Энзалутамид Сандоз® капсулы 40 мг

Бір капсула құрамында белсенді зат – 40.0 мг энзалутамид, қосымша заттар: каприлокапроил макрогол-глицеридтері, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол капсуланың желатин қабықшасының құрамы: желатин 160, глицерин (глицерол), ішінара сусызданған сұйық сорбитол, титанның қостотығы (Е 171), тазартылған су, ұзындығы орташа тізбекті триглицеридтер (жағынды ретінде пайдаланылады және өндіріс үдерісінде жуып-шаю сатысында алып тасталады), этанол (өндіріс үдерісінде құрғату үдерісінде бумен ұшып кетеді. Осы қалдық еріткіштің іздік мөлшерлері түпкі өнімде болуы мүмкін) Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Құрамында түссізден сәл сарғыш түске дейінгі мөлдір сұйықтық бар мөлдір емес ақтан ақ дерлік мөлдір емес түске дейінгі ұзынша пішінді жұмсақ желатин капсула.

- андрогендепривациялық еммен біріктірілімде простатаның гормонға сезімтал метастаздық обыры (ПГСмО) бар ересек ерлерді емдеу - үдеу қаупі жоғары простатаның кастрациялауға төзімді метастаздық емес обыры (ПКТО) бар ересек ерлерді емдеу - химиялық емге клиникалық көрсетілім болмаса, андрогендепривациялық ем аясында үдеп кететін орташа симптомдары бар немесе симптомдарсыз өтетін қуық асты безінің кастрациялауға төзімді метастаздық обыры бар ересек ерлерді емдеу - доцетаксел қамтылған химиялық ем кезінде немесе одан кейін қуық асты безінің кастрациялауға төзімді метастаздық обырын ересек ерлерде емдеу

Әсер ету механизмі Қуық асты безінің обыры андрогендердің болуына тәуелденеді және андрогендік рецепторлар белсенділігінің бәсеңдеуіне жауап береді. Қан плазмасында андрогендердің төмен немесе тіпті анықталмайтын деңгейлеріне қарамастан, ісік жасушаларындағы андрогендік рецепторлар белсенділігі аурудың үдеуіне ықпал етуін жалғастырады. Андрогендік рецепторлар көмегімен ісік жасушаларының көбеюін көтермелей отырып, олардың жасуша ядросына транслокациялануын және ДНҚ-мен байланысуын қажет етеді. Энзалутамид – андрогендік рецепторлардың дабыл жолының бірнеше сатысын бөгейтін тежегіш. Энзалутамид андрогендердің андрогендік рецепторлармен байланысуын бәсекелі тежейді, белсенділенген рецепторлардың ядролық транслокациясын бәсеңдетеді, ал тіпті андрогендік рецепторлардың шамадан тыс экспрессиялану жағдайларында және антиандрогендерге төзімді ісік жасушаларында андрогендердің белсенділенген рецепторларының ДНҚ-мен байланысуын тежейді. Негізгі метаболит, N-десметил энзалутамид in vitro энзалутамидтің осынысына ұқсас белсенділігін көріністеді. Энзалутамидпен емдеу in vitro қуық асты безінің ісік жасушасының өсуін бәсеңдетеді және жасушалардың қырылуын және ісік регрессиясын индукциялауы мүмкін. Энзалутамидтің андрогендік рецепторларға қатысты агонистік белсенділігі жоқ. Фармакодинамикалық әсерлері Доцетакселмен алдыңғы емі тиімсіз болған пациенттердің қатысуымен III фазаның (AFFIRM) клиникалық зерттеуінде энзалутамидпен ем қабылдаған пациенттердің 54%-да, әрі плацебо алған пациенттердің тек 1,5 %-да ПСА деңгейінің, бастапқы мәнімен салыстырғанда, кем дегенде, 50% төмендеуі білінді. III фазаның (PREVAIL) басқа клиникалық зерттеуінде бұрын химиялық емнен өтпеген, энзалутамид қабылдап жүрген пациенттерде, плацебо алған пациенттермен салыстырғанда, жалпы ПСА деңгейі бойынша жауаптың (бастапқы мәнімен салыстырғанда, ≥ 50% төмендеуі болып белгіленген), тиісінше, 78,0% және 3,5% едәуір жоғарырақ жиілігі көріністелді (айырма = 74,5 %, р < 0,0001). Бұрын химиялық емнен өтпеген пациенттердің қатысуымен II фазаның (TERRAIN) клиникалық зерттеуінде энзалутамидпен ем қабылдаған пациенттерде жалпы ПСА деңгейі бойынша жауаптың (бастапқы мәнімен салыстырғанда, ≥ 50% төмендеуі болып белгіленген), бикалутамид алған пациенттермен салыстырғанда, тиісінше, 82,1% және 20,9% едәуір жоғарырақ жиілігі көріністелді (айырма = 61,2 %, р < 0,0001). Бұрын, кем дегенде, 24 апта бойы абиратеронмен (әрі преднизонмен) ем қабылдаған пациенттердің қатысуымен салыстырмалы (9785CL0410) зерттеуде 22,4%-да ПСА деңгейінің, бастапқы мәнімен салыстырғанда, ≥ 50% төмендеуі білінді. Анамнезінде химиялық ем болуына қарай, ПСА деңгейінің ≥ 50% төмендеуі бар пациенттер үлесі анамнезінде химиялық ем болмаған және анамнезінде химиялық ем болған пациенттердің топтарында, тиісінше, 22,1% және 23,2% құрады. Қуық асты безінің кастрациялауға төзімді метастаздық емес және метастаздық обырына (ҚБКТО) шалдыққан пациенттердің қатысуымен MDV3100-09 (STRIVE) клиникалық зерттеуінде энзалутамидпен ем қабылдаған пациенттерде жалпы ПСА деңгейі бойынша расталған жауаптың (бастапқы мәнімен салыстырғанда, ≥ 50% төмендеуі болып белгіленген), бикалутамид алған пациенттермен салыстырғанда, тиісінше, 82,3% және 31,3% нақты өте жоғары жиілігі көріністелді (айырма = 50,0 %, р < 0,0001). Метастаздық емес ҚБКТО бар пациенттердің қатысуымен MDV3100-14 (PROSPER) клиникалық зерттеуінде энзалутамид қабылдаған пациенттерде жалпы ПСА деңгейі бойынша расталған жауаптың (бастапқы мәнімен салыстырғанда, ≥ 50% төмендеуі болып белгіленген), плацебо алған пациенттермен салыстырғанда, тиісінше, 76,3% және 2,4% нақты өте жоғары жиілігі көріністелді (айырма = 73,9 %, р < 0,0001). Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Энзалутамид тиімділігі антиандрогендік ем әсері болмаған [РФЛГ аналогтарымен немесе екі жақты орхиэктомиядан кейін] қуық асты безінің үдемелі обырына шалдыққан пациенттер қатысқан III фазаның рандомизацияланған плацебо-бақыланатын көп орталықтық үш клиникалық [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] зерттеуінде анықталды. PREVAIL зерттеуінде бұрын химиялық емнен өтпеген метастаздық ҚБКТО бар пациенттер қамтылды, ал AFFIRM зерттеуінде бұрын доцетаксел қабылдаған метастаздық ҚБКТО бар пациенттер қамтылды; PROSPER зерттеуінде метастаздық емес ҚБКТО бар пациенттер қамтылды. Бұдан бөлек, 3 фазаның [9785-CL-0335 (ARCHES)] рандомизацияланған плацебо-бақыланатын көп орталықтық бір клиникалық зерттеуінде простатаның гормонға сезімтал метастаздық обыры (ПГСмО) бар пациенттердегі тиімділігі анықталды. Пациенттердің бәріне РФЛГ аналогымен ем жалғастырылды немесе бұрын екі жақты орхиэктомия жасалған. Белсенді ем тобында пациенттер энзалутамидті тәулігіне бір рет 160 мг дозада ішке қабылдады. Төрт клиникалық зерттеуде (ARCHES, PROSPER, AFFIRM және PREVAIL) пациенттер бақылау тобында плацебо алды, әрі пациенттерге преднизолон қолдануға рұқсат етілді (ең жоғары тәуліктік доза 10 мг преднизолон немесе баламасын құрады), бірақ талап етілмеді. Ол өз алдына, ПСА сарысулық концентрациясының өзгерістері үнемі клиникалық тиімділігінің болжамды факторы бола алмайды. Сондықтан төрт зерттеуде пациенттерге төменде әрбір зерттеу үшін көрсетілген емдеуді тоқтату критерийлерінің пайда болуына дейін зерттелетін емді жалғастыруға кеңес берілді. 9785-CL-0335 (ARCHES) зерттеуі (метастаздық HSPC бар пациенттер) ARCHES зерттеуінде энзалутамидке қоса ADT немесе плацебоға қоса ADT (ADT LHRH аналогы немесе екі жақты орхиэктомия ретінде белгіленеді) емдеуі үшін 1:1 арақатынасында рандомизацияланған простатаның гормонға сезімтал метастаздық обырына (ПГСмО) шалдыққан 1150 пациент қамтылды. Пациенттер тәулігіне бір рет 160 мг дозада энзалутамид (N = 574) немесе плацебо (N = 576) қабылдады. Сүйектерді сканерлеудің оң нәтижесімен (сүйек ауруы үшін) немесе компьютерлік томография немесе МРТ (жұмсақ тіндер үшін) арқылы метастаздық зақымдануларымен расталған простатаның метастаздық обыры бар пациенттер қаралды. Ауруы жамбастың аймақтық лимфа түйіндерімен шектелген пациенттер зерттеуге қосылмады. Пациенттерге доцетакселмен емнің 6 циклына дейін өтуге рұқсат етілді, 1-ші күннен бастап 2 ай ішінде аяқталған емдеу соңғы рет енгізілді және доцетакселмен ем кезінде немесе ол аяқталған соң аурудың үдеу белгілері болмады. Белгілі немесе болжамды ми метастаздары немесе белсенді лептоменингит ауруы бар немесе анамнезінде ұстамалары немесе ұстамаға ықпал ететін кез келген факторлары болған пациенттер зерттеуден шығарылды. Демографиялық және бастапқы сипаттамалар екі емдеу тобының арасында жақсы теңестірілді. Рандомизация кезіндегі орта жас екі емдеу тобында да 70 жас болды. Жалпы қауымдағы пациенттердің көпшілігі еуропалық нәсілден (80,5%); 13,5%-ы азиялықтар, ал 1,4%-ы қара нәсілді болды. Зерттеуге қосылу сәтінде Шығыс кооперативтік онкологиялық тобының тиімділік статусын бағалауы (ECOG PS) пациенттердің 78%-ы үшін 0 және пациенттердің 22%-ы үшін 1 құрады. Пациенттер осының алдында простата обыры себебімен доцетакселмен ем жүргізілетін ауру деңгейі төмен және жоғары топтарға бөлінді. Пациенттердің отыз жеті пайызында ауру деңгейі төмен болды, ал пациенттердің 63%-да ауру деңгейі жоғары болды. Пациенттердің 82%-ы бұрын доцетакселмен ем қабылдамады, 2%-ы 1-5 цикл алды, ал 16%-ы алдыңғы 6 циклды алды. Доцетакселмен бір мезгілде емдеуге рұқсат етілмеді. Тәуелсіз орталық шолуға негізделген рентгенографиялық үдеусіз тіршілік қабілеті (rPFS) рандомизациядан бастап аурудың радиографиялық үдеуінің немесе өлімнің, ертерек орын алуына қарамастан, препаратты қабылдауды тоқтатудың бірінші объективті айғақталуына дейінгі (рандомизация сәтінен бастап кез келген себеп бойынша рандомизация сәтінен бастап 24 аптаға дейін) зерттелетін уақыт болып белгіленген бірінші соңғы нүкте болды. Энзалутамид, плацебомен салыстырғанда, rPFS оқиғасы қаупінің 61% статистикалық мәнді төмендеуін көріністеді [HR = 0,39 (95% СА: 0,30, 0,50); р < 0,0001]. Тұрақты rPFS нәтижелері ауру деңгейі жоғары немесе төмен пациенттерде, сондай-ақ осының алдында доцетакселмен емделген және емделмеген пациенттерде байқалды. rPFS оқиғасына дейінгі орташа уақытқа энзалутамид тобында қол жеткізілмеді, ал плацебо тобында 19,0 айға созылды (95% СА: 16,6, 22,2). 1 кесте. ARCHES зерттеуінде энзалутамид немесе плацебо қабылдаған пациенттердегі тиімділігі туралы жиынтық ақпарат (емдеу ниетін талдау) Энзалутамидке қоса АДТ (N = 574) — Плацебоға қоса АДТ(N = 576) Үдеусіз рентгенологиялық тіршілік қабілеті Құбылыстар саны (%) — 91 (15.9) — 201 (34.9) Медиана, айлармен (95% СА)1 — NR — 19.0 (16,6, 22,2) Қауіптер қатынасы (95% СА) 2 — 0.39 (0.30, 0.50) P мәні2 — р > 0.0001 NR = қол жеткізілмеді 1. Брукмейер және Кроули әдісін пайдаланумен есептелген. 2. Ауру көлемі (төмен немесе жоғары) және оның алдында доцетакселді қолдану (иә немесе жоқ) бойынша стратификациялау 1 сурет. ARCHES зерттеуіндегі rPFS Каплан-Мейер қисығы (емдеуді талдау) Зерттеуде бағаланған тиімділігінің шешуші екінші соңғы нүктелері ПСА үдеуіне дейінгі уақыт, ісікке қарсы жаңа емнің басталуына дейінгі уақыт, анықталмайтын ПСА деңгейі (< 0,2 мкг/л дейінгі төмендеуі) және объективті жауап жиілігі болды (тәуелсіз шолу негізіндегі RECIST 1.1). Энзалутамид қабылдаған пациенттердің бәрінде осы екінші соңғы нүктелердің, плацебомен салыстырғанда, статистикалық маңызды жақсаруы көріністелді. Зерттеуде бағаланған екіншілік тиімділігінің басқа шешуші соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті болды. 356 өлім оқиғасын қадағалаумен жүргізіліп, алдын ала белгіленген түпкілікті талдауда, плацебо қабылдау үшін рандомизацияланған топпен салыстырғанда, энзалутамид плацебо қабылдау үшін рандомизацияланған топта өлім қаупінің 34% статистикалық маңызды төмендеуі көріністелді [HR = 0,66 (95% СА: 0,53, 0,81), p < 0,0001]. Бір де бір емдеу тобында жалпы тіршілік қабілетінің орташа уақытына қол жеткізілмеді. Барлық пациенттер үшін қадағалау уақытын есептеу медианасы 44,6 айға созылды (2 суретті қараңыз). 2 сурет. ARCHES зерттеуіндегі жалпы тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер қисығы (емдеуді талдау) MDV3100-14 (PROSPER) зерттеуі (метастаздық емес ҚБКТО бар пациенттер) PROSPER зерттеуінде антиандрогендік емді жалғастырған (ААТ; РФЛГ аналогын қолдану немесе оның алдындағы екі жақты орхиэктомия) симптомсыз ағыммен үдеу қаупі жоғары метастаздық емес ҚБКТО бар 1401 пациент қамтылды. Пациенттердің зерттеуге қатысуы үшін ПСА ≤ 10 айлық деңгейінің екі еселену уақыты, ПСА ≥ 2 нг/мл деңгейі және орталықтан жүргізілген тәуелсіз жасырын бағалау (ОТЖБ) кезінде метастаздық емес аурудың расталуы қажет болды. Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге (NYHA бойынша I немесе II класс) және құрысу шегінің төмендеуін туындататын препараттарды қабылдап жүрген пациенттерге зерттеуге қатысуға рұқсат етілді. Анамнезінде құрысулар болған немесе құрысулардың дамуына ықпал етуі мүмкін жай-күйде жүрген немесе бұрын қуық асты безінің обыры себебімен кейбір препараттарды (яғни, химиялық ем, кетоконазол, абиратерон ацетаты, аминоглутетимид және/немесе энзалутамид) қабылдаған пациенттер зерттеуден шығарылды. Пациенттер энзалутамидті тәулігіне бір рет 160 мг дозада (N = 933) немесе плацебоны (N = 468) ішке қабылдауға 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Пациенттер простата-спецификалық антиген (ПСА) деңгейінің екі еселену уақытына (ПСАЕУ) (< 6 ай немесе ≥ 6 ай) және сүйекке әсер ететін препараттардың қолданылуына (иә немесе жоқ) қарай стратификацияланды. Демографиялық және бастапқы сипаттамалары екі топта да теңестірілді. Рандомизация кезіндегі жас медианасы энзалутамид тобында 74 жас, ал плацебо тобында 73 жас болды. Зерттеудегі пациенттердің көпшілігі (71% жуық) еуропалық нәсілден; 16%-ы монғол нәсілінен, 2%-ы қара нәсілді болды. Пациенттердің сексен бір пайызында (81%) Шығыс бірлескен онкологиялық тобының (ECOG) шкаласы бойынша жалпы жай-күй бағасы 0 құрады, ал пациенттердің 19%-да ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күй бағасы 1 құрады. Метастазданусыз тіршілік қабілеті (МТҚ), қандай оқиғаның бірінші орын алуына қарай, рентгенографиялық үдеу белгілерінсіз емдеуді тоқтатудан кейін 112 күн ішінде рандомизациядан бастап рентгенографиялық үдеуге немесе өлімге дейінгі уақыт болып белгіленген бірінші соңғы нүкте болды. Зерттеуде бағаланатын негізгі екінші соңғы нүктелерде ПСА деңгейі бойынша үдеуге дейінгі уақыт, ісікке қарсы жаңа емнің алғашқы қолданылуына дейінгі уақыт (ІЕҚУ), жалпы тіршілік қабілеті (ЖҚ) қамтылды. Қосымша екінші соңғы нүктелерде цитоуытты химиялық емнің алғашқы қолданылуына дейінгі уақыт және химиялық ем қолданылмайтын тіршілік қабілеті қамтылды. Нәтижелерін төменнен қараңыз (2 кесте). Энзалутамид қолдану кезінде рентгенографиялық үдеу немесе өліммен аяқталудың салыстырмалы қаупінің, плацебомен салыстырғанда, 71% статистикалық маңызды төмендеуі көріністелді [ҚҚ = 0,29 (95 % СА: 0,24 - 0,35), p < 0,0001]. МТҚ медианасы энзалутамид тобында 36,6 айға (95% СА: 33,1 - ҚЖ) және плацебо тобында 14,7 айға (95% СА: 14,2 - 15,0) созылды. МТҚ бойынша салыстырмалы нәтижелер, сонымен қатар, ПСАЕУ (< 6 ай немесе ≥ 6 ай), демографиялық аймақ (Солтүстік Америка, Еуропа, қалған аймақтар), жас шамасы (< 75 жас немесе ≥ 75 жас), оның алдында сүйекке әсер ететін препараттарды қолдану (иә немесе жоқ) қамтылған пациенттердің барлық алдын ала көзделген қосалқы топтарында білінді (3 суретті қараңыз). 2 кесте: PROSPER зерттеуінде тиімділігін бағалау қорытындыларының қысқаша сипаттамасы (тағайындалған емдеуге сәйкес талдау) Энзалутамид (N = 933) — Плацебо (N = 468) Бірінші соңғы нүкте Метастазданусыз тіршілік қабілеті Құбылыстар саны (%) — 219 (23,5) — 228 (48,7) Медиана, айлар (95% СА)1 — 36,6 (33,1 - ҚЖ) — 14,7 (14,2 - 15,0) Қауіптер қатынасы (95% СА)2 — 0,29 (0,24 - 0,35) Р мәні3 — p < 0,0001 Тиімділігін бағалаудың негізгі екінші соңғы нүктелері Жалпы тіршілік қабілеті4 Құбылыстар саны (%) — 288 (30.9) — 178 (38.0) Медиана, айлармен (95 % СА)1 — 67.0 (64.0, NR) — 56.3 (54.4, 63.0) Қауіптер арақатынасы (95% СА)2 0.734 (0.608, 0.885) Р мәні3 p = 0,0011 ПСА деңгейі бойынша үдеуге дейінгі уақыт Құбылыстар саны (%) — 208 (22,3) — 324 (69,2) Медиана, айлар (95% СА)1 — 37,2 (33,1 - ҚЖ) — 3,9 (3,8 - 4,0) Қауіптер қатынасы (95% СА)2 — 0,07 (0,05 - 0,08) Р мәні3 — p < 0,0001 Ісікке қарсы жаңа емнің алғашқы қолданылуына дейінгі уақыт Құбылыстар саны (%) — 142 (15,2) — 226 (48,3) Медиана, айлар (95% СА)1 — 39,6 (37,7 - ҚЖ) — 17,7 (16,2 - 19,7) Қауіптер қатынасы (95% СА)2 — 0,21 (0,17 - 0,26) Р мәні3 — p < 0,0001 ҚЖ = қол жеткізілмеген. • Каплан-Мейер қисықтары бойынша есептеулер негізінде. • ҚҚ мәні ПСА екі еселену уақыты және сүйекке әсер ететін препараттарды алдыңғы немесе қатарлас қолдану бойынша стратификацияланған Кокс регрессиялық моделіне (бірден бір ковариата ретінде емдеумен) негізделген. ҚҚ, плацебомен салыстырғанда, энзалутамид пайдасына < 1. • Р мәні ПСА екі еселену уақыты (< 6 ай, ≥ 6 ай) және сүйекке әсер ететін препараттарды алдыңғы немесе қатарлас қолдану (иә, жоқ) бойынша стратификацияланған лог-ранг критерийіне негізделген. 4. Деректер жинау тоқтатылған күн 2019 ж. 15 қазан болып алдын ала белгіленген аралық талдау негізінде. Медиана 36,6 айМедиана 14,7 айМедиана 36,6 айМедиана 14,7 айЭнзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Қауіптер қатынасы= 0,2995% СА (0,24 - 0,35), p < 0,0001Қауіптер қатынасы= 0,2995% СА (0,24 - 0,35), p < 0,0001АйларАйларМетастаздаиусыз тіршілік қабілеті (%)елітенірования (%)Метастаздаиусыз тіршілік қабілеті (%)елітенірования (%)Қауіп тобының пациенттеріЭнзалутамидПлацебоҚауіп тобының пациенттеріЭнзалутамидПлацебо 3 сурет: PROSPER зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған метастазданусыз тіршілік қабілетінің қисықтары (тағайындалған емдеуге сәйкес талдау) Өлімнің 466 жағдайында жалпы тіршілік қабілетіне өткізілген түпкілікті талдауда энзалутамид қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде, плацебо қабылдауға рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда, өлім қаупінің 26,6% төмендеуімен жалпы тіршілік қабілетінің статистикалық маңызды жақсаруы көріністелді [Қауіптер арақатынасы (HR) = 0,734, (95% СА: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (4 суретті қараңыз). Орташа қадағалау уақыты энзалутамид пен плацебо топтары үшін, тиісінше, 48,6 және 47,2 айға созылды. Энзалутамид қабылдаған пациенттердің отыз үш пайызы, әрі плацебо алған пациенттердің 65%-ы келесі жолы жалпы тіршілік қабілетін ұзарта алатын, кем дегенде, бір ісікке қарсы ем қабылдады. 4 сурет: PROSPER зерттеуіндегі жалпы тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер қисықтары (емдеуді талдау) Энзалутамид ПСА деңгейінің салыстырмалы үдеу қаупінің, плацебомен салыстырғанда, 93% статистикалық мәнді төмендеуін көріністеді [ҚҚ = 0,07 (95% СА: 0,05 - 0,08), p < 0,0001]. ПСА деңгейі бойынша үдеуге дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 37,2 айға (95% СА: 33,1 - ҚЖ), ал плацебо тобында 3,9 айға (95% СА: 3,8, 4,0) созылды. Энзалутамид ісікке қарсы жаңа емнің алғашқы қолданылуына дейінгі уақыттың, плацебомен салыстырғанда, статистикалық мәнді баяулауын көріністеді [ҚҚ = 0,21 (95% СА: 0,17 - 0,26), p < 0,0001]. Ісікке қарсы жаңа емнің алғашқы қолданылуына дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 39,6 айға (95% СА: 37,7 - ҚЖ), ал плацебо тобында 17,7 айға (95% СА: 16,2 - 19,7) созылды (5 суретті қараңыз). Қауіптер қатынасы = 0,2195% СА (0,17 - 0,26), p <0,0001Қауіптер қатынасы = 0,2195% СА (0,17 - 0,26), p <0,0001Медиана 39,6 айМедиана 17,7 айМедиана 39,6 айМедиана 17,7 айЭнзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Айлар Айлар Қауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоІсікке қарсы ем (%)Ісікке қарсы ем (%) 5 сурет: PROSPER зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған ісікке қарсы жаңа емнің алғашқы қолданылуына дейінгі уақыт қисықтары (тағайындалған емдеуге сәйкес талдау) MDV3100-09 (STRIVE) зерттеуі (бұрын химиялық емнен өтпеген метастаздық емес/метастаздық ҚБКТО бар пациенттер) STRIVE зерттеуінде, тәулігіне бір рет 160 мг энзалутамид (N = 198) немесе тәулігіне бір рет 50 мг бикалутамид тобына (N = 198) ауру үдеуінің серологиялық немесе рентгенографиялық белгілерімен метастаздық емес немесе метастаздық ҚБКТО бар 396 пациент қамтылды, зерттеу кезіндегі рандомизациядан бастап рентгенографиялық үдеудің, ПСА деңгейі бойынша үдеудің немесе өліммен аяқталудың алғашқы объективті көрінісіне дейінгі уақыт болып белгіленген бірінші соңғы нүкте болып табылған ҮТҚ тобына рандомизацияланған бастапқы антиандрогендік емге қарамастан. ҮТҚ медианасы энзалутамид тобында 19,4 айға (95% СА: 16,5 - қол жеткізілмеді) және бикалутамид тобында 5,7 айға (95% СА: 5,6 - 8,1) созылды [ҚҚ = 0,24 (95% СА: 0,18 - 0,32), p < 0,0001]. Пациенттердің алдын ала көзделген топтарының бәрінде ҮТҚ тұрғысынан энзалутамидтің бикалутамидтен өзгеріссіз артықшылығы білінді. Метастаздық емес аурудың қосалқы тобында (N = 139) энзалутамид қабылдаған 70 пациенттің небәрі 19-да (27,1%), ал бикалутамид қабылдаған 69 пациенттің 49-да (71,0%) ҮТҚ оқиғасы (жалпы жиынтығы, 68 оқиға) болды. Қауіптер қатынасы 0,24 (95% СА: 0,14 - 0,42), ал ҮТҚ құбылыстарына дейінгі уақыт медианасына, бикалутамид тобындағы 8,6 аймен салыстырғанда, энзалутамид тобында қол жеткізілмеді (6 суретті қараңыз). АйларАйларҚауіп тобындағы пациенттер ЭнзалутамидБикалутамидҚауіп тобындағы пациенттер ЭнзалутамидБикалутамидҚауіптер қатынасы = 0,2495% СА (0,18 - 0,32), p <0,0001Қауіптер қатынасы = 0,2495% СА (0,18 - 0,32), p <0,0001Медиана 19,4 айМедиана 5,7 айМедиана 19,4 айМедиана 5,7 айЭнзалутамид (N = 198)Бикалутамид (N = 198)Энзалутамид (N = 198)Бикалутамид (N = 198)Үдейсіз тіршілік қабілеті(%)Үдейсіз тіршілік қабілеті(%) 6 сурет: STRIVE зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған үдеусіз тіршілік қабілетінің қисықтары (тағайындалған емдеуге сәйкес талдау) 9785-CL-0222 (TERRAIN) зерттеуі (бұрын химиялық емнен өтпеген метастаздық ҚБКТО бар пациенттер) TERRAIN зерттеуінде тәулігіне бір рет 160 мг дозада энзалутамид (N = 184) немесе тәулігіне бір рет 50 мг дозада бикалутамид (N = 191) қабылдауға рандомизацияланған, бұрын антиандрогендік ем және химиялық ем алмаған 375 пациент қамтылды. ҮТҚ медианасы, бикалутамид қабылдаған пациенттердегі 5,8 аймен салыстырғанда, энзалутамид қабылдаған пациенттерде 15,7 айға созылды [ҚҚ = 0,44 (95% СА: 0,34 - 0,57), р < 0,0001]. Үдеусіз тіршілік қабілеті қаңқамен байланысты оқиғалардың орталықтан жүргізілген тәуелсіз бағалауы бойынша аурудың рентгенографиялық үдеуінің объективті белгілерінің пайда болуына, ісікке қарсы жаңа емнің басталуына немесе оның ертерек болғанына қарамастан, кез келген себеппен өліммен аяқталуға дейінгі тіршілік қабілеті болып белгіленді. Пациенттердің алдын ала белгіленген қосалқы топтарының бәрінде ҮТҚ тұрғысынан тұрақты оң әсері білінді. MDV310003 (PREVAIL) зерттеуі (бұрын химиялық емнен өтпеген метастаздық емес/метастаздық ҚБКТО бар пациенттер) Ауруының симптомсыз ағымы немесе ауырлығы жеңіл дәрежедегі симптомдары бар, бұрын химиялық емнен өтпеген, жалпы жиынтығы, 1717 пациент тәулігіне бір рет ішке 160 мг дозада энзалутамид (N = 872) немесе тәулігіне бір рет ішке плацебо (N = 845) алуға 1:1 арақатынасында рандомизацияланды. Ішкі ағзаларының ауруы бар пациенттерге, ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі жүрек жеткіліксіздігі (NYHA бойынша I немесе II класс) бар пациенттерге және құрысу шегінің төмендеуін тудыратын препараттар қабылдап жүрген пациенттерге зерттеуге қатысуға рұқсат етілді. Анамнезінде құрысу ұстамалары немесе құрысу дамуына ықпал етуі мүмкін жай-күйлері бар пациенттер және орташа немесе ауыр дәрежедегі қуық асты безінің обыры аясында ауырсыну синдромы болатын пациенттер зерттеуден шығарылды. Зерттелетін ем аурудың үдеуіне (рентгенографиялық үдеу белгілері, қаңқамен байланысты оқиға немесе клиникалық үдеу) және цитоуытты химиялық ем немесе зерттелетін препаратпен емнің басталуына дейін немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін жалғасты. Емдеу топтарында пациенттердің демографиялық сипаттамалары және аурудың бастапқы сипаттамалары салыстырмалы болды. Жас медианасы 71 жаста болды (диапазон 42 – 93 жас), ал нәсілдік тегі келесі үлгіде белгіленді: еуропалық нәсіл - 77%, монғол нәсілі - 10 %, қара нәсіл - 2 % және 11 % - басқа немесе белгісіз нәсіл. Шығыс бірлескен онкологиялық тобының (ECOG) шкаласы бойынша жалпы жағдай бағасы пациенттердің алпыс сегіз пайызында (68%) 0 құрады, ал пациенттердің 32%-да ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күйдің бағалануы 1 құрады. Ауыру синдромының айқындылығын бағалаудың қысқаша сауалнамасы көмегімен анықтағанда (0-ден 10 дейінгі шкала бойынша соңғы 24 сағат ішіндегі ең қатты ауыруы) ауырудың бастапқы бағасы пациенттердің 67%-да 0-1 (симптомсыз ағым) және 32%-да 2-3 (жеңіл дәрежедегі симптомдар) құрады. Зерттеуге қосылу сәтінде шамамен пациенттердің 45%-да жұмсақ тіндердің зақымдануымен өлшеуге болатын ауру, ал пациенттердің 12%-да ішкі ағзалардағы метастаздар (өкпеде және/немесе бауырда) болды. Тиімділігін бағалаудың біріктірілген бастапқы соңғы нүктелері жалпы тіршілік қабілеті және рентгенографиялық үдеусіз тіршілік қабілеті (рҮТҚ) болды. Біріктірілген соңғы нүктелерге қосымша ретінде артықшылығы цитоуытты химиялық емнің басталуына, жұмсақ тіндер тарапынан емге жалпы үздік жауап берілуіне дейінгі уақытты, қаңқамен байланысты алғашқы оқиғаға ПСА бойынша жауапқа (бастапқы мәнмен салыстырғанда, ≥ 50% төмендеуі) дейінгі уақытты, ПСА деңгейі бойынша үдеуге дейінгі уақытты және қуық асты безі обырының ісікке қарсы емінің жалпы функционалдық бағасының нашарлауына дейінгі уақытты (FACT-P) пайдаланумен де бағаланды. Рентгенографиялық үдеу Қуық асты безі обырының клиникалық зерттеулері бойынша 2-ші жұмыс тобының (PCWG2) критерийлеріне (сүйек зақымдары үшін) және/немесе Ауқымды ісіктер кезіндегі жауапты бағалау (RECIST 1.1 нұсқа) критерийлеріне (жұмсақ тіндер зақымдануы үшін) сәйкес бірізді жүргізілген көріністік зерттеулерді пайдаланумен бағаланды. рҮТҚ талдауында рентгенографиялық зерттеулер нәтижелері бойынша үдеуге орталықтан жүргізілген бағалау пайдаланылды. Жалпы тіршілік қабілетінің аралық талдауында энзалутамидпен емдеу тобындағы 540 өлім жағдайынан кейін, плацебо тобымен салыстырғанда, өлім қаупінің 29,4% төмендеуімен жалпы тіршілік қабілетінің статистикалық мәнді жақсаруы көріністелді [ҚҚ = 0,706 (95% СА: 0,60 - 0,84), p < 0,0001]. Жаңартылған деректер бойынша тіршілік қабілетін талдау 784 өлім жағдайынан кейін өткізілді. Осы талдау қорытындылары аралық талдау нәтижелеріне сәйкес болды (4 кесте , 7 сурет). Жаңартылған деректер бойынша талдау жасалған сәтте энзалутамид қабылдаған пациенттердің 52%-ы және плацебо алған пациенттердің 81%-ы келесі емді метастаздық ҚБКТО себебімен қабылдап, жалпы тіршілік қабілетін арттыру мүмкін болды. PREVAIL 5-жылдық деректерін түпкілікті талдау, пациенттердің 28%-ның плацебодан энзалутамидке ауысқанына қарамастан, плацебомен салыстырғанда, энзалутамид қабылдаған пациенттерде жалпы тіршілік қабілетінің статистикалық маңызды артуы сақталғанын көрсетті [HR = 0,835, (95% СА: 0,75, 0,93); p-value = 0,0008]. Бес жылдық тіршілік қабілеті, плацебо тобындағы 21%-бен салыстырғанда, энзалутамид тобында 26% құрады. 4 кесте: PREVAIL зерттеуінде энзалутамид немесе плацебо қабылдаған пациенттердің жалпы тіршілік қабілеті (тағайындалған емдеуге сәйкес талдау) Энзалутамид (N = 872) — Плацебо (N = 845) Алдын ала көзделген аралық талдау Өлім жағдайларының саны (%) — 241 (27,6%) — 299 (35,4%) Тіршілік қабілеті медианасы, айлар (95% СА) — 32,4 (30,1 - ҚЖ) — 30,2 (28,0 - ҚЖ) Р мәні1 — p < 0,0001 Қауіптер қатынасы (95% СА)2 — 0,71 (0,60 - 0,84) Жаңартылған деректер бойынша тіршілік қабілетін талдау Өлім жағдайларының саны (%) — 368 (42,2%) — 416 (49,2%) Тіршілік қабілеті медианасы, айлар (95% СА) — 35,3 (32,2 - ҚЖ) — 31,3 (28,8 - 34,2) Р мәні1 — p = 0,0002 Қауіптер қатынасы (95% СА)2 — 0,77 (0,67 - 0,88) 5-жылдық тіршілік қабілетін талдау Өлім саны (%) — 689 (79) — 693 (82) Орташа тіршілік қабілеті, айлар (95% СА) — 35.5 (33.5, 38.0) — 31.4 (28.9, 33.8) Р мәні1 — р = 0.0008 Қауіптілік коэффициенті (95% СА)2 — 0.835 (0.75, 0.93) ҚЖ = қол жеткізілмеді. • Р мәні стратификацияланбаған логранг критерийі көмегімен алынды. • Қауіптер қатынасы пропорционалды қауіптердің стратификацияланбаған моделі арқылы алынды. Қауіптер қатынасы энзалутамидтің < 1 көбірек тиімділігін айғақтайды. Қауіп тобындағы пациенттер ЭнзалутамидПлацебоҚауіп тобындағы пациенттер ЭнзалутамидПлацебоМедиана 35,3 айМедиана 31,3 айМедиана 35,3 айМедиана 31,3 айАйларАйларҚауіптер қатынасы = 0,7795% СА (0,67 - 0,88), p = 0,0002Қауіптер қатынасы = 0,7795% СА (0,67 - 0,88), p = 0,0002Энзалутамид (N = 872)Плацебо (N = 845)Энзалутамид (N = 872)Плацебо (N = 845)Тіршілік қабілеті (%)Тіршілік қабілеті (%) 7 сурет: PREVAIL зерттеуінде 5-жылдық деректерді талдау қорытындылары негізінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған жалпы тіршілік қабілетінің қисықтары (тағайындалған емдеуге сәйкес талдау) Қосалқы топ — Пациенттер саны Энзалутамид/ Плацебо — Өліммен аяқталуға тән қауіптер қатынасы (95% СА) Барлық пациенттер — 872/845 — 0,77 (0,67 - 0,88) ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай бағасы = 0 — 584/585 — 0,80 (0,67 - 0,96) ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай бағасы = 1 — 288/260 — 0,68 (0,54 - 0,86) Жасы < 75 жас — 555/553 — 0,87 (0,72 - 1,04) Жасы ≥75 жас — 317/292 — 0,62 (0,50 - 0,78) Географиялық аймақ - Солтүстік Америка — 218/208 — 0,88 (0,66 - 1,17) Географиялық аймақ - Еуропа — 465/446 — 0,74 (0,61 - 0,90) Географиялық аймақ - әлемнің қалған елдері — 189/191 — 0,71 (0,52 - 0,97) Ішкі ағзалардың зақымдануы (өкпе және/немесе бауыр) - Иә — 98/106 — 0,69 (0,48 - 1,01) Ішкі ағзалардың зақымдануы (өкпе және/немесе бауыр) - Жоқ — 774/739 — 0,78 (0,67 - 0,91) Энзалутамид пайдасына — Плацебо пайдасына 8 сурет: Қосалқы топтардағы 5-жылдық деректер бойынша жалпы тіршілік қабілеті: PREVAIL зерттеуіндегі қауіптер қатынасы және 95% сенім аралығы (тағайындалған емдеуге сәйкес талдау) Алдын ала көзделген рҮТҚ талдауында емдеу топтары арасында статистикалық маңызды жақсару және рентгенографиялық үдеу немесе өлім қаупінің 81,4% төмендеуі көріністелді [ҚҚ = 0,19 (95% СА: 0,15 - 0,23), p < 0,0001]. Энзалутамид қабылдаған жүз он сегіз пациентте (14%) және плацебо алған 321 (40%) пациентте оқиғаның болуы аталды. Энзалутамид тобында рҮТҚ медианасына қол жеткізілмеді (95% СА: 13,8 - қол жеткізілмеді), ал плацебо тобында 3,9 ай (95% СА: 3,7 - 5,4) құрады (9 сурет). Пациенттердің алдын ала белгіленген қосалқы топтарында (мысалы, жас шамасы, ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайдың бастапқы бағалануы, ПСА және ЛДГ бастапқы мәні, диагноз қойылған сәттегі Глисон индексі және скрининг бойынша ішкі ағзалар зақымдануының болуына қарай) рҮТҚ тұрғысынан тұрақты оң әсері білінді. Одан кейін алдын ала көзделген рҮТҚ талдауында зерттеушінің рентгенографиялық үдеуді бағалауы негізінде емдеу топтары арасында рентгенографиялық үдеу немесе өлім қаупінің 69,3% төмендеуімен статистикалық маңызды жақсаруы болды [ҚҚ = 0,31 (95% СА: 0,27 - 0,35), p < 0,0001]. рҮТҚ медианасы энзалутамид тобында 19,7 ай және плацебо тобында 19,7 ай және плацебо тобында 5,4 ай құрады. Бастапқы талдау жасалған сәтте 1633 пациент рандомизацияланды. 9 сурет: PREVAIL зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған рентгенографиялық үдеусіз тіршілік қабілетінің қисықтары (тағайындалған емдеуге сәйкес талдау) Тиімділігін бағалаудың біріктірілген бастапқы соңғы нүктелеріне қосымша ретінде келесі проспектілі белгіленген соңғы нүктелеріне қатысты статистикалық маңызды жақсаруы да көріністелді. Цитоуытты химиялық емнің басталуына дейінгі уақыт медианасы энзалутамид қабылдаған пациенттерде 28,0 айға, ал плацебо алған пациенттерде 10,8 айға созылды [ҚҚ = 0,35 (95% СА: 0,30 - 0,40), p < 0,0001]. Бастапқы өлшеуге берілетін ауруы бар энзалутамид қабылдаған пациенттер арасында жұмсақ тіндер тарапынан емге объективті жауап беретін пациенттер үлесі 58,8% (95% СА: 53,8 - 63,7), ал плацебо алған пациенттер арасындағы үлесі 5,0% (95% СА: 3,0 - 7,7) құрады. Энзалутамид пен плацебо арасында жұмсақ тіндер тарапынан емге объективті жауаптың абсолютті айырмасы 53,9% құрады [(95% СА: 48,5 - 59,1), р < 0,0001]. Толық жауаптар энзалутамид қабылдаған пациенттердің 19,7%-да, ал плацебо алған пациенттердің 1,0%-да болды, ал жартылай жауаптар энзалутамид қабылдаған пациенттердің 39,1%-да, ал плацебо алған пациенттердің 3,9%-да болды. Энзалутамид қаңқамен байланысты алғашқы оқиғаның басталу қаупін 28% едәуір төмендетті [ҚҚ = 0,718 (95% СА: 0,61 - 0,84), p < 0,0001]. Қаңқамен байланысты оқиға қуық асты безінің обырымен байланысты сүйектерге сәулемен ем немесе хирургиялық араласу, патологиялық сүйек сынуы, жұлынды компрессиялау немесе сүйек ауыруын емдеу үшін ісікке қарсы емнің өзгеруі болып белгіленді. Талдауда қаңқамен байланысты 587 оқиға қамтылды, оның ішінде 389 оқиға (66,3%) сүйек зақымдануын сәулемен емдеу түрінде болды, 79 оқиға (13,5%) жұлынды компрессиялау түрінде болды, 70 оқиға (11,9%) патологиялық сүйек сынуы түрінде болды, 45 оқиға (7,6%) сүйек ауыруын емдеу үшін ісікке қарсы емнің өзгеруі болып түрінде болды, ал 22 оқиға (3,7%) сүйектерге хирургиялық араласу түрінде болды. Энзалутамид қабылдаған пациенттерде, плацебо алған пациенттермен салыстырғанда, жалпы ПСА деңгейі бойынша берілген жауаптың (бастапқы мәнмен салыстырғанда, ≥ 50% төмендеуі болып белгіленген), тиісінше, 78,0% және 3,5% едәуір жоғарырақ жиілігі көріністелді (айырма = 74,5 %, р < 0,0001). PCWG2 критерийлеріне сәйкес ПСА бойынша үдеуге дейінгі уақыт медианасы энзалутамид қабылдаған пациенттерде 11,2 айға, ал плацебо алған пациенттерде 2,8 айға созылды [ҚҚ = 0,17, (95% СА: 0,15 - 0,20), p < 0,0001]. Энзалутамидпен ем FACT-P бағасының нашарлау қаупін, плацебомен салыстырғанда, 37,5% төмендетті (р < 0,0001). FACT-P бағасының нашарлауына дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 11,3 айға, ал плацебо тобында 5,6 айға созылды. CRPC2 (AFFIRM) зерттеуі (бұрын химиялық емнен өткен метастаздық ҚБКТО бар пациенттер) Доцетаксел мен РФЛГ аналогын қабылдаған немесе орхиэктомия жасалған метастаздық ҚБКТО бар пациенттердің қатысуымен III фазаның рандомизацияланған плацебо-бақыланатын көп орталықтық зерттеуінде энзалутамид тиімділігі мен қауіпсіздігіне бағалау жүргізілді. Жалпы жиынтығы, 1199 пациент тәулігіне бір рет ішке 160 мг дозада энзалутамид (N = 800) немесе тәулігіне бір рет плацебо (N = 399) қабылдауға 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Пациенттерге преднизон қолдануға рұқсат етілді (ең жоғары рұқсат етілген тәуліктік доза 10 мг преднизон немесе оның баламасы), бірақ қажет болмады. Емдеудің кез келген тобына рандомизацияланған пациенттер аурудың үдеуіне (расталған рентгенографиялық үдеу немесе қаңқамен байланысты оқиғаның басталуы болып белгіленген) және ісікке қарсы жаңа жүйелі емнің басталуына дейін, қолайсыз уыттылықтың дамуына немесе зерттеуден шығарылуға дейін емді жалғастыруы тиіс. Пациенттердің келесі демографиялық сипаттамалары және аурудың бастапқы сипаттамалары емдеу топтарында салыстырмалы болды. Жас медианасы 69 жасты құрады (диапазон 4192 жас ), ал нәсілдік тегі келесі үлгіде белгіленді: еуропалық нәсіл - 93%, қара нәсіл - 4%, монғол нәсілі - 1%, ал 2% - басқа нәсіл. Пациенттердің 91,5%-да ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай бағасы 0 1, ал пациенттердің 8,5%-да – 2; Ауыру синдромының айқындылығын бағалаудың қысқаша сауалнамасы көмегімен анықтағанда ауырудың орташа бағалануы пациенттердің 28%-да ≥ 4 құрады (рандомизацияға дейінгі жеті күн бойы есептелген соңғы 24 сағат ішіндегі ең көп қатты ауырудың орташа бағасы). Пациенттердің көпшілігінде (91%) сүйек метастаздары болды, ал 23%-да бауырдың және/немесе өкпенің зақымдануы білінді. Зерттеуге қосылу сәтінде рандомизацияланған пациенттердің 41%-да тек ПСА деңгейі бойынша үдеу болды, ал 59%-да рентгенографиялық үдеу аталды. Пациенттердің елу бір пайызы (51%) бастапқы қаралу сәтінде бисфосфонаттар қабылдады. AFFIRM зерттеулерінен құрысулардың дамуына ықпал етуі мүмкін медициналық жағдайлары бар пациенттер (4.8 бөлімін қараңыз) және құрысу шегін азайтатыны белгілі болған препараттарды қабылдап жүрген пациенттер, сондай-ақ бақыланбайтын артериялық гипертензия, таяуда өткерілген миокард инфарктісі немесе тұрақсыз стенокардия, Нью-Йорк кардиологтар қауымдастығының жіктеуі бойынша III немесе IV класс жүрек жеткіліксіздігі (лықсыту фракциясы ≥ 45% пациенттерді қоспағанда), клиникалық мәнді қарыншалық аритмиялар немесе атриовентрикулярлық блокада (тұрақты кардиостимулятор орнатылмайтын) сияқты клиникалық мәнді жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттер шығарылды. Хаттамада алдын ала жоспарланған аралық талдауда энзалутамид қабылдаған пациенттерде 520 өлім жағдайынан кейін, плацебо алған пациенттермен салыстырғанда, жалпы тіршілік қабілетінің статистикалық маңызды үздік болуы көріністелді (5 кесте мен 10 және 11 суреттер). 5 кесте: AFFIRM зерттеуінде энзалутамид немесе плацебомен ем қабылдаған пациенттердің жалпы тіршілік қабілеті (тағайындалған емдеуге сәйкес талдау) Энзалутамид (N = 800) — Плацебо (N = 399) Өлім жағдайы (%) — 308 (38,5%) — 212 (53,1%) Тіршілік қабілетінің медианасы (айлар) (95% СА) — 18,4 (17,3 - ҚЖ) — 13,6 (11,3 - 15,8) Р мәні1 — p < 0,0001 Қауіптер қатынасы (95% СА)2 — 0,63 (0,53 - 0,75) ҚЖ = қол жеткізілмеді. • Р мәні ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бағалау бойынша стратификацияланған логранг критерийі көмегімен алынды. • Қауіптер қатынасы пропорционалды қауіптердің стратификацияланған моделінде алынды. Қауіптер қатынасы энзалутамидтің < 1көбірек тиімділігін айғақтайды. 10 сурет: AFFIRM зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған жалпы тіршілік қабілетінің қисықтары (тағайындалған емдеуге сәйкес талдау) Қосалқы топ — Пациенттер саны Энзалутамид / Плацебо — Өліммен аяқталуға тән қауіптер қатынасы (95% СА) — Жалпы тіршілік қабілетінің медианасы (айлар) Энзалутамид/ Плацебо Барлық пациенттер — 800/399 — 063 (0,53-0,75) — 18,4/13,6 Жас шамасы < 65 жас — 232/130 — 0,63 (0,46-0,87) — -/12,4 ≥ 65 жас — 568/269 — 0,63 (0,51-0,78) — 18,4/13,9 ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бастапқы бағалау 0-1 — 730/367 — 0,62 (0,52-0,75) — -/14,2 2 — 70/32 — 0,65 (0,39-1,07) — 10,5/7,2 BPI-SF бойынша ауыруды бастапқы орташа бағалау (№3 сұрақ) < 4 — 574/284 — 0,59 (0,47-0,74) — -/16,2 ≥ 4 — 226/115 — 0,71 (0,54-0,94) — 12,4/9,1 Бұрын жүргізілген химиялық ем режимдерінің саны 1 — 579/296 — 0,59 (0,48-0,73) — -/14,2 ≥ 2 — 221/103 — 0,74 (0,54-1,03) — 15,9/12,3 Зерттеуге қосылу сәтіндегі үдеу типі Тек ПСА деңгейі бойынша үдеу — 326/164 — 0,62 (0,46-0,83) — —/19,5 Рентгенографиялық үдеу ± ПСА деңгейі бойынша үдеу — 470/234 — 0,64 (0,52-0,80) — 17,3/13,0 ПСА бастапқы мәні ≤ медиана (111,2 мкг/л) — 412/188 — 0,67 (0,50-0,89) — —/19,2 > медиана (111,2 мкг/л) — 389/211 — 0,62 (0,50-0,78) — 15,3/10,3 ЛДГ бастапқы мәні ≤ медиана (211 мкг/л) — 411/192 — 0,63 (0,46-0,86) — -/19,2 > медиана (211 мкг/л) — 389/205 — 0,61 (0,50-0,76) — 12,4/8,5 Диагноз қойылған сәттегі Глисон индексінің жалпы көрсеткіші ≤ 7 — 360/175 — 0,67 (0,51-0,88) — 18,4/14,8 ≥ 8 — 366/193 — 0,60 (0,47-0,76) — 18,2/11,3 Скрининг кезіндегі өкпенің және/немесе бауырдың зақымдануы Иә — 196/82 — 0,78 (0,56-1,09) — 13,4/9,5 Жоқ — 604/317 — 0,56 (0,46-0,69) — -/14,2 Энзалутамид пайдасына — Плацебо пайдасына ECOG: Шығыс бірлескен онкологиялық тобы; BPI-SF: Ауыру синдромының айқындылығын бағалаудың қысқаша сауалнамасы; ПСА: Простата-спецификалық антиген 11 сурет: AFFIRM зерттеуіндегі қосалқы топтардағы жалпы тіршілік қабілеті – Қауіптер қатынасы және 95% сенім аралығы Жалпы тіршілік қабілетінің қадағаланатын жақсаруына қосымша энзалутамид тобында шешуші екінші соңғы нүктелер (ПСА бойынша үдеуі, рентгенографиялық үдеусіз тіршілік қабілеті және қаңқамен байланысты алғашқы оқиғаға дейінгі уақыт) бойынша көптеген салыстыруларға түзетуден кейін статистикалық маңызды болған жақсаруы білінді. Остеосцинтиграфия жасау кезіндегі 2 немесе одан көп сүйек метастаздарының пайда болуы мен жұмсақ тіндер зақымдануы үшін RECIST 1.1 нұсқасының критерийлерін есепке ала отырып, зерттеушінің бағалауы бойынша рентгенографиялық үдеусіз тіршілік қабілеті энзалутамид қабылдаған пациенттерде 8,3 ай және плацебо алған пациенттерде 2,9 ай құрады (ҚҚ = 0,40; 95% СА: 0,35 - 0,47), p < 0,0001]. Талдауда құжат жүзінде расталған үдеусіз 216 өлім жағдайы және құжат жүзінде расталған үдеумен 645 жағдай анықталды, оның ішінде 303-не (47%) жұмсақ тіндер зақымдануымен үдеуі себеп болды, 268-і (42%) сүйек метастаздарының пайда болуымен үдеу себебінен болды, ал 74-і (11%) жұмсақ тіндер зақымдануымен және сүйек метастаздарының пайда болуымен бірге үдеумен жүзеге асты. ПСА деңгейінің расталған 50% немесе 90% төмендеуі энзалутамид қабылдаған пациенттердің, тиісінше, 54,0% және 24,8%-да, ал плацебо алған пациенттердің, тиісінше, 1,5% және 0,9-да білінді (р < 0,0001). ПСА деңгейі бойынша үдеуге дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 8,3 ай, ал плацебо тобында 3,0 ай құрады [ҚҚ = 0,25; 95% СА: 0,20 - 0,30), p < 0,0001]. Қаңқамен байланысты алғашқы оқиғаның пайда болуына дейінгі уақыт медианасы энзалутамид қабылдаған пациенттер тобында 16,7 ай, ал плацебо алған пациенттер тобында 13,3 ай құрады [ҚҚ = 0,69; 95% СА: 0,57 - 0,84), p < 0,0001]. Қаңқамен байланысты оқиға сүйектерге сәулемен ем немесе хирургиялық араласу, патологиялық сүйек сынуы, жұлынды компрессиялау немесе сүйек ауыруын емдеу үшін ісікке қарсы емнің өзгеруі болып белгіленді. Талдауда қаңқамен байланысты 448 оқиға қамтылды, оның ішінде 277 оқиға (62%) сүйек зақымдануын сәулемен емдеу түрінде болды, 95 оқиға (21%) жұлынды компрессиялау түрінде болды, 47 оқиға (10%) патологиялық сүйек сынуы түрінде болды, 36 оқиға (8%) сүйек ауыруын емдеу үшін ісікке қарсы емнің өзгеруі түрінде болды, ал 7 оқиға (2%) сүйектерге жасалатын хирургиялық араласу түрінде болды. 9785-CL-0410 зерттеуі (метастаздық ҚБКТО бар пациенттерде абиратероннан кейін энзалутамидді қолдану) Зерттеу, кем дегенде, 24 апта бойы абиратерон ацетатымен және преднизонмен емделуден кейін энзалутамид (тәулігіне бір рет 160 мг) қабылдаған үдемелі метастаздық ҚБКТО бар 214 пациенттің қатысуымен салыстырмалы зерттеу түрінде болды. рҮТҚ медианасы (рентгенографиялық үдеусіз тіршілік қабілеті, зерттеудің бірінші соңғы нүктесі) 8,1 ай құрады (95% СА: 6,1 - 8,3). ТҚ медианасына қол жеткізілмеді. ПСА деңгейі бойынша жауап (бастапқы мәнмен салыстырғанда, ≥ 50% төмендеуі болып белгіленген) 22,4%-да болды (95% СА: 17,0 - 28,6). Бұрын химиялық емнен өткен 69 пациентте рҮТҚ медианасы 7,9 ай болды (95% СА: 5,5 - 10,8). ПСА деңгейі бойынша жауап 23,2%-да болды (95% СА: 13,9 - 34,9). Бұрын химиялық емнен өтпеген 145 пациентте рҮТҚ медианасы 8,1 ай болды (95% СА: 5,7 - 8,3). ПСА деңгейі бойынша жауап 22,1%-да болды (95% СА: 15,6 - 29,7). Кейбір пациенттерде абиратерон қолданудан кейін энзалутамидпен ем жүргізу кезінде шектеулі жауап берілсе де, қазіргі уақытта аталған нәтиженің себебі белгісіз. Зерттеу дизайны емнің оң әсері ықтималды болатын пациенттерді және энзалутамид пен абиратеронды оңтайлы қолдану бірізділігін анықтауға мүмкіндік бермеді. Егде жастағы тұлғалар Бақыланатын клиникалық зерттеулердегі эннзалутамид қабылдаған 4403 пациенттен 3451 пациент (78%) 65 жаста және одан асқан, ал 1540 пациент (35%) 75 жаста және одан асқан шамада болды. Осы егде жастағы пациенттер мен олардан жас пациенттер арасында қауіпсіздігі мен тиімділігіне қатысты ерекшеліктер білінбеді. Балалар Еуропалық дәрілік заттар агенттігі балалар мен жасөспірімдер қауымының барлық қосалқы топтарындағы қуық асты безінің обыры кезінде энзалутамид зерттеулерінің қорытындыларын ұсыну міндеттемесінен бас тартуға рұқсат етті (қолдану жөніндегі ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз).

Энзалутамидпен емдеуді қуық асты безінің обырын дәрі-дәрмекпен емдеу тәжірибесі бар мамандар бастауы және бақылауы тиіс. Дозалау режимі Энзалутамид Сандоз® препаратының ұсынылатын тәуліктік дозасы күніне 1 рет ішке 160 мг (40 мг төрт капсула) құрайды. CYP2C8 ферментінің күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолдану Мүмкіндігінше, CYP2C8 ферментінің күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданбау керек. Егер пациент CYP2C8 ферментінің күшті тежегішін бір мезгілде қабылдауы тиіс болса, энзалутамид дозасын күніне бір рет 80 мг дейін төмендету қажет. Егер CYP2C8 ферментінің күшті тежегішін қолдану тоқтатылса, энзалутамид дозасын бастапқы деңгейге дейін арттыру керек. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Препаратты қуық асты безінің кастрациялауға төзімді метастаздық обырын және простатаның гормонға сезімтал метастаздық обырын емдеу үшін балаларда қолдану мүмкіндігі туралы деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы адамдарда дозаны түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр жеткіліксіздігі жеңіл, орташа және ауыр (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А, B және C кластары) пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Алайда, бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде препараттың жартылай шығарылу уақытының ұзаруы білінді. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл және орташа пациенттер үшін дозаны түзету қажеттілігі жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр және бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы пациенттерде препарат абайлап қолданылуы тиіс. Енгізу әдісі және жолы Энзалутамид Сандоз® пероральді қолдануға арналған. Капсулаларды шайнауға, ерітуге немесе ашуға болмайды, оларды сумен іше отырып, тұтастай жұту керек, оларды ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Капсулаларды шайнау ауызда жағымсыз дәм татуын тудыруы мүмкін. Препараттың үлбірлі қабығының бұзылуы белсенді ингредиенттің жылдам ыдырауына алып келуі мүмкін, сондай-ақ пациенттерде немесе күтім жасайтын тұлғаларда терінің тітіркенуін тудыруы мүмкін. Бұл препараттың сіңу өзгерісін тудыруы және дәл дозаланбауына алып келуі мүмкін. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер пациент дағдылы уақытта Энзалутамид Сандоз® қабылдауды өткізіп алса, тағайындалған дозаны мүмкіндігінше әдеттегі уақытқа таяу қабылдау керек. Егер пациент тұтас күн ішінде препаратты қабылдауды өткізіп алса, емдеуді келесі күні әдеттегі тәуліктік дозадан бастап жаңғыртқан жөн. Егер пациентте 3 дәрежедегі және одан жоғары уыттану немесе қауіпті жағымсыз реакциялар дамыса, препаратты қабылдауды бір аптаға немесе симптомдардың 2 дәрежедегі және одан төмен деңгейге дейін төмендеуіне дейін тоқтату, ал одан кейін, егер бұл ақталса, қабылдауды осындай немесе азайтылған дозасында (120 немесе 80 мг) жаңғыртқан жөн. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Препаратты қолдану жөнінде сұрақтар болса, емдеуші дәрігерге хабарласыңыз.

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - жүкті әйелдер немесе бала көтеруді жоспарлайтын әйелдер

Ең көп жиі қолайсыз реакциялар астения/қажу, гиперемия, гипертензия, сыну мен құлап қалу болып табылады. Басқа маңызды қолайсыз реакциялар жүректің ишемиялық ауруын, құрысулар, когнитивтік бұзылыстар мен нейтропенияны қамтиды. Құрысулар энзалутамид алған пациенттердің 0,54%-да, плацебо алған пациенттердің 0,2%-да және бикалутамид алған пациенттердің 0,3%-да дамыды. Ээнзалутамид қабылдаған пациенттерде қайтымды артқы энцефалопатия синдромының сирек жағдайлары тіркелді. Энзалутамид препаратымен емдеу кезінде Стивенс-Джонсон синдромының дамуы туралы хабарланды. Клиникалық зерттеулер кезінде аталған қолайсыз реакциялар кездесу жиілігінің санаты бойынша төменде тізбеленген. Кездесу жиілігі бойынша санаттар келесі үлгіде белгіленді: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін); сирек (≥1/10 000-нан <1/1000 дейін); өте сирек (<1/10 000); белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес). Әр топ шегінде кездесу жиілігі бойынша қолайсыз реакциялар күрделілігінің кему ретімен тізбеленген. Өте жиі: - астения/қажу - гиперемия, артериялық гипертензия - құлап қалу - сыну‡ Жиі: - үрейлену - бас ауыру, жадының нашарлауы, амнезия, зейін қоюдың нашарлауы, дәм сезу бұзылысы (дисгевзия), тынымсыз аяқтар синдромы - тері жабындарының құрғауы, терінің қышынуы - жүректің ишемиялық ауруы† - гинекомастия Жиі емес: - лейкопения, нейтропения - көру арқылы елестеулер - когнитивтік бұзылыстар, құрысулар - бауыр ферменттерінің деңгейінің жоғарылауы Маркетингтен кейінгі кезеңде алынған хабарламалар Жиілігі белгісіз: - тромбоцитопения - бет ісінуі, тіл ісінуі, ерін ісінуі, жұтқыншақ ісінуі - қайтымды артқы энцефалопатия синдромы - QT аралығының ұзаруы - жүрек айну, құсу, диарея - мультиформалы эритема (терінің қызыл дақтарын немесе бозғылттау қызыл сақиналармен қоршалған күңгірт-қызыл ортасы бар нысана немесе «өгіз көзі» тәрізді болып көрінуі мүмкін терідегі дақтарды тудыратын тері реакциясы, бөртпе - миалгия, бұлшықеттердің түйілуі, бұлшықет әлсіздігі, арқаның ауыруы - Стивенс-Джонсон синдромы * Тіркеуден кейін қолдану тәжірибесінің барысында алынған өздігінен келіп түскен есептер ¥ SMQ тар ауқымды термині пайдаланылатын бағалау бойынша «Құрысулар», құрысуларды, ауқымды эпилепсия ұстамасын, күрделі парциальді ұстамаларды, парциальді ұстамаларды және эпилепсиялық статусты қоса. Өліммен аяқталуға алып келетін асқынулары бар ұстамалардың сирек жағдайларын қоса. † SMQ тар ауқымды термині пайдаланылатын бағалау бойынша «Миокард инфарктісі» және «Жүректің ишемиялық ауруының басқа түрлері», III фазаның рандомизацияланған плацебо-бақыланатын зерттеулерінде, кем дегенде, 2 пациентте байқалатын қолданылуы ұтымды келесі терминдерді қоса: стенокардия, жүректің ишемиялық ауруы, миокард инфарктісі, жедел миокард инфарктісі, жедел коронарлық синдром, тұрақсыз стенокардия, миокард ишемиясы және коронарлық артериялар артериосклерозы. ‡ Сүйектердегі «сыну» сөзімен ұтымды қолданылатын терминдердің бәрін қоса. Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Құрысулар Бақыланатын клиникалық зерттеулерде тәуліктік 160 мг дозада энзалутамидпен ем қабылдаған 5110 пациенттен 31 пациентте (0,6%) құрысулардың дамуы білінді, ал плацебо алған және бикалутамид қабылдаған пациенттер тобында құрысулардың дамуы төрт пациентте (<0.2%) және бір пациентте (0.3%) аталды. Доза құрысулардың даму қаупінің маңызды предикторы болады, ол жөнінде клиникаға дейінгі зерттеулер деректері және дозаны арттырумен жүргізілген зерттеулер деректері айғақтайды. III фазаның екі зерттеуінен де анамнезінде құрысулары бар немесе құрысуларды туындататын қауіп факторлары бар пациенттер шығарылды. Құрысулар дамуына бейімдейтін факторлар бар пациенттерде құрысулардың туындау жиілігін бағалау үшін 9785-CL-0403 (UPWARD) салыстырмалы зерттеуінде (зерттеуде қамтылған пациенттердің 1,6%-да анамнезінде құрысу ұстамалары болды) энзалутамид қабылдаған 366 (2,2 %) пациенттен 8-де құрысу ұстамалары болды. Емдеу ұзақтығының медианасы 9,3 айға созылды. Энзалутамид құрысу шегінің төмендеуін жүзеге асыратын механизм белгісіз. Алайда, ол энзалутамид пен оның белсенді метаболитінің байланысатынын және ГАМҚ-рецепторларының хлор өзекшелерінің белсенділігін тежеуі мүмкін екенін көрсететін in vitro зерттеулерінің деректерімен байланысты болды. Жүректің ишемиялық ауруы Рандомизацияланған плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде жүректің ишемиялық ауруы, плацебоға қоса АДТ қабылдаған пациенттердің 2%-мен салыстырғанда, энзалутамидке қоса АДТ қабылдаған пациенттердің 3,5%-да байқалды. Энзалутамид қабылдаған он төртінде және плацебо алған 3 пациентте (0,1%) өлімге әкелген жүректің ишемиялық ауруы оқиғасы болды. EMBARK зерттеуінде жүректің ишемиялық ауруы энзалутамидті лейпролидпен біріктіріп қабылдаған пациенттердің 5,4%-да, ал энзалутамидті монотерапия ретінде қабылдаған пациенттердің 9%-да болды. Энзалутамидті лейпролидпен біріктіріп қабылдаған бір де бір пациентте және энзалутамидті монотерапия ретінде қабылдаған бір пациентте (0,3%) өлімге әкелетіндей жүректің ишемиялық ауруы жағдайлары болмады. Гинекомастия EMBARK зерттеуінде гинекомастия (барлық ауырлық дәрежесінде) энзалутамидті лейпролидпен біріктіріп қабылдаған 353 пациенттің 29-да (8,2%) және энзалутамидті монотерапия ретінде қабылдаған 354 пациенттің 159-да (44,9%) байқалды. Гинекомастия 3-ші немесе одан жоғары дәрежеде энзалутамидті лейпролидпен біріктіріп қабылдаған бір де бір пациентте байқалмады, ал энзалутамидті монотерапия ретінде қабылдаған 3 пациентте (0,8%) байқалды. Емшек ұшының ауыруы EMBARK зерттеуінде емшек ұшының ауыруы (барлық ауырлық дәрежесінде) энзалутамидті лейпролидпен біріктіріп қабылдаған 353 пациенттің 11-де (3,1%), ал энзалутамидті монотерапия ретінде қабылдаған 354 пациенттің 54-де (15,3%) байқалды. Емшек ұшының ауыруы 3-ші немесе одан жоғары дәрежеде энзалутамидті лейпролидпен біріктіріп немесе энзалутамидті монотерапия ретінде қабылдаған бір де бір пациентте байқалмады. Кеуденің ауыруы EMBARK зерттеуінде сүт бездерінің ауыруы (барлық ауырлық дәрежесінде) энзалутамидті лейпролидпен біріктіріп қабылдаған 353 пациенттің 5-де (1,4%), ал энзалутамидті монотерапия ретінде қабылдаған 354 пациенттің 51-де (14,4%) байқалды. Сүт бездерінің ауыруы 3-ші немесе одан жоғары дәрежеде энзалутамидті лейпролидпен біріктіріп немесе энзалутамидті монотерапия ретінде қабылдаған бір де бір пациентте байқалмады. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық дерекқорға хабарласу қажет Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Энзалутамид артық дозалануында қолдануға арналған антидот жоқ. Артық дозалану жағдайында энзалутамидпен емді тоқтату және 5,8 күн жартылай шығарылу кезеңін есепке алып, жалпы симптоматикалық емді бастау керек. Артық дозаланудан кейін пациенттерде құрысулардың даму қаупі жоғары болуы мүмкін.

Құрысулардың даму қаупі Энзалутамид қолдану құрысулардың даму жағдайларымен байланысты болды. Ұстама дамитын пациенттерде емдеуді жалғастыру шешімін әрбір нақты жағдайда қарастыру керек. Артқы қайтымды энцефалопатия синдромы Энзалутамид Сандоз® препаратын пациенттердің қолдануы барысында артқы қайтымды энцефалопатия синдромының (PRES) дамуы туралы сирек хабарламалар тіркелген. Артқы қайтымды энцефалопатия синдромы – бұл құрысулар, бас ауыру, сананың шатасуы, соқырлық және гипертензиямен қатар жүретін немесе қатар жүрмейтін көру және неврологиялық бұзылыстар сияқты жылдам дамитын симптомдармен сипаттауға болатын сирек қайтымды неврологиялық ауру. Артқы қайтымды энцефалопатия синдромы диагнозы ми томографиясының қорытындыларымен, бәрінен жақсысы, МРТ нәтижелерімен расталуы тиіс. Диагноз расталғанда Энзалутамид Сандоз® препаратын қабылдауды тоқтату ұсынылады. Салдарлы қатерлі жаңа түзілімдер Клиникалық зерттеулерде энзалутамид қабылдаған пациенттерде салдарлы қатерлі жаңа түзілімдер жағдайлары хабарланды. 3 фазаның клиникалық зерттеулерінде энзалутамид қабылдаған пациенттердегі ең көп жиі оқиғалар қуық обыры (0,3%), жуан ішек аденокарциномасы (0,2%), ауыспалы-жасушалық карцинома (0,2%) және қуықтың ауыспалы-жасушалық карциномасы (0,1%) болды. Пациенттерге, егер олар энзалутамидпен емделу кезінде дамитын асқазан-ішектен қан кету, макроскопиялық гематурия белгілерін немесе дизурия немесе несеп шығаруға қысылу сияқты басқа симптомдарды байқаса, кідіріссіз дәрігерге қаралуға кеңес беру керек. Арнайы сақтандырулар Жүктілік Энзалутамид Сандоз® жүкті немесе бала көтеруді жоспарлайтын әйелдерде пайдалануға қарсы көрсетілімді. Лактация Энзалутамидтің ана сүтінен табылу-табылмауы белгісіз. Энзалутамид және/немесе оның метаболиттері егеуқұйрық сүтіне секрецияланады. Ерлер мен әйелдердегі контрацепция Энзалутамид немесе оның метаболиттерінің шәуһеттен табылу-табылмауы туралы деректер жоқ. Егер пациент жүкті әйелмен сексуалдық қатынасқа түссе, энзалутамидпен емдеу кезінде және одан кейін 3 ай бойы мүшеқап пайдалану талап етіледі. Егер пациент бала туу жасындағы әйелмен сексуалдық қатынаста болса, емдеу кезінде және одан кейін 3 ай бойы контрацепцияның басқа тиімді әдістерімен қатар мүшеқап пайдалану қажет. Зерттеулер препараттың ұрпақ өрбіту қабілетіне уыттылығын көрсетті. Энзалутамид Сандоз®, пациенттер мен оларға күтім жасайтын тұлғалардан басқа, өзге тұлғаларда және әсіресе, жүкті болып жүрген немесе бала көтеруі мүмкін әйелдерде қолданылмауы тиіс. Жұмсақ капсулаларды ерітуге немесе ашуға болмайды. Ұрықтану қабілеті Жануарларға жүргізілген зерттеулер энзалутамидтің еркек егеуқұйрықтар мен иттердің тұқым өрбіту жүйесіне әсер етпейтінін көрсетті. Егер препаратты жүкті әйелдер қабылдаса, бұл препарат әлі тумаған сәбиге зиян тигізуі немесе жүктілікті жоғалту ықтималдығына алып келуі мүмкін. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Энзалутамид Сандоз®, құрысуларды қоса, психикалық және неврологиялық бұзылулар тіркелгендіктен, автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне орташа ықпал етуі мүмкін. Пациенттерге механизмдерді жүргізу немесе пайдалану кезінде психикалық және неврологиялық бұзылулардың ықтималды туындау қаупі туралы ескертілуі тиіс. Энзалутамид қолданудың автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуін анықтау мақсатында зерттеу жүргізілмеді.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Энзалутамид ферменттердің қуатты индукторы болып табылады және жиі пайдаланылатын көптеген дәрілік заттар тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Сондықтан, Энзалутамидом Сандоз® емдеуі басталғанда қатарлас дәрілік заттарды талдаудан өткізу қажет. Егер олардың емдік әсерінің пациент үшін маңызы аса зор болса, сондай-ақ егер тиімділігін және плазмадағы концентрациясын бақылау негізінде дозаны түзету мүмкін болмаса, энзалутамидті көптеген ферменттердің немесе тасымалдаушылардың сезімтал субстраттары болып табылатын дәрілік заттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Варфаринмен және кумарин тәрізді антикоагулянттармен бір мезгілде қолданылмау керек. Егер Энзалутамид Сандоз® CYP2C9 ферментімен (мысалы, варфарин немесе аценокумарол) метаболизденетін антикоагулянтпен бірге пайдаланылса, халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) қосымша бақылау талап етіледі. Бүйрек жеткіліксіздігі Пациенттердің осы тобында энзалутамид әсері зерттелмегендіктен, бүйрек жеткіліксіздігі ауыр пациенттерге абайлап тағайындау керек. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі Бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде дәрілік заттың жартылай шығарылу кезеңінің ұзаруы байқалады, бұл тіндерде таралуының артуымен байланысты болуы мүмкін. Осы қадағалаудың клиникалық маңызы белгісіз күйде қалады. Дегенмен де, тұрақты концентрацияларға жету үшін ұзақ уақыт қажет болуы мүмкін және ең жоғары фармакологиялық әсеріне жетуге дейінгі уақыт, сондай-ақ ферменттер индукциясының басталуына және төмендеуіне дейінгі уақыт ұзарып кетуі мүмкін. Таяуда өткерілген жүрек-қантамыр ауруы III фаза зерттеулерінде, 45%-дан астам сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы (СҚЛФ), брадикардия немесе бақыланбайтын артериялық гипертензия бар пациенттерді қоспағанда, таяуда (соңғы 6 ай ішінде) миокард инфарктісін өткерген немесе тұрақсыз стенокардиядан (соңғы 3 ай ішінде), Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының (NYHA) шкаласы бойынша III немесе IV класты жүрек жеткіліксіздігінен зардап шегіп жүрген пациенттер қамтылмады. Осындай пациенттерге Энзалутамид Сандоз® тағайындалғанда оны ескеру қажет. Андрогендепривациялық ем QT аралығының ұзаруына алып келуі мүмкін Энзалутамид Сандоз® препаратымен емді бастар алдында дәрігер анамнезінде QT аралығының ұзару жағдайлары немесе оны туындататын қауіп факторлары бар пациенттерде, сондай-ақ QT аралығының ұзаруына алып келуі мүмкін препараттар қамтылған кешенді ем алып жүрген пациенттерде қарыншалардың дірілдеу/жыпылықтау ықтималдығын ескере отырып, қауіп және пайда арақатынасын бағалайды. Химиялық ем курсы кезінде қолдану Цитоуытты химиялық ем курсы кезінде бір мезгілде Энзалутамид Сандоз® қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Энзалутамидті бір мезгілде қабылдау вена ішіне енгізілген доцетаксел фармакокинетикасына клиникалық мәнді әсерін көрсетпейді; дегенмен де, доцетаксел қабылдау тудырған нейтропенияның даму жиілігінің артуын жоққа шығаруға болмайды. Ауыр тері реакциялары Энзалутамид препаратымен емдеу кезінде өмірге қауіп төндіретін немесе өлімге әкелетін Стивенс-Джонсон синдромын қоса алғанда, терінің ауыр жағымсыз реакциялары (SCAR) туралы хабарланды. Препаратты қолдану кезінде пациенттер асқынудың белгілері мен симптомдары туралы хабардар және тері реакцияларының пайда болуы тұрғысынан мұқият бақылауда болуы қажет. Егер осы реакцияны көрсететін белгілер мен симптомдар пайда болса, энзалутамидті дереу тоқтатып және баламалы емдеуді қарастыру керек (қажет болған жағдайда). Қосымша заттар Энзалутамид Сандоз® құрамында сорбитол (E420) бар. Сирек тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы бар пациенттер осы дәрілік препаратты қабылдамауы тиіс. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Энзалутамид қолдану кезінде бөртпе, бет, тіл, ерін немесе жұтқыншақтың ісінуін қоса, симптомдармен көрініс берген аллергиялық реакциялар байқалды. Басқа дәрілік препараттардың энзалутамид әсеріне ықтималды ықпалы CYP2C8 тежегіштері CYP2C8 ферменті энзалутамид элиминациясында және оның белсенді метаболитінің түзілуінде маңызды рөл атқарады. Ер жынысты дені сау субъектілердің CYP2C8 күшті тежегіші – гемфиброзилді (күніне екі рет 600 мг) пероральді қабылдауынан кейін энзалутамид орташа АUС 326% артты, ал энзалутамид Сmax 18% азайды. Байланыспаған энзалутамид пен байланыспаған белсенді метаболит қосындысына тән АUС 77% ұлғайды, ал Сmax 19% төмендеді. Энзалутамидпен емдеу кезінде CYP2C8 ферментінің күшті тежегіштерін (мысалы, гемфиброзил) қабылдаудан аулақ болу және оларды сақтықпен пайдалану керек. Егер пациенттерге CYP2C8 күшті тежегішін бірге қолдану қажет болса, энзалутамид дозасын күніне бір рет 80 мг дейін төмендету керек. CYP3A4 тежегіштері CYP3A4 ферменті энзалутамид метаболизмінде мардымсыз рөл атқарады. Ер жынысты дені сау еріктілердің CYP3A4 ферментінің күшті тежегіші – итраконазолды (күніне бір рет 200 мг) қабылдауынан кейін энзалутамид AUC 41% ұлғайды, ал Cmax өзгермеді. Байланыспаған энзалутамид пен байланыспаған белсенді метаболит қосындысына тән AUC 27% ұлғайды, ал Cmax қайтадан өзгеріссіз күйде қалды. Энзалутамид Сандоз® CYP3A4 тежегіштерімен немесе индукторларымен бірге қолданылғанда дозаны түзету қажет емес. CYP2C8 және CYP3A4 ферментінің индукторлары Дені сау ерлердің CYP2C8 ферментінің орташа индукторы және CYP3A4 күшті индукторы – рифампинді (күніне бір рет 600 мг) пероральді қабылдауынан кейін энзалутамид AUC белсенді метаболитпен бірге 37% төмендеді, ал Cmax көрсеткіші өзгермеді. Энзалутамид Сандоз® препараты CYP2C8 және CYP3A4 ферментінің индукторларымен бір мезгілде тағайындалғанда дозаны түзету қажет емес. Энзалутамидтің басқа дәрілік препараттар әсеріне ықтималды ықпалы Ферменттерді индукциялау Энзалутамид ферменттердің қуатты индукторы болып табылады, олардың және тасымалдаушыларының синтезін арттырады, сондықтан ол ферменттердің немесе тасымалдаушылардың субстраттары болып табылатын әдеттегі дәрілік заттардың көбімен өзара әрекеттеседі. Плазмадағы концентрацияның төмендеуі елеулі болуы және клиникалық әсерінің жоғалуына немесе азаюына алып келуі мүмкін. Белсенді метаболиттерінің көп түзілу қаупі де бар. Түзілуі индукциялануы мүмкін ферменттерге бауыр мен ішектегі CYP3A, әрі CYP2В6, CYP2C9, CYP2C19 және уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза жатады. Сонымен қатар, Р-гликопротеин тасымалдау ақуызының және басқа тасымалдаушылардың, сондай-ақ, мысалы, 2 көптеген дәрілерге төзімді ақуыздың (MRP2), сүт безі обырына төзімді ақуыздың (BCRP) және 1B1 органикалық анион-тасымалдаушы полипептидтің (OATP1B1) индукциялануы болуы мүмкін. Іn vivo зерттеулерінде энзалутамидтің CYP3A4 күшті индукторы, ал CYP2C9 және CYP2C19 орташа индукторы екені көріністелді. Қуық асты безінің обырымен науқастарда энзалутамидті (күніне бір рет 160 мг) бірге қолдану мидазолам (CYP3A4 субстраты) AUC 86% төмендеуіне, S-варфарин (CYP2C9 субстраты) AUC 56% төмендеуіне және омепразол (CYP2C19 субстраты) AUC 70% төмендеуіне әкелді. UGT1A1 индукциялануы да болуы мүмкін. Қуық асты безінің кастрациялауға төзімді метастаздық обырына шалдыққан пациенттердің қатысуымен клиникалық зерттеуде Энзалутамид Сандоз® препараты (күніне бір рет 160 мг) вена ішіне енгізілген доцетаксел (3 апта бір рет инфузиялау әдісімен 75 мг/м2) фармакокинетикасына клиникалық мәнді әсерін көрсетпеді. Доцетаксел AUC 12% төмендеді [орташа геометриялық қатынас = 0,882 (90% СА: 0,767, 1,02], ал Cmax 4% төмендеді [орташа геометриялық қатынас = 0,963 (90% СА: 0,834, 1,11]. Сонымен қатар, препарат метаболизм немесе белсенді тасымалдау үдерісінде элиминацияланатын белгілі бір дәрілік заттармен өзара әрекеттеседі. Егер олардың емдік әсері пациент үшін зор маңызды болып, тиімділігін немесе плазмадағы концентрациясын бақылау негізінде дозаны түзетуі оңайға түспесе, осы дәрілік заттарды қабылдаудан аулақ болу немесе оларды сақтықпен пайдалану керек. Ферменттер индукторларын бір мезгілде қабылдаған пациенттерде парацетамол қабылдаудан кейінгі бауырдың зақымдану қаупі жоғары екені болжанады. Препаратпен өзара әрекеттесуі мүмкін дәрілік заттар тобына мыналар жатады, бірақ олармен шектелмейді: - анальгетиктер (мысалы, фентанил, трамадол) - антибиотиктер (мысалы, кларитромицин, доксициклин) - ісікке қарсы агенттер (мысалы, кабазитаксел) - антиэпилептиктер (мысалы, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпрой қышқылы) - нейролептиктер (мысалы, галоперидол) - антикоагулянттар (мысалы, аценокумарол, варфарин, клопидогрел) - бета-блокаторлар (мысалы, бисопролол, пропранолол) - кальций өзекшелерінің блокаторлары (мысалы, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) - жүрек гликозидтері (мысалы, дигоксин) - кортикостероидтар (мысалы, дексаметазон, преднизолон) - АИТВ инфекциясын емдеуге арналған вирустық препараттар (мысалы, индинавир, ритонавир) - ұйықтататын дәрілер (мысалы, диазепам, мидазолам, золпидем) - иммунодепрессант (мысалы, такролимус) - протон помпасының тежегіші (мысалы, омепразол) - CYP3A4 ферментінің қатысуымен метаболизденетін статиндер (мысалы, аторвастатин, симвастатин) - тиреоидты дәрілер (мысалы, левотироксин) Энзалутамидтің барлық индукциялық мүмкіндіктері, кейбір индукциялық әсерлері бұрын да байқалуы мүмкін болса да, энзалутамидтің тепе-тең плазмалық концентрациясына жетуінен кейін емдеу басталған соң шамамен 1 ай өткенде көрініс беруі мүмкін. CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 немесе UGT1A1У ферменттерінің субстраттары болып табылатын дәрілік препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде энзалутамидпен емделген алғашқы ай ішінде фармакологиялық әсерінің болжамды төмендеуін (немесе белсенді метаболиттер түзілген жағдайда әсерінің артуын) бағалау және тиісті үлгіде дозаны түзету керек. Энзалутамидтің ұзаққа созылатын жартылай шығарылу кезеңін ескерсек (5,8 тәулік), ферменттер түзілуіне ықпалы энзалутамид қолдануды тоқтатудан кейін бір ай және одан көп уақыт бойы сақталуы мүмкін. Энзалутамидпен емдеу тоқтатылғанда қатарлас дәрілік заттардың дозасын біртіндеп төмендету қажет болуы мүмкін. CYP1А2 және CYP2C8 субстраттары Энзалутамидтің (күніне бір рет 160 мг) кофеин (CYP1А2 субстраты) немесе пиоглитазон (CYP2C8 субстраты) AUC немесе Сmax клиникалық мәнді өзгерістерін туындатуы көріністелмеді. Пиоглитазон AUC 20% ұлғайды, ал Сmax 18% төмендеді.. Кофеин AUC немесе Сmax, тиісінше, 11% және 4% азайды. Егер CYP1А2 немесе CYP2C8 субстраты Энзалутамид Сандоз® препаратымен бірге қолданылса, дозаны түзету қажет емес. P-гликопротеин субстраттары Іn vitro зерттеулерінің деректері энзалутамидтің P-гликопротеин эффлюксті тасымалдағышының тежегіші болуы мүмкін екенін көрсетеді. Энзалутамидтің тепе-теңдік күйінде P-гликопротеинді орташа тежейтін әсері энзалутамидке дейін және онымен бір мезгілде зондтық P-гликопротеин субстраты – дигоксиннің бір реттік пероральді дозасын қабылдаған қуық асты безінің обырына шалдыққан пациенттерде жүргізілген зерттеуде байқалды (бір мезгілде енгізу, кем дегенде, 55 күн бойы күніне бір рет 160 мг дозада энзалутамид қабылдаумен қатар жүрді). Дигоксин AUC және Cmax, тиісінше, 33% және 17% ұлғайды. Энзалутамид Сандоз® препаратымен бір мезгілде қолдану кезінде Р-гликопротеин үшін субстраттар болып табылатын емдік диапазоны тар дәрілік препараттарды (мысалы, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин) сақтықпен пайдалану керек, ал плазмада оңтайлы концентрациясының сақталуы үшін дозаны түзету қажет болуы мүмкін. BCRP субстраты Энзалутамидке дейін және онымен бір мезгілде (бір мезгілде енгізу, одан кейін тепе-тең күйде енгізумен) күніне бір рет 160 мг энзалутамидті қабылдаған, кем дегенде, 55 күн) розувастатиннің бір реттік пероральді дозасын қабылдаған қуық асты безінің обырына шалдыққан пациенттерде тепе-теңдік күйінде энзалутамид сүт безі обырына төзімді ақуыздың сынақтық субстраты (BCRP) – розувастатин әсерінің клиникалық мәнді өзгерістерін тудырмады. Розувастатин AUC 14% төмендеді, ал Cmax 6% ұлғайды. BCRP субстратын энзалутамидпен бір мезгілде қолдану кезінде дозаны түзету қажет емес. MRP2, OAT3 және OCT1 субстраттары Іn vitro деректері негізінде MRP2 (ішекте), сондай-ақ 3 типті адамның органикалық аниондарын тасымалдаушылар (OAT3) мен 1 адамның органикалық аниондарын тасымалдаушылардың (OCT1) (жүйелі) тежелуін жоққа шығаруға болмайды. Теориялық тұрғыда, осы тасымалдаушылардың индукциялануы да болуы мүмкін, ал қазіргі уақыттағы жиынтық әсері белгісіз. QT аралығының ұзаруына алып келетін дәрілік препараттар Андрогендепривациялық ем QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін екендіктен, Энзалутамид Сандоз® препаратының: QT аралығын ұзартатын дәрілік заттармен; немесе қарыншалардың дірілдеуіне/жыпылықтауына алып келуі мүмкін дәрілік заттармен, мысалы, Ia тобының (мысалы, хинидин, дизопирамид) немесе III топтың (мысалы, амиодарон, соталол, дофетнемесед, ибутнемесед) аритмияға қарсы препараттарымен, сондай-ақ метадон, моксифлоксацин, нейролептиктермен бір мезгілде қабылдануына мұқият бағалау жүргізген жөн. Ас ішудің энзалутамид әсеріне ықпалы Ас ішу энзалутамидтің әсер ету дәрежесіне клиникалық мәнді ықпалын тигізбейді. Энзалутамид Сандоз® препаратын ас ішуге байланыссыз қолдануға болады.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек (арнайы сақтау шарттарын талап етпейді). Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!