Әсер ету механизмі
Ведолизумаб ішекке селективті әсер ететін иммуносупрессивті биологиялық препарат болып табылады. Бұл гуманизацияланған моноклональді антидене болып табылады, ол α4β7- интегринмен спецификалық байланысады, негізінен ішекке көшетін Т-хелпер лимфоциттерде экспрессияланады.
Белгілі бір лимфоциттердің α4β7- интегриндерді байланыстыра отырып, ведолизумаб осы жасушалардың адрессин-1 шырышты қабатының жасушалық адгезиясы молекулаларына (MAdCAM-1) адгезиясын бөгейді, бірақ 1 (VCAM-1) жасушалық адгезия молекулаларына емес. MAdCAM-1 негізінен ішек эндотелийінің жасушаларында көрінеді және Т-хелпер лимфоциттердің асқазан-ішек жолының (АІЖ) тіндеріне көші-қонында жетекші рөл атқарады. Ведолизумаб α4β1 - және αEβ7-интегриндермен байланыспайды және олардың функциясын баспайды.
α4β7-интегрин жадының Т-хелпер лимфоциттерінің жеке қосалқы тобының беткейінде экспрессияланады, олар АІЖ-мен байланысты созылмалы қабыну иммунологиялық аурулары болып табылатын, негізінен АІЖ-ға көшеді және олар ойық жаралы колит пен Крон ауруына тән қабыну процесін туындатады. Ведолизумаб ойық жаралы колит, Крон ауруы және паучит ауруы бар пациенттерде АІЖ-дағы қабыну процесінің қарқындылығын төмендетеді. Α4β7-нің MAdCAM-1-мен өзара әрекеттесуін тежей отырып, ведолизумаб адам тәрізді емес приматтарда тамырлық эндотелий арқылы паренхималық тінге жадының ішек Т-лимфоциттерінің трансмиграциясына жол бермейді және бұл жасушалардың шеткергі қандағы құрамының қайтымды үш есе артуын индукциялайды. Ведолизумабтың тышқаннан алынған ізашары ойық жаралы колиттің эксперименттік моделі болып табылатын эдип тамариндеріндегі колит кезінде асқазан-ішек жолдарының қабынуын азайтты.
Дені сау еріктілерде, ойық жаралы колиті бар пациенттерде немесе Крон ауруы бар пациенттерде ведолизумаб лейкоцитоз болмаған кезде шеткергі қанда нейтрофилдердің, базофилдердің, эозинофилдердің, B-хелперлердің және цитоуытты Т-лимфоциттердің, жадындағы хелперлік Т-лимфоциттердің, моноциттердің немесе табиғи киллер- жасушалардың жалпы санының көбеюіне себеп болған жоқ.
Ведолизумаб шашыранды склероз моделі ретінде қызмет ететін адам тәрізді емес приматтардағы эксперименталды аутоиммунды энцефаломиелит кезінде иммундық бақылауға және орталық жүйке жүйесінің (ОЖЖ) қабынуына, сондай-ақ тері мен бұлшықеттерді антигендік стимуляциядағы иммундық жауаптарға әсер етпеді. Керісінше, ведолизумаб дені сау еріктілерде антигенмен асқазан-ішек стимуляциясына иммундық реакцияны басады (4.4-бөлімді қараңыз).
Иммуногендігі
Ведолизумабпен емдеу кезінде ведолизумабқа антиденелер өндірілуі мүмкін, олардың көпшілігі бейтараптандырады. Ведолизумабқа антиденелердің түзілуі ведолизумаб клиренсінің ұлғаюымен және клиникалық ремиссия жиілігінің төмендеуімен қатар жүреді.
Ведолизумабқа антиденелері бар адамдарда препаратты енгізгеннен кейін инфузиялық реакциялар жағдайлары тіркелген.
Фармакодинамикалық әсерлері
Клиникалық зерттеулерде пациенттерге 2-ден 10 мг/кг дейінгі дозада ведолизумаб енгізілді және ішекте иммундық бақылауға қатысатын айналымдағы лимфоциттердің қосалқы түрлерінде α4β7 рецепторларының сатурациясы 95% - дан астам бақыланды.
Ведолизумаб ОЖЖ - де CD4+ және CD8+ - лимфоциттердің бағытталған көші-қонына әсер еткен жоқ, бұл туралы ведолизумаб енгізгенге дейін және одан кейін дені сау еріктілерде жұлын сұйықтығындағы CD4+/CD8+ құрамына қатысты өзгерістердің болмауы куәландырады. Бұл деректер адам тәрізді емес приматтардағы зерттеу нәтижелеріне сәйкес келеді, бұл ОЖЖ иммундық бақылауға әсер етпейді.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Ойық жаралы колит
Ойық жаралы колиттің орташа немесе ауыр белсенді түрі бар ересек пациенттерді емдеуге арналған ведолизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі (Мейо шкаласы бойынша 6-дан 12 баллға дейін және эндоскопиялық қосалқы нәжіс бойынша ≥ 2 балл) рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде 6-шы және 52-ші апталарда (GEMINI 1) тиімділіктің соңғы нүктелерін бағалаумен көрсетілді. Зерттеуге енгізілген пациенттердің анамнезінде кортикостероидтарды, иммуномодуляторларды, сондай-ақ/немесе ІНФ-α инфликсимаб тежегішін (емге бастапқы жауап жоқ пациенттерді қоса) қоса алғанда, стандартты емнің кемінде бір тиімсіз курсы болды. Тұрақты дозада пероральді аминосалицилаттармен, кортикостероидтармен және/немесе иммуномодуляторлармен қатар емдеуге рұқсат етілді.
Емнің 6-шы аптасында соңғы нүктелердің нәтижелерін бағалау үшін 374 пациент 300 мг ведолизумабпен немесе 0-ші және 2-ші апталарда плацебо еміне салыстырмалы жасырын әдіспен (3:2) рандомизацияланды. Бастапқы соңғы нүкте 6-шы аптада клиникалық жауабы бар пациенттердің үлесі болды (Мейо индексінің ≥ 3 баллға азаюы және ректальді қан кету қосалқы шкаласы бойынша ≥ 1 баллға қатарлас кемуімен немесе ректальді қан кету қосалқы шкаласы бойынша ≤ 1 балл абсолюттік көрсеткішімен бастапқы деңгейден 30% - ға азаюы ретінде анықталды). 2-кестеде бастапқы және қайталама соңғы нүктелерді бағалау нәтижелері көрсетілген.
2-кесте. GEMINI 1 зерттеуіндегі 6-шы аптадағы тиімділік көрсеткіштері
Соңғы нүкте — Плацебо n=149 — Ведолизумаб n=225
Клиникалық жауап — 26% — 47%*
Клиникалық ремиссия§ — 5% — 17%†
Шырышты қабықтың жазылуы¶ — 25% — 41%‡
*p< 0,0001 †p≤ 0,001 ‡p< 0,05 §Клиникалық ремиссия: Майо индексі ≤2 балл және қосалқы шкала бойынша бірде-бір көрсеткіш >1 балл
¶ Шырышты қабықтың жазылуы: Майо эндоскопиялық қосалқы шкаласы бойынша мәні ≤ 1 балл
Ведолизумабтың клиникалық жауапқа, шырышты қабықтың ремиссиясына және жазылуына қол жеткізуге оң әсері ІНФ-α тежегіштерін бұрын алмаған пациенттерде де, ІНФ-α тежегіштерімен емдеу нәтиже бермеген пациенттерде де байқалды.
GEMINI 1 зерттеуінде пациенттердің екі когорты 0-ші және 2-ші аптада ведолизумаб алды: пациенттердің 1-ші когорта 300 мг дозада ведолизумаб немесе салыстырмалы жасырын режимде плацебо енгізу үшін рандомизацияланған, ал пациенттердің 2-ші когорта ашық зерттеуге енгізілген және 300 мг дозада ведолизумаб алған. Тиімділікті бағалау үшін 52-ші аптада ведолизумаб енгізілген және 6-шы аптада клиникалық жауапқа қол жеткізілген 1-ші және 2-ші когортаның 373 пациенті 6-шы аптадан бастап емнің келесі режимдерінің біріне салыстырмалы жасырын әдіспен (1:1:1 қатынасында) рандомизацияланды: әрбір сегіз апта сайын 300 мг дозада ведолизумаб, әрбір төрт апта сайын 300 мг ведолизумаб немесе әрбір төрт апта сайын плацебо. 6-шы аптадан бастап клиникалық жауапқа қол жеткізген және кортикостероидтарды қабылдаған пациенттер кортикостероидтардың дозасын біртіндеп төмендете отырып, режимге көшуі тиіс еді. Бастапқы соңғы нүкте 52-ші аптада клиникалық ремиссиясы бар пациенттердің үлесі болды. 3-кестеде бастапқы және қайталама соңғы нүктелерді бағалау нәтижелері келтірілген.
3-кесте. GEMINI 1 зерттеуіндегі 52-ші аптадағы тиімділік көрсеткіштері
Соңғы нүкте — Плацебо n=126* — Ведолизумаб әр 8 апта сайын n=122 — Ведолизумаб әр 4 апта сайын n=125
Клиникалық ремиссия — 16% — 42%† — 45%†
Тұрақты клиникалық жауап¶ — 24% — 57%† — 52%†
Шырышты қабықтың жазылуы — 20% — 52%† — 56%†
Тұрақты клиникалық ремиссия # — 9% — 20%§ — 24%‡
Стероидты емес клиникалық ремиссия ♠ — 14% — 31%§ — 45%†
*Плацебо тобына 0-ші және 2-ші апталарда ведолизумаб қабылдаған, содан кейін 6-шы аптадан 52-ші аптаға дейін плацебо алу үшін рандомизацияланған пациенттер кірді. †p< 0,0001 ‡p< 0,001 §p< 0,05 ¶Тұрақты клиникалық жауап: 6-шы және 52-ші апталардағы клиникалық жауап #Тұрақты клиникалық ремиссия: 6-шы және 52-ші апталардағы клиникалық ремиссия ♠ Стероидсыз клиникалық ремиссия: 6-шы аптадан бастап кортикостероидтарды қабылдауды тоқтатқан және 52-ші аптада клиникалық ремиссияда болған пероральді кортикостероидтарды қабылдаған пациенттер. Пациенттердің саны келесідей болды: плацебо қабылдаған топта n=72, әр 8 апта сайын ведолизумаб қабылдаған топта n=70 және төрт апта сайын ведолизумаб қабылдаған топта n=73.
Эксплоративті талдау негізгі қосалқы топтар үшін қосымша деректерді бағалауға мүмкіндік береді. Пациенттердің шамамен үштен бірінде ІНФ-α тежегіштерімен алдыңғы емнің сәтсіз болғаны байқалды. Осы пациенттердің ішінде әр сегіз апта сайын ведолизумаб қабылдаған 37%, төрт апта сайын ведолизумаб қабылдаған 35% және плацебо қабылдаған 5% 52-ші аптада клиникалық ремиссияға жетті. Тұрақты клиникалық жауап (47%, 43%, 16%), шырышты қабықты емдеу (42%, 48%, 8%), тұрақты клиникалық ремиссия (21%, 13%, 3%) және стероидсыз клиникалық ремиссия (23%, 32%, 4%) әрбір сегіз апта сайын ведолизумаб, әрбір төрт апта сайын ведолизумаб және сәйкесінше плацебо қабылдаған ІНФ-α тежегіштерімен ем сәтсіз болған пациенттерде байқалды.
6-шы аптада клиникалық жауапқа қол жеткізе алмаған пациенттер зерттеуде қалды және әр төрт апта сайын ведолизумаб алды. Ішінара Майо индексінің деректеріне сәйкес 10-шы және 14-ші апталарда клиникалық жауап плацебо (тиісінше 15% және 21%) қабылдаған пациенттер тобымен салыстырғанда ведолизумаб алған пациенттердің үлкен үлесінде (тиісінше 32% және 39%) байқалды.
Ведолизумаб еміне жауап жоғалтқан пациенттер әрбір сегіз апта сайын ашық кеңейтілген зерттеуге қатысуға жіберілді және әрбір төрт апта сайын ведолизумаб алды. Бұл пациенттерде 28-ші және 52-ші апталарда пациенттердің 25% - ында клиникалық ремиссияға қол жеткізілді.
0-ші және 2-ші аптада ведолизумаб енгізгеннен кейін клиникалық жауапқа қол жеткізген және кейіннен жауап жоғала отырып плацебо тобына рандомизацияланған (6-шы аптадан 52-ші аптаға дейін) пациенттер кеңейтілген ашық зерттеуге қатысуға жіберілді және әрбір төрт апта сайын ведолизумаб алды. Бұл популяцияда 28-ші аптада пациенттердің 45% – ында және 52-ші аптада пациенттердің 36% - ында клиникалық ремиссияға қол жеткізілді.
Осы ашық кеңейтілген зерттеуде ведолизумаб емінің клиникалық ремиссияға және клиникалық реакцияға қол жеткізуіне жағымды әсері Майо ішінара индексіне сәйкес 196-шы аптаға дейін көрсетілді.
Денсаулыққа байланысты өмір сапасы (HRQOL) осы нозология үшін арнайы жасалған ішек қабыну аурулары сауалнамасы (IBDQ), сонымен қатар жалпы сауалнамалар арқылы бағаланды: Денсаулықты бағалауға арналған қысқаша сауалнама (SF-36) және Өмір сапасын бағалауға арналған Еуропалық сауалнама (EQ-5D). Эксплоративтік талдау ведолизумаб алған топтарда визуалды аналогты шкала (EQ-5D VAS) EQ-5D және EQ-5D бойынша, барлық IBDQ шкалалары (ішек симптомдары, жүйелік қызмет, эмоционалды қызмет және әлеуметтік қызмет) бойынша және денсаулықтың жалпы физикалық компоненті (PCS) және денсаулықтың жалпы психологиялық компонентін (MCS) қоса алғанда, SF-36 барлық шкалалары бойынша бағалауларға сәйкес плацебо тобымен салыстырғанда клиникалық тұрғыдан айтарлықтай жақсару байқалды, ол 6-шы және 52-ші апталарда айтарлықтай байқалды.
Крон ауруы
Орташа ауыр және ауыр белсенді Крон ауруы бар ересек пациенттерде ведолизумаб қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі (Крон ауруының белсенділік индексіне сәйкес 220 – 450 балл [CDAI]) екі зерттеуде бағаланды (GEMINI 2 және 3). Зерттеуге енгізілген пациенттердің анамнезінде кортикостероидтарды, иммуномодуляторларды, сондай-ақ/немесе ІНФ-α тежегіштерін (емге бастапқы жауап жоқ пациенттерді қоса) қоса алғанда, стандартты емнің кем дегенде бір сәтсіз курсы болған. Пероральді кортикостероидтармен, тұрақты дозада иммуномодуляторлармен және антибиотиктермен қатар емдеуге рұқсат етілді.
GEMINI 2 6-шы және 52-ші апталарда тиімділіктің соңғы нүктелерін бағалау үшін жүргізілген рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын зерттеу болды. Пациенттерді (n = 368) 0-ші және 2-ші аптада 300 мг ведолизумаб немесе плацебо екі инфузиясын енгізуге салыстырмалы жасырын әдіспен (3:2) рандомизациялады. Екі бастапқы соңғы нүкте 6-шы аптада клиникалық ремиссияға жеткен пациенттердің үлесі (CDAI индексінің ≤ 150 балл ретінде анықталған) және 6-шы аптада клиникалық жауабы күшейтілген пациенттердің үлесі (CDAI индексінің ≥ 100 балл ретінде анықталған) болды (4-кестені қараңыз).
GEMINI 2 зерттеуінде 0-ші және 2-ші апталарда ведолизумаб қабылдаған пациенттердің екі когорта болды: пациенттердің 1-ші когортасы 300 мг дозада ведолизумаб немесе салыстырмалы жасырын режимде плацебо енгізу үшін рандомизацияланған, ал пациенттердің 2-ші когортасы ашық зерттеуге енгізілген және 300 мг дозада ведолизумаб алған. 52-ші аптада тиімділікті бағалау үшін ведолизумабпен ем алған және 6-шы аптада клиникалық жауапқа қол жеткізген 1-ші және 2-ші когортадан 461 пациент (бастапқы деңгеймен салыстырғанда CDAI индексінің ≥ 70 баллына төмендеу ретінде анықталған) 6-шы аптадан бастап келесі емдеу режимдерінің біріне салыстырмалы жасырын әдіспен рандомизацияланды (1:1:1 қатынасында): әрбір сегіз апта сайын 300 мг дозада ведолизумаб, әрбір төрт апта сайын 300 мг ведолизумаб немесе әрбір төрт апта сайын плацебо. 6-шы аптадан бастап клиникалық жауапқа қол жеткізген пациенттер кортикостероидтардың дозасын біртіндеп төмендете отырып, режимге ауысуы керек еді. Бастапқы соңғы нүкте 52-ші аптада клиникалық ремиссиясы бар пациенттердің үлесі болды (5-кестені қараңыз).
GEMINI 3 - стандартты емнің тиімсіздігі және ІНФ-α тежегіштеріне қатысты табиғи пациенттерді қамтитын жалпы популяцияда, сондай-ақ анамнезінде кортикостероидтарды, иммуномодуляторларды және ІНФ-α тежегіштерімен тиімсіз емді қоса алғанда, кем дегенде бір сәтсіз стандартты ем курсы бар пациенттердің қосалқы тобында 6 және 10-апталарда емдеу тиімділігін бағалау бойынша екінші рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеу (жауап болмаған бастапқы пациенттерді қоса алғанда емге). Пациенттер (n = 416) (олардың 75%-ын ІНФ-α тежегіштерімен ем сәтсіз болған пациенттер құрады) 300 мг дозада ведолизумабпен немесе 0-ші, 2-ші және 6 аптада плацебомен емдеуге салыстырмалы жасырын әдіспен (1:1) рандомизацияланды. Бастапқы соңғы нүкте ІНФ-α тежегіштерімен емнің тиімсіздігі бар пациенттердің қосалқы тобында 6-шы аптада клиникалық ремиссияға жеткен пациенттердің үлесі болды. 4-кестеде көрсетілгендей, бастапқы соңғы нүктеге қол жеткізбегеніне қарамастан, эксплоративтік талдау клиникалық маңызды нәтижелерге қол жеткізуді көрсетті.
4-кесте. 6-шы және 10-шы апталарда GEMINI 2 және 3 зерттеулеріндегі тиімділік көрсеткіштері
Зерттеу Соңғы нүкте — Плацебо — Ведолизумаб
GEMINI 2 зерттеуі
Клиникалық ремиссия, 6-шы апта
Жалпы — 7% (n=148) — 15%* (n=220)
ІНФ-α тежегішімен (тежегіштерімен) ем сәтсіз болған пациенттер — 4% (n=70) — 11% (n=105)
ІНФ-α тежегішімен(тежегіштерімен) ем алмаған пациенттер — 9% (n=76) — 17% (n=109)
Жақсартылған клиникалық жауап, 6-шы апта
Жалпы — 26% (n=148) — 31%† (n=220)
ІНФ-α тежегішімен (тежегіштерімен) ем сәтсіз болған пациенттер — 23% (n=70) — 24% (n=105)
ІНФ-α тежегішімен(тежегіштерімен) ем алмаған пациенттер — 30% (n=76) — 42% (n=109)
Сарысудағы СРБ деңгейінің бастапқы деңгейден 6-шы аптаға дейін өзгеруі, медиана (мкг/мл)
Жалпы‡ — -0,5 (n=147) — -0,9 (n=220)
GEMINI 3 зерттеуі
Клиникалық ремиссия, 6-шы апта
Жалпы ‡ — 12% (n=207) — 19% (n=209)
Ем сәтсіз болған пациенттер — 12% (n=157) — 15%§ (n=158)
ІНФ-α тежегіштері ¶
ІНФ-α тежегішімен(тежегіштерімен) ем алмаған пациенттер — 12% (n=50) — 31% (n=51)
Клиникалық ремиссия, 10-шы апта
Жалпы — 13% (n=207) — 29% (n=209)
ІНФ-α тежегішімен (тежегіштерімен) ем сәтсіз болған пациенттер¶,‡ — 12% (n=157) — 27% (n=158)
ІНФ-α тежегішімен(тежегіштерімен) ем алмаған пациенттер — 16% (n=50) — 35% (n=51)
Тұрақты клиникалық ремиссия #,¶
Жалпы — 8% (n=207) — 15% (n=209)
ІНФ-α тежегішімен (тежегіштерімен) ем сәтсіз болған пациенттер¶,‡ — 8% (n=157) — 12% (n=158)
ІНФ-α тежегішімен(тежегіштерімен) ем алмаған пациенттер — 8% (n=50) — 26% (n=51)
Жақсартылған клиникалық жауап, 6-шы апта
Жалпы ^ — 23% (n=207) — 39% (n=209)
ІНФ-α тежегішімен (тежегіштерімен) ем сәтсіз болған пациенттер‡ — 22% (n=157) — 39% (n=158)
ІНФ-α тежегішімен(тежегіштерімен) ем алмаған пациенттер^ — 24% (n=50) — 39% (n=51)
*p<0.05 † статистикалық маңыздылықтың болмауы ‡ екінші соңғы нүктені алдын-ала анықталған статистикалық талдау әдісіне сәйкес анықталған пайдалану ретінде қарастырған жөн § статистикалық маңызды мән емес, сондықтан басқа соңғы нүктелер статистикалық талдауға ұшырамады плацебо үшін ¶n=157 және ведолизумаб үшін n=158 # Тұрақты клиникалық ремиссия: 6-шы және 10-шы апталардағы клиникалық ремиссия ^ Эксплоративті соңғы нүкте
5-кесте. GEMINI 2 зерттеуіндегі 52-ші аптадағы тиімділік көрсеткіштері
Плацебо n=153* — Ведолизумаб әр 8 апта сайын n=154 — Ведолизумаб әр 4 апта сайын n=154
Клиникалық ремиссия — 22% — 39%† — 36%‡
Күшейтілген клиникалық жауап — 30% — 44%‡ — 45%‡
Стероидсыз клиникалық ремиссия§ — 16% — 32%‡ — 29%‡
Тұрақты клиникалық ремиссия¶ — 14% — 21% — 16%
*Плацебо тобына 0-ші және 2-ші апталарда ведолизумаб қабылдаған, содан кейін 6-шы аптадан 52-ші аптаға дейін плацебо алу үшін рандомизацияланған пациенттер кірді. †p< 0,001 ‡p< 0,05 §Стероидсыз клиникалық ремиссия: 6-шы аптадан бастап кортикостероидтарды қабылдауды тоқтатқан және 52-ші аптада клиникалық ремиссияда болған пероральді кортикостероидтарды қабылдаған пациенттер. Пациенттердің саны келесідей болды: плацебо қабылдаған топта n=82, әр 8 апта сайын ведолизумаб қабылдаған топта n=82 және төрт апта сайын ведолизумаб қабылдаған топта n=80. ¶Тұрақты клиникалық ремиссия: ≥80% зерттеу сапарларында клиникалық ремиссия, оның ішінде соңғы сапар (52-ші аптада).
Эксплорациялық талдау кортикостероидтармен және иммуномодуляторлармен қатар жүретін емнің ведолизумабпен емдеу нәтижесінде ремиссия индукциясына әсерін бағалауды қамтыды. Негізінен кортикостероидтармен біріктірілген ем ведолизумаб монотерапиясымен немесе оның иммуномодуляторлармен үйлесімімен салыстырғанда Крон ауруы кезінде ремиссия индукциясында тиімдірек болды, бұл ремиссияға жету жиілігінде плацебодан аз айырмашылықта көрінді. 6-шы аптада GEMINI 2 зерттеуіндегі клиникалық ремиссия жиілігі кортикостероидтерсіз емдеу кезінде кортикостероидтармен қатар емдеу кезінде 20% - бен (плацебомен айырмашылығы 14%, 95% СА: -1, 29) салыстырғанда 10% - ды (плацебомен айырмашылығы 2%, 95% сенімділік аралығы (СА): -6, 10) құрады. 6-шы және 10-шы апталарда GEMINI 3 зерттеуінде клиникалық ремиссия көрсеткіштері кортикостероидтармен біріктіріп қолданған кезде 20%-бен (плацебомен айырмашылығы 11%, 95% СА: 2, 20) және сәйкесінше 35%-бен (плацебомен айырмашылығы 23%, 95% СА: 12, 33) салыстырғанда кортикостероидсыз ем кезінде 18% (плацебомен айырмашылығы 3%, 95% СА: -7, 13) және 22% (плацебомен айырмашылығы 8%, 95% СА: -13, 19) құрады. Бұл әсер иммуномодуляторлармен қатар жүретін емнің болуына немесе болмауына қарамастан байқалды.
Эксплоративті талдау негізгі қосалқы топтар үшін қосымша деректерді бағалауға мүмкіндік береді. GEMINI 2 зерттеуінде пациенттердің шамамен жартысында ІНФ-α тежегіштерімен алдыңғы емдеудің тиімсіздігі байқалды. Осы пациенттердің ішінде әр сегіз апта сайын ведолизумаб қабылдаған 28%, төрт апта сайын ведолизумаб қабылдаған 27% және плацебо қабылдаған 13% 52-ші аптада клиникалық ремиссияға жетті. Пациенттердің 29%, 38% және 21% - ында күшейтілген клиникалық реакцияға қол жеткізілді, ал стероидты емес клиникалық ремиссияға тиісінше 24%, 16% және 0% жетті.
GEMINI 2 зерттеуінде 6-шы аптада клиникалық жауапқа қол жеткізе алмаған пациенттер зерттеуде қалды және әр төрт апта сайын ведолизумаб алды. Күшейтілген клиникалық нәтиже 10-шы және 14-ші апталарда тиісінше ведолизумаб қабылдаған пациенттердің 16% және 22% - ында байқалды, бұл плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда көбірек болды: тиісінше 7% және 12%. Осы уақыт аралығында емдеу топтары арасында клиникалық ремиссия бойынша клиникалық маңызды айырмашылықтар байқалмады. 52-ші аптадағы клиникалық ремиссияны талдау 6-шы аптада клиникалық жауап болмаған, бірақ 10-шы немесе 14-ші апталарда жауапқа жеткен пациенттерде Крон ауруы бар жауап бермеген пациенттер 10-шы аптада ведолизумаб енгізуден оң нәтиже алуы мүмкін екенін көрсетеді.
GEMINI 2-де әрбір сегіз апта сайын ведолизумаб еміне жауап жоғалтқан пациенттер ашық кеңейтілген зерттеуге қатысуға жіберілді және әрбір төрт апта сайын ведолизумаб алды. Бұл пациенттердің 23%-ында клиникалық ремиссия 28 - ші аптада, ал 32%-ы 52-ші аптада болды.
0-ші және 2-ші апталарда ведолизумаб енгізгеннен кейін клиникалық жауапқа қол жеткізген және кейіннен жауап жоғала отырып плацебо тобына рандомизацияланған (6-шы аптадан 52-ші аптаға дейін) пациенттер кеңейтілген ашық зерттеуге қатысуға жіберілді және әрбір төрт апта сайын ведолизумаб алды. Клиникалық ремиссия 28-ші аптада осы пациенттердің 46% – ында және 52-ші аптада 41% - ында болды.
Осы ашық кеңейтілген зерттеуде клиникалық ремиссия және клиникалық жауап пациенттерде 196 аптаға дейін байқалды. Эксплоративті талдау GEMINI 2 зерттеуінде төрт апта сайын және сегіз апта сайын ведолизумаб алған топтарда EQ-5D және визуалды аналогты EQ-5D шкаласы, жалпы IBDQ шкаласы мен ішек симптомдары мен жүйелік функцияларды бағалау үшін IBDQ қосалқы шкаласының деректеріне сәйкес бастапқы деңгейден 52-ші аптаға дейін плацебо тобымен салыстырғанда анағұрлым айқынырақ болған клиникалық маңызды жақсару байқалғанын көрсетті.
Паучиттер
Созылмалы резервуарлық илеиті (паучиттері) бар ересек пациенттерді емдеуге арналған вена ішіне енгізу тиімділігі мен қауіпсіздігі 14-ші және 34-ші аптадағы тиімділікті бағалайтын рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде (EARNEST) көрсетілді. Қосылған пациенттер проктоколэктомияны және ойық жаралы колит кезінде рандомизациядан кемінде бір жыл бұрын илео-анустық пауч анастомозы (IPAA) қалыптасуын бастан өткерген және ≥2 эндоскопиялық қосалқы бағалаумен және паучиттер белсенділігінің бастапқы өзгертілген индексімен (mPDAI) белсенді созылмалы паучит (антибиотик-тәуелді (қайталанатын) немесе антибиотиктерге резистентті ретінде анықталатын) дамыған. Барлық пациенттер емдеу басталғаннан бастап 4-ші аптаға дейін күніне екі рет 500 мг дозада ципрофлоксацинмен қатар жүретін бактерияға қарсы ем алды. Пациенттер зерттеу кезінде қажет болған жағдайда, соның ішінде паучиттер өршігенде қосымша антибиотик курстарын алды.
Пациенттер (n=102) 0, 2 және 6 аптадан кейін, содан кейін әр 8 апта сайын 30-шы аптаға дейін 300 мг ведолизумаб немесе плацебо алу үшін рандомизацияланған (1:1). Бастапқы соңғы нүкте 14-ші аптада клиникалық ремиссия болды (mPDAI < 5 бағалауы және mPDAI жалпы бағасының бастапқы деңгеймен салыстырғанда ≥ 2 баллға төмендеуі). 6-кестеде 14-ші аптадағы бастапқы және екінші нүктелердің нәтижелері, ал 7-кестеде 34-ші аптадағы екінші нүктелердің нәтижелері көрсетілген.
6-кесте. EARNEST зерттеуіндегі 14-ші аптадағы тиімділік нәтижелері
Соңғы нүкте — Плацебо n = 51 — Велодизумаб в/іn = 51 — Айырмашылық Ведолизумаб-плацебо (95% СА) [пайыздық тармақтар]
Клиникалық ремиссия* — 9.8% — 31.4%† — 21.6 (4.9, 37.5)
PDAI ремиссиясы‡ — 9.8% — 35.3% — 25.5 (8.0, 41.4)
Клиникалық жауап§ — 33.3% — 62.7% — 29.4 (8.0, 47.6)
* Клиникалық ремиссия mPDAI < 5 бағалауы және бастапқы деңгеймен салыстырғанда mPDAI жалпы бағасының ≥ 2 баллға төмендеуі ретінде анықталады. †p < 0.05 ‡ PDAI ремиссиясы PDAI бағалауы < 7 және PDAI баллының бастапқы деңгеймен салыстырғанда ≥ 3 баллға төмендеуі ретінде анықталады. § Клиникалық жауап бастапқы деңгеймен салыстырғанда mPDAI көрсеткішінің ≥ 2 баллға төмендеуі ретінде анықталады.
7-кесте. EARNEST зерттеуіндегі 34-ші аптадағы тиімділік нәтижелері
Соңғы нүкте — Плацебо n = 51 — Велодизумаб в/іn = 51 — Айырмашылық Ведолизумаб-плацебо (95% СА) [пайыздық тармақтар]
Клиникалық ремиссия* — 17.6% — 35.3% — 17.6 (0.3, 35.1)
PDAI ремиссиясы‡ — 17.6% — 37.3% — 19.6 (1.9, 37.0)
Клиникалық жауап§ — 29.4% — 51.0% — 21.6 (1.9, 39.8)
* Клиникалық ремиссия mPDAI < 5 бағалауы және бастапқы деңгеймен салыстырғанда mPDAI жалпы бағасының ≥ 2 баллға төмендеуі ретінде анықталады. ‡ PDAI ремиссиясы PDAI бағалауы < 7 және PDAI баллының бастапқы деңгеймен салыстырғанда ≥ 3 баллға төмендеуі ретінде анықталады. § Клиникалық жауап бастапқы деңгеймен салыстырғанда mPDAI көрсеткішінің ≥ 2 баллға төмендеуі ретінде анықталады.
Пациенттердің шамамен үштен екісі бұрын ІНФ-альфа антагонисттерімен (ведолизумаб тобында 33 және плацебо тобында 31) ойық жаралы колит немесе паучит кезінде ем алған. Осы пациенттердің ішінде ведолизумаб тобындағы 33,3% плацебо тобындағы 9,7% - бен салыстырғанда 14-ші аптада клиникалық ремиссияға жетті.
Бала жасындағы пациенттер
Еуропалық дәрілік заттар агенттігі ойық жаралы колиті, Крон ауруы және паучиті бар балалар жасындағы пациенттер популяциясының бір немесе одан да көп қосалқы топтарында ведолизумаб зерттеулерінің нәтижелерін ұсыну бойынша міндеттемені кейінге қалдырды (балаларда қолдану туралы ақпаратты 4.2-бөлімнен қараңыз).