ATХ коды C03DA04.
Әсер ету механизмі
Эплеренонның глюкокортикоидты, прогестеронды және андрогенді рецепторлармен салыстырғанда, минералокортикоидты рецепторларға қатысты салыстырмалы селективтілігі бар. Эплеренон олардың артериялық қысымды реттеуге және жүрек-қантамыр ауруларының патогенезіне қатысатын ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААЖ) шешуші гормоны – альдостеронмен байланысуын бөгейді.
Фармакодинамикалық әсері
Эплеренон қан плазмасындағы ренин және альдостерон деңгейінің тұрақты жоғарылауын туындатады, бұл теріс кері байланыс принципі бойынша рениннің альдостеронмен секрециясын реттеумен байланысты. Бұл ретте қан плазмасындағы ренин белсенділігінің және айналымдағы альдостерон деңгейінің жоғарылауы эплеренон әсерін төмендетпейді.
Эплеренонның жүрек жеткіліксіздігі (NYHA бойынша II - IV функционалдық класы) кезіндегі түрлі дозаларын зерттеу барысында эплеренонды стандартты емге қосу альдостерон деңгейінің болжанған дозаға тәуелді ұлғаюына әкелді. Тура осылай EPHESUS (эплеренонды жедел миокард инфаркті, сол жақ қарыншаның асқынған дисфункциясы және жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолданғанда тиімділігін және өлім жағдайларын зерттеу) кардиологиялық-нефрологиялық зерттеуі барысында эплеренонмен емдеу альдостерон деңгейінің едәуір жоғарылауына әкелді. Алынған нәтижелер минералокортикоид рецепторларының осы популяциядағы бөгелуін растайды.
Эплеренон EPHESUS зерттеуі барысында зерттелді. Бұл ұзақтығы 3 жыл салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу болды, оған жедел миокард инфаркті, сол жақ қарыншаның дисфункциясы (сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы бойынша бағаланды ≤40%) және жүрек жеткіліксіздігінің клиникалық белгілері бар 6632 субъект қатысты. Жедел миокард инфарктінен кейін 3-14 күннен соң (медиана 7 күнді құрады) субъектілер стандартты емге қосымша тәулігіне 1 рет 25 мг бастапқы дозада эплеренон немесе плацебо алған. Әрі қарай, қан плазмасындағы калий деңгейі <5 ммоль/л болу шартымен, дозаны біртіндеп (4 апта ішінде) тәулігіне 1 рет 50 мг мақсатты дозаға жеткенге дейін арттырды. Зерттеу кезінде субъектілер ацетилсалицил қышқылы (92%), АӨФ тежегіштері (90%), β-адренорецептор блокаторлары (83%), нитраттар (72%), ілмектік диуретиктер (66%) немесе ГМГ-КоА редуктаза тежегіштері (60%) кіретін стандартты ем алған.
EPHESUS зерттеуінде бастапқы соңғы нүктелер жалпы өлім жағдайы және біріктірілген соңғы нүкте (жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылу салдарынан өліммен аяқталу немесе ауруханаға жатқызу) болды. Эплеренон тобындағы 14,4% субъект және плацебо тобындағы 16,7% субъект (кез келген себептермен) өлген, ал эплеренон тобындағы 26,7% субъект және плацебо тобындағы 30% субъект біріктірілген соңғы нүкте (жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылу салдарынан өліммен аяқталу немесе ауруханаға жатқызу) критерийлерімен сәйкестікке жетті. Эплеренонмен емдеу нәтижесінде плацебомен салыстырғанда негізінен жүрек-қантамыр аурулары нәтижесінде өлім жағдайының төмендеуі есебінен жалпы өлім қаупі 15%-ға төмендеген (салыстырмалы қауіп 0,85; 95% СА: 0,75; 0,96; р=0,008). Эплеренон қолданғандағы жүрек-қантамыр аурулары себебінен өліммен аяқталу немесе ауруханаға жатқызу қаупі 13%-ға төмендеген (салыстырмалы қауіп 0,87; 95% СА: 0,79–0,95; р=0,002). Екі соңғы нүкте — жүрек-қантамыр аурулары себебінен жалпы өлім жағдайы/ауруханаға жатқызу үшін абсолютті қауіптің төмендеуі — тиісінше 2,3 және 3,3% құрады. Клиникалық тиімділік эплеренонды 75 жасқа дейінгі пациенттерде қолдану кезінде расталды. 75 жастан асқан пациенттердегі емдеу тиімділігі зерттелмеді. Жақсару немесе NYHA бойынша функционалдық жіктеу көрсеткіштерінің стабилизациясы плацебо тобындағы пациенттермен салыстырғанда эплеренон қабылдаған субъектілердің статистикалық тұрғыдан едәуір үлкен бөлігінде белгіленді. Гиперкалиемияның жиілігі плацебо алған топтағы 2%-бен салыстырғанда эплеренон алған топта 3,4% құрады (p <0,001). Гипокалиемияның жиілігі плацебо алған топтағы 1,5%-бен салыстырғанда эплеренон алған топта 0,5% құрады (p <0,001).
147 дені сау еріктіде электрокардиографиялық өзгерістерді фармакокинетикалық зерттеу барысында эплеренонның жүректің жиырылу жиілігіне, QRS кешенінің ұзақтығына немесе PR және QT аралықтарына тұрақты әсері болмады.
EMPHASIS-HF зерттеуі (эплеренонды жүрек жеткіліксіздігі және жеңіл дәрежедегі симптомдары бар пациенттерде қолданғандағы ауруханаға жатқызу және өлім жағдайы жиілігін зерттеу) барысында систолалық жүрек жеткіліксіздігі және жеңіл дәрежедегі симптомдары (II NYHA жіктеуі бойынша ФК) бар субъектілердің клиникалық нәтижелеріне стандартты емге қосылған эплеренон әсерінің тиімділігі зерттелді.
Зерттеуге сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы ≤30 немесе ≤35% QRS >130 мсек болу шартымен және зерттеуден кейінгі 6 айда жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылу салдарынан ауруханаға жатқызылған немесе қан плазмасындағы В типті натрийуретикалық пептид деңгейі <250 пг/мл құраған немесе қан плазмасындағы N-терминальді В типті пронатрийуретикалық пептид деңгейі еркектерде <500 пг/мл (әйелдерде 750 пг/мл) құраған 55 жастан бастап субъектілер қатысты. Эплеренонның бастапқы дозасы тәулігіне 1 рет 25 мг құрады. 4 аптадан соң дозаны қан плазмасындағы калий деңгейі <5 ммоль/л құраған жағдайда тәулігіне 1 рет 50 мг-ға арттырды. Немесе, егер шумақтық сүзілістің есептік жылдамдығы 30–49 мл/мин/1,73 м2 құраса, эплеренонның бастапқы дозасы 2 күнде 1 рет 25 мг құраса және әрі қарай тәулігіне 1 рет 25 мг-ға көтерілді.
Жалпы рандомизацияны (салыстырмалы жасырын режимде) 2737 субъект өткен, оларға несеп айдайтын препараттармен (85%), АӨФ тежегіштерімен (78%), II типті ангиотензин рецептороларының блокаторларымен (19%), β-адренорецептор блокаторларымен (87%), антикоагулянттармен (88%), липидтер деңгейін төмендететін дәрілермен (63%) және тырнақгүл гликозидтерімен (27%) базалық емдеу аясында эплеренон немесе плацебо тағайындалған. Сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының орташа деңгейі ~26% құрады, ал QRS кешенінің орташа ұзақтығы ~122 мс тең.
Субъектілердің көпшілігі (83,4%) рандомизацияға дейін алдыңғы 6 айда жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылу нәтижесінде, сондай-ақ олардың жартысына жуығы — жүрек жеткіліксіздігі нәтижесінде ауруханаға жатқызылған. 20%-ға жуық субъектте орнатылған имплантталған дефибрилляторлар болған немесе жүрекке ресинхронизациялаушы ем алған.
Бастапқы соңғы нүкте (жүрек-қантамыр себепті өлім немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу) эплеренон тобындағы 249 субъектіде (18,3%) және плацебо тобындағы 356 субъектіде (25,9%) анықталған (ҚҚ 0,63; 95% СА 0,54¬–0,74; р<0,001). Эплеренонның бастапқы соңғы нүкте бойынша нәтижелерге әсері барлық алдын ала анықталған қосалқы топтарында тұрақты белгіленген.
Екіншілік соңғы нүкте жалпы өлім жағдайы эплеренон тобындағы 171 пациентке (12,5%) және плацебо тобындағы 213 субъектіге (15,5%) жеткен (ҚҚ 0,76; 95% СА 0,62–0,93, р=0,008). Жүрек-қантамыр себепті өлім эплеренон тобындағы 147 субъектіде (10,8%) және плацебо тобындағы 185 субъектіде (13,5%) тіркелген (ҚҚ 0,76; 95% СА 0,61–0,93, р=0,01).
Зерттеу кезеңінде гиперкалиемия (қан плазмасындағы калий деңгейі >5,5 ммоль/л) эплеренон тобындағы 158 пациентте (11,8%) және плацебо тобындағы 96 (7,2%) пациентте туындады (p<0,001). Гипокалиемия (қан плазмасындағы калий деңгейі <4 ммол/л) эплеренон тобында плацебо тобына қарағанда статистикалық тұрғыдан сенімді анағұрлым төмен жиілікпен туындады (эплеренон тобында 38,9% және плацебо тобында 48,4%, p<0,0001).
Балалар
Эплеренонды жүрек жеткіліксіздігі бар балаларда қолдану зерттелмеді.
Гипертензиясы бар балалардың (4–17 жастағы, n=304) қатысуымен болған 10 апталық зерттеуде эплеренонды ересектердегі осындайға ұқсас экспозицияға әкелген дозаларда (25–100 мг/тәу) қолдану артериялық қысымның тиімді төмендеуіне әкелмеді. Осы зерттеуде және 149 бала (5 жастан 17 жасқа дейін) қатысқан ұзақтығы 1 жыл қауіпсіздік бойынша зерттеуде қауіпсіздік бейіні ересектерде анықталған осындайға ұқсас болды. Эплеренонды гипертензиясы бар 4 жасқа дейінгі балаларда қолдану зерттелмеген, себебі үлкен жастағы балалар қатысқан зерттеулер тиімділік жоқ екенін көрсетті (4.2 бөлімін қараңыз)
Кез келген (ұзақ) әсердің балалардағы гормондық статусқа әсеріне зерттеулер жүргізілмеді.
