Эрбитукс® раствор 5 мг/мл

Бір мл ерітіндінің құрамында белсенді зат - 5 мг цетуксимаб, қосымша заттар: натрий хлориді, глицин, полисорбат 80, лимон қышқылы моногидраты, натрий гидроксиді, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір немесе аздап бозаңданатын түссізден ақшыл сарғыш түске дейінгі ерітінді.

- эпидермальді өсу факторының рецепторларын (EGFR) және жабайы типті RAS экспрессиялайтын, метастаздайтын колоректальді обыр: • иринотекан негізіндегі химиотерапиямен біріктірілімде • FOLFOX режимімен біріктірілімде бірінші желідегі ем ретінде • иринотекан мен оксалиплатин негізіндегі алдыңғы химиотерапия тиімсіз болған жағдайда монотерапия ретінде, сондай-ақ иринотеканға жақпаушылық кезінде - бас және мойын мүшелерінің жалпақ жасушалы обыры: • жергілікті таралған процесс кезінде сәулемен емдеумен біріктірілімде • платина препараттары негізіндегі химиотерапиямен біріктірілімде - қайталанатын және/немесе метастаздайтын ісік кезінде

Әсер ету механизмі Цетуксимаб эпидермальді өсу факторының рецепторына (EGFR) химерлі моноклональді IgG1 антидене болып табылады. EGFR сигнал беру жолдары жасушалардың өміршеңдігін, жасуша циклінің үдеуін, ангиогенезді, жасушалар жылжуын, сондай-ақ жасушалық инвазиялар мен метастаздарды бақылауға қатысады. Цетуксимабтың EGFR-ге аффинділігі жоғары, ол эндогендік лигандтардан шамамен 5-10 есе жоғары. Нәтижесінде цетуксимаб EGFR-дің эндогендік лигандтармен байланысуын бөгейді, бұл берілген рецептор функциясының тежелуіне әкеледі. Бұл EGFR интернализациясын туындатады, бұл оның экспрессиясының төмендеуіне әкеледі. Сонымен қатар, цетуксимаб цитоуытты иммундық эффекторлық жасушаларды EGFR-экспрессиялайтын ісік жасушаларына (ADCC антиденеге тәуелді жасушамен байланысты цитоуыттылық) бағыттайды. Цетуксимаб HER тектес басқа рецепторларымен байланыспайды. RAS протоонкоген экспрессиясының өнімі болып табылатын ақуыз EGFR-ден сигнал беруде орталық рөл атқарады. EGFR арқылы RAS активациясымен сипатталатын ісіктерде жасушалар пролиферацияның, өміршеңдігінің және ангиогенді факторлар өндірілуінің жоғарылауы байқалады. RAS адамның ісіктеріндегі анағұрлым жиі белсендірілген онкогендер тектестігінің бірі болып табылады. RAS гендерінің мутациялары, атап айтқанда 2, 3 және 4 экзондарда, EGFR сигналдық жолына тәуелсіз, RAS ақуыздарының елеулі активациясына әкеледі. Фармакодинамикалық әсерлері In vitro және in vivo эксперименттерінде цетуксимаб пролиферацияны тежеп, EGFR экспрессиялайтын адамның ісік жасушаларының апоптозын туындатқан. In vitro эксперименттерде цетуксимаб ісік жасушаларының ангиогенез факторларының өндірісін тежеп, эндотелий жасушаларының көшуін тежеді. In vivo эксперименттерінде цетуксимаб ісік жасушаларының ангиогендік факторлардың экспрессиясын тежеп, неоваскуляризацияның төмендеуін әрі ісіктің метастаздалуына әкелді. Иммуногендігі Адамның антихимерлі антиденелерінің (HACA) өндірісі осы фармакотерапиялық класқа тән моноклональді химерлі антиденелердің әсері болып табылады. Қазіргі уақытта HACA өнімі туралы деректер шектеулі. Жалпы алғанда, өлшенетін HACA титрлері зерттеуге енгізілген пациенттердің 3,4% - ында анықталды; препарат зерттеулерінде нысаналы көрсетілім бойынша қолданған кезде бұл мән 0% - дан 9,6% - ға дейін өзгеріп отырған. Қазіргі уақытта цетуксимабқа қатысты HACA бейтараптандыратын әсері туралы нақты деректер алынған жоқ. HACA өндірісі аса жоғары сезімталдық реакцияларының жиілігімен, сондай-ақ цетуксимабтың кез келген басқа жағымсыз әсерлерімен байланысты емес. Колоректальді обыр Ісіктегі EGFR экспрессиясын иммуногистохимиялық диагностикалау үшін EGFR pharmDx диагностикалық тесті қолданылды. Егер боялған жасушалар анықталса, ісік EGFR экспрессиялайтын ретінде қарастырылды. Клиникалық зерттеулер шеңберінде скринингтен өткен метастаздайтын колоректальді обырға шалдыққан пациенттердің шамамен 75 %-ында EGFR экспрессиялайтын ісіктер тіркелген; осылайша, бұл пациенттер цетуксимабпен жүргізілетін ем үшін жарамды деп бағаланды. Ісіктері EGFR экспрессияланбаған пациенттерде цетуксимабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Зерттеу нәтижелері RAS мутациясымен метастаздайтын колоректальді обырға шалдыққан пациенттер цетуксимабпен жүргізілетін емнен немесе ауру үдеуінсіз өміршеңдікке (PFS) айтарлықтай теріс әсері кезінде цетуксимаб пен химиотерапия (атап айтқанда, FOLFOX4) біріктірілімінен болатын пайданың төмен ықтималдылығымен сипатталатынын көрсетеді. Цетуксимаб монотерапияда және химиопрепараттармен біріктірілімде бес рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеулерде, сондай-ақ бірнеше қосалқы зерттеулерде қолданылды. Бес рандомизацияланған зерттеулерге EGFR экспрессиясы анықталған және ECOG жалпы жағдай индексі ≤2 болған метастаздайтын колоректальді обырға шалдыққан жалпы алғанда 3734 пациент енгізілді. Зерттеуге енгізілген пациенттердің көпшілігінде ECOG жалпы жағдай индексі ≤1 болған. Барлық зерттеулерде цетуксимаб 4.2-бөлімде сипатталғандай қолданылды. KRAS статусы анықталғандай, цетуксимаб тиімділігінің болжамды факторы болып табылады. Тиісті деректер бес рандомизацияланған бақыланатын зерттеулердің төртеуінде алынды (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 және CA225025). KRAS мутациялары туралы деректер 2072 пациентте болды. Қосымша талдаулар EMR 62 202-047 зерттеуінде жүргізілді, оның шеңберінде сонымен қатар экзон 2-дегі KRAS-тан басқа RAS (NRAS және KRAS) генінің мутациялары анықталған. Тек EMR 62 202-007 зерттеуінде бұл талдау мүмкін болмады. Сонымен қатар, цетуксимаб химиотерапиямен біріктірілімде зерттеуші бастаған рандомизацияланған бақыланатын III фазалық зерттеудің (COIN (COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy) - цетуксимабпен және интермиттерлейтін химиотерапиямен біріктірілімде үздіксіз химиотерапияны салыстырмалы бағалау) аясында қолданылды. Бұл зерттеуде EGFR экспрессиясы қосу критерийі болған жоқ. Пациенттердің шамамен 81 % - ында алынған ісік үлгілері KRAS экспрессиясы тұрғысынан ретроспективті түрде талданды. Цетуксимаб химиотерапиямен біріктірілімде • EMR 62 202-013: аурудың метастаздайтын сатысы бойынша бұрын ем қабылдаған метастаздайтын колоректальді обырға шалдыққан пациенттерді қамтитын, осы рандомизацияланған зерттеу шеңберінде цетуксимабпен, иринотеканмен, 5-фторурацилмен [тамшылатып] және фолиний қышқылымен (FOLFIRI) (599 пациент) біріктірілген емді FOLFIRI химиотерапия режимімен (599 пациент) салыстыру орындалды. Жабайы типті KRAS экспрессиялаған ісіктері байқалған пациенттердің үлесі KRAS статусы бағалауға болатын барлық пациенттер арасында 63 %-ды құрады. Осы зерттеуде алынған тиімділік бойынша деректер төменде ұсынылған кестеде жинақталған. Көрсеткіш — Жабайы типті RAS — RAS мутациялары Цетуксимаб + FOLFIRI (N=178) — FOLFIRI (N=189) — Цетуксимаб + FOLFIRI (N=246) — FOLFIRI (N=214) OS Медиана, айлар — 28,4 — 20,2 — 16,4 — 17,7 (95% СА) — (24.7, 31.6) — (17.0, 24.5) — (14.9, 18.4) — (15.4, 19.6) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,69 (0.54, 0.88) — 1.05 (0.86, 1.28) р-мәні — 0,0024 — 0.6355 PFS Медиана, айлар — 11.4 — 8,4 — 7,4 — 7,5 (95% СА) — (10.0, 14.6) — (7.4, 9.4) — (6.4, 8.0) — (7.2, 8.5) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.56 (0.41, 0.76) — 1.10 (0.85, 1.42) р-мәні — 0,0002 — 0.4696 ORR % — 66.3 — 38.6 — 31.7 — 36.0 (95% СА) — (58.8, 73.2) — (31.7, 46.0) — (25.9, 37.9) — (29.6, 42.8) Мүмкіндіктер қатынасы (95% СА) — 3.1145 (2.0279, 4.7835) — 0.8478 (0.5767, 1.2462) р-мәні — <0,0001 — 0.3970 СА - сенімді аралық; FOLFIRI – иринотекан, 5-фторурацил (тамшылатып) мен фолий қышқылының біріктірілімі; ORR – объективті жауап жиілігі (толық немесе ішінара); OS – жалпы өміршеңдік; PFS – ауру үдеуінсіз өміршеңдік. • EMR 62 202-047: аурудың метастазданатын сатысы бойынша бұрын ем қабылдамаған метастаздайтын колоректальді обырға шалдыққан пациенттерді қамтитын, осы рандомизацияланған зерттеу шеңберінде цетуксимабпен, оксалиплатинмен, 5-фторурацилмен [тамшылатып] және фолиний қышқылымен (FOLFOX4) (169 пациент) біріктірілген емді FOLFOX4 химиотерапия режимімен (168 пациент) салыстыру орындалды. Жабайы типті KRAS экспрессиялаған ісіктері байқалған пациенттердің үлесі KRAS статусы бағалауға болатын барлық пациенттер арасында 57 %-ды құрады. Бұл зерттеуде жабайы типті KRAS экспрессиялайтын ісіктердің барлық талдауға жарамды үлгілерінде RAS статусын мен экзон 2 осындай KRAS генінен өзгеше мутациялар бағаланды. RAS мутантты нұсқаларын экспрессиялаған пациенттердің популяциясы белгілі KRAS мутацияларын, сондай-ақ қосымша анықталған RAS мутацияларын экспрессиялаған пациенттер құрады. Осы зерттеуде алынған тиімділік бойынша деректер төменде ұсынылған кестеде жинақталған. Көрсеткіш — Жабайы типті RAS — RAS мутациялары Цетуксимаб + FOLFOX4 (N=38) — FOLFOX4 (N=49) — Цетуксимаб + FOLFOX4 (N=92) — FOLFOX4 (N=75) OS Медиана, айлар — 19.8 — 17,8 — 13,5 — 17,8 (95% СА) — (16.6, 25.4) — (13.8, 23.9) — (12.1, 17.7) — (15.9, 23.6) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.94 (0.56, 1.56) — 1.29 (0.91, 1.84) р-мәні — 0.8002 — 0.1573 PFS Медиана, айлар — 12,0 — 5,8 — 5,6 — 7,8 (95% СА) — (5.8, NE) — (4.7, 7.9) — (4.4, 7.5) — (6.7, 9.3) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.53 (0.27, 1.04) — 1,54 (1.04, 2.29) р-мәні — 0.0615 — 0.0309 ORR % — 57.9 — 28.6 — 37.0 — 50.7 (95% СА) — (40.8, 73.7) — (16.6, 43.3) — (27.1, 47.7) — (38.9, 62.4) Мүмкіндіктер қатынасы (95% СА) — 3.3302 (1.375, 8.172) — 0.580 (0.311, 1.080) р-мәні — 0.0084 — 0.0865 СА - сенімді аралық; FOLFOX4 – оксалиплатин, 5-фторурацил (тамшылатып) мен фолий қышқылының біріктірілімі; ORR – объективті жауап жиілігі (толық немесе ішінара); OS – жалпы өміршеңдік; PFS – ауру үдеуінсіз өміршеңдік, NE - бағалау мүмкін емес. Атап айтқанда, мутантты RAS нұсқаларын экспрессиялаған пациенттерде емдеу режиміне цетуксимабты қосудың теріс әсері байқалды. • COIN: аурудың метастазданатын сатысына қатысты бұрын ем алмаған, операция жасауға болмайтын метастаздайтын немесе жергілікті таралған колоректальді обырға шалдыққан 2445 пациент қосылған, осы үш топтық ашық рандомизацияланған зерттеу шеңберінде сол химиотерапия режимінде салыстырғанда цетуксимабпен біріктірілімде оксалиплатиннің фторпиримидиндермен біріктірілімі (5 фторурацилмен [тамшылатып] және фолиний қышқылымен [OxMdG] немесе капецитабинмен [XELOX]) салыстырылды. Үшінші емдеу тобының өкілдері цетуксимабсыз OxMdG немесе XELOX интермиттерлейтін ем режимін алды. Үшінші емдеу тобында XELOX режимі бойынша деректер ұсынылмаған. Пациенттердің шамамен 81% - ында ісік үлгілері ретроспективті түрде KRAS экспрессиясы тұрғысынан талданды, оның 55% - ы KRAS жабайы типін экспрессиялаған. Оның ішінде 362 пациент цетуксимабты оксалиплатинмен және фторпиримидиндермен (117 – OxMdG, және 245 – XELOX), ал 367–і тек фторпиримидиндермен (127 – OxMdG және 240 – XELOX) үйлесімде алған. KRAS мутациясын экспрессиялаған науқастардан 297 пациент оксалиплатинмен және фторпиримидиндермен (101 – OxMdG және 196 – XELOX) цетуксимаб алған және 268– фторпиримидиндермен (78 – OxMdG және 190 – XELOX) біріктірілімде тек оксалиплатин алған. Осы зерттеуде алынған OxMdG режимінің тиімділігі бойынша деректер төмендегі кестеде жинақталған. Көрсеткіш — Жабайы типті KRAS — KRAS мутациялары Цетуксимаб + OxMdG (N=117) — OxMdG (N=127) — Цетуксимаб + OxMdG (N=101) — OxMdG (N=78) OS Медиана, айлар — 16,3 — 18,2 — 13,1 — 14,6 (95% СА) — (10,3 – 32,2) — (9,8 – 27,5) — (8,0; 23,9) — (9,5; 22,0) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,93 (0,72 – 1,19) — 0,99 (0,75 – 1,30) р-мәні — 0,617 — 0,931 PFS Медиана, айлар — 9,0 — 9,2 — 6,8 — 8,5 (95% СА) — (5,8 – 15,5) — (5,8 – 12,7) — (5,0; 10,7) — (3,4; 10,8) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,77 (0,59 – 1,01) — 1,05 (0,77 – 1,41) р-мәні — 0,056 — 0,78 ORR % — 68 — 59 — 47 — 51 (95% СА) — (58 – 76) — (50 – 68) — (37; 57) — (40; 63) Мүмкіндіктер қатынасы (95% СА) — 1,44 (0,85 – 2,43) — 0,83 (0,46 – 1,49) р-мәні — 0,171 — 0,529 СА - сенімді аралық; OxMdG – оксалиплатин + 5-фторурацил (тамшылатып)/фолий қышқылы; OS – жалпы өміршеңдік; PFS – ауру үдеуінсіз өміршеңдік. Уақыт көрсеткіштеріне қатысты соңғы нүктелерді талдау кезінде цетуксимабты XELOX режимімен біріктірудің клиникалық пайдасы туралы айғақтайтын үрдістер байқалмады. Сонымен қатар, цетуксимаб тобында капецитабин немесе оксалиплатин дозасын төмендетудің айтарлықтай жиілігі және диареяның жоғары жиілігіне байланысты циклдар арасындағы аралықтардың ұзаруы тіркелді. Сонымен қатар, цетуксимаб алған пациенттердің сенімді аз саны екінші желідегі ем алған. FIRE-3 (FOLFIRI-мен бірінші желідегі цетуксимабтың біріктірілімі): FIRE-3 зерттеуі бұл экзон 2 KRAS жабайы типті метастаздық колоректальді обырға (мКРО) шалдыққан пациенттерде не цетуксимабпен не бевацизумабпен үйлесімде 5-ФУ, фолий қышқылы мен иринотеканның тікелей біріктірілімдері (FOLFIRI) зерттелген, III фазаның көп орталықты рандомизацияланған зерттеуі болып табылады. RAS статусын жабайы типті KRAS 2 экзоны бар 407 пациенттің ісік үлгілерінде бағалауға болатын, бұл жабайы типті KRAS 2 экзоны бар пациенттердің жалпы санының 69%-ын (592 пациент) құрайды. Оның ішінде 342 пациентте жабайы типті RAS ісіктері болды, сол уақытта RAS мутациялары 65 пациентте анықталды. RAS мутанттарының популяциясы және зерттеуге алу KRAS 2 экзонымен жабайы типті мКРО-ға шалдыққан пациенттермен шектеулі болғанға дейін емдеген, KRAS 2 экзонының мутантты ісіктері бар 113 пациентпен осы 65 пациентті қамтыған. Осы зерттеуде алынған тиімділік бойынша деректер төмендегі кестеде келтірілген: Көрсеткіш — Жабайы типті RAS — RAS мутациялары Цетуксимаб + FOLFIRI (N= 171) — Бевацизумаб+ FOLFIRI (N= 171) — Цетуксимаб + FOLFIRI (N=92) — Бевацизумаб+ FOLFIRI (N=86) OS Медиана, айлар — 33.1 — 25.6 — 20.3 — 20.6 (95% СА) — (24.5, 39.4) — (22.7, 28.6) — (16.4,23.4) — (17.0, 26.7) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.70 (0.53, 0.92) — 1.09 (0.78, 1.52) р-мәні — 0.011 — 0.60 PFS Медиана, айлар — 10.4 — 10.2 — 7.5 — 10.1 (95% СА) — (9.5, 12.2) — (9.3, 11.5) — (6.1, 9.0) — (8.9, 12.2) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.93 (0.74, 1.17) — 1.31 (0.96, 1.78) р-мәні — 0.54 — 0.085 ORR % — 65.5 — 59.6 — 38.0 — 51.2 (95% СА) — (57.9, 72.6) — (51.9, 67.1) — (28.1, 48.8) — (40.1, 62.1) Мүмкіндіктер қатынасы (95% СА) — 1.28 (0.83, 1.99) — 0.59 (0.32, 1.06) р-мәні — 0.32 — 0. 097 СА - сенімді аралық; FOLFIRI – иринотекан плюс инфузиялық 5-ФУ/ФА; ОЖЖ– объективті жауап жиілігі (толық немесе ішінара жауабы бар пациенттер); OS – жалпы өміршеңдік; АҮӨ– ауру үдеуінсіз өміршеңдік. Жабайы типті KRAS популяциясында CALGB/SWOG 80405 (N=1137) зерттеуінде химиотерапиямен біріктірілімдегі цетуксимаб біріктірілімінің химиотерапиямен біріктірілімдегі бевацизумабтан артықшылығы аралық талдау негізінде көрсетілмеген. Бұл деректерді дұрыс бағалау үшін жабайы типті RAS популяциясын талдау қажет. • CA225006: аурудың метастазданатын сатысына қатысты бастапқыда оксалиплатинмен және фторпиримидинмен біріктірілген ем алған, метастаздайтын колоректальді обырға шалдыққан пациенттер қосылған, осы рандомизацияланған зерттеу шеңберінде цетуксимабтың иринотеканмен (648 пациент) біріктірілімі және монотерапиядағы иринотеканға (650 пациент) салыстыру жүргізілді. Ауру үдегеннен кейін EGFR- таргеттік дәрілермен емдеу бастапқыда монотерапияда иринотекан қабылдаған пациенттердің 50%-ында басталды. Жалпы популяцияда, KRAS статусына қарамастан, монотерапиядағы иринотеканмен салыстырғанда цетуксимаб пен иринотекан біріктірілімін (648 пациентте) қолданудың келесі нәтижелері алынды (650 пациентте): жалпы өміршеңдік медианасы (OS): 9,99 аймен салыстырғанда 10,71 (ҚҚ: 0,98); ауру үдеуінсіз өміршеңдік медианасы (PFS): 2,6 аймен салыстырғанда 4,0 (ҚҚ: 0,69); объективті жауап беру жиілігі (ORR): 4,2%-бен салыстырғанда 16,4 %. Ісік үлгілері пациенттердің тек 23% - ында (1298-ден 300-і) KRAS статусын талдау үшін қол жетімді болды. KRAS статусы тұрғысынан талданған пациенттердің арасында 64%-ы (192) жабайы типті KRAS және 108 - KRAS мутациясын экспрессиялады. Осы деректердің негізінде, сондай-ақ сәулемен емдеу зерттеулер деректеріне тәуелсіз талдау жүргізілмегендіктен, мутациялық статусқа қатысты нәтижелер интерпретациялауға келмейтін ретінде бағаланды. • EMR 62 202-007: зерттеуге қосар алдында емнің соңғы желісі ретінде қолданылған, аурудың метастазданатын сатысы бойынша иринотекан негізіндегі ем әсерінің жоқтығы анықталған метастаздайтын колоректальді обырға шалдыққан пациенттерді қамтитын осы рандомизацияланған зерттеу шеңберінде монотерапиядағы цетуксимабпен (111 пациент) цетуксимаб пен иринотеканның (218 пациентте) біріктірілімі салыстырылды. Цетуксимабты иринотеканмен біріктіру цетуксимаб монотерапиясымен салыстырғанда ауру үдеуінсіз жалпы қауіптің 46% - ға төмендеуін қамтамасыз еткені және объективті жауап жиілігін сенімді түрде арттырғаны көрсетілді. Осы рандомизацияланған зерттеу аясында жалпы өміршеңдіктің жақсаруы статистикалық сенімділік деңгейіне жеткен жоқ; алайда бақылау процесінде цетуксимабпен монотерапия тобындағы пациенттердің шамамен 50 %-ы ауру үдегеннен кейін цетуксимаб пен иринотекан біріктірілімін алған, бұл жалпы өміршеңдікті бағалауға әсер етуі мүмкін. Монотерапиядағы цетуксимаб • CA225025: аурудың метастаданатын сатысы бойынша бұрын оксалиплатин препараттары, иринотекан немесе фторпиримидиндер негізінде ем қабылдаған метастаздайтын колоректальді обырға шалдыққан пациенттерді қамтитын, осы рандомизацияланған зерттеу шеңберінде монотерапияда және ең жақсы симптоматикалық емде цетуксимабты (BSC) (287 пациент) цетуксимабсыз ең жақсы симптоматикалық еммен (285 пациент) салыстыру жүргізілді Жабайы типті KRAS экспрессиялайтын ісіктері бар пациенттердің үлесі 58%-ды құрады. Осы зерттеуде алынған тиімділік бойынша деректер төменде ұсынылған кестеде жинақталған. Көрсеткіш — Жабайы типті KRAS — KRAS мутациялары Цетуксимаб + BSC (N=117) — BSC (N=113) — Цетуксимаб + BSC (N=81) — BSC (N=83) OS Медиана, айлар — 9,5 — 4,8 — 4,5 — 4.6 (95% СА) — (7,7 – 10,3) — (4,2, 5,5) — (3,8; 5,6) — (3,6; 5,5) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,552 (0,408 – 0,748) — 0,990 (0,705, 1,389) р-мәні — <0,0001 — 0,9522 PFS Медиана, айлар — 3,7 — 1,9 — 1,8 — 1,8 (95% СА) — (3,1 – 5,1) — (1,8, 2,0) — (1,7; 1,8) — (1,7; 1,8) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,401 (0,299 – 0,536) — 1,002 (0,732, 1,371) р-мәні — <0,0001 — 0,9895 ORR % — 12,8 — 0 — 1,2 — 0 (95% СА) — (7,4 – 20,3) — (-) — (0,0; 6,7) — (-) р-мәні — <0,001 — 0,314 BSC - ең жақсы симптоматикалық ем; СА - сенімді аралық; ORR – объективті жауап жиілігі (толық немесе ішінара); OS – жалпы өміршеңдік; PFS – ауру үдеуінсіз өміршеңдік. Бас пен мойын мүшелерінің жалпақ жасушалы обыры EGFR экспрессиясын иммуногистохимиялық бағалау орындалмады, себебі бас және мойын мүшелерінің жалпақ жасушалы обырының >90% жағдайы EGFR экспрессиясымен сипатталады. Жергілікті таралған ісіктері кезінде сәулемен емдеумен біріктірілімдегі цетуксимаб • EMR 62 202-006: осы рандомизацияланған зерттеу аясында бас және мойын мүшелерінің жергілікті таралған жалпақ жасушалы обырға шалдыққан науқастарда цетуксимабсыз сәулемен емдеумен (213 пациентте) салыстырғанда цетуксимабты сәулемен емдеу біріктіріліміне салыстырмалы бағалау жүргізілді. Цетуксимабпен жүргізілетін емді сәулемен емдеу басталғанға дейін 1 апта бұрын бастаған және сәулемен емдеу аяқталғанға дейін 4.2-бөлімде көрсетілген дозаларда жүргізілді. Осы зерттеуде алынған тиімділік бойынша деректер төменде ұсынылған кестеде жинақталған. Көрсеткіш — Сәулемен емдеу + цетуксимаб — Тек сәулемен емдеу (N=211) — (N=213) Локорегионарлық бақылау Медиана, айлар (95% СА) — 24,4 — (15,7 – 45,1) — 14,9 — (11,8; 19,9) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,68 (0,52 – 0,89) р-мәні — 0,005 OS Медиана, айлар (95% СА) — 49,0 — (32,8 – 69,5+) — 29,3 — (20,6; 41,4) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,73 (0,56 – 0,95) р-мәні — 0,018 Бақылау медианасы, айлар — 60,0 — 60,1 1 жылдық OS, % (95% СА) — 77,6 (71,4 – 82,7) — 73,8 (67,3 – 79,2) 2 жылдық OS, % (95% СА) — 62,2 (55,2 – 68,4) — 55,2 (48,2 – 61,7) 3 жылдық OS, % (95% СА) — 54,7 (47,7 – 61,2) — 45,2 (38,3 – 51,9) 5 жылдық OS, % (95% СА) — 45,6 (38,5 – 52,4) — 36,4 (29,7 – 43,1) СА - сенімді аралық; OS - жалпы өміршеңдік; '+' – деректерді жинау аяқталған мезетте жоғарғы шегіне қол жеткізілмеді. Ісік процесінің сатысына, Карновский жалпы жай-күй индексіне (KPS) және жас шамасына сәйкес салыстырмалы түрде қолайлы болжаммен сипатталатын пациенттерде цетуксимабты сәулемен емдеуге қосудың пайдасы анағұрлым айқын болды. ≥65 жастағы KPS ≤80 болған науқастарда мұндай емнің клиникалық пайдасы көрсетілмеген. Цетуксимабты химиялық сәулемен емдеумен біріктіру осы уақытқа дейін жеткілікті түрде зерттелмеген. Осылайша, мұндай емдеудің әлеуетті пайдасы мен ықтимал қаупінің арақатынасы әлі анықталған жоқ. Қайталанатын және/немесе метастаздайтын жаңа түзілімдер кезінде платина препараттары негізіндегі химиотерапиямен біріктірілімдегі цетуксимаб • EMR 62 202-002: осы ауруға байланысты бұрын химиотерапия алмаған, бас пен мойын мүшелерінің қайталанатын және/немесе метастазданатын жалпақ жасушалы обырға шалдыққан пациенттер қосылған, осы рандомизацияланған зерттеу шеңберінде цетуксимабсыз химиотерапияның сол режимімен (220 пациентте) салыстырғанда цетуксимаб мен цисплатинді немесе карбоплатинді 5-фторурацилмен (тамшылатып) (222 пациентте) біріктіруге бағалау жүргізілді. Цетуксимабпен жүргізілетін ем платина препараттары негізіндегі химиотерапияның 6 цикліне дейін жүргізілді, содан кейін цетуксимаб ауру үдегенге дейін демеуші ем ретінде қолданылды. Осы зерттеуде алынған тиімділік бойынша деректер төменде ұсынылған кестеде жинақталған. Көрсеткіш — Цетуксимаб + CTX — CTX (N=222) — (N=220) OS Медиана, айлар (95% СА) — 10,1 (8,6 – 11,2) — 7,4 (6,4 – 8,3) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,797 (0,644 – 0,986) р-мәні — 0,0362 PFS Медиана, айлар (95% СА) — 5,6 (5,0 – 6,0) — 3,3 (2,9 – 4,3) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,538 (0,431 – 0,672) р-мәні — <0,0001 ORR % (95% СА) — 35,6 (29,3 – 42,3) — 19,5 (14,5 – 25,4) р-мәні — 0,0001 СА - сенімді аралық; CTX – платина препараттарына негізделген химиотерапия; ORR – объективті жауап жиілігі; OS – жалпы өміршеңдік; PFS – аурудың үдеуінсіз өміршеңдік. Ісік процесінің сатысына, Карновский жалпы жай-күй индексіне (KPS) және жас шамасына сәйкес салыстырмалы түрде қолайлы болжаммен сипатталатын пациенттерде платина препараттары негізіндегі химиотерапияға цетуксимабты қосу пайдасы анағұрлым айқын болды. Ауру үдеуінсіз өміршеңдікті бағалау нәтижелеріне қарама-қайшы ретінде ≥65 жастағы KPS ≤80 болатын науқастардағы жалпы өміршеңдіктің жақсаруы тіркелмеген. Балаларда қолданылуы Еуропалық дәрілік заттарды бағалау жөніндегі агенттігі тоқ ішек пен тік ішектің аденокарциномасы, сондай-ақ ауыз-жұтқыншақ, көмей және мұрын қуысының обыры (мұрын-жұтқыншақ және лимфоэпителиома обырынан басқа - 4.2 бөлімін қараңыз) бар бала жасындағы пациенттердің барлық субпопуляцияларында цетуксимабты зерттеу нәтижелерін ұсынбауға рұқсат берді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Қатысы жоқ.

Дозалау режимі Эрбитукс® ісікке қарсы дәрілік заттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен енгізілуі керек. Эрбитукс® минутына 10 мг аспайтын мөлшерде ең жоғары инфузия жылдамдығымен вена ішіне енгізіледі. Препаратты алғаш рет енгізер алдында пациенттер цетуксимабты енгізуге дейін кемінде 1 сағат бұрын антигистаминді дәрілермен және кортикостероидты препараттармен премедикация алуы тиіс. Премедикация барлық кейінгі инфузиялар кезінде де ұсынылады. Барлық көрсетілімдер кезінде Эрбитукс® аптасына 1 рет енгізіледі. Препараттың бастапқы дозасы дене беткейінің 1 м 2 ауданына 400 мг цетуксимабты құрайды. Барлық келесі апта сайынғы дозалар 1 м2-ға 250 мг цетуксимабты құрайды. Бастапқы доза баяу енгізіледі және инфузия жылдамдығы минутына 5 мг аспауы керек. Препараттың алғашқы инфузиясының ұзақтығы - кемінде 120 минут. Кейіннен апта сайынғы енгізу ұзақтығы - 60 минутқа дейін. Инфузия жылдамдығы минутына 10 мг аспауы керек. Колоректальді обыр Метастаздайтын колоректальді обырға шалдыққан пациентерде цетуксимаб химиопрепараттармен немесе монотерапиямен біріктірілімде қолданылады. Жабайы типті RAS (KRAS және NRAS) экспрессиясының бар болуы Эрбитукс® препаратымен ем бастамас бұрын расталуы керек. Біріктірілген химиотерапия кезіндегі препараттар цетуксимабпен жүргізілген инфузия аяқталғаннан кейін 1 сағат өтпей, енгізілмеуі керек. Фондық ауру үдегенге дейін цетуксимабпен жүргізілетін емді жалғастыру ұсынылады. Бас пен мойынның жалпақ жасушалы обыры Бас және мойын мүшелерінің жергілікті таралған жалпақ жасушалы обырына шалдыққан пациенттерде цетуксимаб сәулемен емдеумен біріктірілімде қолданылады. Цетуксимабпен жүргізілетін емді сәулемен емдеу басталғанға дейін 1 апта бұрын бастау және сәулемен емдеу аяқталғанға дейін жалғастыру ұсынылады. Бас және мойын мүшелерінің қайталанатын және/немесе метастаздайтын жалпақ жасушалы обырына шалдыққан пациенттерде цетуксимаб платина препараттары негізіндегі химиотерапиямен біріктірілімде қолданылады; содан кейін ауру үдегенге дейін цетуксимабпен демеуші ем жүргізіледі. Химиопрепараттарды цетуксимаб инфузиясы аяқталғаннан кейін 1 сағаттан ерте енгізуге жол берілмейді. Дозалау режимін түзету жөніндегі ұсынымдар АҚШ Ұлттық обыр институтының жіктеуіне (жағымсыз құбылыстар үшін жалпы уыттылық критерийлері (СТСАЕ)) сәйкес, тері реакцияларының ≥ 3 дәрежелі уыттылығы дамыған кезде Эрбитукс® препаратын қолдануды тоқтату керек. Тері реакцияларының 2 дәрежесінде ғана емді жаңғыртуға жол беріледі. Егер терінің ауыр реакциялары бірінші рет туындаған болса, препараттың дозасын өзгертпестен, емдеуді жаңғыртуға болады. Терінің айқын реакцияларының екінші және үшінші эпизодтары дамыған кезде цетуксимабпен емдеуді қайтадан уақытша тоқтата тұру қажет. Реакциялар 2 айқындық дәрежесіне дейін басылған соң төмендетілген дозада (200 мг/м2 - екінші эпизодтан кейін және 150 мг/м2 - үшінші эпизодтан кейін) ғана емді жаңғыртуға болады. Терінің ауыр реакциясының төртінші эпизоды дамыған кезде немесе 2 айқындық дәрежесіне дейін басылу болмағанда, емді уақытша тоқтату кезеңінде цетуксимабты толықтай тоқтату керек. Пайдалану жөніндегі нұсқаулық Эрбитукс® инфузиялық помпаның, инфузиялық жүйенің немесе шприцті помпаның көмегімен вена ішіне енгізіледі. Препаратты енгізу үшін инфузияның соңында 9 мг/мл (0,9 %) концентрациялы натрий хлоридінің стерильді ерітіндісімен шайылуы керек, жекелеген инфузиялық желіні пайдалану қажет. Эрбитукс®, инфузияға арналған 5 мг/мл ерітіндісі: полиэтиленнен (ПЭ), этилвинилацетаттан (ЭВА) және поливинилхлоридтен (ПВХ) жасалған инфузиялық пакеттермен, полиэтиленнен (ПЭ), полиуретаннан (ПУ), этилвинилацетаттан (ЭВА), полиолефинді термопластиктен (ПТП) және поливинилхлоридтен (ПВХ) жасалған инфузиялық жинақтармен, полипропиленнен (ПП) жасалған шприцтер мен шприцті помпалармен үйлесімді. Эрбитукс® препаратын енгізу кезінде басқа дәрілік заттармен араластыруға болмайды. Эрбитукс® 5 мг/мл келесідей дайындалуы керек: Инфузиялық помпаның немесе инфузиялық жүйенің көмегімен қолдану (натрий хлоридінің 9 мг/мл (0,9%) концентрациялы стерильді ерітіндісімен сұйылтқаннан кейін): натрий хлоридінің 9 мг/мл (0,9%) концентрациялы стерильді ерітіндісімен толтырылған тиісті көлемдегі инфузиялық пакетті пайдаланады. Эрбитукс® препаратының қажетті көлемін есептейді. Тиісті стерильді шприц пен қолайлы инені пайдалана отырып, инфузиялық пакеттен натрий хлориді ерітіндісінің тиісті көлемін алады. ТИісті стерильді шприцті алып, оған қолайлы инені жалғайды. Эрбитукс® препаратының қажетті көлемін құтыдан сорып алады. Эрбитукс® препаратын дайындалған инфузиялық пакетке ауыстырады. Бұл шара есептелген көлемге қол жеткізгенге дейін қайталайды. Пакетті инфузиялық жүйемен біріктіріп, инфузия алдында Эрбитукс® препаратының сұйылтылған ерітіндісімен толтырады. Берілген препаратты енгізу үшін инфузиялық жүйені немесе инфузиялық помпаны пайдалану қажет. Енгізу жылдамдығын орнатады және бақылайды. Инфузиялық помпаның немесе инфузиялық жүйенің көмегімен қолдану (сұйылтылмаған ерітінді). Эрбитукс® препаратының қажетті көлемін есептейді. Әрі қарай, тиісті стерильді шприцті (ең аз көлемі 50 мл) алады, оған сай келетін инені қосады. Эрбитукс® препаратының қажетті көлемін құтыдан сорып алады. Эрбитукс® препаратын стерильді контейнерге немесе пакетке ауыстырады. Бұл шара есептелген көлемге қол жеткізгенге дейін қайталайды. Пакетті инфузиялық жүйеге жалғайды, инфузия басталғанға дейін оны Эрбитукс® препаратымен толтырады. Енгізу жылдамдығын орнатады және бақылайды. Шприцті помпаның көмегімен қолдану. Эрбитукс® препаратының қажетті көлемін есептейді. Тиісті стерильді шприцті алып, оған қолайлы инені жалғайды. Эрбитукс® препаратының қажетті көлемін құтыдан сорып алады. Инені ажыратады, шприцті помпаға шприцті орнатады. Инфузиялық жүйені шприцке жалғайды, ұсынымдарға сәйкес енгізу жылдамдығын орнатады және бақылайды. Инфузияны инфузиялық жүйені Эрбитукс® препаратымен немесе натрий хлоридінің 9 мг/мл (0,9%) концентрациялы стерильді ерітіндісімен толтырғаннан кейін бастайды. Қажеттілігінше, бұл шараны есептелген көлем енгізілгенге дейін қайталайды. Эрбитукс® құрамында микробқа қарсы консерванттар мен бактериостатикалық дәрілер жоқ, сондықтан оны қолданған кезде асептика ережелерін қатаң сақтау керек. Құтыны ашқаннан кейін препаратты мүмкіндігінше тезірек қолдану табанды түрде ұсынылады, препараттың сақтау мерзімі ашқаннан кейін 2С-ден 8С-ге дейінгі температурада 24 сағаттан аспауы керек. Енгізу әдісі мен жолы Эрбитукс® вена ішіне енгізіледі. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Қатысы жоқ

• әсер етуші затқа немесе 6.1-бөлімде атап көрсетілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • RAS гендері мутантты типті немесе RAS гендерінің статусы белгісіз метастаздайтын колоректальді обырға (мКРО) шалдыққан пациенттерде Эрбитукс® препаратын құрамында оксалиплатин бар химиотерапиямен біріктірілімде қолдану • жүктілік және лактация кезеңі • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер (қолдану қауіпсіздігі анықталмаған)

Препараттың жағымсыз әсерлері келесі жіктеуді пайдалана отырып, кездесу жиілігіне байланысты жүйеленеді: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100, <1/10), жиі емес (≥1/1 000, <1/100), сирек (≥1/10 000, <1/1 000), өте сирек (<1/10 000) немесе белгісіз (қол жетімді деректер бойынша бағалауға келмейді). Орталық жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Жиі • бас ауыру Жиілігі белгісіз • асептикалық менингит Көру мүшелері тарапынан бұзылулар Жиі • конъюнктивит Жиі емес • блефарит, кератит Тамырлар тарапынан бұзылулар Жиі емес • терең веналар тромбозы Респираторлық, торакальді және көкірек ортасы бұзылыстары Жиі емес • өкпе эмболиясы Сирек • өліммен аяқталуы мүмкін, өкпенің интерстициальді ауруы Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Жиі • диарея, жүрек айну, құсу Бауыр тарапынан бұзылулар Өте жиі • бауыр ферменттерінің (АЛТ, АСТ, сілтілі фосфатаза) деңгейінің жоғарылауы Тері және тері асты шелінің тарапынан бұзылулар Өте жиі • тері реакциялары Өте сирек • Стивенс-Джонсон синдромы / уытты эпидермальді некролиз Жиілігі белгісіз • тері зақымдануларының суперинфекциясы Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар Өте жиі • гипомагниемия Жиі • дегидратация, оның ішінде диарея немесе мукозит нәтижесінде, дене салмағының төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін гипокальциемия, анорексия Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы бұзылулар Өте жиі • жеңіл және орташа дәрежедегі инфузияға тәуелді реакциялар, кейбір жағдайларда ауыр болатын мукозиттер. Мукозит эпистаксиске (мұрыннан қан кетуге) әкелуі мүмкін Жиі • кейбір жағдайларда өліммен аяқталған жағдайға әкелуі мүмкін, ауыр инфузияға тәуелді реакциялар, қажу Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Қазіргі уақытта дене беткейінің ауданына 400 мг/м 2-ден асатын бір реттік дозаларды қолдану немесе дене беткейінің ауданына 250 мг/м 2-ден асатын дозаларды апта сайын қолдану тәжірибесі шектеулі.

Эрбитукс® ісікке қарсы дәрілік заттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен енгізілуі керек. Инфузия процесінде және ол аяқталғаннан кейін кем дегенде 1 сағат ішінде пациенттерге мұқият бақылау жүргізу керек. Реанимациялық шараларды өткізуге арналған жабдықтың болуы қажет. Инфузиялық реакциялар, анафилаксиялық реакцияларды қоса Цетуксимабпен емдеу аясында пациенттерде сирек жағдайларда өліммен аяқталатын, анафилаксиялық реакцияларды қоса, ауыр инфузиялық реакциялар туындауы мүмкін. Ауыр инфузиялық реакцияның дамуы цетуксимабты дереу және толықтай тоқтатуды талап етеді, сонымен қатар реанимациялық шараларды жүргізуді талап етуі мүмкін. Бұл реакциялардың кейбіреулері табиғатынан анафилаксиялық немесе анафилактоидты болуы мүмкін немесе цитокиндердің босап шығу синдромы (ЦБС) болуы мүмкін. Симптомдар бірінші инфузия кезінде пайда болып, кейінгі инфузиядан кезінде немесе одан кейін бірнеше сағатқа дейін созылуы мүмкін. Пациенттерді мұндай реакциялардың кешеуілдеген даму мүмкіндігі туралы хабардар ету және инфузиялық реакциялардың симптомдары пайда болған кезде дәрігерге қаралу қажеттілігі туралы нұсқау беру ұсынылады. Симптомдар бронх түйілуді, есекжемді, артериялық қысымның жоғарылауын немесе төмендеуін, естен айырылуды қамтуы мүмкін. Сирек жағдайларда стенокардия, миокард инфарктісі немесе жүректің тоқтап қалуы байқалды. Анафилаксиялық реакциялар алғашқы инфузия кезінде бірнеше минут ішінде дамуы мүмкін, мысалы, цетуксимабпен айқаспалы реакция беретін бұрын қалыптасқан IgE (иммуноглобулин Е) антиденелеріне байланысты. Бұл реакциялар әдетте бронх түйілумен және есекжеммен байланысты және премедикация жүргізуге қарамастан туындауы мүмкін. Анафилаксиялық реакциялардың қаупі анамнезінде қызыл етке немесе кененің шағып алуына аллергиялық реакциялары бар немесе цетуксимабпен (α-1-3-галактоза) айқаспалы реакция беретін IgE антиденелеріне оң тестілеу нәтижелері бар пациенттерде айтарлықтай артады. Мұндай науқастар үшін цетуксимаб пайда мен қауіптің арақатынасын, оның ішінде баламалы емдеу әдістерін мұқият саралағаннан кейін және жақсы оқып-үйретілген персоналдың мұқият бақылаумен және реанимациялық шараларды өткізуге арналған жабдық бар болғанда ғана енгізілуі тиіс. Бірінші дозаны баяу енгізген жөн, бұл ретте жылдамдық минутына 5 мг аспауы керек. Өмірлік маңызды көрсеткіштерге мониторинг кем дегенде 2 сағат бойы жүргізілуі керек. Препаратты енгізу басталғаннан кейінгі алғашқы 15 минут ішінде инфузиялық реакция пайда болған жағдайда инфузияны тоқтату керек. Пациенттің кейінгі инфузияға дейін бұрын қалыптасқан IgE антиденелері бар болу мүмкіндігін назарға ала отырып, пайдасы мен қаупінің арақатынасына мұқият бағалау жүргізілуі тиіс. Егер инфузиялық реакция кейінірек инфузия кезінде немесе одан кейінгі инфузия кезінде пайда болса, бұдан әрі бақылау реакцияның ауырлығына байланысты болады: а) 1 дәреже: — дәрігердің қатаң бақылауымен препараттың баяу инфузиясын жалғастырыңыз б) 2 дәреже: — препараттың баяу инфузиясын жалғастырыңыз және симптомдардың емін дереу жүргізіңіз в) 3 және 4 дәреже — препараттың инфузиясын дереу тоқтатып, симптомдарды емдеуге кірісіңіз. Цетуксимабты одан әрі пайдалануды тоқтату керек Цитокиндердің босап шығу синдромы (ЦБС) инфузиядан кейінгі бірінші сағат ішінде пайда болады және бронх түйілуімен есекжеммен сирек астасады. ЦБС бірінші инфузия кезіндегі анағұрлым ауыр реакция болып табылады. Препараттың инфузиясымен байланысты жеңіл және орташа дәрежедегі реакциялар цетуксимабтың алғашқы инфузиясы кезінде байқауға болатын, қызба, қалтырау, бас айналу немесе ентігу сияқты симптомдарды қамтиды. Егер пациентте жеңіл және орташа дәрежедегі инфузиялық реакция симптомдары пайда болса, инфузия жылдамдығын төмендетуге болады. Мұндай жағдайларда барлық кейінгі инфузиялар кезінде осы төмен жылдамдықты сақтау ұсынылады. Пациенттерді әсіресе препаратты алғаш рет қолдану кезінде мұқият мониторингілеу қажет. Жалпы жағдайы ауыр және жүрек-өкпе ауруларымен ауыратын пациенттерге ерекше назар аудару ұсынылады. Тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылулар Ұлты жапон пациенттердің арасында өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА), оның ішінде өліммен аяқталатын жағдайлар байқалды. ӨИА-ге байланысты жүргізілген химиотерапия және бұрын анықталған өкпе аурулары сияқты қатарлас жүретін факторлар болжамды нашарлатады және өліммен аяқталған жағдайлар қаупін арттырады. Мұндай пациенттерді мұқият бақылау керек. Симптомдар (мысалы, ентігу, жөтел, қызба) немесе ӨИА рентгенологиялық белгілері пайда болған жағдайда, шұғыл диагностикалық қарап-тексеруді жүргізу қажет. Өкпенің интерстициальді ауруы диагнозы қойылған жағдайда, цетуксимабты тоқтатып, тиісті емді бастау керек. Тері реакциялары Әсіресе біріктірілген емді жүргізу кезінде ауыр түрде өтуі мүмкін тері реакциялары цетуксимабты енгізуге негізгі жағымсыз реакциялар болып табылады. Бұл жағдайда салдарлы инфекциялардың (негізінен бактериялық) даму қаупі артады, бұған стафилококкты уытты эпидермальді некролиз, некроздалған фасциит немесе кейбір жағдайларда өліммен аяқталған жағдайға әкеп соққан сепсис жағдайлары дәлел бола алады. Тері реакциялары өте жиі байқалады және емді уақытша немесе толық тоқтатуды қажет етуі мүмкін. Клиникалық нұсқауларға сәйкес пероральді тетрациклиндерді профилактикалық қолдану (6-8 апта бойы) және ылғалдандырғышпен 1% гидрокортизон кремін жергілікті қолдану туралы мәселені қарастыру керек. Тері реакцияларын емдеу үшін белсенділігі орташа немесе жоғары кортикостероид препараттарын сыртқа, сондай-ақ тетрациклиндерді ішке қолданған. Электролит теңгерімінің бұзылуы Қан сарысуындағы магний концентрациясының үдемелі төмендеуі жиі байқалады, бұл ауыр гипомагниемияның дамуына әкеп соғуы мүмкін. Бұл жағдай цетуксимабты тоқтатқаннан кейін қайтады. Сонымен қатар, гипокалиемия диареяның асқынуы ретінде дамуы мүмкін. Гипокальциемияның дамуы да орын алуы мүмкін; препаратты платина препараттары негізіндегі химиотерапиямен біріктірілімде қолданған кезде ауыр гипокальциемия жиілігі жоғарылауы мүмкін. Цетуксимабпен жүргізілетін ем басталғанға дейін және ем кезінде мезгіл-мезгіл қан сарысуындағы электролиттердің концентрациясын бағалау ұсынылады. Сондай-ақ клиникалық көрсетілімдер бойынша тиісті электролиттік демеуді жүргізу ұсынылады. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылулар Өкпенің ұсақ жасушалы емес обырын, бас және мойын мүшелерінің жалпақ жасушалы обырын және колоректальді обырды емдеу кезінде жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан айқын көріністелген және кейбір жағдайларда өлімге әкеп соғатын жағымсыз құбылыстар жиілігінің жоғарылауы байқалды. Пациенттің ≥65 жас шамасы немесе оның жалпы жағдайы мен осы жағымсыз құбылыстардың туындау қаупі арасында байланыс байқалды. Цетуксимабты тағайындау кезінде пациенттер жүрек-қантамыр ауруларының, ауыр жағдайлардың болуын, сондай-ақ фторпиримидиндер сияқты кардиоуытты препараттарды қатарлас қабылдауды ескеруі керек. RAS гендері мутантты типті колоректальді обырға шалдыққан пациенттер RAS гендері мутантты типті колоректальді обырды емдеу кезінде немесе RAS гендерінің статусы анықталмаған жағдайда Эрбитукс® қолданылмауы керек. Алынған деректер RAS гендерінің мутантты типті ісіктерінде, атап айтқанда, оксалиплатин негізіндегі препараттармен біріктірілімде цетуксимабты қолданған кезде препараттың ықтимал қаупіне әлеуетті пайданың теріс қатынасы туралы айғақтайды. RAS гендерінің мутантты типті метастаздайтын колоректальді обырға шалдыққан пациенттер цетуксимабпен жүргізілетін емнен немесе ауру үдеуінсіз өміршеңдікке (PFS) айтарлықтай теріс әсері кезінде цетуксимаб пен химиотерапия (атап айтқанда, FOLFOX4) біріктірілімінен болатын пайданың өте төмен ықтималдылығымен сипатталады. Ұқсас деректер бевацизумабпен (CAIRO2) үйлесімде пайдаланылған, XELOX химиотерапия режимімен цетуксимабтың біріктірілімінде алынған болатын. Алайда, жабайы типті KRAS экспрессиялайтын пациенттерде де жалпы өміршеңдікке (OS) және PFS-қа оң әсері көрінбеді. Нейтропения және онымен байланысты инфекциялық асқынулар Платина препараттары негізіндегі химиотерапиямен біріктірілімде цетуксимаб қабылдайтын пациенттер айқын нейтропенияның жоғары қауіп тобын құрайды, бұл өз кезегінде фебрильді нейтропения, пневмония және сепсис сияқты инфекциялық асқынулардың дамуына әкелуі мүмкін. Мұндай пациенттерді, әсіресе инфекцияның дамуына әкеп соғуы мүмкін, терінің зақымдануы, мукозит немесе диарея байқалған пациенттерді мұқият бақылау ұсынылады. Көру мүшесі тарапынан бұзылулар Кератит туралы айғақтайтын белгілер мен симптомдардың дамуы байқалатын пациенттер шұғыл түрде офтальмологқа жіберілуі тиіс. Кератит диагнозы қойылған жағдайда, емді жалғастырудың ықтимал пайдасы мен ықтимал қаупінің арақатынасын мұқият саралау қажет. Цетуксимабты анамнезінде кератиті, ойық жаралы кератиті немесе көздің айқын құрғауы бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Жанаспалы линзаларды пайдалану да кератит пен мөлдір қабықтың ойы жаралану дамуының қауіп факторы болып табылады. Маңызды Эрбитукс® препаратын химиотерапиямен біріктірілімде пайдаланған кезде осы препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықты да зерделеу қажет. Арнайы ескертулер Эрбитукс® ісікке қарсы дәрілік заттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен енгізілуі керек. Инфузия процесінде және ол аяқталғаннан кейін кем дегенде 1 сағат ішінде пациенттерге мұқият бақылау жүргізу керек. Реанимациялық шараларды өткізуге арналған жабдықтың болуы қажет. Инфузиялық реакциялар, анафилаксиялық реакцияларды қоса Цетуксимабпен емдеу аясында пациенттерде сирек жағдайларда өліммен аяқталатын, анафилаксиялық реакцияларды қоса, ауыр инфузиялық реакциялар туындауы мүмкін. Ауыр инфузиялық реакцияның дамуы цетуксимабты дереу және толықтай тоқтатуды талап етеді, сонымен қатар реанимациялық шараларды жүргізуді талап етуі мүмкін. Бұл реакциялардың кейбіреулері табиғатынан анафилаксиялық немесе анафилактоидты болуы мүмкін немесе цитокиндердің босап шығу синдромы (ЦБС) болуы мүмкін. Симптомдар бірінші инфузия кезінде пайда болып, кейінгі инфузиядан кезінде немесе одан кейін бірнеше сағатқа дейін созылуы мүмкін. Пациенттерді мұндай реакциялардың кешеуілдеген даму мүмкіндігі туралы хабардар ету және инфузиялық реакциялардың симптомдары пайда болған кезде дәрігерге қаралу қажеттілігі туралы нұсқау беру ұсынылады. Симптомдар бронх түйілуді, есекжемді, артериялық қысымның жоғарылауын немесе төмендеуін, естен айырылуды қамтуы мүмкін. Сирек жағдайларда стенокардия, миокард инфарктісі немесе жүректің тоқтап қалуы байқалды. Анафилаксиялық реакциялар алғашқы инфузия кезінде бірнеше минут ішінде дамуы мүмкін, мысалы, цетуксимабпен айқаспалы реакция беретін бұрын қалыптасқан IgE (иммуноглобулин Е) антиденелеріне байланысты. Бұл реакциялар әдетте бронх түйілумен және есекжеммен байланысты және премедикация жүргізуге қарамастан туындауы мүмкін. Анафилаксиялық реакциялардың қаупі анамнезінде қызыл етке немесе кененің шағып алуына аллергиялық реакциялары бар немесе цетуксимабпен (α-1-3-галактоза) айқаспалы реакция беретін IgE антиденелеріне оң тестілеу нәтижелері бар пациенттерде айтарлықтай артады. Мұндай науқастар үшін цетуксимаб пайда мен қауіптің арақатынасын, оның ішінде баламалы емдеу әдістерін мұқият саралағаннан кейін және жақсы оқып-үйретілген персоналдың мұқият бақылаумен және реанимациялық шараларды өткізуге арналған жабдық бар болғанда ғана енгізілуі тиіс. Бірінші дозаны баяу енгізген жөн, бұл ретте жылдамдық минутына 5 мг аспауы керек. Өмірлік маңызды көрсеткіштерге мониторинг кем дегенде 2 сағат бойы жүргізілуі керек. Препаратты енгізу басталғаннан кейінгі алғашқы 15 минут ішінде инфузиялық реакция пайда болған жағдайда инфузияны тоқтату керек. Пациенттің кейінгі инфузияға дейін бұрын қалыптасқан IgE антиденелері бар болу мүмкіндігін назарға ала отырып, пайдасы мен қаупінің арақатынасына мұқият бағалау жүргізілуі тиіс. Егер инфузиялық реакция кейінірек инфузия кезінде немесе одан кейінгі инфузия кезінде пайда болса, бұдан әрі бақылау реакцияның ауырлығына байланысты болады: а) 1 дәреже: — дәрігердің қатаң бақылауымен препараттың баяу инфузиясын жалғастырыңыз б) 2 дәреже: — препараттың баяу инфузиясын жалғастырыңыз және симптомдардың емін дереу жүргізіңіз в) 3 және 4 дәреже — препараттың инфузиясын дереу тоқтатып, симптомдарды емдеуге кірісіңіз. Цетуксимабты одан әрі пайдалануды тоқтату керек Цитокиндердің босап шығу синдромы (ЦБС) инфузиядан кейінгі бірінші сағат ішінде пайда болады және бронх түйілуімен есекжеммен сирек астасады. ЦБС бірінші инфузия кезіндегі анағұрлым ауыр реакция болып табылады. Препараттың инфузиясымен байланысты жеңіл және орташа дәрежедегі реакциялар цетуксимабтың алғашқы инфузиясы кезінде байқауға болатын, қызба, қалтырау, бас айналу немесе ентігу сияқты симптомдарды қамтиды. Егер пациентте жеңіл және орташа дәрежедегі инфузиялық реакция симптомдары пайда болса, инфузия жылдамдығын төмендетуге болады. Мұндай жағдайларда барлық кейінгі инфузиялар кезінде осы төмен жылдамдықты сақтау ұсынылады. Пациенттерді әсіресе препаратты алғаш рет қолдану кезінде мұқият мониторингілеу қажет. Жалпы жағдайы ауыр және жүрек-өкпе ауруларымен ауыратын пациенттерге ерекше назар аудару ұсынылады. Тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылулар Ұлты жапон пациенттердің арасында өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА), оның ішінде өліммен аяқталатын жағдайлар байқалды. ӨИА-ге байланысты жүргізілген химиотерапия және бұрын анықталған өкпе аурулары сияқты қатарлас жүретін факторлар болжамды нашарлатады және өліммен аяқталған жағдайлар қаупін арттырады. Мұндай пациенттерді мұқият бақылау керек. Симптомдар (мысалы, ентігу, жөтел, қызба) немесе ӨИА рентгенологиялық белгілері пайда болған жағдайда, шұғыл диагностикалық қарап-тексеруді жүргізу қажет. Өкпенің интерстициальді ауруы диагнозы қойылған жағдайда, цетуксимабты тоқтатып, тиісті емді бастау керек. Тері реакциялары Әсіресе біріктірілген емді жүргізу кезінде ауыр түрде өтуі мүмкін тері реакциялары цетуксимабты енгізуге негізгі жағымсыз реакциялар болып табылады. Бұл жағдайда салдарлы инфекциялардың (негізінен бактериялық) даму қаупі артады, бұған стафилококкты уытты эпидермальді некролиз, некроздалған фасциит немесе кейбір жағдайларда өліммен аяқталған жағдайға әкеп соққан сепсис жағдайлары дәлел бола алады. Тері реакциялары өте жиі байқалады және емді уақытша немесе толық тоқтатуды қажет етуі мүмкін. Клиникалық нұсқауларға сәйкес пероральді тетрациклиндерді профилактикалық қолдану (6-8 апта бойы) және ылғалдандырғышпен 1% гидрокортизон кремін жергілікті қолдану туралы мәселені қарастыру керек. Тері реакцияларын емдеу үшін белсенділігі орташа немесе жоғары кортикостероид препараттарын сыртқа, сондай-ақ тетрациклиндерді ішке қолданған. Электролит теңгерімінің бұзылуы Қан сарысуындағы магний концентрациясының үдемелі төмендеуі жиі байқалады, бұл ауыр гипомагниемияның дамуына әкеп соғуы мүмкін. Бұл жағдай цетуксимабты тоқтатқаннан кейін қайтады. Сонымен қатар, гипокалиемия диареяның асқынуы ретінде дамуы мүмкін. Гипокальциемияның дамуы да орын алуы мүмкін; препаратты платина препараттары негізіндегі химиотерапиямен біріктірілімде қолданған кезде ауыр гипокальциемия жиілігі жоғарылауы мүмкін. Цетуксимабпен жүргізілетін ем басталғанға дейін және ем кезінде мезгіл-мезгіл қан сарысуындағы электролиттердің концентрациясын бағалау ұсынылады. Сондай-ақ клиникалық көрсетілімдер бойынша тиісті электролиттік демеуді жүргізу ұсынылады. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылулар Өкпенің ұсақ жасушалы емес обырын, бас және мойын мүшелерінің жалпақ жасушалы обырын және колоректальді обырды емдеу кезінде жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан айқын көріністелген және кейбір жағдайларда өлімге әкеп соғатын жағымсыз құбылыстар жиілігінің жоғарылауы байқалды. Пациенттің ≥65 жас шамасы немесе оның жалпы жағдайы мен осы жағымсыз құбылыстардың туындау қаупі арасында байланыс байқалды. Цетуксимабты тағайындау кезінде пациенттер жүрек-қантамыр ауруларының, ауыр жағдайлардың болуын, сондай-ақ фторпиримидиндер сияқты кардиоуытты препараттарды қатарлас қабылдауды ескеруі керек. RAS гендері мутантты типті колоректальді обырға шалдыққан пациенттер RAS гендері мутантты типті колоректальді обырды емдеу кезінде немесе RAS гендерінің статусы анықталмаған жағдайда Эрбитукс® қолданылмауы керек. Алынған деректер RAS гендерінің мутантты типті ісіктерінде, атап айтқанда, оксалиплатин негізіндегі препараттармен біріктірілімде цетуксимабты қолданған кезде препараттың ықтимал қаупіне әлеуетті пайданың теріс қатынасы туралы айғақтайды. RAS гендерінің мутантты типті метастаздайтын колоректальді обырға шалдыққан пациенттер цетуксимабпен жүргізілетін емнен немесе ауру үдеуінсіз өміршеңдікке (PFS) айтарлықтай теріс әсері кезінде цетуксимаб пен химиотерапия (атап айтқанда, FOLFOX4) біріктірілімінен болатын пайданың өте төмен ықтималдылығымен сипатталады. Ұқсас деректер бевацизумабпен (CAIRO2) үйлесімде пайдаланылған, XELOX химиотерапия режимімен цетуксимабтың біріктірілімінде алынған болатын. Алайда, жабайы типті KRAS экспрессиялайтын пациенттерде де жалпы өміршеңдікке (OS) және PFS-қа оң әсері көрінбеді. Нейтропения және онымен байланысты инфекциялық асқынулар Платина препараттары негізіндегі химиотерапиямен біріктірілімде цетуксимаб қабылдайтын пациенттер айқын нейтропенияның жоғары қауіп тобын құрайды, бұл өз кезегінде фебрильді нейтропения, пневмония және сепсис сияқты инфекциялық асқынулардың дамуына әкелуі мүмкін. Мұндай пациенттерді, әсіресе инфекцияның дамуына әкеп соғуы мүмкін, терінің зақымдануы, мукозит немесе диарея байқалған пациенттерді мұқият бақылау ұсынылады. Көру мүшесі тарапынан бұзылулар Кератит туралы айғақтайтын белгілер мен симптомдардың дамуы байқалатын пациенттер шұғыл түрде офтальмологқа жіберілуі тиіс. Кератит диагнозы қойылған жағдайда, емді жалғастырудың ықтимал пайдасы мен ықтимал қаупінің арақатынасын мұқият саралау қажет. Цетуксимабты анамнезінде кератиті, ойық жаралы кератиті немесе көздің айқын құрғауы бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Жанаспалы линзаларды пайдалану да кератит пен мөлдір қабықтың ойы жаралану дамуының қауіп факторы болып табылады. Ерекше популяциялар Егде жастағы пациенттерде препаратты қолданған кезде дозаны түзету талап етілмейді, алайда 75 жастағы және одан асқан адамдарда қолдану тәжірибесі шектеулі. Маңызды Эрбитукс® препаратын химиотерапиямен біріктірілімде пайдаланған кезде осы препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықты да зерделеу қажет.

EGFR шарананың дамуына қатысады. Цетуксимабтың плацентарлы бөгет арқылы өтетіні белгілі. Эрбитукс® препаратын анасы үшін пайдасы шарана үшін қаупінен асқан жағдайда ғана тағайындауға болады. Лактация кезеңі Эрбитукс® препаратын лактация кезеңінде қолдану ұсынылмайды, сондай-ақ препараттың соңғы дозасын енгізгеннен кейін 2 ай ішінде бала емізу ұсынылмайды, себебі цетуксимабтың емшек сүтімен бөлінетіні-бөлінбейтіні белгісіз. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Дәрілік заттың жағымсыз әсерлерін ескере отырып, көлік құралдары мен механизмдерді басқару кезінде сақтық таныту керек.

Цетуксимабты платина препараттарына негізделген химиотерапиямен біріктірілімде қолданған кезде айқын лейкопения немесе нейтропения жиілігі жоғарылауы мүмкін, бұл өз кезегінде платина препараттары негізіндегі монотерапиямен салыстырғанда фебрильді нейтропения, пневмония және сепсис сияқты инфекциялық асқынулар жиілігінің жоғарылауына әкеп соғуы мүмкін. Фторпиримидиндермен жүргізілетін монотерапиямен салыстырғанда, цетуксимабты фторпиримидиндермен біріктірілімде қолданғанда миокард инфарктісін және іркілісті жүрек жеткіліксіздігін, сондай-ақ алақан-табан синдромын (алақан-табан эритродизестезиясы) қоса алғанда, миокард ишемиясы жиілігінің жоғарылауы байқалды. Цетуксимабты иринотеканмен біріктіру (350 мг/м 2 дозада бір рет енгізгенде) цетуксимаб фармакокинетикасы параметрлерінің өзгеруіне әкелмейді. Сол сияқты, мұндай біріктіру кезінде иринотекан фармакокинетикасының параметрлерінде өзгерістер тіркелген жоқ. Эрбитукс® препаратын басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолданудың үйлесімділігі бойынша деректер жоқ. Препаратты капецитабинмен және оксалиплатинмен (XELOX) біріктірілімде қолданған кезде айқын көріністелген диарея жиілігі жоғарылауы мүмкін.

Сақтау мерзімі 4 жыл. Құтыны ашқан жағдайда препарат 2 °С-ден 8°С-ге дейінгі температурада 24 сағат бойы сақталады. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 2 С-ден 8 С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!