Энхерту® лиофилизат 100 мг

Бір миллилитр құрамында әсер етуші зат - трастузумаб дерукстекан, 20 мг. Трастузумаб дерукстекан антидененің дәрілік затпен (АДЗ) конъюгаты түрінде болады, құрамында тетрапептид негізінде ыдырайтын линкер арқылы экзатекан туындысы - топоизомераза I DXd тежегішімен ковалентті байланысқан сүт қоректілер жасушаларынан (қытай атжалманының аналық бездері) өндірілген трастузумаб сияқты амин қышқылының бірізділігі бар IgG1 иммуноглобулиннің HER2 рецепторына (mAb) гуманизделген моноклонды антиденесі бар. Антидененің әр молекуласымен дерукстеканның шамамен 8 молекуласы байланысқан. Әр құтының ішінде 100 мг трастузумаб дерукстекан бар. Қосымша заттар: сахароза, L-гистидин, L-гистидин гидрохлориді моногидраты, полисорбат 80 Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақтан сарғыш-ақ түске дейінгі нығыздалған масса.

Сүт безінің обыры HER2-оң сүт безінің обыры Энхерту® препараты анти-HER2 препараттары негізіндегі бір немесе бірнеше емдеу сызбасын бұрын алған операция жасалмайтын немесе метастаздық HER2-оң сүт безінің обыры бар ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде көрсетілген. HER2-әлсіз оң сүт безінің обыры және HER2 экспрессиясы аса төмен сүт безінің обыры Энхерту® препараты операция жасалмайтын немесе метастаздық сүт безінің обыры бар ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде көрсетілген • метастаздық ауру кезінде гормонмен емнің, кем дегенде, бір желісін алған және емдеудің келесі желісі ретінде гормонмен ем қарастырылмайтын HER2-әлсіз оң статусымен (ИГХ 1+ немесе ИГХ 2+/ISH-) немесе HER2 экспрессиясы аса төмен (жарғақшалық боялуымен ИГХ) гормон рецепторы оң (HR+) сүт безінің обырымен • бұрын метастаздық ауру себебімен химиялық ем алған немесе адъювантты химиялық ем кезінде немесе ол аяқталған соң 6 ай ішінде аурудың қайталануы дамыған HER2-әлсіз (ИГХ 1+ немесе ИГХ 2+/ISH-) сүт безінің обырымен Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖО) Энхерту® препараты ісіктерінің HER2 (ERBB2) белсендіргіш мутациясымен кең таралған ӨҰЖО бар және иммундық еммен бірге немесе онсыз платина негізіндегі химиялық емнен кейін жүйелік ем талап етілетін ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде көрсетілген. Асқазан обыры Энхерту® препараты трастузумаб негізіндегі емдеу сызбасын бұрын қолданған асқазанның немесе гастроэзофагеальді жалғамның HER2-оң аденокарциномасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде көрсетілген.

Әсер ету механизмі Энхерту препараты, трастузумаб дерукстекан дәрілік препаратпен бірге HER2 рецепторына антидененің конъюгаты болып табылады. Антидене тетрапептид негізінде ыдыраған линкер көмегімен топоизомераза I (DXd) тежегіші – дерукстеканмен байланысқан HER2 рецепторына гуманизделген IgG1 түрінде болады. Қан плазмасында конъюгат тұрақты күйде қалады. Антидене бөлігінің функциясы белгілі бір ісік жасушаларының беткейінде экспрессияланатын HER2-мен байланысумен жүзеге асады. Ісік жасушаларында HER2 рецепторларымен байланысудан кейін трастузумаб дерукстекан интернализацияға және ісік жасушаларында белсенділенетін лизосомалық ферменттермен линкердің жасуша ішіндегі ыдырауына ұшырайды. Босап шығудан кейін жарғақша арқылы өткен топоизомераза I DXd тежегіші дезоксирибонуклеин қышқылына (ДНҚ) зақым келуін және ісік жасушаларының апоптозын тудырады. Экзатекан туындысы – топоизомераза I DXd тежегіші SN-38 – иринотекан белсенді метаболитінен шамамен 10 есе тиімдірек. Іn vitro зерттеулері амин қышқылының бірізділігіне ие болатын трастузумаб дерукстекан антиденелік бөлігінің, трастузумаб сияқты, FcγRIIIa және C1q комплементімен де байланысатынын көрсетеді. Антидене шектен тыс HER2 экспрессиялайтын адамның сүт безіндегі обырлы жасушаларында антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылығына (ADCC) түрткі болады. Бұдан бөлек, антидене шектен тыс HER2 экспрессиялайтын адамның сүт безіндегі обырлы жасушаларында фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3-K) жолы арқылы дабылдар берілісін тежейді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі HER2-оң сүт безінің обыры DESTINY-Breast03 зерттеуі (NCT03529110) Энхерту препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі метастаздық ауруды емдеу үшін трастузумабпен және таксандармен емді бұрын қабылдаған немесе адъюванттық ем кезінде немесе ем аяқталған соң 6 ай ішінде ауруының қайталануы болған HER2-оң, операция жасалмайтын немесе метастаздық сүт безінің обыры (СБО) бар пациенттер қатысқан DESTINY-Breast03 III фазасының көп орталықтық ашық белсенді бақыланатын рандомизацияланған екі топтық зерттеуінде бағаланды. ИГХ талдауы нәтижелері бойынша 3+ балл болып белгіленген HER2-оң статусын немесе -ISH-оң статусын растау үшін сүт безінің ісікті тінінің мұрағаттық үлгілерінің болуы қосылу критерийі болды. Зерттеуге ӨИА/пневмонит себебімен стероидтармен емделуі анамнезінде болған немесе скрининг кезінде ӨИА/пневмонит болатын пациенттер; мидағы метастаздары емделмеген немесе клиникалық симптомдары болатын ми метастаздары бар пациенттер; анамнезінде клиникалық мәнді жүрек аурулары бар пациенттер және метастаздық ауру себебімен бұрын анти-HER2 конъюгатымен ем қабылдаған пациенттер қосылмады. Пациенттер 3 аптада бір рет вена ішіне инфузия түрінде қолданылған Энхерту препаратын 5.4 мг/кг дозада (N = 261) немесе трастузумаб эмтанзинді 3.6 мг/кг дозада (N = 263) қолдану үшін 1:1 арақатынасында рандомизацияланды. Рандомизация гормондық рецепторлар статусына, пертузумабпен алдыңғы емдеуге және анамнезінде висцеральді метастаздар болуына қарай стратификацияланды. Емдеу аурудың үдеуіне, өліммен аяқталудың орын алуына, зерттеуге қатысуға келісімін қайтарып алуға немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін жүргізілді. Бірінші тиімділік критерийі RECIST, 1.1 нұсқасы критерийлеріне сәйкес жасырылған режимдегі тәуелсіз орталықтандырылған бағалау арқылы бағаланған аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) болды. Тиімділігінің негізгі екінші соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) болды. Екінші соңғы нүктелер, зерттеушінің бағалауы бойынша, ҮТҚ, расталған объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) және жауап ұзақтығы (Жұз) болды. Емдеу топтары арасында пациенттердің демографиялық деректері және бастапқы сипаттамалары жақсы теңестірілді. Рандомизацияланған 524 пациенттің бастапқы демографиялық деректері және ауру сипаттамалары мынадай болды: жас медианасы – 54 жас (диапазон: 20-дан 83 жасқа дейін); 65 жастағы және одан асқан пациенттер – 20.2%; әйел жынысы – 99.6%; монғолоид нәсілді өкілдер – 59.9%; еуропоид нәсілді өкілдер – 27.3%; қара нәсілді өкілдер немесе афроамерикалықтар – 3.6%; Шығыс онкологтарының бірлескен тобының (ECOG) жіктеуі бойынша функционалдық статус 0 балл (62.8%) немесе 1 балл (36.8%); гормондық рецепторлардың оң статусы – 51.9%; висцеральді метастаздар болуы – 73.3%; бастапқы деңгейде мида метастаздар болуы – пациенттердің 15.6%-да; пациенттердің 48.3%-ы метастаздық ауру себебімен алдыңғы жүйелі емнің бір желісін қабылдады, ал пациенттердің 9.5%-ы ондай емдеуден өткізілмеді. Пациенттердің 61.1%-ы бұрын пертузумаб қабылдады. 245 оқиғаға негізделген, алдын ала белгіленген ҮТҚ аралық талдауын өткізген соң (түпкілікті талдау үшін жоспарланған оқиғалардың жалпы санынан 73%), трастузумаб эмтанзин алған пациенттермен салыстырғанда, Энхерту препаратын қабылдаған пациенттердегі зерттеу жасырылған режимдегі тәуелсіз орталықтандырылған бағалау негізінде (blinded independent central review, BICR) ҮТҚ статистикалық мәнді жақсару көрінісін берді. Бірінші талдаудан алынған BICR деректері бойынша ҮТҚ (деректерді жинау тоқтатылған күн - 21 мамыр 2021 ж.) және 2022 ж. 25 шілдеде деректер жинауды тоқтатудан кейінгі ЖТ, ОЖЖ және Жұз жаңартылған нәтижелері 4 кестеде ұсынылды. 4 кесте: DESTINY-Breast03 зерттеуінде тиімділігін бағалау нәтижелері Тиімділік параметрі — Энхерту препараты N = 261 — Трастузумаб эмтанзин N = 263 BICR негізіндегі ҮТҚa Оқиғалар саны (%) — 87 (33.3) — 158 (60.1) Медиана, айлар (95% СА) — Қ/Ж (18.5, Б/К) — 6.8 (5.6, 8.2) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.28 (0.22, 0.37) Р мәні — p < 0.0000011 ЖТb Оқиғалар саны (%) — 72 (27.6) — 97 (36.9) Медиана, айлар (95% СА) — Қ/Ж (40.5, Б/К) — Қ/Ж (34.0, Б/К) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.64 (0.47, 0.87) Р мәні с — p = 0.0037 BICR растаған ҮТҚ (жаңартылған)b Оқиғалар саны (%) — 117 (44.8) — 171 (65.0) Медиана, айлар (95% СА) — 28.8 (22.4, 37.9) — 6.8 (5.6, 8.2) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.33 (0.26, 0.43) BICR растаған ОЖЖb n (%) — 205 (78.5) — 92 (35.0) 95% СА — (73.1, 83.4) — (29.2, 41.1) Толық жауап (%) — 55 (21.1) — 25 (9.5) Жартылай жауап (%) — 150 (57.5) — 67 (25.5) BICR негізіндегі Жұз Медиана, айлар (95% СА) — 36.6 (22.4, Б/К) — 23.8 (12.6, 34.7) СА – сенім аралығы, Б/К – бағалауға келмейді, Қ/Ж – қол жеткізілмеді 1 Үтірден кейінгі 6 белгісі бар мән түрінде берілген a Деректер жинау тоқтатылған күн - 21 мамыр 2021 ж. b Деректер жинау тоқтатылған күн - алдын ала жоспарланған ЖТ аралық талдауы үшін 25 шілде 2022 ж. c Р мәні стратификацияланған лог-ранг критерийіне негізделген; 0.013 тиімділік шекарасынан асып кетуімен. 1 сурет. Жалпы тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер кестесі (деректер жинау тоқтатылған күн - 25 шілде 2022 ж.) Overall survival, % — Жалпы тіршілік қабілеті, % Time (month) — Уақыт (айлар) Number at risk — Қауіп бар пациенттер Enhertu (261) — Энхерту (261) Trastuzumab emtansine (263) — Трастузумаб эмтанзин (263) 2 кесте. BICR бойынша үдеусіз тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер кестесі (деректер жинау тоқтатылған күн - 25 шілде 2022 ж.) Progression-free survival per BICR, % — BICR бойынша үдеусіз тіршілік қабілеті, % Time (month) — Уақыт (айлар) Number at risk — Қауіп бар пациенттер Enhertu (261) — Энхерту (261) Trastuzumab emtansine (263) — Трастузумаб эмтанзин (263) Осыған ұқсас ҮТҚ нәтижелері, пертузумабпен алдыңғы емді, гормондық рецепторлар статусын және висцеральді аурудың болуын қоса, алдын ала белгіленген топтарда байқалды. DESTINY-Breast02 зерттеуі (NCT03523585) Энхерту препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі емдеуге жауап бермеген немесе алдыңғы T-DM1 еміне рефрактерлі болған операция жасалмайтын немесе метастаздық HER2-оң сүт безінің обыры бар пациенттер қатысқан DESTINY-Breast02 зерттеуінде – III фазасының рандомизацияланған көп орталықтық ашық белсенді бақыланатын зерттеуінде бағаланды. ИГХ талдауының нәтижелері бойынша 3+ балл болып белгіленген HER2-оң статусын немесе ISH-оң статусын растау үшін сүт безінің ісікті тінінің мұрағаттық үлгілерінің болуы қажет болды. Зерттеуге стероидтармен емдеуді талап ететін анамнезінде ӨИА/пневмонит немесе динамикалық қадағалауда болатын ӨИА/пневмонит бар пациенттер; мидағы метастаздары емделмеген және клиникалық симптомдары болатын мидағы метастаздары бар пациенттер; сондай-ақ анамнезінде клиникалық мәнді жүрек аурулары бар пациенттер қосылмады. Пациенттер әр 3 апта сайын вена ішіне инфузия жолымен Энхерту препаратын 5.4 мг/кг дозада (n = 406) немесе дәрігер таңдауы бойынша ем (n = 202, трастузумабқа қоса капецитабин немесе лапатинибке қоса капецитабин) алу үшін 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Рандомизация гормондық рецепторлар статусына, пертузумабпен алдыңғы емдеуге және анамнезде висцеральді метастаздар болуына қарай стратификацияланды. Емдеу аурудың үдеуіне, өліммен аяқталудың орын алуына, зерттеуге қатысуға келісімді қайтарып алуға немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін жүргізілді. Бірінші тиімділік критерийі RECIST, 1.1 нұсқасы критерийлеріне сәйкес жасырылған режимдегі тәуелсіз орталықтандырылған бағалау арқылы бағаланған аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) болды. Тиімділігінің негізгі екінші көрсеткіші жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) болды. Зерттеуші бағалауына негізделген ҮТҚ, расталған объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) және жауап ұзақтығы (Жұз) екінші қосалқы нысаналар болды. Аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтарында ұқсас болды. Рандомизацияланған 608 пациент арасында жас медианасы - 54 жас (диапазон: 22-ден 88 жасқа дейін); әйелдер (99.2%); еуропоид нәсілді өкілдер (63.2%), монғолоид нәсілді өкілдер (29.3%), қара нәсілді өкілдер немесе афроамерикалықтар (2.8%); Шығыс онкологтарының бірлескен тобының (ECOG) жіктеуі бойынша функционалдық статус 0 балл (57.4%) немесе 1 балл (42.4%); гормондық рецепторлардың оң статусы (58.6%); висцеральді метастаздар болуы (78.3%); бастапқы деңгейде мидағы метастаздар болуы (18.1%) және пациенттердің 4.9%-ы метастаздар кезінде алдыңғы жүйелі емнің бір желісін алды. Тиімділік нәтижелері 5 кесте мен 3 және 4 суреттерде берілген. 5 кесте: DESTINY-Breast02 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Тиімділік параметрлері — Энхерту препараты N = 406 — Дәрігердің таңдауы бойынша емдеу N = 202 BICR негізіндегі ҮТҚ Оқиғалар саны (%) — 200 (49.3) — 125 (61.9) Медиана, айлар (95% СА) — 17.8 (14.3, 20.8) — 6.9 (5.5, 8.4) Қауіптер қатынасы(95% СА) — 0.36 (0.28, 0.45) Р мәні — p < 0.0000011 Жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) Оқиғалар саны (%) — 143 (35.2) — 86 (42.6) Медиана, айлар (95% СА) — 39.2 (32.7, Б/К) — 26.5 (21.0, Б/К) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.66 (0.50, 0.86) Р мәніa — p = 0.0021 Зерттеуші бағалауы бойынша ҮТҚ Оқиғалар саны (%) — 206 (50.7) — 152 (75.2) Медиана, айлар (95% СА) — 16.7 (14.3, 19.6) — 5.5 (4.4, 7.0) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.28 (0.23, 0.35) BICR растаған объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) n (%) — 283 (69.7) — 59 (29.2) 95% СА — (65.0, 74.1) — (23.0, 36.0) Толық жауап (%) — 57 (14.0) — 10 (5.0) Жартылай жауап (%) — 226 (55.7) — 49 (24.3) BICR негізіндегі жауап ұзақтығы (ЖҰ) Медиана, айлар (95% СА) — 19.6 (15.9, Б/К) — 8.3 (5.8, 9.5) Б/К – бағалауға келмейді 1 Үтірден кейінгі 6 белгісі бар мән түрінде берілген а Р мәні стратификацияланған лог-ранг критерийіне негізделген; 0.013 тиімділік шекарасынан асып кетуімен 3 сурет: BICR бойынша үдеусіз тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер кестесі Progression-free survival per BICR, % — BICR бойынша үдеусіз тіршілік қабілеті, % Time (month) — Уақыт (айлар) Number at risk — Қауіп бар пациенттер Enhertu (406) — Энхерту (406) Treatment of physician’s choice (202) — Дәрігер таңдауы бойынша емдеу (202) 4 кесте: Жалпы тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер кестесі Overall survival, % — Жалпы тіршілік қабілеті, % Time (month) — Уақыт (айлар) Number at risk — Қауіп бар пациенттер Enhertu (406) — Энхерту (406) Treatment of physician’s choice (202) — Дәрігер таңдауы бойынша емдеу (202) DESTINY-Breast01 зерттеуі (NCT03248492) Энхерту препаратымен монотерапия тиімділігі мен қауіпсіздігі құрамында трастузумаб эмтанзин (100%), трастузумаб (100%) және пертузумаб (65.8%) қамтылған анти-HER2 таргеттік препараттар бар дәрілік емнің екі немесе одан көп режимін бұрын қабылдаған HER2-оң, операция жасалмайтын және/немесе метастаздық сүт безінің обыры бар пациент әйелдер қатысқан DESTINY-Breast01 II фазасының көп орталықтық ашық екі топтық зерттеуінде көрінісін берді. ИГХ талдауының нәтижелері бойынша 3+ балл болып белгіленген HER2-оң статусын немесе ISH оң статусын растау үшін сүт безінің ісікті тінінің мұрағаттық үлгілерінің болуы қажет болды. Зерттеуге анамнезінде ӨИА себебімен емделу және/немесе скрининг кезіндегі ӨИА болған пациенттер; мидағы метастаздары емделмеген және клиникалық симптомдары болатын мидағы метастаздары бар пациенттер; сондай-ақ анамнезінде клиникалық мәнді жүрек аурулары болған пациенттер қосылмады. Энхерту препараты әр 3 аптада бір рет 5.4 мг/кг дозада вена ішіне инфузиялар түрінде аурудың үдеуіне, өліммен аяқталудың орын алуына, зерттеуге қатысу келісімін қайтарып алуға немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін енгізілді. Тиімділігін бағалаудың бірінші соңғы нүктесі, тәуелсіз орталық сараптау комитетінің бағалауы бойынша, емделуді бастаған пациенттер қауымында (ITT-қауымы) тығыз ісіктердің жауабын бағалау критерийлеріне сәйкес (RECIST, 1.1 нұсқа) расталған ОЖЖ болды. Тиімділігінің екінші көрсеткіші Жұз болды. DESTINY-Breast01 зерттеуіндегі пациенттердің бастапқы демографиялық сипаттамалары және ауру сипаттамалары (N = 184): жас медианасы – 55 жас (диапазон: 28-96 жас); 65 жас немесе одан асқандар (23.9%); пациенттердің бәрі әйел жынысынан болды (100%); 54.9% – еуропиоид нәсілді өкілдер; 38.0% – монғолоид нәсілді өкілдер; 2.2% – қара нәсілді өкілдер немесе афроамерикалықтар; ECOG шкаласы бойынша функционалдық статус пациенттердің 55.4%-да 0 балл және 44.0%-да 1 балл құрады; гормондық рецепторлар статусы пациенттердің 52.7%-да оң болды; пациенттердің 91.8%-да висцеральді метастаздар; пациенттердің 13.0%-да емделмеген мидағы метастаздар және мидағы метастаздардың тұрақты күйі; метастаздық ауру себебімен ісікке қарсы емнің алдыңғы желілері санының медианасы – 5 (диапазон: 2-17); нысаналы зақымдар диаметрлерінің қосындысы (< 5 см: 42.4%, ≥ 5 см: 50.0%). Ертерек жасалған талдауда (кейіннен қадағалау кезеңінің медианасы – 11.1 ай (диапазон: 0.7-ден 19.9 айға дейін)) пациенттердің 60.9%-да расталған ОЖЖ көрініс берді (95% СА: 53.4, 68.0); осы орайда пациенттердің 6.0%-да толық жауап, 54.9%-да жартылай жауап тіркелді, пациенттердің 36.4%-да аурудың тұрақтануы, ал пациенттердің 1.6%-да аурудың үдеуі аталды; пациенттердің 1.1%-ы бағалауға жатпады. Талдау жасалған сәтте Жұз медианасы 14.8 айға созылды (95% СА: 13.8, 16.9), осы орайда емдеуге жауап берген пациенттердің 81.3%-да Жұз ≥ 6 (95% СА: 71.9, 87.8) құрады. Кейіннен қадағалау кезеңінің 20.5 ай медианасымен жаңартылған деректер негізінде тиімділігін бағалау нәтижелері (диапазон: 0.7-ден 31.4 айға дейін) 6 кестеде ұсынылды. 6 кесте. DESTINYBreast01 зерттеуіндегі тиімділігін бағалау нәтижелері (емдеу қабылдай бастаған пациенттерді іріктеу) DESTINYBreast01 зерттеуі N = 184 Расталған ОЖЖ (95% СА)1,2 — 61.4% (54.0, 68.5) Толық жауап — 6.5% Жартылай жауап — 54.9% Жұз3 Медиана, айлар (95% СА) — 20.8 (15.0, қол жеткізілмеді) Жұз ≥ 6 ай пациенттер %-ы (95% СА)4 — 81.5% (72.2, 88.0) ОЖЖ үшін 95% СА Клоппер-Пирсон әдісімен есептелді СА – сенім аралығы 95% СА Брукмейер-Кроули әдісімен есептелді. • Расталған жауаптар (жасырылған режимде тәуелсіз орталықтандырылған бағалау арқылы) жауап алғаш рет анықталған қаралудан кейін кемінде 4 апта өткен соң қайталап көріністеумен расталған тіркелген толық жауап немесе жартылай жауап ретінде белгіленді. • 184 пациенттен пациенттердің 35.9%-да аурудың тұрақтануы, пациенттердің 1,.6%-да аурудың үдеуі болды, ал 1,1%-да деректер бағалауға келмеді. • Цензураланған деректері бар 73 пациентті қамтиды. • Каплан-Мейер әдісімен бағалау негізінде. Пациенттердің алдын ала белгіленген қосалқы топтарында пертузумабпен алдыңғы ем және гормондық рецепторлар статусы негізінде ісікке қарсы ұқсас белсенділігі байқалды. HER2-әлсіз оң сүт безінің обыры және HER2 экспрессиясы аса төмен сүт безінің обыры DESTINY-Breast06 зерттеуі (NCT04494425) Энхерту препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі DESTINY-Breast04 зерттеуінде - III фазаның рандомизацияланған көп орталықтық ашық зерттеуінде бағаланды, онда орталық зертханада HER2 статусын анықтауға арналған 4B5 клон көмегімен PATHWAY/VENTANA аспабында анықталған HER2-әлсіз оң статусымен (ИГХ 1+ немесе ИГХ2+/ISH-) кең таралған немесе метастаздық гормон рецепторы оң (HR+) сүт безінің обыры бар 886 ересек пациент рандомизацияланды. HER2 аса төмен экспрессиясы (зерттеуде ИГХ > 0 < 1+ ретінде таңбаланған жарғақшалық боялуымен ИГХ 0) 10% немесе одан да аз ісік жасушаларында әлсіз сәл өзгешеленетін жартылай жарғақшалық HER2 боялуы болып айқындалды. Пациенттер, егер оларда метастаздық ауру кезінде гормонмен емнің, кем дегенде, екі желісінен (a) немесе метастаздық ауру кезінде гормонмен емнің, кем дегенде, бір желісінен (б) кейін аурудың үдеуі және метастаздық ауру кезінде адъювантты гормондық емінің басталуынан 24 ай ішінде немесе CDK 4/6 тежегішімен біріктірілімде гормонмен емнің бірінші желісінің басталуынан 6 ай ішінде аурудың үдеуі білінсе, қосылу критерийлеріне сәйкес болды. Бұрын неоадъювантты немесе адъювантты режимде химиялық ем қабылдаған пациенттер 12 айдан астам ауру белгілерінсіз кезең болса, қосылу критерийлеріне сәйкес келуі мүмкін. Бұрын кең таралған немесе метастаздық ауру себебімен химиялық ем қабылдаған пациенттер; стероидтармен емдеу талап етілетін анамнезінде ӨИА/пневмонит бар пациенттер; немесе скрининг кезіндегі ӨИА/пневмонит бар пациенттер; сондай-ақ бақыланатын немесе клиникалық мәнді жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттер; емделмеген мидағы метастаздары және клиникалық симптомдары болатын мидағы метастаздары бар немесе ECOG шкаласы бойынша функционалдық статусы >1 пациенттер зерттеуден шығарылды. Пациенттер әр үш аптада вена ішіне 5.4 мг/кг дозада Энхерту препаратын (N = 436) немесе дәрігердің таңдауы бойынша химиялық препаратпен (N = 430, капецитабин – 60%, наб-паклитаксел – 24%, паклитаксел – 16%) монотерапия алу үшін 1:1 арақатынасында рандомизацияланды. Рандомизация CDK4/6 тежегіштерімен алдыңғы емдеуге (иә немесе жоқ), метастаздық емес ауру кезінде таксандармен алдыңғы емдеуге (иә немесе жоқ), сондай-ақ ісік тіні үлгілеріне (ИГХ 2+/ISH-, ИГХ 1+, ИГХ >0 <1+) жасалған ИГХ талдауының нәтижелері бойынша HER2 статусына қарай стратификацияланды. Энхерту препаратымен емдеу аурудың үдеуіне, өліммен аяқталудың орын алуына, зерттеуге қатысуға келісімін қайтарып алуға немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін жүргізілді. Тиімділігінің бірінші критерийі RECIST, 1.1 нұсқа критерийлеріне сәйкес жасырылған режимде тәуелсіз орталықтандырылған бағалау арқылы бағаланған HER2-әлсіз оң сүт безінің обыры бар пациенттердегі ҮТҚ болды. Тиімділігінің негізгі екінші соңғы нүктелері RECIST, 1.1 нұсқа критерийлеріне сәйкес жасырылған режимде тәуелсіз орталықтандырылған бағалау бойынша пациенттердің жалпы қауымындағы (HER2-әлсіз оң сүт безінің обыры және HER2 экспрессиясы аса төмен сүт безінің обыры) ҮТҚ; HER2-әлсіз оң сүт безінің обыры бар пациенттердегі ЖТ және пациенттердің жалпы қауымындағы ЖТ болды. Екінші соңғы нүктелері ОЖЖ және Жұз болды. Пациенттердің жалпы қауымында демографиялық деректер мен ісіктің бастапқы сипаттамалары емдеу топтарында ұқсас болды. Рандомизацияланған 866 пациенттің жас медианасы – 57 жас (диапазон: 28-87); 31%-ы 65 жаста немесе одан асқан шамада болды; 99.9%-ы әйел жынысты болды; 53%-ы еуропоид нәсілді өкілдер, 35%-ы монғолоид нәсілді өкілдер және 1%-ы қара нәсілді өкілдер немесе афроамерикалықтар болды. Бастапқы деңгейдегі ECOG шкаласы бойынша функционалдық статус 0 балл (59%) немесе 1 балл (39% болды); пациенттердің 18%-да ИГХ балл > 0 < 1+; пациенттердің 55%-да ИГХ балл 1+; пациенттердің 27%-да ИГХ балл 2+/ISH- құрады; пациенттердің 67%-ның бауырында метастаздар; 32%-ның өкпесінде метастаздар; 8%-ның миында метастаздар, ал 3%-ның тек сүйектерінде метастаздар болды. Гормонмен емнің алдыңғы желілерінің медианалық саны метастаздық ауру кезіндегі пациенттерде – 2 (диапазон: 1-ден 5 дейін), осы орайда пациенттердің 17%-ы емнің бір, ал 68%-ы екі желісін алды. Пациенттердің 89%-ы метастаздық ауру кезінде CDK4/6 тежегіштерімен біріктірілімде гормонмен емді бұрын қабылдады, метастаздық емес ауру кезінде пациенттердің 47%-ы антрациклиндерді, ал пациенттердің 41%-ы таксандарды бұрын қабылдаған. Тиімділігін бағалау нәтижелері 7 кесте мен 5 және 6 суреттерде берілген. 7 кесте: DESTINYBreast06 зерттеуіндегі тиімділігін бағалау нәтижелері Тиімділік параметрі — HER2-әлсіз оң статус — Жалпы қауым (HER2-әлсіз оң статус және HER2 аса төмен экспрессиясы Энхерту препараты (N = 359) — Химиялық ем (N = 354) — Энхерту препараты (N = 436) — Химиялық ем (N = 430) BICR негізіндегі аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті Оқиғалар саны (%) — 225 (62.7) — 232 (65.5) — 269 (61.7) — 271 (63.0) Медиана, айлар (95% СА) — 13.2 (11.4, 15.2) — 8.1 (7.0, 9.0) — 13.2 (12.0, 15.2) — 8.1 (7.0, 9.0) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.62 (0.52, 0.75) — 0.64 (0.54, 0.76) Р мәні — < 0.0001 — < 0.0001 Жалпы тіршілік қабілеті * Оқиғалар саны (%) — 136 (37.9) — 146 (41.2) — 161 (36.9) — 174 (40.5) Медиана, айлар (95% СА) — 28.9 (25.7, 33.7) — 27.1 (23.5, 29.9) — 28.9 (26.4, 32.7) — 27.4 (23.9, 29.9) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.83 (0.66, 1.05) — 0.81 (0.66, 1.01) Расталған объективті жауап жиілігі, BICR растауымен † n (%) — 203 (56.5) — 114 (32.2) — 250 (57.3) — 134 (31.2) 95% СА — 51.2, 61.7 — 27.4, 37.3 — 52.5, 62.0 — 26.8, 35.8 BICR† негізіндегі жауап ұзақтығы Медиана, айлар (95% СА) — 14.1 (11.8, 15.9) — 8.6 (6.7, 11.3) — 14.3 (12.5, 15.9) — 8.6 (6.9, 11.5) Деректер жинауды тоқтату: 18 наурыз 2024 СА – сенім аралығы * Алғаш жоспарланған аралық талдау † Қорытындылар 1-ші типті қателік тұрғысынан бақыланбады және сипаттамалық түсіндірілуі тиіс. Алдын ала белгіленген пациенттердің қосалқы топтарының көпшілігінде HER2 (ИГХ >0<1+, ИГХ 1+, ИГХ 2+/ISH-) экспрессиясы, CDK4/6 тежегіштерін алдыңғы қолдану (иә немесе жоқ), метастаздық емес ауру кезінде таксандармен алдыңғы емдеу (иә немесе жоқ) және метастаздық ауру кезінде гормонмен емнің алдыңғы желілерінің саны негізінде тұрақты ҮТҚ жақсаруы көрініс берді. HER2 экспрессиясы аса төмен пациенттердің қосалқы тобында (n = 152) Энхерту препаратының тобына рандомизацияланған пациенттерде (N = 76) ҮТҚ медианасы 13.2 айға (95% СА: 9.8, 17.3) және химиялық ем тобына рандомизацияланған пациенттерде 8.3 айға (95% СА: 5.8, 15.2) созылды, қауіптер қатынасы 0.78 (95% СА: 0.50, 1.21). ЖТ медианасы Энхерту препаратының тобына рандомизацияланған пациенттерде 29.5 айға (95% СА: 27.9, Б/К) және химиялық ем тобына рандомизацияланған пациенттерде 27.4 айға (95% СА: 19.4, Б/К) созылды, қауіптер қатынасы 0.75 (95% СА: 0.43, 1.29). Энхерту препаратының тобына және химиялық ем тобына рандомизацияланған пациенттерде расталған объективті жауап жиілігі 61.8% (95% СА: 50.0, 72.8) және 26.3% (95% СА: 16.9, 37.7) құрады. Энхерту препаратының тобына және химиялық ем тобына рандомизацияланған пациенттерде жауап ұзақтығының медианасы, тиісінше, 14.3 айға (95% СА: 9.2, 20.7) және 14.1 айға (95% СА: 5.9, Б/К) созылды. 5 кесте: Аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер кестесі (жалпы іріктеу) Progression Free Survival, % — Аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті, % Time (month) — Уақыт (айлар) Number at risk — Қауіп бар пациенттер Enhertu (436) — Энхерту (436) Chemotherapy (430) — Химиялық ем (430) 6 кесте: Жалпы тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер кестесі (жалпы іріктеу) Overall survival, % — Жалпы тіршілік қабілеті, % Time (month) — Уақыт (айлар) Number at risk — Қауіп бар пациенттер Enhertu (436) — Энхерту (436) Chemotherapy (430) — Химиялық ем (430) DESTINY-Breast04 зерттеуі (NCT03734029) Энхерту препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі DESTINY-Breast04 зерттеуінде - III фазаның рандомизацияланған көп орталықтық ашық зерттеуінде бағаланды. Зерттеуге операция жасалмайтын немесе метастаздық HER2-әлсіз оң сүт безінің обыры бар 557 ересек пациент қатысты. Зерттеуге 2 қауым қосылды: гормондық рецепторлар статусы оң (HR+) 494 пациент және гормондық рецепторлар статусы теріс (HR-) 63 пациент. Орталық зертханада HER2 статусын анықтау үшін 4B5 клон көмегімен PATHWAY/VENTANA аспабында HER2-әлсіз оң статусы орталық зертханада ИГХ 1+ (ісік жасушаларының 10%-да әлсіз, жартылай жарғақшалық боялуы ретінде белгіленген) немесе ИГХ2+/ISH- ретінде бағаланды. Пациенттер метастаздық ауру себебімен химиялық ем алуы немесе адъювантты химиялық ем аяқталған соң 6 ай ішінде аурудың қайталануы болуы тиіс. Қосылу критерийіне сәйкес, рандомизациялау сәтінде HR+ бар пациенттер гормондық емнің, кем дегенде, бір режимін алуы тиіс және оларда әріқарай эндокриндік ем тағайындау қарастырылмайды. Пациенттер әр 3 аптада вена ішіне инфузиялау түрінде 5.4 мг/кг дозада Энхерту препаратының (N = 373) немесе дәрігер таңдауы бойынша химиялық ем тобына (N = 184, эрибулин 51.1%, капецитабин 20.1%, гемцитабин 10.3%, наб-паклитаксел 10.3% немесе паклитаксел 8.2%) 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Рандомизация ісік тіні үлгілеріне (ИГХ 1+ немесе ИГХ 2+/ISH-) жасалған иммуногистохимиялық талдау қорытындылары бойынша белгіленген HER2 статусы, метастаздық ауру кезіндегі алдыңғы химиялық ем желілерінің саны (1 немесе 2) және HR-статусы/CDK4/6 тежегіштерімен алдыңғы емдеу (CDK4/6 тежегішімен алдыңғы емдеумен HR+, CDK4/6 тежегішімен алдыңғы емдеусіз HR+ немесе HR-) бойынша стратификацияланды. Емдеу аурудың үдеуіне, өліммен аяқталудың орын алуына, зерттеуге қатысу келісімін қайтарып алуға немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін жүргізілді. Зерттеуге стероидтармен емдеуді талап еткен анамнезінде ИБЛ/пневмонит немесе скрининг кезіндегі ИБЛ/пневмонит, сондай-ақ клиникалық мәнді жүрек ауруы бар пациенттер қосылмады. Зерттеуге мидағы метастаздары емделмеген немесе клиникалық симптомдары болатын мидағы метастаздары бар немесе ECOG шкаласы бойынша функционалдық статусы >1 балл пациенттер де қосылмады. Тиімділігінің бірінші критерийі RECIST, 1.1 нұсқасы критерийлеріне сәйкес жасырылған режимде тәуелсіз орталықтандырылған бағалау арқылы бағаланған HR+ СБО бар пациенттердегі ҮТҚ болды. Тиімділігінің негізгі екінші соңғы нүктелері жалпы қауымдағы ҮТҚ (барлық рандомизацияланған HR+ және HR- пациенттер, RECIST, 1.1 нұсқасы критерийлеріне сәйкес жасырылған режимде тәуелсіз орталықтандырылған бағалау), HR+ пациенттердегі ЖТ және пациенттердің жалпы қауымындағы ЖТ болды. Екінші соңғы нүктелер ОЖЖ, Жұз және пациент мәлімдеген нәтижелері болды. Ісіктің демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтарында ұқсас болды. Рандомизацияланған 557 пациенттің жас медианасы – 57 жас (диапазон: 28-ден 81 жасқа дейін); 23.5%-ы 65 жаста немесе одан асқан шамада болды; 99.6%-ы әйел жынысынан, ал 0.4%-ы ер жынысынан болды; 47.9%-ы еуропеоид нәсілді өкілдер, 40.0%-ы монғолоид нәсілді өкілдер, ал 1.8%-ы қара нәсілді өкілдер немесе афроамерикалықтар болды. Бастапқы деңгейде ECOG шкаласы бойынша функционалдық статус 0 балл (54.8%) немесе 1 балл (45.2%) болды; пациенттердің 57.6%-да ИГХ 1+, 42.4%-да ИГХ 2+/ISH-; 88.7%-да HR+ және пациенттердің 11.3%-да HR- болды; 69.8%-ның бауырында, 32.9%-ның өкпесінде, ал 5.7%-ның миында метастаздар болды. Бұрын (нео)адъювантты емде антрациклиндер қабылдаған пациенттер пайызы жергілікті таралған және/немесе метастаздық ауру кезінде 46.3% және 19.4% құрады. Метастаздық ауруы бар пациенттерде жүйелі емнің алдыңғы желілерінің медианалық саны - 3 (диапазон: 1-ден 9 дейін), осы орайда пациенттердің 57.6%-ы бір, ал 40.9%-ы 2 химиялық емнің алдыңғы сызбаларын қабылдады; 3.9%-да ауруының ерте үдеуі ((нео)адъювантты ем кезінде үдеуі) болды. HR+ бар пациенттерде гормондық емнің алдыңғы сызбаларының медианалық саны - 2 (диапазон: 0-ден 9 дейін), ал пациенттердің 70%-ы бұрын CDK4/6 тежегіштерімен ем қабылдаған. Тиімділік нәтижелері 8 кесте мен 7 және 8 суреттерде берілген. 8 кесте: DESTINYBreast04 зерттеуінде тиімділігін бағалау нәтижелері Тиімділік параметрі — HR + қауымы — Жалпы қауым (HR+ және HR- қауымдары) Энхерту препараты (N = 331) — Химиялық ем (N = 163) — Энхерту препараты (N = 373) — Химиялық ем (N = 184) ЖТ Оқиғалар саны (%) — 126 (38.1) — 73 (44.8) — 149 (39.9) — 90 (48.9) Медиана, айлар (95% СА) — 23.9 (20.8, 24.8) — 17.5 (15.2, 22.4) — 23.4 (20.0, 24.8) — 16.8 (14.5, 20.0) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.64 (0.48, 0.86) — 0.64 (0.49, 0.84) Р мәні — 0.0028 — 0.001 BICR бағалауы бойынша ҮТҚ Оқиғалар саны (%) — 211 (63.7) — 110 (67.5) — 243 (65.1) — 127 (69.0) Медиана, айлар (95% СА) — 10.1 (9.5, 11.5) — 5.4 (4.4, 7.1) — 9.9 (9.0, 11.3) — 5.1 (4.2, 6.8) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.51 (0.40, 0.64) — 0.50 (0.40, 0.63) P мәні — < 0.0001 — < 0.0001 BICR растаған ОЖЖ 1 n (%) — 175 (52.6) — 27 (16.3) — 195 (52.3) — 30 (16.3) 95% СА — 47.0, 58.0 — 11.0, 22.8 — 47.1, 57.4 — 11.3, 22.5 Толық жауап, n (%) — 12 (3.6) — 1 (0.6) — 13 (3.5) — 2 (1.1) Жартылай жауап, n (%) — 164 (49.2) — 26 (15.7) — 183 (49.1) — 28 (15.2) BICR растаған Жұз 1 Медиана, айлар (95% СА) — 10.7 (8.5, 13.7) — 6.8 (6.5, 9.9) — 10.7 (8.5, 13.2) — 6.8 (6.0, 9.9) • HR+ пациенттер қауымының электрондық жеке тіркеу карталарынан алынған деректер негізінде: Энхерту препаратының тобында N = 333 және химиялық ем тобында N = 166. СА – сенім аралығы HR статусы, CDK4/6 тежегіштерімен алдыңғы ем, химиялық емнің алдыңғы желілерінің саны, ИГХ1+ және ИГХ2+/ISH- статусы негізінде алдын ала белгіленген пациенттердің қосалқы топтарында ЖТ және ҮТҚ жақсаруы көрсетілді. HR- пациенттердің қосалқы тобында, химиялық ем тобына рандомизацияланған пациенттердегі 8.3 аймен салыстырғанда (95% СА: 5.6, 20.6), Энхерту препараты тобына рандомизацияланған пациенттерде ЖТ медианасы 18.2 айға созылды (95% СА: 13.6, бағалау мүмкін емес), қауіптер қатынасы 0.48 (95% СА: 0.24, 0.95). ҮТҚ медианасы Энхерту препараты тобына рандомизацияланған пациенттерде 8.5 айға (95% СА: 4.3, 11.7) және химиялық ем тобына рандомизацияланған пациенттерде 2.9 айға созылды (95% СА: 1.4, 5.1), қауіптер қатынасы 0.46 (95% СА: 0.24, 0.89). Кейіннен қадағалау кезеңінің 32 ай медианасымен жаңартылған сипаттамалық талдауда ЖТ жақсаруы бастапқы талдау деректеріне сәйкес болды. Жалпы қауымдағы қауіптер қатынасы, химиялық ем тобындағы 16.8 аймен (95% СА: 14.1, 19.5) салыстырғанда, Энхерту тобындағы 22.9 ай (95% СА: 21.2, 24.5) ЖТ медианасында 0.69 (95% СА: 0.55, 0.86) құрады. ЖТ жаңартылған талдауы үшін Каплан-Мейер қисығы 7 суретте көрсетілді. 7 сурет: Жалпы тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер кестесі (жалпы қауым) (жаңартылған талдау) Overall survival, % — Жалпы тіршілік қабілеті, % Time (month) — Уақыт (айлар) Number at risk — Қауіп бар пациенттер Enhertu (373) — Энхерту (373) Chemotherapy (184) — Химиялық ем (184) 8 кесте: BICR бағалауы бойынша үдеусіз тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер кестесі (жалпы қауым) Progression-free survival per BICR, % — BICR бойынша үдеусіз тіршілік қабілеті, % Time (month) — Уақыт (айлар) Number at risk — Қауіп бар пациенттер Enhertu (373) — Энхерту (373) Chemotherapy (184) — Химиялық ем (184) Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖО) DESTINY-Lung02 зерттеуі (NCT04644237) Энхерту препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі дозаларының екі деңгейі бағаланатын DESTINY-Lung02 – II фазасының рандомизацияланған зерттеуінде бағаланды. Емдеу дозасын тағайындау пациенттер мен зерттеушілерден жасырын болды. Зерттеуге платина препараттарын қамтитын химиялық емнің, ең болмаса, бір сызбасын алған метастаздық HER2-мутантты ӨҰЖО бар ересек пациенттер қосылды. HER2 (ERBB2) белсендіргіш мутациясын сәйкестендіру келесі буынды секвенирлеу, полимеразалық тізбекті реакция немесе масс-спектрометрия сияқты валидацияланған тестілерді қолданумен жергілікті зертханаларда ісік тінінде проспективті анықталды. Пациенттер әр 3 аптада, тиісінше, 5.4 мг/кг немесе 6.4 мг/кг дозада Энхерту препаратымен емделу үшін 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Рандомизация бағдарламаланған 1 жасушаларды (PD-1) қыру рецепторына және/немесе бағдарламаланған 1 жасушалардың (PD-L1) қырылуына қарсы лигандтың алдыңғы емдеуі бойынша стратификацияланды (иә немесе жоқ). Емдеу аурудың үдеуіне, өліммен аяқталудың орын алуына, зерттеуге қатысу келісімін қайтарып алуға немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін жүргізілді. Зерттеуге стероидтармен емдеуді талап еткен анамнезінде ӨИА/пневмонит немесе скрининг кезіндегі ӨИА/пневмонит немесе клиникалық мәнді жүрек ауруы бар пациенттер қосылмады. Пациенттер мидағы метастаздары емделмеген және клиникалық симптомдары болатын мидағы метастаздар немесе ECOG шкаласы бойынша функционалдық статусы > 1 болған жағдайда да зерттеуге қосылмады. Тиімділігінің бірінші көрсеткіші RECIST 1.1 нұсқа критерийлеріне сәйкес BICR бағалауы бойынша расталған ОЖЖ болды. Тиімділігінің екінші көрсеткіші Жұз болды. Энхерту 5.4 мг/кг препараты тобына қосылған 102 пациенттегі аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары мынадай болды: жас медианасы - 59.4 жас (диапазон: 31-ден 84 дейін); әйелдер (63.7%); монғолоид нәсілді өкілдер (63.7%), еуропоид нәсілді 22.5%) немесе басқа нәсіл өкілдері (13.7%); ECOG шкаласы бойынша функционалдық статус 0 (28.4%) немесе 1 (71.6%) балл; 97.1%-да ERBB2 киназалық доменінде, 2.9%-да жасушадан тыс доменде мутация болды; 96.1%-да 19 экзондағы немесе 20 экзондағы HER2 мутациясы болды; 34.3%-ның тұрақты ми метастаздары болды; 46.1%-ы байырғы шылымқорлар болды, зерттеу барысында ешкім темекі тартпады; 21.6%-на бұрын өкпе резекциясы жасалған. Метастаздар тұсында 32.4%-ы бұрын 2-ден көп жүйелі ем қабылдады, 100%-ы платина негізінде ем қабылдады, 73.5%-ы анти-PD-1/PD-L1 емін алды және 50.0%-ы бұрын платина препараттары негізіндегі ем мен анти-PD-1/PD-L1 емін біріктірілімде қабылдады. Тиімділік нәтижелері 9 кестеде келтірілген. Кейіннен қадағалау кезеңінің медианасы 11.5 айға созылды (деректер жинау тоқтатылған күн: 23 желтоқсан 2022 ж.). 9 кесте: DESTINY-Lung02 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Тиімділік параметрлері — DESTINY-Lung02 зерттеуі 5.4 мг/кг N = 102 BICR растаған ОЖЖ n (%) — 50 (49.0) 95% СА* — (39.0, 59.1) Толық жауап, n (%) — 1 (1.0) Жартылай жауап, n (%) — 49 (48.0) Жұз Медиана, айлар (95% СА)a — 16.8 (6.4, Б/К) * 95% СА Клоппер-Пирсон әдісі бойынша есептелді СА = сенім аралығы, Б/К = бағалауға келмейді a 95% СА, Брукмейер-Кроули әдісімен есептелген. Асқазан обыры DESTINY-Gastric04 зерттеуі (NCT04704934) Энхерту препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі DESTINYGastric04 – III фазасының рандомизацияланған көп орталықтық ашық белсенді бақыланатын зерттеуінде бағаланды. Зерттеуге трастузумаб қамтылған ем режимінің аясында немесе одан кейін үдеуі байқалған жергілікті таралған, резекция жасалмайтын немесе метастаздық HER2- оң асқазан мен гастроэзофагеальді жалғам аденокарциномасы бар ересек пациенттер қамтылды. Пациенттер Энхерту препаратын (N = 246) немесе рамуцирумаб + паклитаксел біріктірілімін (N = 248) алу үшін 1:1 арақатынасында рандомизацияланды. Рандомизация HER2 статусы (ИГХ 3+ немесе ИГХ 2+/ISHоң), географиялық өңірі (Азия [материктік Қытайды қоспағанла] vs Батыс Еуропа vs материктік Қытай/дүниежүзінің қалған елдері) және бірінші желідегі ем аясында үдеуге дейінгі уақыт (< 6 ай немесе ≥ 6 ай) бойынша стратификацияланды. Ісік тіні үлгілерінде жергілікті немесе орталық зертханада расталған, ИГХ 3+ немесе ИГХ 2+/ISHоң ретінде белгіленген HER2-оң статусы болуы тиіс. Зерттеуге стероидтармен емдеуді талап ететін анамнезінде ӨИА/пневмонит немесе скрининг кезіндегі ӨИА/пневмонит, сондай-ақ клиникалық мәнді жүрек аурулары және миында белсенді метастаздары бар пациенттер қосылмады. Емдеу аурудың үдеуіне, өлімге немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін жүргізілді. Тиімділігінің бірінші көрсеткіші жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) болды. Екінші көрсеткіштері ОЖЖ және Жұз арқылы расталған ҮТҚ болды. Аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтарында ұқсас болды: DESTINY-Gastric04 зерттеуіне қосылған 494 пациент арасында жас медианасы - 63.7 жас (диапазон: 21.1-87.0 жас); 79.4%-ы ер жыныстылар; пациенттердің 49.8%-ы еуропоид нәсілді өкілдер, 40.1%-ы монғолоид нәсілді өкілдер және 0.4%-ы қара нәсілді өкілдер немесе афроамерикалықтар болды. ECOG шкаласы бойынша функционалдық статус пациенттердің 37.4%-да 0 балл және пациенттердің 61.9%-да 1 балл құрады; пациенттердің 61.1%-да асқазан аденокарциномасы, пациенттердің 38.9%-да гастроэзофагеальді жалғам аденокарциномасы болды; пациенттердің 84%-да ИГХ 3+, 16%-да ИГХ 2+/ISHоң ісік статусы болды: пациенттердің 70%-да екі немесе одан көп метастаздық ошақ; 61.7%-ның бауырында метастаздар, 6.9%-ның миында метастаздар болды; пациенттердің 15.6%-ы бұрын иммундық ем қабылдаған. Тиімділігін бағалау нәтижелері 10 кестеде және 9 суретте келтірілген. 10 кесте. DESTINY-Gastric04 зерттеуінде тиімділігін бағалау нәтижелері Тиімділік параметрі — Энхерту препараты N = 246 — Рамуцирумаб + паклитаксел N = 248 Жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) Оқиғалар саны (%) — 124 (50.4) — 142 (57.3) Медиана, айлар (95% СА) — 14.7 (12.1, 16.6) — 11.4 (9.9, 15.5) Қауіптер қатынасы (95% СА)* — 0.70 (0.55, 0.90) Р мәні † — P=0.0044 Зерттеуші бағалауы бойынша ҮТҚ Оқиғалар саны (%) — 166 (67.5) — 156 (62.9) Медиана, айлар (95% СА) — 6.7 (5.6, 7.1) — 5.6 (4.9, 5.8) Қауіптер қатынасы (95% СА)* — 0.74 (0.59, 0.92) Р мәні † — p=0.0074 Зерттеуші бағалауы бойынша расталған ОЖЖ †† n (%) — 104 (44.3) — 69 (29.1) 95% СА — (37.8, 50.9) — (23.4, 35.3) Р мәні § — p=0.0006 Толық жауап n (%) — 7 (3.0) — 3 (1.3) Жартылай жауап n (%) — 97 (41.3) — 66 (27.8) Зерттеуші бағалауы бойынша жауап ұзақтығы (Жұз) Медиана, айлар (95% СА) — 7.4 (5.7, 10.1) — 5.3 (4.1, 5.7) СА = сенім аралығы * Екі жақты Р мәні интерактивті рандомизация технологиясына негізделген (IRT) стратификация факторларына жасалған түзетумен стратификацяланған логранг критерий мен Кокс пропорционалды қауіптерінің стратификацяланған моделі көмегімен есептелді: HER2 статусы (ИГХ 3+ немесе ИГХ 2+/ISH-оң). † HER2 статусы (ИГХ 3+ немесе ИГХ 2+/ISH оң) бойынша стратификацяланған логранг критерий негізінде. †† ОЖЖ бағалауына сай келетін, аралық талдау жасау үшін деректер жинау тоқтатылатын күнге дейін 77 күннен кем емес (яғни, 2 × 6 апта – 1 апта) рандомизацияланған пациенттер. Расталған ОЖЖ бөлгіш ретінде жарамды пациенттер санын пайдаланумен есептелді: Энхерту препараты = 235, рамуцирумаб + паклитаксел = 237. § Р мәні HER2 статусына (ИГХ 3+ немесе ИГХ 2+/ISH-оң) түзету жасалатын Кохран-Мантель-Гензель критерийі негізінде есептелді. 9 кесте: Жалпы тіршілік қабілетіне арналған Каплан-Мейер кестесі (толық талданатын жиынтығы) Overall survival, % — Жалпы тіршілік қабілеті, % Time (month) — Уақыт (айлар) Number at risk — Қауіп бар пациенттер Enhertu (246) — Энхерту (246) Ramucirumab plus paclitaxel (248) — Рамуцирумаб + паклитаксел (248) DESTINY-Gastric02 зерттеуі (NCT04014075) Энхерту препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі Еуропа мен АҚШ клиникалық орталықтарында жүргізілген DESTINY-Gastric02 – II фазасының көп орталықтық ашық бір топтық зерттеуінде бағаланды. Зерттеуге трастузумабпен алдыңғы емдеу кезінде үдеуі байқалған жергілікті таралған немесе метастаздық HER2-оң асқазан немесе гастроэзофагеальді жалғам аденокарциномасы бар пациенттер қосылды. Пациенттерде ИГХ 3+ немесе ИГХ 2+/ISH-оң болып айқындалған, орталық зертханада расталған HER2-оң реакциясы болуы тиіс. Зерттеуге стероидтармен емдеуді талап еткен анамнезінде ӨИА/пневмонит немесе скрининг кезіндегі ӨИА/пневмонит бар пациенттер, анамнезінде клиникалық мәнді жүрек аурулары бар пациенттер және белсенді ми метастаздары бар пациенттер қосылмады. Энхерту препараты әр үш аптада 6.4 мг/кг дозада аурудың үдеуіне, өліммен аяқталудың орын алуына, зерттеуге қатысу келісімін қайтарып алуға немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін вена ішіне енгізілді. Бастапқы тиімділік көрсеткіші RECIST 1.1 нұсқасы критерийлеріне сәйкес ICR бағалауымен расталған ОЖЖ болды. Жұз және ЖТ екінші соңғы нүктелер болды. DESTINY-Gastric02 зерттеуіне қосылған 79 пациентте аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары мынадай болды: жас медианасы - 61 жас (диапазон: 20-дан 78 жасқа дейін); 72%-ы ерлер; 87%-ы еуропоид нәсілді өкілдер, 5.0%-ы монғолоид нәсілді өкілдер және 1.0%-ы қара нәсілді өкілдер немесе афроамерикалықтар болды. Пациенттерде ECOG шкаласы бойынша функционалдық статус 0 балл (37%) немесе 1 балл (63%) болды; 34%-да асқазан аденокарциномасы, ал 66%-да гастроэзофагеальді жалғам аденокарциномасы болды; 86%-да ИГХ 3+, 13%-да ИГХ 2+/ISH-оң, ал 63%-да бауыр метастаздары болды. ОЖЖ және Жұз тиімділігінің нәтижелері 11 кестеде берілген. 11 кесте. DESTINY-Gastric02 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері (толық іріктеуді талдау*) Тиімділік параметрлері — DESTINY-Gastric02ь зерттеуі N = 79 Деректер жинау тоқтатылған күн - 08 қараша 2021ж. Расталған объективті жауап жиілігі a % (95% СА) b — 41.8 (30.8, 53.4) Толық жауап, n (%) — 4 (5.1) Жартылай жауап, n (%) — 29 (36.7) Жұз Медиана c, айлар (95% СА) d — 8.1 (5.9, Б/К) Б/К = Бағалауға келмейді *Энхерту препаратының, ең болмаса, бір дозасын алған пациенттердің бәрін қамтиды. a Тәуелсіз орталықтандырылған шолу бағалауы бойынша b Клоппер-Пирсон әдісі бойынша есептелді. c Каплан-Мейер бағалауы негізінде d Брукмейер және Кроули әдісі бойынша есептелді DESTINY-Gastric01 (NCT03329690) Энхерту препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі Жапония мен Оңтүстік Кореяда жүргізілген DESTINY-Gastric01 – II фазасының көп орталықтық ашық рандомизацияланған зерттеуінде бағаланды. Аталған қосалқы зерттеуге трастузумаб, фторпиримидин препаратын және платина препаратын қоса, кем дегенде, екі алдыңғы емдеу сызбаларында үдеуі байқалған жергілікті таралған немесе метастаздық HER2-оң асқазан мен гастроэзофагеальді жалғам аденокарциномасы бар ересек пациенттер қосылды. Пациенттер Энхерту препаратын (N = 126) немесе иринотекан (N = 55) немесе паклитаксел (N = 7) қолданумен дәрігердің таңдауы бойынша химиялық ем алу үшін 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Ісік үлгілерінде ИГХ 3+ немесе ИГХ 2+/ISH-оң болып айқындалған, орталық зертханада расталған HER2-оң реакциясы болуы тиіс. Зерттеуге стероидтармен емдеуді талап еткен анамнезінде ӨИА/пневмонит немесе скрининг кезіндегі ӨИА/пневмонит бар пациенттер, анамнезінде жүректің клиникалық мәнді аурулары бар пациенттер және белсенді ми метастаздары бар пациенттер қосылмады. Емдеу аурудың үдеуіне, өліммен аяқталудың орын алуына, зерттеуге қатысу келісімін қайтарып алуға немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін жүргізілді. Бастапқы тиімділік көрсеткіші RECIST 1.1 нұсқасы негізінде ICR бағалауымен расталған ОЖЖ болды. Жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ), үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ), Жұз және расталған ОЖЖ екінші соңғы нүктелері болды. Демографиялық және бастапқы ауру сипаттамалары емдеу топтарында ұқсас болды. 188 пациент арасында жас медианасы - 66 жас (диапазон: 28-ден 82 жасқа дейін); 76%-ы ерлер болды; 100%-ы монғолиоид нәсіл өкілдері болды. Пациенттерде ECOG шкаласы бойынша функционалдық статус 0 балл (49%) немесе 1 балл (51%) болды; 87%-да асқазан аденокарциномасы, ал 13%-да гастроэзофагеальді жалғам аденокарциномасы болды; 76%-да ИГХ 3+ болды, ал 23%-да ИГХ 2+/ISH-оң болды; 54%-ның бауырында метастаздар болды; 29%-ның өкпесінде метастаздар болды; нысаналы зақымдар диаметрлерінің қосындысы 47%-да < 5 см, 30%-да ≥ 5-тен < 10 см дейін және 17%-да ≥ 10 см құрады; жергілікті таралған немесе метастаздық аурулар кезінде 55%-ы екі және 45%-ы бұрын үш немесе одан көп емдеу сызбасын қабылдаған. Энхерту препараты үшін (n = 126) тиімділік нәтижелері (деректер жинау тоқтатылған күн: 3 маусым 2020 ж.), дәрігер таңдаған химиялық еммен салыстырғанда (n = 62), 11.3% (95% СА: 4.7, 21.9) қарсы 39.7% (95% СА: 31.1, 48.8) ОЖЖ көрсеткішімен расталды. Толық жауап деңгейі 0% қарсы 7.9%, ал жартылай жауап деңгейі 11.3% қарсы 31.7% құрады. Энхерту препаратымен химиялық ем тиімділігінің қосымша нәтижелері, дәрігер таңдауы бойынша химиялық еммен салыстырғанда, 3.9 айға (95% СА: 3.0, 4.9) қарсы 12.5 ай (95% СА: 5,6, Б/К) Жұз медианасын құрады. ҮТҚ медианасы 3.5 айға қарсы (95% СА: 2.0, 4.3; қауіптер қатынасы = 0.47 (95% СА: 0.31, 0.71) 5.6 ай (95% СА: 4.3, 6.9) құрады. Өліммен аяқталған 133 оқиға деңгейінде алдын ала берілген жалпы тіршілік қабілетінің талдауы Энхерту препаратымен емдеу кезінде тіршілік қабілетінің, дәрігер таңдаған топпен салыстырғанда, жақсаруын көрсетті (қауіптер қатынасы = 0.60). ЖТ медианасы Энхерту препаратының тобында 12.5 айға (95% СА: 10.3, 15.2) және дәрігер таңдаған топта 8.9 айға (95% СА: 6.4, 10.4) созылды. Балалар Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік сүт безінің обыры, ӨҰЖО және асқазан обыры бар педиатриялық қауым топтарының бәрінде жүргізілген зерттеулер нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты. Энхерту дәрілік препараты «шартты мақұлдау» деп аталатын сызба бойынша тіркелген. Бұл осы дәрілік препарат тиімділігінің келешек дәлелдері күтілетінін білдіреді. Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік осы дәрілік препарат туралы жаңа ақпаратты жылына бір реттен сиретпей қайта қарайтын болады, ал аталған ДПЖС қажеттілігіне қарай жаңартылады.

Энхерту® препаратын дәрігер тағайындауы және ол ісікке қарсы дәрілік препараттарды қолдану тәжірибесін жинақтаған медициналық маманның қадағалауымен қолданылуы тиіс. Дәрілік препаратты қате қолданып қоймас үшін құтылардың заттаңбаларын тексеру, әрі дайындалған және енгізілген дәрілік заттың трастузумаб немесе трастузумаб эмтанзин емес, Энхерту® препараты (трастузумаб дерукстекан) екеніне көз жеткізу маңызды. Энхерту® препаратын трастузумаб немесе трастузумаб эмтанзинімен алмастыруға болмайды. Пациенттерді іріктеу HER2-оң сүт безінің обыры Сүт безінің обыры себебімен трастузумаб дерукстекан қабылдап жүрген пациенттерде құжат жүзінде расталған ісіктің иммуногистохимия (ИГХ) бойынша 3 + балл болып айқындалатын HER2-оң статусы немесе CE таңбасымен in vitro диагностикасына арналған медициналық құрылғымен бағаланатын in situ гибридтеу (ISH) немесе in situ флуоресцентті гибридтеу (FISH) әдісімен анықталған ≥ 2.0 бағасы болуы тиіс. Егер осыған ұқсас CE таңбалы құрылғы қолжетімсіз болса, HER2 статусын баламалы валидацияланған тест көмегімен бағалау керек. HER2-әлсіз оң сүт безінің обыры немесе HER2 экспрессиясы аса төмен сүт безінің обыры Трастузумаб дерукстекан қабылдап жүрген пациенттерде CE таңбасымен диагностикалауға арналған медициналық құрылғы бағалауы бойынша құжат жүзінде расталған ИГХ 1+ немесе ИГХ 2+/ISH балл болып белгіленген ісіктің HER2 әлсіз оң статусы немесе жарғақшалық боялуымен (ИГХ > 0 < 1+) ИГХ 0 балл болып белгіленген HER2 экспрессиясы аса төмен ісік статусы болуы тиіс. Егер осыған ұқсас CE таңбалы құрылғы қолжетімсіз болса, HER2 статусын баламалы валидацияланған тест көмегімен бағалау керек. ӨҰЖО Кең таралған ӨҰЖО себебімен трастузумаб дерукстекан қабылдап жүрген пациенттерде CE таңбалы in vitro диагностикасына арналған медициналық құрылғы көмегімен анықталған HER2 белсендіргіш мутациясы (ERBB2) болуы тиіс. Егер осыған ұқсас CE таңбалы құрылғы қолжетімсіз болса, HER2 статусын баламалы валидацияланған тест көмегімен бағалау керек. Асқазан обыры Асқазан обыры немесе гастроэзофагеальді жалғам себебімен трастузумаб дерукстекан қабылдап жүрген пациенттерде иммуногистохимия (ИГХ) бойынша 3 + бағасы немесе CE таңбалы in vitro диагностикасына арналған медициналық құрылғы көмегімен бағаланатын in situ гибридтеу (ISH) немесе in situ флуоресцентті гибридтеу (FISH) бойынша арақатынасы ≥ 2 болып белгіленген ісіктің құжат жүзінде расталған HER2-оң статусы болуы тиіс. Егер осыған ұқсас CE таңбалы құрылғы қолжетімсіз болса, HER2 статусын баламалы валидацияланған тест көмегімен бағалау керек. Дозалау режимі Сүт безінің обыры Энхерту® препаратының ұсынылатын дозасы аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін әр 3 аптада (21-күндік цикл) бір рет вена ішіне инфузия түрінде енгізілетін дене салмағына 5.4 мг/кг құрайды. ӨҰЖО Энхерту® препаратының ұсынылатын дозасы аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін әр 3 аптада (21-күндік цикл) бір рет вена ішіне инфузия түрінде енгізілетін дене салмағына 5.4 мг/кг құрайды. Асқазан обыры Энхерту® препаратының ұсынылатын дозасы аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін әр 3 аптада (21-күндік цикл) бір рет вена ішіне инфузия түрінде енгізілетін дене салмағына 6.4 мг/кг құрайды. Препаратты бірінші енгізу 90 минутқа созылатын вена ішіне инфузия түрінде жүзеге асуы тиіс. Егер алдыңғы инфузияның жағымдылығы жақсы болса, Энхерту® препаратының келесі дозаларын 30-минуттық инфузиялар түрінде енгізуге болады. Егер пациентте инфузиямен байланысты симптомдар дамыса, Энхерту® препараты инфузиясының жылдамдығын төмендету немесе препаратты енгізуді үзіп тастау керек. Ауыр инфузиялық реакциялар дамыған жағдайда Энхерту® препаратын қолдануды тоқтату керек. Премедикация Энхерту® препаратының кейін білінетін жүрек айну және/немесе құсуды қамтитын эметогенді әсері бар. Энхерту® препаратының әр дозасын енгізер алдында пациенттерге химиялық емнен болатын жүрек айну мен құсуды болдырмау үшін екі немесе үш дәрілік препараттың (мысалы, дексаметазон 5-НТ3 рецепторының антагонисімен және/немесе NK1 рецепторының антагонисімен, сондай-ақ көрсетілімдері бойынша басқа дәрілік препараттардың) біріктірілген режимінің көмегімен премедикация жасау керек. Дозаны түзету Жағымсыз реакцияларды емдеу 1 және 2 кестелерде ұсынылған нұсқауларға сәйкес Энхерту® препаратымен емді уақытша тоқтату, дозасын төмендету немесе емдеуді тоқтатуды талап етуі мүмкін. Энхерту® препаратының дозасын төмендеткен жағдайда келесі енгізулер кезінде дозаны арттыруға болмайды. 1 кесте: Дозаны төмендету сызбасы Дозаны төмендету кестесі — Сүт безінің обыры және ӨҰЖО — Асқазан обыры Ұсынылатын бастапқы доза — 5.4 мг/кг — 6.4 мг/кг Дозаны бірінші төмендету — 4.4 мг/кг — 5.4 мг/кг Дозаны екінші төмендету — 3.2 мг/кг — 4.4 мг/кг Дозаны әріқарай төмендету қажеттілігі — Емдеуді тоқтату — Емдеуді тоқтату 2 кесте: Жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда дозаны және емдеу режимін түзету жөніндегі ұсынымдар Жағымсыз реакция — Дәреже — Емдеу режимін өзгерту Өкпенің интерстициялық ауруы (ӨИА)/пневмонит — ӨИА/пневмонит симптомсыз ағымы (1 дәреже) — Жағымсыз реакция дәрежесі әзірге 0 дәрежесіне дейін азайғанша Энхерту® препаратымен емді тоқтата тұруға кеңес беріледі, артынан: жағымсыз реакция оның басталуынан ≤ 28 күн ішінде басылған жағдайда емді бұрынғы дозада жаңғырту ұсынылады; жағымсыз реакция оның басталуынан > 28 күн ішінде басылған жағдайда дозаны бір деңгейге төмендету ұсынылады (1 кестені қараңыз); ӨИА/пневмонит күмән тудырған жағдайда кідіріссіз глюкокортикостероидтар тағайындауды қарастыру керек. ӨИА/пневмонит симптомдарымен (≥ 2 дәреже) — Энхерту® препаратымен емді тоқтату қажет. ӨИА/пневмонит күмән тудырғанда кідіріссіз глюкокортикостероидтар тағайындау Нейтропения — 3 дәреже (нейтрофилдердің абсолютті санының 1.0-0.5 × 109/л дейін төмендеуі) — Жағымсыз реакция дәрежесі ≤ 2 ауырлық дәрежесіне дейін азайғанша Энхерту® препаратымен емді тоқтата тұру, артынан емді бұрынғы дозада жаңғырту ұсынылады. 4 дәреже (нейтрофилдердің абсолютті саны 0,5 × 109/л аз) — Жағымсыз реакция дәрежесі ≤ 2 дәрежеге дейін азайғанша Энхерту® препаратымен емді тоқтата тұру ұсынылады. Дозаны бір деңгейге төмендету (1 кестені қараңыз). Фебрильді нейтропения — Нейтрофилдердің абсолютті санының 1 × 109/л аз төмендеуі және дене температурасының 38,3 °C жоғары көтерілуі; немесе бір сағаттан аса дене температурасының 38 °C деңгейінде немесе одан жоғары көтерілуі — Жағымсыз реакция басылғанша Энхерту® препаратымен емді тоқтата тұруға кеңес беріледі. Дозаны бір деңгейге төмендету (1 кестені қараңыз). Сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының (СҚЛФ) төмендеуі — СҚЛФ > 45% және көрсеткіштің бастапқы мәнінен 10-20% абсолютті төмендеуі — Энхерту® препаратымен емді жалғастыру ұсынылады. СҚЛФ = 40-45% — ӘРІ көрсеткіштің бастапқы мәнінен < 10% абсолютті төмендеуі — Энхерту® препаратымен емді жалғастыру ұсынылады . 3 апта ішінде СҚЛФ қайта бағалануы. ӘРІ көрсеткіштің бастапқы мәнінен 10-20% абсолютті төмендеуі — Энхерту® препаратымен емді тоқтата тұруға кеңес беріледі. 3 апта ішінде СҚЛФ қайта бағалануы. Егер СҚЛФ көрсеткіші, бастапқы мәнмен салыстырғанда, 10% шегіндегі мәндерге дейін қалпына келмесе, Энхерту® препаратын қолдануды тоқтатуға кеңес беріледі. Егер СҚЛФ көрсеткіші, бастапқы мәнмен салыстырғанда, 10% шегіндегі мәндерге дейін қалпына келсе, Энхерту® препаратымен емді бұрынғы дозада жаңғырту ұсынылады. СҚЛФ < 40% немесе көрсеткіштің бастапқы мәнінен > 20% абсолютті төмендеуі — Энхерту® препаратымен емді тоқтата тұру ұсыныады. 3 апта ішінде СҚЛФ қайта бағалануы. СҚЛФ < 40% деңгейінде расталған немесе көрсеткіш бастапқы мәнінен > 20% абсолютті төмендеген жағдайда Энхерту® препаратымен емді тоқтату қажет. Жүректің іркілісті жеткіліксіздігі (ЖІЖ) симптомдарымен — Энхерту® препаратын қолдануды тоқтату қажет. Уытттылық дәрежесі Ұлттық обыр институты, 5.0 нұсқа, Жағымсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлеріне (NCI-CTCAE, 5.0 нұсқа) сәйкес келеді. Препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Жоспарлы енгізуді кідірту немесе өткізіп алу Егер препарат дозасы жоспарланған күні енгізілмесе немесе өткізіп алған болса, келесі жоспарлы енгізуді күтпестен оны мүмкіндігінше тезірек енгізу керек. Кейінгі енгізулер кестесін олардың арасындағы үзіліс 3 апта болатындай үлгіде түзету керек. Препаратты пациент Энхерту® дәрілік препаратының алдыңғы инфузиясын жақсы көтерген дозада және дәл сол жылдамдықпен енгізу керек. Пациенттердің ерекше топтарында қолдану Егде жастағы пациенттер Энхерту® препаратының дозасын 65 жастағы немесе одан асқан пациенттерде түзету қажет емес. ≥ 75 жастағы пациенттерде шектеулі деректер бар. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер Бүйрек функциясының жеңіл (креатинин клиренсі (КК) ≥ 60 және < 90 мл/мин) немесе орташа (КК ≥ 30 және < 60 мл/мин) дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде препаратты қолдану жөніндегі деректер болмағандықтан, бүйрек жеткіліксіздігі ауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы пациенттерде дозаны түзетудің ықтималды қажеттілігін анықтау мүмкін емес. Бүйрек функциясының бұзылуы орташа дәрежедегі пациенттерде 1 немесе 2 дәрежелі ӨИА/пневмонит туындауы жиірек білінді, бұл емді тоқтату жағдайларының көбеюіне әкелді. Энхерту® препаратын 6.4 мг/кг дозада қабылдаған бастапқы деңгейдегі бүйрек функциясының бұзылуы орташа дәрежелі пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, күрделі жағымсыз реакциялардың жоғарырақ жиілігі байқалды. Бүйрек функциясының бұзылуы орташа дәрежелі немесе бүйрек жеткіліксіздігі ауыр пациенттерді, ӨИА/пневмонитті қоса, жағымсыз реакциялар тұрғысынан мұқият қадағалау керек. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер Аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейіне байланыссыз, жалпы билирубин қалыптың жоғары шегінен (ҚЖШ) 1.5 есе жоғары пациенттерде дозаны түзету қажет емес. АСТ мәніне байланыссыз, жалпы билирубин қалыптың жоғары шегінен 1.5 есе асып кететін пациенттерде дозаны түзетудің ықтималды қажеттілігін деректер жеткіліксіздігі салдарынан анықтау мүмкін емес; сондықтан ондай пациенттерді мұқият қадағалау талап етіледі. Балалар Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде Энхерту® қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Енгізу әдісі және жолы Энхерту® препараты вена ішіне қолдануға арналған. Концентрат дайындауды (қалпына келтіру), инфузияға арналған ерітіндіні дайындауды (сұйылту) және аталған препаратты венаішілік инфузия түрінде енгізуді медициналық қызметкер орындауы тиіс. Энхерту® препаратын вена ішіне сорғалатып немесе болюсті енгізуге болмайды. Дәрілік препаратты қате қолданып қоймас үшін құтылардың заттаңбаларын тексеру, әрі дайындалған және енгізілген дәрілік заттың трастузумаб немесе трастузумаб эмтанзин емес, Энхерту® препараты (трастузумаб дерукстекан) екеніне көз жеткізу маңызды. Химиялық емнің дәрілік препараттарын дайындаудың тиісті шараларын қадағалау керек. Келесі қалпына келтіру және сұйылту шаралары үшін асептика қағидаларын қадағалау керек. Енгізер алдында Энхерту® дәрілік препаратын қалпына келтіру және сұйылту жөніндегі нұсқауларды төменде қоса берілген «Медициналық қызметкерлер үшін қолдану жөніндегі нұсқаулықтардан» қараңыз. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Энхерту® препаратын қолдану тәсіліне қатысты қандай да бір сауалдар пайда болған жағдайларда пациентке осы дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну ұсынылады.

• белсенді затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық

Энхерту® 5.4 мг/кг препаратына жағымсыз реакциялар Өте жиі • жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары (тұмау, тұмау тәрізді аурулар, назофарингит, фарингит, синусит, ринит, ларингит және жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясын қоса) • анемия (анемия, гемоглобин деңгейінің төмендеуін, эритроциттер санының төмендеуін және гематокрит төмендеуін қоса), нейтропения (нейтропения және нейтрофилдер санының төмендеуін қоса), тромбоцитопения (тромбоцитопения және тромбоциттер санының төмендеуін қоса), лейкопения (лейкопения және лейкоциттер санының төмендеуін қоса) • гипокалиемия (гипокалиемия және қандағы калий деңгейінің төмендеуін қоса), тәбет төмендеуі • бас ауыру (бас ауыру, синустық бас ауыру және бас сақинасын қоса) • өкпенің интерстициялық ауруы (жедел тыныс алу жеткіліксіздігін, альвеолит, бронхоэктаз, аурудың үдеуін, аса жоғары сезімтал пневмонит, идиопатиялық интерстициялық пневмония, өкпенің интерстициялық ауруын, төменгі тыныс жолдарының инфекциясын, өкпенің зақымдануын, өкпе инфильтрациясын, өкпенің күңгірттенуін, лимфангит, ұйымдасқан пневмония, пневмония, бактериялық пневмония, зеңді пневмония, пневмонит, өкпе фиброзын, өкпенің жаңа түзілімін қоса), жөтел • жүрек айну, құсу, іш қату, диарея, іштің ауыруы (іштің жайсыздануын, асқазан-ішек жолының ауырсынуын, іштің ауыруын, іштің төменгі бөлігінің ауыруын және іштің жоғарғы бөлігінің ауыруын қоса), стоматит (стоматит, афтозды ойық жара, ауыз қуысының ойық жаралануын, ауыз қуысы шырышты қабығының эрозиясын және ауыз қуысы шырышты қабығының бөртпесін қоса), диспепсия • трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы (трансаминазалар деңгейінің жоғарылауын, аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауын, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауын, гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауын, бауыр функциясының бұзылуын, бауырдың функционалдық сынамалар мәндерінің ауытқуын, бауырдың функционалдық сынамалар мәндерінің артуын және гипертрансаминаземияны қоса) • алопеция • қаңқа-бұлшықет ауыруы (арқаның ауыруын, миалгия, аяқ-қол ауыруын, қаңқа-бұлшықет ауыруын, бұлшықеттердің түйілуін, сүйектердің ауыруын, мойын ауыруын, кеудедегі қаңқа-бұлшықет ауырсынуын және аяқ-қол жайсыздануын қоса) • қажу (астения, қалжырау, дімкәстану және сылбырлықты қоса), қызба • лықсыту фракциясының төмендеуі (СҚЛФ төмендеуінің зертханалық көрсеткіштерін және/немесе лықсыту фракциясының ұтымды мерзімдерінің азаюын, жүрек жеткіліксіздігін, жүректің жедел жеткіліксіздігін, жүректің созылмалы жеткіліксіздігін, жүректің іркілісті жеткіліксіздігін және сол жақ қарынша дисфункциясын қоса), дене салмағының төмендеуі Жиі • пневмония • лимфопения (лимфопения мен лимфоциттер санының төмендеуін қоса), фебрильді нейтропения, панцитопения • сусыздану • бас айналу, дисгевзия • көздің құрғауы, бұлыңғыр көру (анық көрмеу және көрудің бұзылуын қоса) • ентігу, мұрыннан қан кету • іштің кебуі, гастрит, метеоризм • бөртпе (бөртпе, пустулезді бөртпе, макула-папулалық бөртпе, папулалық бөртпе, макулалық бөртпе және қышытатын бөртпені қоса), қышыну, терінің гиперпигментациясы (терінің гиперпигментациясын, тері түсінің өзгеруін және пигментацияның бұзылуын қоса) • шеткері ісіну • қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы (қанда билирубин жоғарылауын, гипербилирубинемия, қандағы конъюгацияланған билирубин деңгейінің жоғарылауын және конъюгацияланбаған билирубин деңгейінің жоғарылауын қоса), қанда креатинин деңгейінің жоғарылауы • инфузиямен байланысты реакциялар (инфузиямен байланысты реакциялар мен аса жоғары сезімталдықты қоса) Энхерту® 6.4 мг/кг препаратына жағымсыз реакциялар Өте жиі • жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары (тұмау, тұмау тәрізді аурулар, назофарингит, фарингит, синусит, ринит, ларингит және жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясын қоса) • анемия (анемия, гемоглобин деңгейінің төмендеуін, гематокрит деңгейінің төмендеуін және эритроциттер санының төмендеуін қоса), нейтропения (нейтропения және нейтрофилдер санының төмендеуін қоса), тромбоцитопения (тромбоцитопения және тромбоциттер санының төмендеуін қоса), лейкопения (лейкопения және лейкоциттер санының төмендеуін қоса), лимфопения (лимфопения және лимфоциттер санының төмендеуін қоса) • гипокалиемия (гипокалиемия және қандағы калий деңгейінің төмендеуін қоса), тәбет төмендеуі • өкпенің интерстициялық ауруы (альвеолит, өкпенің интерстициялық ауруын, өкпенің күңгірттенуін, ұйымдасқан пневмония, пневмония, пневмонит, өкпенің уыттануын, сәулеленген пневмонит пен тыныс алу жеткіліксіздігін қоса), жөтел • жүрек айну, құсу, диарея, іш қату, іштің ауыруы (іштің жайсыздануын, асқазан-ішек жолының ауырсынуын, іштің ауыруын, іштің төменгі бөлігінің ауыруын және іштің жоғарғы бөлігінің ауыруын қоса), стоматит (стоматит, афтозды ойық жара және ауыз қуысының ойық жаралануын қоса) • трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы (трансаминазалар деңгейінің жоғарылауын, аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауын, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауын, гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауын, бауыр функциясының бұзылуын, бауырдың функционалдық сынамалар мәндерінің ауытқуын, бауырдың функционалдық сынамалар мәндерінің артуын және гипертрансаминаземияны қоса) • алопеция • қаңқа-бұлшықет ауыруы (арқаның ауыруын, миалгия, аяқ-қол ауыруын, қаңқа-бұлшықет ауыруын, бұлшықеттердің түйілуін, сүйектердің ауыруын, мойын ауыруын, кеудедегі қаңқа-бұлшықет ауырсынуын және аяқ-қол жайсыздануын қоса) • қажу (астения, қалжырау, дімкәстану және сылбырлықты қоса), қызба, шеткері ісіну • лықсыту фракциясының төмендеуі (СҚЛФ төмендеуінің зертханалық көрсеткіштерін және/немесе лықсыту фракциясының ұтымды мерзімдерінің азаюын, сол жақ қарынша дисфункциясын, жүрек жеткіліксіздігін, жүректің жедел жеткіліксіздігін және жүректің іркілісті жеткіліксіздігін қоса), дене салмағының төмендеуі Жиі • пневмония • фебрильді нейтропения, панцитопения • сусыздану • бас айналу, бас ауыру (бас ауыру және бас сақинасын қоса), дисгевзия • көздің құрғауы, бұлыңғыр көру (анық көрмеу және көрудің бұзылуын қоса) • ентігу, мұрыннан қан кету • диспепсия, іштің кебуі, гастрит, метеоризм • бөртпе (бөртпе, пустулалық бөртпе, макула-папулалық бөртпе, папулалық бөртпе және қышытатын бөртпені қоса), қышыну, терінің гиперпигментациясы (терінің гиперпигментациясын және пигментация бұзылуын қоса) • қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы (қанда билирубин жоғарылауын, гипербилирубинемия және конъюгацияланған билирубин деңгейінің жоғарылауын қоса), қанда креатинин деңгейінің жоғарылауы Жиі емес • инфузиямен байланысты реакциялар (инфузиямен байланысты реакциялар мен аса жоғары сезімталдықты қоса) Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық дерекқорға тікелей хабарласу керек. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Трастузумаб дерукстеканның ең жоғары жағымды дозасы белгіленбеген. Бір реттік 8.0 мг/кг мөлшерінен жоғары дозасын қолдану жөнінде деректер жоқ. Артық дозалану жағдайында жағымсыз реакциялардың белгілері мен симптомдары тұрғысынан пациенттерді мұқият қадағалау және тиісті симптоматикалық емнен өткізу керек.

Энхерту® препараты тек дәрігердің тағайындауы бойынша қолданылады. Келесі жағдайларда препаратты қолданар алдында және емдеу кезінде дәрігермен кеңесу керек: • жөтел, ентігу, қызба немесе тыныс алуға қатысты басқа жаңа немесе нашарлап кеткен кінәраттар пайда болды. Бұл өкпенің интерстициялық ауруы деп аталатын күрделі және өлім қаупі зор өкпе ауруының симптомдары болуы мүмкін. Анамнездегі өкпе аурулары немесе бүйрек кінәраттары өкпенің интерстициялық ауруының даму қаупін арттыруы мүмкін. Осындай симптомдар болса, емдеуші дәрігерге аталған препаратпен емдеу барысында пациенттің өкпесін мұқият қадағалап отыруға кеңес беріледі. • қалтырау, қызба, ауыздағы ойық жаралар, іштің ауыруы немесе несеп шығару кезіндегі ауырсыну. Бұл нейтрофилдер деп аталатын ақ қан жасушалары санының азаюы тудырған инфекция симптомдары болуы мүмкін. • пайда болған немесе күшейе түсетін ентігу, жөтел, шаршау, тобықтың немесе аяқтың ісінуі, жүректің жүйесіз соғуы, кенеттен салмақтың артуы, бас айналу немесе естен тану. Бұл жүрек жұмысының бұзылу симптомдары (сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының төмендеуі) болуы мүмкін. • бауыр функциясы бұзылуының болуы. Бұл жағдайда емдеуші дәрігерге аталған препаратпен емдеу барысында пациенттің бауыр жағдайын мұқият қадағалап отыруға кеңес беріледі. • қандай да бір басқа дәрілік препараттарды таяуда қабылдау, қазіргі уақытта қабылдау немесе қабылдауды жоспарлау. • жүктілік, жүктілікке күмән болуы, анықталған жүктілік немесе жүктілікке қатысты жоспарлардың болуы. Өз емдеуші дәрігеріңізге дереу хабарлаңыз. • Энхерту® препаратымен емделу кезінде және соңғы дозасынан кейін, кем дегенде, 7 ай бойы бала емізуге тыйым салынған. Ол Энхерту® препаратының ана сүтіне өту-өтпеуі белгісіз екенімен байланысты болуы мүмкін. • Энхерту® препаратымен емделу кезінде жүкті болып қалмас үшін тиімді контрацепция құралдарын (ұрықтануға қарсы дәрілер) пайдалану қажет. Энхерту® препаратын қабылдап жүрген әйелдер Энхерту® препаратының соңғы дозасын қабылдаудан кейін, кем дегенде, 7 ай бойы контрацепцияны жалғастыруы тиіс. Жұптасы бала көтеріп қалуы мүмкін Энхерту® препаратын қабылдап жүрген ерлерге емдеу кезінде де, Энхерту® препаратының соңғы дозасын қабылдаудан кейін, кем дегенде, 4 ай бойы да тиімді контрацепция әдістерін пайдалану керек. Арнайы сақтандырулар Дәрілік препаратты қате қолданып қоймас үшін құтылардың заттаңбаларын тексеру, әрі дайындалған және енгізілген дәрілік заттың трастузумаб немесе трастузумаб эмтанзин емес, Энхерту® препараты (трастузумаб дерукстекан) екеніне көз жеткізу маңызды. Қадағалануы Биологиялық дәрілік препараттарды қадағалау шараларын жақсарту мақсатында енгізілген препараттың атауы мен серия нөмірі нақты тіркелуі тиіс. Өкпенің интерстициялық ауруы (ӨИА)/пневмонит Энхерту® препаратын қолдану кезінде өкпенің интерстициялық ауруы (ӨИА) және/немесе пневмонит түріндегі жағымсыз құбылыстар тіркелді. ӨИА/пневмонит дамығанда өліммен аяқталған оқиғалар тіркелді. Пациенттерге жөтел, ентігу, қызба және/немесе тыныс алу жүйесі тарапынан болған кез келген жаңа симптомдар немесе ағымдағы симптомдардың күшеюі туралы кідіріссіз мәлімдеуге кеңес беру керек. Пациенттерді ӨИА/пневмонит белгілері мен симптомдары тұрғысынан қадағалау қажет. Клиникалық көріністерде пациенттерді ӨИА/пневмонитті жоққа шығару мақсатында дереу тексеру керек. ӨИА/пневмонит күмән тудыратын пациенттерге рентгенологиялық зерттеу, дұрысы, компьютерлік томография (КТ) тағайындалады. Пульмонологтан кеңес алу мүмкіндігін қарастыру керек. ӨИА/пневмониттің симптомсыз ағымында (1 дәреже) глюкокортикостероидтарды (мысалы, ≥ 0.5 мг/кг/тәулік дозадағы преднизолон немесе баламалы дозадағы басқа препарат) қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Энхерту® препаратын енгізуді жағымсыз реакция дәрежесі 0 дәрежеге дейін төмендейтін сәтке дейін кейінге қалдыру керек, сонда ғана емдеуді 2 кестеде берілген ұсынымдарға сәйкес жаңғыртуға болады. ӨИА/пневмонит симптомдарымен (≥ 2 дәреже) болғанда глюкокортикостероидтармен (мысалы, ≥ 1 мг/кг/тәулік дозадағы преднизолон немесе баламалы дозадағы басқа препарат) емді кідіріссіз бастау және кемінде 4 апта бойы дозаны біртіндеп төмендете отырып, кемінде 14 күн бойы оны жалғастыру керек. Симптомдарымен (≥ 2 дәреже) болатын ӨИА/пневмонит диагнозы расталған жағдайда Энхерту® препаратын қолдануды тоқтату керек, Анамнезінде ӨИА/пневмонит болған пациенттер немесе бүйрек функциясының орташа немесе ауыр дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде ӨИА/пневмониттің жоғары даму қаупі болуы мүмкін және мұқият медициналық қадағалауда болуы тиіс. Нейтропения Энхерту® препаратын қолдану кезінде өліммен аяқталатын фебрильді нейтропенияны қоса, нейтропения жағдайлары тіркелді. Энхерту® дәрілік препаратымен емді бастар алдында және әрі дозасын енгізер алдында, сондай-ақ клиникалық көрсетілімдер бойынша жалпы қан талдауы параметрлерін бақылап отыру керек. Нейтропения дәрежесіне қарай Энхерту® препаратымен емді тоқтата тұру немесе дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Сол жақ қарынша дисфункциясы Анти-HER2 дәрілік препараттарын қолдану кезінде сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының (СҚЛФ) төмендеуі байқалды. Жүректі стандартты функционалдық тестілеудін (эхокардиограмма немесе MUGA сканерлеу [көп реттік сканерлеу]) СҚЛФ бағалауы үшін клиникалық көрсетілімдерге сәйкес Энхерту® қолданудың басталуына дейін және онымен емдеу кезінде жүйелі өткізу керек. СҚЛФ төмендеуін емдеуді тоқтата тұру жолымен басу керек. СҚЛФ 40%-дан аз төмендеуі немесе бастапқы деңгейден көрсеткішінің 20%-дан астам абсолютті төмендеуі расталғанда Энхерту® препаратымен емді тоқтату керек. Жүректің іркілісті жеткіліксіздігінің (ЖІЖ) симптомдары бар пациенттерде де Энхерту® препаратын қолдануды тоқтату керек (2 кестені қараңыз). Эмбриофетальді уыттылық Энхерту® препаратын жүктілік кезінде қолдану шаранаға зиян келтіруі мүмкін. Тіркеуден кейінгі кезеңде алынған хабарламалар бойынша HER2 рецепторларының блокаторы - трастузумаб қолдану жүктілік кезінде қағанақ суының аздығын туындатты, ол жаңа туған нәрестелерде өлімге ұшырататын өкпе гипоплазиясына, қаңқа аномалияларына және өлімге әкелді. Энхерту® препаратының әсер ету механизмі туралы қолда бар деректер мен білімдер негізінде оның құрамына кіретін топоизомераза I DXd тежегішінің препаратты жүкті әйелдерде қолданғанда эмбрион мен шаранаға зиян келтіруі мүмкін екені де жорамалданады. Энхерту® препаратын бала тууға қабілетті пациент әйелдерде қолданудың басталуына дейін жүктілік жоққа шығарылу керек. Пациент әйелдер шарана үшін ықтималды қауіптерден хабарлануы тиіс. Бала тууға қабілетті пациент әйелдерге Энхерту® препаратымен емделу кезеңінде және соңғы дозасын енгізуден кейін, кем дегенде, 7 ай бойы тиімді контрацепция құралдарын пайдалануға кеңес беру керек. Бала тууға қабілетті әйелдермен жыныстық қатынасқа түсетін ер жынысты пациенттерге Энхерту® препаратымен емделу кезінде және соңғы дозасын енгізуден кейін, кем дегенде, 4 ай бойы тиімді контрацепция құралдарын пайдалануға кеңес беру керек. Бауыр функциясының орташа дәрежелі бұзылуымен немесе бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттер Бауыр функциясының бұзылуы орташа дәрежедегі пациенттерде қолдану деректері шектеулі, ал бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде қолдану жөнінде деректер жоқ. Топоизомераза I DXd тежегішін шығарудың негізгі жолдары метаболизм және өтпен шығарылу екендіктен, Энхерту® препаратын бауыр функциясының бұзылуы орташа дәрежелі немесе бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

Бала тууға қабілетті әйелдер (ерлер мен әйелдердегі контрацепция) Энхерту® препаратын бала тууға қабілетті пациент әйелдерде қолданудың басталуына дейін жүктілікті жоққа шығару керек. Бала тууға қабілетті әйелдер емдеу кезінде және Энхерту® препаратының соңғы дозасын енгізуден кейін, кем дегенде, 7 ай бойы тиімді контрацепция құралдарын пайдалануы тиіс. Бала тууға қабілетті әйелдермен жыныстық қатынасқа түсетін ер жынысты пациенттерге емдеу кезінде және Энхерту® препаратының соңғы дозасын енгізуден кейін, кем дегенде, 4 ай бойы тиімді контрацепция құралдарын пайдалану жөнінде кеңес беру керек. Жүктілік Энхерту® препаратын жүкті әйелдерде қолдану жөнінде қолжетімді деректер жоқ. Алайда HER2 рецепторларының блокаторы - трастузумаб жүкті әйелге енгізілгенде шаранаға зиян тигізуі мүмкін. Тіркеуден кейінгі кезеңде алынған хабарламалар бойынша жүктілік кезінде трастузумаб қолдану жаңа туған нәрестелердің өлімге қауіпті өкпе гипоплазиясына, қаңқа аномалияларына және өліміне әкелген қағанақ суының аздығын тудырды. Энхерту® препаратының әсер ету механизмі туралы жинақталған деректер мен білімдер негізінде оның құрамына кіретін топоизомераза I DXd тежегішінің жүкті әйелге енгізілгенде эмбрион мен шаранаға зиян келтіруі мүмкін екені де жорамалданады. Энхерту® препаратын жүкті әйелдерге тағайындау ұсынылмайды, пациент әйелдер жүктілікті жоспарлау алдында шарана үшін ықтималды қауіптерден хабардар болуы тиіс. Жүкті болып қалған жағдайда әйел дереу дәрігерге қаралуы тиіс. Егер жүктілік Энхерту® препаратымен емдеу кезінде немесе соңғы дозасын енгізуден кейін 7 ай ішінде басталса, мұқият қадағалау ұсынылады. Бала емізу Трастузумаб дерукстекан емшек сүтімен бөліну-бөлінбеуі белгісіз. Адам IgG емшек сүтіне секрецияланады, сондықтан сәбиде оның сіңірілуінің және күрделі жағымсыз реакцияларының ықтималдығы белгісіз. Осыған байланысты, әйелдерге Энхерту® препаратымен емделу кезінде немесе соңғы дозасын енгізуден кейін 7 ай бойы бала емізуге болмайды. Ана сүтімен қоректендіруді тоқтату немесе емдеуді тоқтату шешімін сәби үшін емшек емудің пайдасын және/немесе ана үшін Энхерту® препаратымен емделудің пайдасын ескере отырып, қабылдау керек. Фертильділік Трастузумаб дерукстеканның фертильділікке әсер етуіне арнайы зерттеулер жүргізілмеген. Трастузумаб дерукстекан немесе оның метаболиттерінің ұрық сұйықтығына түсу-түспеуі белгісіз. Емдеуді бастар алдында ер жынысты пациенттерге шәуһетті криоконсервациялау мәселесі жөнінде маманмен кеңесу ұсынылады. Ер жынысты пациенттер емделудің бүкіл кезеңі бойына және Энхерту® препаратының соңғы дозасын енгізуден кейін кемінде 4 ай бойы криоконсервация үшін шәуһетін тапсырмауы немесе оның донорлары болмауы тиіс. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Энхерту® препараты көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне мардымсыз әсерін көрсетуі мүмкін. Пациенттерге Энхерту® препаратымен емделу кезінде олар қажуды, бас ауыруын немесе бас айналуын сезінген жағдайларда автокөлік жүргізу немесе механизмдерді басқару кезінде сақтық шарасын қадағалауға кеңес беру керек.

Энхерту® препаратын ритонавирмен, OATP1B, CYP3A және P-gp тежегіштерімен немесе CYP3A және P-gp қуатты тежегіші -итраконазолмен бірге қолдану трастузумаб дерукстекан немесе босап шыққан топоизомераза I DXd тежегіші экспозициясының клиникалық мәнді (шамамен 10-20%) ұлғаюына алып келмеді. Трастузумаб дерукстеканды CYP3A немесе OATP1B немесе P-gp изоферментін тасымалдаушылардың тежегіштері болып табылатын дәрілік заттармен бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету қажет емес.

Сақтау мерзімі 4 жыл. Қалпына келтірілген концентраттың жарамдылық мерзімі – 2°С-ден 8°С-ге дейінгі сақтау температурасында 48 сағатқа дейін. Қалпына келтірілген және сұйытылған ерітіндінің жарамдылық мерзімі – 4 сағаттан асырмай (еріту және сұйылту уақытын қоса) немесе тоңазытқышта 2°С-ден 8°С-ге дейінгі температурада 24 сағаттан асырмай, жарықтан қорғалған жерде. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, жарықтан қорғалған жерде, тоңазытқышта 2°С-ден 8°С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!