфамидті қолданумен байланысты олигоменорея туралы хабарланды.
Препубертатты кезеңде циклофосфамид қабылдаған қыздарда екіншілік жыныстық белгілер әдетте қалыпты дамып, тұрақты етеккір анықталды.
Препубертатты кезеңде циклофосфамид қабылдаған қыздарда соңынан жүкті болуы орын алды.
Емдеуді аяқтағаннан кейін аналық бездердің функциясы сақталған циклофосфамид қабылдаған қыздарда мерзімінен бұрын менопаузаның даму қаупінің (менструацияның 40 жасқа дейін тоқтауы) жоғарылауы байқалды.
Еркек жынысты пациенттер
Бала тудыру потенциалы бар еркектерге ем кезінде және ол аяқталғаннан кейін кемінде 6 ай бойы контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалану талап етіледі.
Циклофосфамидпен ем тағайындалған еркектерге ем басталғанға дейін сперманы консервациялау туралы шешім қабылдау ұсынылады.
Циклофосфамидпен ем қабылдаған еркектерде олигоспермия немесе азооспермия дамуы мүмкін, бұл, әдетте, гонадотропин секрециясының жоғарылауымен байланысты, ал тестостерон секрециясы қалыпты деңгейде.
Барлық пациенттерде, әдетте, потенциал мен либидо бұзылмайды.
Циклофосфамидті препубертатты кезеңде қабылдаған ұлдарда екіншілік жыныстық сипаттамалардың дамуы қалыпты түрде жүруі мүмкін, бірақ олигоспермия немесе азооспермия болуы ықтимал.
Аталық без атрофиясының белгілі бір дәрежесі болуы мүмкін.
Кейбір пациенттерде циклофосфамид индукцияланған азооспермия қайтымды болып табылады, дегенмен терапия аяқталғаннан кейін бірнеше жыл бойы сақталуы мүмкін.
Циклофосфамидпен емдеу нәтижесінде уақытша бедеулікке ұшыраған еркектерде кейіннен ұрықтандыру қабілеті қалпына келтірілді.
Анафилаксиялық реакциялар, басқа алкилдеуші препараттармен айқаспалы сезімталдық
Циклофосфамидті қолдануға байланысты анафилаксиялық реакциялардың дамуы, оның ішінде өліммен аяқталуы туралы хабарланды.
Басқа алкилдеуші препараттармен айқаспалы сезімталдық болуы мүмкін екендігі хабарланды.
Жаралар жазылуының нашарлауы
Циклофосфамид жаралардың жазылу процесін бұзуы мүмкін.
Алопеция
Препараттың дозасын арттырған кезде алопеция айқындала түсетіні хабарланды.
Алопеция шаштың толық жоғалуына дейін өршуі мүмкін.
Шаш препаратпен емделгеннен кейін немесе емдеуді жалғастырған кезде де өседі деп күтілуде, бірақ текстурасы мен түсі әр түрлі болуы мүмкін.
Жүрек айнуы және құсу
Циклофосфамидті қолдану жүрек айнуын және құсуды тудыруы мүмкін.
Жүрек айнуы мен құсудың профилактикасы және емдеу үшін қазіргі уақытта бар құсуға қарсы препараттарды қолдану жөніндегі нұсқауларды назарға алу керек.
Алкоголь тұтыну циклофосфамидті тудыратын жүрек айнуы мен құсуды арттыруы мүмкін.
Стоматит
Циклофосфамидті қолдану стоматитке (ауыз қуысының мукозитіне) әкелуі мүмкін.
Қазіргі уақытта стоматиттің профилактикасы және емдеу шаралары бойынша нұсқауларды ескеру қажет.
Препаратты паравенозды енгізу
Циклофосфамидтің цитоуытты әсері оны белсендіргеннен кейін ғана пайда болады, ол негізінен бауырда жүреді. Сондықтан кездейсоқ паравенозды енгізу кезінде тіндердің зақымдану қаупі төмен.
Циклофосфамидті кездейсоқ паравенозды енгізу кезінде инфузияны дереу тоқтату керек, орнатылған ине арқылы тамырдан тыс кеңістіктен циклофосфамид ерітіндісін аспирациялау керек. Қажет болса, басқа шаралар қажет болуы мүмкін.
Адреноэктомиямен пациенттерде қолдану.
Бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігі бар пациенттерге циклофосфамидтің немесе басқа цитоуытты препараттардың уытты әсерінен туындаған стресс жағдайында кортикостероидты орын басушы терапияның дозасын арттыру қажет болуы мүмкін.
Бауыр немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде циклофосфамид дозасын азайту керек.
Сүйек кемігінің трансплантациясы алдында пациенттерде циклофосфамидті қолдануды және сүйек кемігінің аллогенді трансплантациясын жүргізу мүмкіндігіне иеленген және тиісті тәжірибесі бар персоналмен, онкология және гематология бөлімшелерінде ғана жүргізген жөн.