Жыныстық гормондар және жыныстық жүйенің модуляторлары. Эстрогендер. Табиғи және жартылай синтетикалық эстрогендер. Эстрадиол.
ATX коды G03CA03
Әсер ету механизмі
Тері арқылы 17β-эстрадиолдың жүйелі сіңуі табиғи менопаузасы бар әйелдерде және овариэктомиядан кейін эстроген тапшылығын толтырады, "ысынулар", түнгі терлеудің жоғарылауы, несеп-жыныс жолдарының атрофиялық өзгерістері (атрофиялық вульвовагинит, диспареуния, несеп тоқтамау), психоэмоционалдық бұзылулар сияқты климактериялық бұзылулардың айқындылығын төмендетеді.
Препарат негізгі нысана ағзаларға (аналық без, эндометрий, сүт бездері, гипоталамус, гипофиз, қынап эпителийі, несеп шығару каналы, бауыр) эстрогендік әсер етеді, етеккір циклінің фолликулярлық фазасындағы эндогендік эстрогендердің әсеріне ұқсас.
Менопаузалық симптомдарды емдеудегі Эстрожель препаратының клиникалық тиімділігін эстрогендерді ішке қабылдаумен салыстыруға болады.
Эстрадиол холестерин/ТЖЛП арақатынасын өзгертпестен жалпы холестерин концентрациясының төмендеуіне ықпал етеді, прокоагулянттық әсер етеді, бауырдағы К дәрумені-қанның ұюының тәуелді факторларының (II, VII, IX, X) синтезін арттырады, антитромбин III концентрациясын төмендетеді.
Эстрадиол табиғи менопаузаға немесе овариоэктомияға байланысты сүйек массасы жоғалуының алдын алады. Постменопауза кезеңінде эстроген тапшылығы сүйек массасының минералды тығыздығының төмендеуімен (СММТ) байланысты. Эстрогендердің СММТ әсері дозаға тәуелді және алмастырушы гормондық терапия (АГТ) жүргізілсе жалғасады. АГТ тоқтатылғаннан кейін, СММТ оны жүргізу басталғанға дейінгі жылдамдықпен бірдей төмендей бастайды. Рандомизацияланған плацебо-бақыланатын "Әйелдер денсаулығы үшін бастама" (WHI) және клиникалық зерттеулердің мета-талдауы постменопауза кезеңіндегі сау әйелдерде тек эстрогендермен немесе прогестагендермен бірге эстрогендермен АГТ жамбас, омыртқа және басқа остеопороздық сынықтардың пайда болу қаупін төмендететінін көрсетті. Сондай-ақ, АГТ төмен СММТ және/немесе анықталған остеопорозы бар әйелдерде сүйек сынуының алдын алады деген шектеулі мәліметтер бар.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Пре - және постменопаузада әйелдерде гормондық терапияны жергілікті және жүйелі қолданумен байланысты веналық тромбоэмболия қаупі, енгізу түрі мен тәсіліне байланысты.
Bergendal A, Hirschberg AL, Kieler H, Kocoska-Maras L, Sundstrom A. Risk of venous thromboembolism associated with local and systemic use of hormone therapy in peri- and postmenopausal women and in relation to type and route of administration. Menopause. 2016 Jun;23(6):593-9.
Бұл зерттеу Швецияда 2003-2009 жылдар аралығында жүйелі гормондық терапиямен байланысты ВТЭ қаупін, оны енгізу түрі мен тәсіліне, сондай-ақ жергілікті әсер ететін эстрогенді қолданумен байланысты ВТЭ қаупін бағалау мақсатында жүргізілді. Барлығы ВТЭ 838 оқиғасы және 891 бақылау субъектілері енгізілді, олардың орташа жасы 55 жасты құрады. Бақылау тобының пациенттері жасы бойынша негізгі топтың пациенттерімен салыстырылды және популяциядан кездейсоқ таңдалды. СА 95% мүмкіндіктің қатынасын (МҚ) есептеу үшін логистикалық регрессия қолданылды, МҚ темекі шегуді, дене салмағының индексін және иммобилизацияны ескере отырып түзетілді. Кез келген гормондық терапияны қолдану ВТЭ (МҚ 1,72, 95% СА 1,34–2,20) қаупінің жоғарылауымен байланысты болды. Прогестагенмен біріктірілген эстроген үшін МҚ 2,85 (95% СА 2,08–3,90) құрады, тек МҚ эстрогені үшін 1,31 (95% СА 0,78–2,21) құрады.
Прогестинмен бірге пероральді эстрогенді қолданғанда МҚ норэтистерон ацетатын қабылдағандарға қарағанда медроксипрогестерон ацетатын (МҚ 2,94, 95% СА 1,67–5,36) қабылдаған пациенттер арасында біршама жоғары болды (МҚ 2,55, 95% СА 1,50–3,40). Трансдермальді эстрогенді прогестагенмен үйлесімде қолдану ВТЭ қаупімен байланысты болмады (жалпы МҚ және 0,87-ден 1,16-ға дейінгі диапазонда кездейсоқ қатесі бар МҚ). Эстрогенді жергілікті қолдану мен ВТЭ қаупі арасында қандай да бір байланыс анықталған жоқ (МҚ 0,69, 95% СА 0,43–1,10). Зерттеу нәтижелері бойынша ВТЭ туындау қаупі тек эстроген қабылдайтын пациенттерге қарағанда жүйелі біріктірілген эстроген-прогестаген терапиясын алатын пациенттерде анағұрлым жоғары деген қорытынды жасалды. Сонымен қатар, тек эстрогендерді жергілікті қабылдаған әйелдерде ВТЭ қаупі пероральді эстрогендерді қабылдаған әйелдерге қарағанда төмен болды. Трансдермальді эстрогендермен монотерапия және жергілікті қолданылатын эстрогендер ВТЭ жоғары қаупімен байланысты болмауы мүмкін.
Трансдермальдімен салыстырғанда пероральді эстрогендермен терапия және қантамыр оқиғалары.
Mohammed K, Abu Dabrh AM, Benkhadra K, Al Nofal A, Carranza Leon BG, Prokop LJ. Oral vs Transdermal Estrogen Therapy and Vascular Events: A Systematic Review and Meta- Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 4012-4020.
Жүйелі шолу және мета-талдау постменопаузадағы әйелдерде пероральді немесе трансдермальді эстрогендермен алмастырғыш гормондық терапияны қолданатын тамырлы құбылыстардың қаупі туралы нақты деректерді зерттеу үшін жүргізілді. 2013 жылдың тамыз айының ішінде библиографиялық деректер базасында ұзақ салыстырмалы зерттеулердің нәтижелерін іздеу жүргізілді, оған пероральді немесе трансдермальді эстроген қабылдаған постменопаузалық жастағы әйелдер кірді, нәтижесінде веналық тромбоэмболия (ВТЭ), өкпе эмболиясы (ӨЭ), терең веналар тромбозы (ТВТ), миокард инфарктісі (МИ) және инсульт туралы қызықты нәтижелер хабарланды. Екі рецензент зерттеулерді өз бетінше таңдап, бағалады. Нәтижелер кездейсоқ әсерлердің мета талдауын қолдана отырып біріктірілді және тәуекелдердің қатынасы (ТҚ) және 95% сенімділік аралығы (СА) ретінде ұсынылды. Жалпы алғанда шолуға жүйелі қателіктің орташа тәуекелі бар және кейіннен 3 жылдан 20,25 жылға дейінгі бақылау кезеңі бар 15 бақылау зерттеуі енгізілді. Пероральді эстрогенді қолдану ВТЭ бірінші эпизодының (ТҚ= 1,63; 95% СА, 1,40–1,90), ТВТ (ТҚ= 2,09; 95% СА, 1,35–3,23) және, мүмкін, инсульт (ТҚ=1,24;95% СА 1,03–1,48) қаупінің жоғарылауымен байланысты болды, бірақ трансдермальді эстрогендермен салыстырғанда (ТҚ = 1,17; 95% СА, 0,80-1,71) МИ емес. Зерттеу нәтижелері бойынша пероральді эстрогендер трансдермальді эстрогендермен салыстырғанда ВТЭ және ТВТ дамуының жоғары қаупімен байланысты болуы мүмкін, бірақ МИ емес.
АГТ ВТЭ (терең веналар тромбозы немесе өкпе эмболиясы) дамуының салыстырмалы қаупін 1,3-3 есеге арттыруы мүмкін. Бір мета-талдау деректері бойынша, терең веналар тромбозы 10 000 пациенто-жылға шаққанда біріктірілген эстроген-прогестагенді АГТ пероральді қолданатын 12 әйелде қосымша дамуы мүмкін және қосымша 9 әйелде өкпе эмболиясы пайда болуы мүмкін. Тағы бір зерттеудің деректері бойынша, 5 жыл бойы АГТ алған сау әйелдерде бес жылдық кезең ішінде ВТЭ- нің қосымша жағдайлары 50-59 жас аралығындағы 1000 әйелге шаққанда 2-ден 6-ға дейін (ең жақсы баға-төрт) және 60-69 жастағы 1000 әйелге шаққанда 5-тен 15-ке дейін (ең жақсы баға - 9) болады. ВТЭ пайда болуы АГТ емдеудің бірінші жылында анағұрлым ықтимал.
Кейбір зерттеулердің нәтижелері эстрогенмен монотерапиямен және плацебомен салыстыру кезінде ВТЭ даму қаупі деңгейінде айырмашылықты көрсеткен жоқ (39). Кейбір зерттеушілер эстрогенмен монотерапияға (35,56) қарағанда біріктірілген АГТ қолданған жағдайда ВТЭ даму қаупі жоғары екенін мойындайды, сонымен қатар кейбір ұсынымдар мен клиникалық нұсқаулар олардың арасында айырмашылықтар жүргізбейді.
Пероральді эстрогендерді қабылдаумен байланысты қауіп тромбозға қарсы процестерді бұзатын коагулянттардың өндірілуіне әкелетін бауырдың жүйеалдылық метаболизмімен байланысты деп саналады (10). Бірқатар зерттеулерде эстрогенді енгізудің трансдермальді жолы пероральді препараттармен байланысты ВТЭ даму қаупінің алдын алатыны көрсетілді (4,5,23–27,56).
Бірнеше клиникалық зерттеулер постменопаузадағы әйелдер үшін 17β-эстрадиол гелінің тиімділігін көрсетті. Archer DF et al. (Арчер Д.Ф. және бірлескен авторлар) постменопаузадағы 221 әйелдің қатысуымен клиникалық зерттеу жүргізді. Пациенттер кездейсоқ үш топқа бөлінді: бірінші топта пациенттер 12 апта ішінде 1,25 г дозада (0,75 мг эстрадиол бар) трансдермальді түрде 17β-эстрадиол гелін алды, екінші топта - 17β-эстрадиол гелі 2,5 г (1,5 мг эстрадиол бар), үшінші топта - плацебо. Нәтижелер плацебоға қарағанда 17β-эстрадиол гелін қолданатын топтарда орташа және жоғары қарқындылықтағы ысынулардың орташа жиілігінің (P <0,05), сондай-ақ барлық ысынулардың орташа жиілігі мен қарқындылығының айтарлықтай төмендегенін көрсетті. Зерттеу соңында орташа жоғары қарқындылықтағы ысынулардың орташа саны 2,0; 2,8 және 5,2 құрады, тиісінше 17β-эстрадиол гелі 2,5 г, 17β-эстрадиол гелі 1,25 г және плацебо қолданылды.
Зерттеудің мақсаты постменопауза симптомдарын емдеу үшін эстрадиол гелінің тиімділігін, қауіпсіздігін және ең аз тиімді дозасын анықтау болды. Постменопаузадағы сау әйелдер күніне 7 немесе одан да көп орташа және жоғары қарқындылықтағы немесе аптасына 50-60 немесе одан да көп ысынулар болған топтарға бөлінді. Сыналушыларға III фазаны зерттеуде 1,5 мг эстрадиол (n = 73), 0,75 мг эстрадиол (N = 75) (Эстрожель 0,06%) немесе плацебо (n = 73) бар трансдермальды гель жақты; IV фазаны зерттеуде 0,375 мг эстрадиол (n = 119), 0,27 мг эстрадиол (n = 118) (0,03% гель) немесе плацебо (n = 114). 1,5, 0,75 және 0,375 мг эстрадиол қолданған кезде 4 және 12-аптада плацебоға қарағанда орташа қарқындылықтан жоғары қарқындылыққа дейін, сондай-ақ барлық ысынулардың қарқындылығы айтарлықтай төмендеді. Емдеуге оң жауаптардың жалпы жиілігі IV фазаны зерттеуде эстрадиолдың бекітілген 0,75 мг дозасымен III фазаны зерттеуге қарағанда төмен болды. 0,75 және 1,5 мг дозада эстрадиолды қолданған кезде бастапқы деңгейден 12–аптаға дейінгі қынаптың жетілу индексінің (VMI – vaginal maturation index) өзгерістері плацебоға қарағанда статистикалық маңызды болды (p < 0,001); эстрадиолды 0,375 мг дозада қолданған кезде (бірақ 0,27 мг дозада емес) қынаптың жетілу индексінің жақсаруы байқалды (p< 0,001), плацебоға қарағанда беткі жасушалар санының артуы (p = 0,005) және парабазальды жасушалар санының азаюы (p= 0,002). Жүргізілген емдеумен ықтимал байланысты ең көп таралған жағымсыз құбылыстардың қатарына: бас ауыруы, инфекция, кеудедегі ауырсыну және жүрек айну (III фазаны зерттеу), ұйқысыздық және бас ауыруы (IV фазаны зерттеу) жатады. Емдеу ешқандай жағымсыз дәрілік құбылыстарды тудырмады; бірде-бір өлім тіркелген жоқ. 0,75 мг эстрадиол бар трансдермальді гель ең төменгі доза болды, ол орташа және жоғары қарқындылықтағы ысынулардың жиілігі мен қарқындылығын тиімді төмендетіп, қынаптың жетілу индексін жақсартты және жақсы төзімді болды.
Жақында «жағдай-бақылау» әдісімен жүргізілген ESTHER зерттеуі пероральді эстрогендерден айырмашылығы, трансдермальді эстроген терапиясы ВТЭ қаупінің жоғарылауына әсер етпейтінін көрсетті. Ықтимал бұрмалаушы факторларды ескере отырып түзетуден кейін гормондық терапияны (ГТ) алмаған адамдармен салыстырғанда пероральді және трансдермальді эстрогендермен ем алған пациенттерде ВТЭ даму қаупінің қатынасы тиісінше 3,5 (95% СА 1,8–6,8) және 0,9 (0,5–1,6) құрады. Эстрогенді трансдермальді қабылдаған пациенттермен салыстырғанда пероральді эстрогендермен ем алатын пациенттерде ВТЭ дамуының есептік қаупі 4,0 (1,9–8,3) құрады. Осы мәліметтерге сәйкес, трансдермальді ГT эстрогендерін қолданған кезде тромбоздың түзілу қаупі пероральді эстрогендермен ГТ қолданғанға қарағанда төмен (Oger, Солтүстік Америкалық менопауза жөніндегі қоғам (NAMS)).
Балалар
Балалар жасында қолданылмайды.
