Юперио® гранулы 12.5 мг

Юперио®, қабықпен қапталған түйіршіктер, 12.5 мг белсенді зат - сакубитрил/валсартан тринатрий жартылай пентагидраты 13.472 мг (сусыз қышқыл түріндегі 12.5 мг сакубитрил/валсартанға баламалы) Әрбір капсулада 6,1 мг сакубитрил мен 6,4 мг валсартанға (сакубитрил мен валсартан натрий тұзы кешені түрінде) баламалы 4 түйіршік бар. Юперио®, қабықпен қапталған түйіршіктер, 31.25 мг белсенді зат - сакубитрил/валсартан тринатрий жартылай пентагидраты 33.680 мг (сусыз қышқыл түріндегі 31.25 мг сакубитрил/валсартанға баламалы) Әрбір капсулада 15,18 мг сакубитрил мен 16,07 мг валсартанға (сакубитрил мен валсартан натрий тұзы кешені түрінде) тең 10 түйіршік бар. Қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, тальк қабықтың құрамы: бутилденген метакрилаттың негізгі сополимері, тальк, стеарин қышқылы, натрий лаурилсульфаты Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жағында «NVR» қызыл сиямен таңбаланған табиғи түсті мөлдір корпусы, екінші жағында осьтік түзетілген боялмаған көрсеткіші бар және бір жағында «04» қызыл сиямен таңбаланған мөлдір емес ақ түсті қақпағы, екінші жағында осьтік түзетілген боялмаған көрсеткіші бар 0 өлшемді капсулалар. Капсуланың ішіндегісі: үлбірлі қабықпен қапталған, ақтан ақ дерлік аздап сары түске дейінгі дөңгелеу екі беті дөңес түйіршіктер (12.5 мг доза үшін). Бір жағында «NVR» қызыл сиямен таңбаланған табиғи түсті мөлдір корпусы, екінші жағында осьтік түзетілген боялмаған көрсеткіші бар және бір жағында «10» қызыл сиямен таңбаланған мөлдір емес сары түсті қақпағы, екінші жағында осьтік түзетілген боялмаған көрсеткіші бар 0 өлшемді капсулалар. Капсуланың ішіндегісі: үлбірлі қабықпен қапталған, ақтан ақ дерлік аздап сары түске дейінгі дөңгелеу екі беті дөңес түйіршіктер ((31.25 мг доза үшін).

- бір жастан асқан балалар мен жасөспірімдерде сол жақ қарыншаның систолалық дисфункциясы бар симптоматикалық созылмалы жүрек жеткіліксіздігін емдеу.

ATХ коды C09DX04 Әсер ету механизмі Сакубитрил/валсартан сакубитрил пропрепараттың белсенді метаболиті – LBQ657 арқылы неприлизинді (бейтарап эндопептидаза; NEP) бір мезгілде тежеу және 1-типтегі ангиотензин II рецепторларын (AT1) валсартанның бөгеуі арқылы неприлизиннің ангиотензиндік рецепторлары тежегішінің әсер ету механизмін көрсетеді. Сакубитрил/валсартанның жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттердегі жүрек-қантамыр жүйесіне қосымша оң әсер ету себебі былай түсіндіріледі, яғни LBQ657 неприлизиннің әсерімен ыдырайтын пептидтерді, атап айтқанда натрийуретикалық пептидтерді (НУП) белсенділендіреді, ал бұл кезде валсартан ангиотензин II жағымсыз әсерлерін тежейді. НУП гуанилциклазамен үйлескен жарғақшаға байланысты рецепторлардың белсенділенуі есебінен өз әсерін көрсетеді, бұл вазодилатация симптомдарын, натрийурездің және диурездің ұлғаюын, шумақтық сүзіліс пен бүйректегі қан ағымының жылдамдығы артуын, ренин мен альдостерон босап шығуының басылуын, симпатикалық белсенділіктің төмендеуін, сондай-ақ екіншілік мессенджердің, антигипертрофиялық және антифибротикалық әсерді тудыратын циклдік гуанозинмонофосфат (цГМФ) концентрациясының жоғарылауына әкеледі. Валсартан AT1 рецепторларын таңдамалы түрде бөгей отырып, ангиотензин II-нің жүрек-қантамыр жүйесіне және бүйрекке жағымсыз әсерін басады, сондай-ақ альдостеронның ангиотензин II-ге тәуелді босап шығуын бөгейді. Бұл тамырлардың тарылуын, натрий мен судың бүйректе кідіруін, жасушалардың өсуінің белсенділенуі мен пролиферациясын, сондай-ақ кейіннен жүрек-қантамыр жүйесі қызметінің бұзылуын күшейтетін қайта құрылуын тудыратын ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААЖ) тұрақты белсенділенуінің алдын алады. Фармакодинамикалық әсерлері Дені сау еріктілерде, сондай-ақ жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бір рет және көп рет қолданудан кейін сакубитрил/валсартанның фармакодинамикалық әсерлері бағаланды. Байқалған әсерлері әсер етуші заттар кешенінің бір мезгілде неприлизинді басып әрі РААЖ бөгейтін әсер ету механизміне сәйкес келді. Сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы (ЛФ) төмендеген пациенттердегі жеті күндік зерттеуде, валсартан бақылау ретінде қолданылып, сакубитрил мен валсартанды қолдану натрийурездің статистикалық мәні бар қысқа мерзімдік ұлғаюына, несептегі цГМФ концентрациясының артуына және қан плазмасындағы жүрекшелік натрийуретикалық пептид (MR-proANP) және ми натрийуретикалық пептиді ізашарының N-ұштық фрагментінің (NT-proBNP) концентрацияларының төмендеуіне (валсартанмен салыстырғанда) әкелді. Сол жақ қарыншаның ЛФ төмендеген пациенттердегі 21 күндік зерттеуде сакубитрил/ валсартанды қолдану жүрекшелік натрийуретикалық пептид (ANP) пен несептегі цГМФ концентрациясының және қан плазмасындағы цГМФ концентрациясының статистикалық мәні бар ұлғаюына, сондай-ақ NT-proBNP, альдостерон және эндотелин-1 плазмалық концентрациясының (бастапқы күймен салыстырғанда) төмендеуіне әкелді. Бұдан басқа, сакубитрил/валсартанды қолдану AT1-рецепторды бөгейді, рениннің белсенділігі мен қан плазмасындағы концентрациясының артуы осыны көрсетеді. PARADIGM-HF зерттеуі барысында сакубитрил мен валсартан кешені эналаприлге қарағанда қан плазмасында NT-proBNP концентрациясының айқынырақ төмендеуін және ми натрийуретикалық пептиді (BNP) мен несептегі цГМФ концентрацияларының біршама елеулі жоғарылауын туындатты. PANORAMA-HF зерттеуінде NT-proBNP төмендеуі бастапқы деңгеймен салыстырғанда сакубитрил/валсартан (40,2% және 49,8 %) және эналаприл (18,0% және 44,9 %) үшін 4-ші және 12-ші аптада байқалды. NT-proBNP деңгейлері бүкіл зерттеу барысында бастапқы деңгеймен салыстырғанда 52-ші аптада сакубитрил/валсартан үшін 65,1% және эналаприл үшін 61,6% төмендеуімен түсе берді. BNP сакубитрил/валсартан қабылдаған пациенттерде жүрек жеткіліксіздігінің қолайлы биомаркері емес, өйткені BNP неприлизин субстраты болып табылады (4.4 бөл. қараңыз). NTproBNP неприлизиннің субстраты емес, осылайша оны қолайлы биомаркер деп санауға болады. Еркек жынысты дені сау еріктілерде QTc аралығын жан-жақты бақылаған зерттеуде Юперио препаратын 194 мг сакубитрил/206 мг валсартан және 583 мг сакубитрил/617 мг валсартан дозаларында бір рет қолдану жүрек реполяризациясына әсер еткен жоқ. Неприлизин – мидың және жұлын сұйықтығының (ЖС) амилоид-β (Aβ) метаболизміне қатысатын бірнеше ферменттердің біреуі. Дені сау еріктілерде сакубитрил/валсартанды 194 мг сакубитрил/206 мг валсартан дозасында тәулігіне бір рет екі апта бойы қолдану аясында ЖС-дағы Aβ 1-38 концентрациясы плацебомен салыстырғанда ұлғайды; бұл ретте ЖС-дағы Aβ 1-40 және 1-42 еш өзгерген жоқ. Бұл фактінің клиникалық маңызы белгісіз (5.3 бөл. қараңыз). Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг және 97 мг/103 мг дозалары кейбір дереккөздерде 50, 100 немесе 200 мг ретінде көрсетіледі. PARADIGM-HF PARADIGM-HF – 8442 пациент қатысқан 3 фазадағы мульти-ұлттық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын негізгі зерттеу, оның барысында сакубитрил/валсартан және жүрек жеткіліксіздігінде қосымша тағайындалатын басқа препараттармен NYHA бойынша II-IV класты созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар және лықсыту фракциясы төмендеген (сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы [СҚЛФ] ≤40%, кейінірек ≤35% дейін түзетілген) ересек пациенттер қабылдайтын эналаприл салыстырылды. Бастапқы соңғы нүкте біріктірілген болды - жүрек-қантамыр патологиясы себебінен өлім немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу. САҚ <100 мм с.б. пациенттер және бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған (еШСЖ <30 мл/мин/1.73 м2) және бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттер скринингтен шығарылды, салдарынан проспективті зерттеуден өтпеген. Зерттеуге қосылғанға дейін пациенттер АӨФ тежегіштерін/АРБ (>99%), бета-блокаторларды (94%), минералокортикоид антагонистерін (58%) және диуретиктерді (82%) қамтитын стандарты емдеу әдістерімен ем алған. Орташа бақылау кезеңі 27 айды құрады, пациенттер 4,3 жасқа дейін ем алған. Пациенттерден АӨФ тежегіштерімен немесе БРА ағымдағы емдеуді тоқтату талап етілді, содан кейін олар тізбекті, қарапайым жасырын енгізу кезеңіне қосылды және 10 мг-нан тәулігіне екі рет эналаприл алды, сосын сакубитрил/валсартанмен тәулігіне екі рет 200 мг-ге дейін арттырумен тәулігіне екі рет 100 мг-нан қарапайым жасырын ем алды (осы кезеңде емді тоқтатуға қатысты 4.8 бөлімді қараңыз). Кейін оларды екі жасырын зерттеу кезеңіне қатысу үшін рандомизациялады, оның барысында олар тәулігіне екі рет не 200 мг сакубитрил/валсартанды, не 10 мг эналаприл алды [сакубитрил/валсартан (n=4,209); эналаприл (n=4,233)]. Зерттелетін популяцияның орташа жасы – 64 жас, бұл ретте 19%-ы 75 жаста және одан үлкендер болды. Рандомизация сәтінде NYHA бойынша 70% пациентте II класс, 24% пациентте III класс, және 0,7%-да IV класс болды. СҚЛФ орташа деңгейі 29% құрады, 963 (11,4%) пациентте СҚЛФ бастапқы деңгейі >35% және ≤40% болды. Сакубитрил/валсартан тобында 76% пациент зерттеудің соңына қарай тәулігіне екі рет 200 мг мақсатты дозада (орташа тәуліктік доза - 375 мг) қалды. Эналаприл тобында 75% пациент зерттеудің соңына қарай тәулігіне екі рет 10 мг мақсатты дозада (орташа тәуліктік доза - 18.9 мг) қалды. Сакубитрил/валсартан эналаприлмен салыстырғанда жүрек-қантамыр патологиясы немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу себебі бойынша өліммен аяқталу қаупін статистикалық тұрғыдан сенімді төмендетті (зерттелетін препарат тобындағы 21,8% эналаприл тобындағы 26,5% қарсы). Жүрек-қантамыр патологиясы немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты емдеуге жатқызу себебі бойынша өліммен аяқталу қаупінің абсолюттік төмендеуі 4,7% (жүрек-қантамыр патологиясы себебінен өліммен аяқталу қаупі үшін 3,1% және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты алғашқы ауруханаға жатқызу үшін 2,8%) құрады. Эналаприлмен салыстырғанда қауіптің салыстырмалы төмендеуі 20% құрады (3-кестені қараңыз). Әсері препаратты қолданудың ерте кезеңдерінде байқалған және зерттеудің барлық кезеңінде сақталған (1 суретті қараңыз). Әсердің дамуына препараттың екі әсер етуші компоненті де ықпал етті. Жүрек-қантамыр патологиясы себебінен барлық өліммен аяқталудың 45%-ын құраған кенеттен өлім жағдайларының жиілігі сакубитрил/валсартан тобында эналаприл тобымен салыстырғанда 20%-ға төмендеді (қауіптер қатынасы (hazard ratio, HR) 0,80, p=0,0082). Жүрек-қантамыр патологиясы себебінен 26% өлім себебі болып табылған жүректің жиырылу функциясы жеткіліксіздігінің даму жиілігі сакубитрил/валсартан тобында эналаприл тобындағы осындай көрсеткішпен салыстырғанда 21%-ға төмендеді (HR 0,79, p=0,0338). Бұл қауіптің төмендеуі мыналарды қамтитын келесі қосалқы топтарда тұрақты байқалды: жынысы, жасы, нәсілі, тұратын жері, NYHA бойынша класы (II/III), лықсыту фракциясы, бүйрек функциясы, анамнезінде диабеттің немесе гипертензияның болуы, жүрек жеткіліксіздігінің емі және жүрекше фибрилляциясы. Сакубитрил/валсартан жалпы өлім жағдайының 2.8%-ға (сакубитрил/валсартан, 17%, эналаприл, 19.8%) айтарлықтай төмендеуімен бірге өміршеңдікті ұлғайтты. Эналаприлмен салыстырғанда салыстырмалы қауіптің төмендеуі 16% құрады (3-кестені қараңыз). 3-кесте. Алғашқы біріктірілген соңғы нүкте, оның компоненттері мен орташа бақылау ұзақтығы 27 ай бойы барлық себептердің өлім жағдайлары үшін емнің әсері Сакубитрил/валсартан N=4187# n (%) — Эналаприл N=4212# n (%) — Қауіптер қатынасы (95% Cl) — Қауіптің салыстырмалы төмендеуі — p-мәні *** Жүрек-қантамыр патологиясынан және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызудан өлудің біріктірілген соңғы нүктесі* — 914(21.83) — 1117(26.52) — 0.80(0.73, 0.87) — 20% — 0.0000002 Бастапқы біріктірілген соңғы нүктенің жекелеген компоненттері Жүрек-қантамыр патологиясынан өлім** — 558 (13.33) — 693 (16.45) — 0.80 (0.71, 0.89) — 20% — 0.00004 Жүрек жеткіліксіздігінен алғашқы ауруханаға жатқызу — 537 (12.83) — 658 (15.62) — 0.79 (0.71, 0.89) — 21% — 0.00004 Екіншілік соңғы нүктелер Жалпы өлім жағдайы — 711(16.98) — 835(19.82) — 0.84 (0.76, 0.93) 0.0005 — 16% — 0.0005 * бастапқы соңғы нүкте жүрек-қантамыр патологиясынан өлудің және жүрек жеткіліксіздігінің себебі бойынша емдеуге жатқызудың алғашқы оқиғасының уақыты ретінде анықталды. ** «Жүрек-қантамыр патологиясынан болатын өлім» термині алдыңғы ауруханаға жатқызуға қарамастан деректер жиналатын күнге дейін өлген барлық пациенттерді қамтиды. ***бір жақты p-мәні # Толық талдаулар пакеті 1-сурет. Каплан-Мейер (КМ) қисықтары бастапқы біріктірілген соңғы нүкте және жүрек-қантамыр патологиясынан өлу компоненті үшін TITRATION TITRATION – бұл бұрын АӨФ тежегіштерін немесе АРБ алмаған немесе АӨФ тежегіштерін немесе АРБ пациенттерді зерттеуге енгізер алдында әр түрлі дозаларда қабылдаған созылмалы жүрек жеткіліксіздігі (NYHA бойынша II—IV класс) және систолалық дисфункциясы (сол қарыншаның лықсыту фракциясы <35%) бар 538 пациентте қауіпсіздік пен жағымдылықты бағалау бойынша 12 апталық зерттеу. Пациенттер алдымен сакубитрил/валсартанды тәулігіне екі рет 50 мг алған, сосын доза тәулігіне екі рет 100 мг дейін ұлғайтылды, содан кейін мақсатты доза – тәулігіне екі рет 200 мг дейін 3 немесе 6 апталық режиммен алды. Бұрын АӨФ тежегіштерін немесе АРБ алмаған немесе төмен дозалы (тәулігіне <10 мг эналаприлге баламалы) ем қабылдаған пациенттердің көбі сакубитрил/валсартанның 200 мг дозалық деңгейіне жетті және доза 3 аптамен (73.6%) салыстырғанда 6 апта (84.8%) бойы ұлғайған сәтке осы деңгейде қалды. Жалпы алғанда, 76% пациент емделудегі үзіліссіз немесе дозаны 12 апта ішінде төмендетусіз сакубитрила/валсартанның мақсатты дозасы – тәулігіне екі рет 200 мг-ге жетті және солай қалды. Балалар PANORAMA-HF PANORAMA-HF сол жақ қарыншаның жүйелі систолалық дисфункциясынан (СҚЛФ ≤ 45% немесе жиырылу фракциясы ≤ 22,5%) туындаған жүрек жеткіліксіздігіне шалдыққан 1 айдан < 18 жасқа дейінгі 375 пациент қатысқан 3 фазадағы мульти-ұлттық, рандомизацияланған, салыстырмалы-жасырын зерттеу. Бастапқы мақсат жаһандық рангілік соңғы нүкте негізіндегі емдеудің 52 аптасында жүрек жеткіліксіздігі бар балалардағы эналаприлмен салыстырғанда сакубитрил/валсартанның артықшылығын анықтау болды. Бастапқы жаһандық рангілік соңғы нүкте өлім, өмірлік белсенділікті механикалық қолдаудың басталуы, жедел жүректі ауыстырып салу тізімдеріне енгізу, жүрек жеткіліксіздігінің нашарлауы, функционалдық қабілеттілік көрсеткіштері (NYHA/ROSS баллдары) және пациенттер хабарлаған жүрек жеткіліксіздігінің симптомдары сияқты клиникалық оқиғаларға негізделген пациенттерді (ең нашар нәтижеден жақсы нәтижеге дейін) жіктеу арқылы алынды (пациент жағдайының динамикасын жалпы бағалау шкаласы [PGIS]). Оң жақ қарыншасы немесе бір жақ қарыншасы жүйелі зақымданған пациенттер, сондай-ақ рестриктивті немесе гипертрофиялық кардиомиопатиясы бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Сакубитрил/валсартанның мақсатты демеуші дозасы 1 айдан < 1 жасқа дейінгі балаларда тәулігіне екі рет 2,3 мг/кг және 1 жастан < 18 жасқа дейінгі пациенттерде тәулігіне екі рет 3,1 мг/кг құрады, ең жоғары дозасы тәулігіне екі рет 200 мг. Эналаприлдің мақсатты демеуші дозасы 1 айдан < 1 жасқа дейінгі балаларда тәулігіне екі рет 0,15 мг/кг және 1 жастан < 18 жасқа дейінгі пациенттерде тәулігіне екі рет 0,2 мг/кг құрады, ең жоғары дозасы тәулігіне екі рет 10 мг. Зерттеуге 1 айдан <1 жасқа дейінгі 9 пациент, 1 жастан <2 жасқа дейінгі 61 пациент, 2 жастан <6 жасқа дейінгі 85 пациент және 6 жастан <18 жасқа дейінгі 220 пациент қатысты. Бастапқы деңгейде 15,7% пациентте N NYHA/ROSS бойынша I класс, 69,3 % пациентте — II класс, 14,4 % — III класс және 0,5% — I IV класс болды. СҚЛФ орташа деңгейі 32 % құрады. Көбінесе жүрек жеткіліксіздігінің негізгі себебі кардиомиопатиямен байланысты болды (63,5 %). Зерттеуге енгізілгенге дейін пациенттер ең көп таралған АӨФ/АРБ тежегіштерімен (93 %), бета-блокаторлармен (70 %), альдостерон антагонистерімен (70 %) және диуретиктермен (84%) ем алды. Бастапқы жаһандық рангілік соңғы нүкте үшін Манн — Уитни коэффициенті сакубитрил/валсартанның пайдасына 0,907 (95% СА 0,72, 1,14) болды (4-кестені қараңыз). Сакубитрил/валсартан және эналаприл NYHA/ROSS жіктемесі бойынша қайталама соңғы нүктелерде салыстырмалы клиникалық маңызды жақсартуларды және бастапқы деңгейден PGIS көрсеткіштерінің өзгеруін көрсетті. 52-ші аптада NYHA/ROSS бойынша функционалдық кластағы өзгерістер бастапқы деңгейден төмендегідей болды: 37,7% және 34,0% жақсару; 50,6% және 56,6% өзгеріссіз; сакубитрил/валсартан және эналаприл қабылдаған пациенттердің тиісінше 11,7% және 9,4% нашарлауы. Сол сияқты, бастапқы деңгейден PGIS баллының өзгеруі келесідей болды: 35,5% және 34,8% жақсару; 48,0% және 47,5% өзгеріссіз; сакубитрил/валсартан және эналаприл қабылдаған пациенттердің тиісінше 16,5% және 17,7% нашарлауы. NTprobnp деңгейі екі емдеу тобындағы бастапқы деңгейден айтарлықтай төмендеді. Юперио үшін NTproBNP төмендеу шамасы PARADIGM-HF зерттеуінде жүрек жеткіліксіздігі бар ересек пациенттерде байқалғанға ұқсас болды. Сакубитрил/валсартан біріктірілімі PARADIGM-HF зерттеуінде нәтижелерді жақсартып, NT-proBNP деңгейін төмендеткендіктен, PANORAMAHF зерттеуінде байқалған бастапқы деңгейден симптоматикалық және функционалдық жақсарумен бірге NT-proBNP төмендеуі жүрек жеткіліксіздігі бар балалардағы клиникалық пайда туралы қорытынды жасау үшін ақылға қонымды негіз болып саналды. Осы жас тобындағы сакубитрил/валсартанның тиімділігін бағалау үшін 1 жасқа дейінгі пациенттер өте аз болды. 4-кесте.PANORAMA-HF зерттеуіндегі бастапқы жаһандық рангілік соңғы нүктеге қатысты емдеу әсері Сакубитрил/валсартан N = 187 — Эналаприл N = 188 — Емдеу әсері Бастапқы жаһандық рангілік соңғы нүкте — Қолайлы нәтиже ықтималдығы (%*) — Қолайлы нәтиже ықтималдығы (%*) — Мүмкіндіктер** (95% СА) 52,4 — 47,6 — 0,907 (0,72–1,14) * Қолайлы нәтиже ықтималдығы немесе Манн — Уитни ықтималдығы (Mwp) осы емдеу үшін сакубитрил/валсартан алған пациенттер мен эналаприл қабылдаған пациенттер арасындағы жаһандық рангілік жұптық салыстырулардағы артықшылық пайызы негізінде бағаланды (әрбір анағұрлым жоғары балл бір артықшылық болып саналады, ал әрбір тең балл артықшылықтың жартысы болып саналады). ** Манн — Уитни мүмкіндіктер коэффициенті эналаприл үшін MWP есептік мәні сакубитрил /валсартан үшін MWP есептік мәніне бөлініп, сакубитрил/валсартан пайдасына < 1 және эналаприл пайдасына > 1 коэффициенттері ретінде есептелді.

Дозалау режимі 1-кестеде балалар мен жасөспірімдерге ұсынылған дозалар ұсынылған. Ұсынылған дозаны тәулігіне екі рет ішке қабылдау керек. Дозаны пациент көтере алатын мақсатты дозаға жеткенше 2-4 апта сайын арттыру керек. Ұсынылатын ең төменгі доза 12.5 мг. Дозаларды 12.5 мг және (немесе) 31.25 мг капсулалардың бүтін санының ең жақын біріктіріліміне дейін үлкен немесе кіші бағытта дөңгелектеуге болады. Титрлеу кезеңінде дозаны үлкен немесе кіші бағытта дөңгелектеу кезінде дозаны мақсатты деңгейге дейін біртіндеп ұлғайтуды қамтамасыз ету керек. Дене салмағы 40 кг-нан асатын пациенттерге үлбірлі қабықпен қапталған таблетка түріндегі Юперио® қолдануға болады. 1-кесте. Ұсынылған дозаны титрлеу Пациенттің дене салмағы — Тәулігіне екі рет қабылдау Бастапқы дозаның жартысы* — Бастапқы доза — Аралық доза — Мақсатты доза Дене салмағы 40 кг-нан аз балалар — 0,8 мг/кг# — 1,6 мг/кг# — 2,3 мг/кг# — 3,1 мг/кг# Дене салмағы 40 кг-нан 50 кг-ға дейінгі балалар — 0,8 мг/кг# — 24 мг/26 мг — 49 мг/51 мг — 72 мг/78 мг Дене салмағы кемінде 50 кг балалар — 24 мг/26 мг — 49 мг/51 мг — 72 мг/78 мг — 97 мг/103 мг * Бастапқы дозаның жартысы АӨФ немесе АРБ тежегіштерін қабылдамаған немесе осы препараттардың төмен дозаларын қабылдаған пациенттерге, бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге (шумақтық сүзілістің болжамды жылдамдығы [еШСЖ] < 60 мл/мин/1,73 м2) және бауыр функциясы орташа бұзылған пациенттерге ұсынылады («Пациенттердің арнайы топтары» бөл. қараңыз). # 0,8 мг/кг, 1,6 мг/кг, 2,3 мг/кг және 3,1 мг/кг дозалар үшін сакубитрил мен валсартанның біріктірілген мөлшерін қараңыз, олар түйіршіктер түрінде қабылданады. Қазіргі уақытта АӨФ немесе АРБ тежегіштерін қабылдамайтын немесе оларды төмен дозада қабылдайтын пациенттер үшін бастапқы дозаның жартысын қабылдау ұсынылады. Дене салмағы 40 кг-нан 50 кг-ға дейінгі балалар үшін тәулігіне екі рет (түйіршік түрінде) 0,8 мг/кг бастапқы доза ұсынылады. Қабылдау басталғаннан кейін доза 1-кестеде ұсынылған титрлеуге сәйкес стандартты бастапқы дозаға дейін көтеріледі және 3-4 апта сайын түзетіледі. Мысалы, дене салмағы 25 кг, бұрын АӨФ тежегіштерін қабылдамаған балада қабылдауды тәулігіне екі рет түйіршіктер түрінде 20 мг (25 кг × 0,8 мг/кг) сәйкес келетін стандартты бастапқы дозаның жартысынан бастау керек. Бүтін капсулалардың ең жақын санына дейін дөңгелектенгеннен кейін, бұл тәулігіне екі рет 12.5 мг сакубитрил/валсартанның 2 капсуласына сәйкес келеді. Қан сарысуындағы калий деңгейі > 5,3 ммоль/л немесе систолалық артериялық қысым (САҚ) < 5-ші процентильді пациенттерде пациенттің жасына қарай емдеуді бастау ұсынылмайды. Егер пациенттерде төзімсіздік пайда болса (пациенттің жасы үшін ≤ 5-ші процентильді САҚ, клиникалық айқын гипотензия, гиперкалиемия, бүйрек функциясының бұзылуы), біріктірілген емді түзету немесе дозаны уақытша төмендету немесе Юперио® препаратымен емдеуді тоқтату ұсынылады. Жалпы мәліметтер Юперио® препараты АӨФ немесе АРБ тежегішімен бірге қолданылмауы тиіс. Ангионевроздық ісінудің потенциалды қаупі бар болғандықтан, АӨФ тежегішімен бір мезгілде қолданған кезде, егер АӨФ тежегіші тоқтатылған сәттен кем дегенде 36 сағат өтпейінше препаратты қолдануға болмайды. Юперио® препаратының құрамындағы валсартанның басқа таблетка түріндегі дәрілік түрлер құрамындағы валсартанмен салыстырғанда биожетімділігі жоғарырақ. Егер пациент препаратты қабылдауды өткізіп алса, келесі доза белгіленген уақытта қабылданады. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Юперио® препаратын 1 жасқа дейінгі балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Бауыр функциясы ауыр дәрежедегі бұзылған (Чайлд-Пью жүйесі бойынша жіктемесі А класы) пациенттер үшін Юперио® препаратының дозасын түзету қажет емес. Бауыр функциясы орташа бұзылған (Чайлд-Пью жүйесі бойынша жіктемесі В класы) немесе АСТ/АЛТ көрсеткіштері қалыптың жоғарғы шегінен екі есе жоғары пациенттерде қолданудың шағын клиникалық тәжірибесі бар. Юперио® препаратын пациенттердің осы санатында сақтықпен қолдану керек; бастапқы дозаның жартысын қабылдау ұсынылады. Дене салмағы 40 кг-нан 50 кг-ға дейінгі балалар үшін тәулігіне екі рет 0,8 мг/кг бастапқы доза ұсынылады. Қабылдау басталғаннан кейін доза 2-4 апта сайын ұсынылған титрлеу схемасына сәйкес жоғарылайды. Юперио® препаратын ауыр бауыр жеткіліксіздігінде, бауырдың билиарлы циррозында немесе холестазда қолдануға болмайды (Чайлд-Пью жүйесі бойынша жіктемесі С класы). Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек функциясы жеңіл дәрежеде бұзылған (есептік шумақтық сүзіліс жылдамдығы (еШСЖ) 60-90 мл/мин/1.73 м2) пациенттер үшін дозаны түзету талап етілмейді. Бастапқы дозаның жартысы бүйрек функциясы орташа айқын бұзылған (еШСЖ 30-60 мл/мин/1.73 м2) пациенттерге ұсынылады. Бүйрек функциясы ауыр бұзылған (еШСЖ < 30 мл/мин/1.73 м2) пациенттерде препаратты қолданудың шектеулі клиникалық тәжірибесіне байланысты Юперио® препаратын сақтықпен, бастапқы дозаның жартысын тағайындау ұсынылады. Дене салмағы 40 кг-нан 50 кг-ға дейінгі балалар үшін тәулігіне екі рет 0,8 мг/кг бастапқы доза ұсынылады. Қабылдау басталғаннан кейін доза 2-4 апта сайын ұсынылған титрлеу схемасына сәйкес жоғарылайды. Юперио® препаратын қолдану тәжірибесі бүйрек ауруының терминалдық сатыдағы пациенттерде жоқ және бұл жағдайда препаратты қабылдау ұсынылмайды. Енгізу жолы және тәсілі Пероральді. Юперио® түйіршіктері келесідей қолданылады: капсуланы ашып, оның ішіндегсін аз мөлшерде жұмсақ тағамға құйыңыз (1-2 шай қасық). Түйіршік қосылған тағамды дереу тұтыну керек. Пациенттер қажетті дозаларға жету үшін 12.5 мг (ақ қалпақшасы бар) немесе 31.25 мг (сары қалпақшасы бар) капсулаларды немесе екі түрдегі капсулаларды пайдалана алады. Капсуланы жұтуға болмайды. Қолданғаннан кейін бос қабықтарды тастау керек. Оларды жұтуға болмайды. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Юперио® препаратын қабылдау уақыты тамақ ішу уақытына тәуелді емес. Емдеу ұзақтығы Емдеуші дәрігер анықтайды Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алған кезде қажетті шаралар Егер пациент препаратты қабылдауды өткізіп алса, келесі доза белгіленген уақытта қабылданады. Тоқтату симптомдары қаупінің болуына нұсқау Қатысты емес Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Егер дәрілік препаратты қолдану әдісіне қатысты сұрақтар туындаса, емдеуші дәрігермен кеңесу керек.

- әсер етуші заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - ангиотензин өзгертуші фермент (АӨФ) тежегіштерімен бір мезгілде қолдану. Егер АӨФ тежегішін тоқтатқан сәттен бері 36 сағат өтпесе, Юперио® препаратын қабылдауға болмайды - анамнезде мұның алдында АӨФ тежегіштерін немесе АРБ қолдану аясындағы ангионевроздық ісінудің болуы - тұқым қуалайтын немесе идиопатиялық ангионевроздық ісіну - қант диабеті бар пациенттерде немесе бүйрек функциясы бұзылған (еШСЖ <60 мл/мин / 1.73 м2) пациенттерде құрамында алискирен бар дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану - бауыр функциясының ауыр дәрежеде бұзылуы, билиарлы цирроз және холестаз - жүктіліктің екінші және үшінші триместрлері

Өте жиі - гиперкалиемия* - гипотензия* - бүйрек функциясының бұзылуы* Жиі - анемия - гипокалиемия - гипогликемия - бас айналуы - бас ауыруы - естен тану (синкопе) - вертиго - ортостаздық гипотензия - жөтел - диарея - жүрек айнуы - гастрит - бүйрек жеткіліксіздігі (соның ішінде жедел бүйрек жеткіліксіздігі) - қажығыштық - астения Жиі емес - аса жоғары сезімталдық - гипонатриемия - постуральді бас айналу - қышыну - бөртпе - ангионевроздық ісіну* Сирек - елестеу** - ұйқының бұзылуы Өте сирек - паранойя - ішектің ангионевроздық ісінуі: іштің ауыруы, жүрек айнуы, құсу және диарея сияқты симптомдармен көрінетін ішектің ісінуі Белгісіз (қолда бар деректер негізінде жиілігін анықтау мүмкін емес): - кенеттен пайда болатын еріксіз бұлшықет тартылуы (миоклонус) *жеке жағымсыз құбылыстардың сипаттамасын қараңыз **соның ішінде естуге және көруге қатысты елестеу Жекелеген жағымсыз құбылыстардың сипаттамасы Ангионевроздық ісіну Юперио® препаратын қабылдаған пациенттерде ангионевроздық ісіну дамығаны хабарланды. PARADIGM-HF зерттеуінде ангионевроздық ісіну эналаприлді қабылдаған 0.2% пациенттермен салыстырғанда, Юперио® препартын қабылдаған 0.5% пациенттерде пайда болды. Ангионевроздық ісіну дамуының ең жоғары жиілігі Юперио® препаратын (2.4%) және эналаприл (0.5%) қабылдаған қара нәсілді пациенттерде байқалды. Гиперкалиемия және сарысулық калий PARADIGM-HF зерттеуі кезінде гиперкалиемия және >5.4 ммоль/л сарысулық калий концентрациялары тиісінше Юперио® препаратын қабылдаған 11.6% және 19.7% пациенттерде және эналаприл қабылдаған14.0% және 21.1% пациенттерде байқалды. Артериялық қысым PARADIGM-HF зерттеуі кезінде, гипотензия және клиникалық мәні бар төмен систолалық қан қысымы (<90 мм сын.бағ. және бастапқы көрсеткіштерден >20 мм сын.бағ. төмендеуі) тиісінше Юперио® препаратын қабылдаған 17.6% және 4.76% пациенттерде, және эналаприл қабылдаған 11.9% және 2.67% пациенттерде байқалды. Бүйрек функциясының бұзылуы PARADIGM-HF зерттеуі кезінде бүйрек функциясының бұзылуы Юперио® препаратын қабылдаған 10.1% пациенттерде және эналаприл қабылдаған 11.5% пациенттерде дамыды. Балалар PANORAMA-HF зерттеуінде Юперио® препаратының қауіпсіздігі эналаприлмен салыстырғанда 1 айдан < 18 жасқа дейінгі балаларда жүрек жеткіліксіздігінің (ЖЖ) 375 жағдайында рандомизацияланған, белсенді бақыланатын 52 апталық сынақта бағаланды. Юперио® препаратымен емделген 1 айдан < 18 жасқа дейінгі балаларда байқалған қауіпсіздік бейіні ересек пациенттерде байқалған қауіпсіздік бейініне ұқсас болды. 1 айдан < 1 жасқа дейінгі пациенттерде қолдану қауіпсіздігі жөніндегі деректер шектеулі. Орташа дәрежеде бауыр функциясы бұзылған немесе орташа және ауыр дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған балаларда қолдану қауіпсіздігі туралы деректер шектеулі. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Юперио® препаратымен адамның артық дозалануы туралы мәліметтер жеткіліксіз. Зерттеудегі дені сау еріктілерде 583 мг сакубитрил / 617 мг валсартан дозада препаратты бір рет қолдану және 437 мг сакубитрил / 463 мг валсартан (14 күн) дозасында көп рет қолдану жақсы жағымдылықпен қатар жүрді. Артық дозаланудың ең ықтимал симптомы Юперио® препаратының гипертензияға қарсы әсерінен болатын гипотензия болып табылады. Бұл жағдайда симптоматикалық емдеу ұсынылады. Қан плазмасы ақуыздарымен жоғары байланысуы салдарынан дәрілік препаратты гемодиализ кезінде шығарудың ықтималдығы аз.

Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің қосарлы блокадасы (РААЖ) Юперио® препаратының АӨФ тежегіштерімен біріктірілімі ангионевроздық ісіну қаупінің жоғарылауына байланысты қодануға болмайды. АӨФ тежегішінің дозасын соңғы қабылдаған сәттен кейін 36 сағат өтпейінше Юперио® препаратын қабылдауға болмайды. Юперио® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін, АӨФ тежегіштерін қабылдау Юперио® препаратының соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 36 сағаттан ерте басталмауы тиіс. Юперио® препаратын рениннің тікелей тежегіштерімен, атап айтқанда алискиренмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Құрамында алискирен бар препараттармен Юперио® препаратының біріктірілімі қант диабеті бар немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде қарсы көрсетілімдер болып табылады (еШСЖ <60 мл/мин/1.73 м2). Юперио® препаратының құрамында валсартан бар, сол себептен, құрамында АРБ бар басқа дәрілік препараттармен бірге қолданылмауы тиіс. Гипотензия Егер САҚ ересек пациенттерде ≥ 100 мм сын. бағ. құрамаса немесе балаларда тиісті жастағы САҚ ≥ 5-процентильді болмаса, емдеуді бастамау керек. САҚ осы мәндерден төмен пациенттер зерттелмеген. Юперио® препаратын клиникалық зерттеулер кезінде қабылдаған пациенттерде, әсіресе ≥ 65 жастағы пациенттерде, бүйрек ауруы бар пациенттерде және САҚ төмен (<112 мм сын.бағ.) ересек пациенттерде симптоматикалық гипотензия жағдайлары туралы хабарланды. Емнің бастапқы сатысында немесе Юперио® препаратының дозасын титрлеу кезінде артериялық қысым жоспарлы түрде бақылануы тиіс. Гипотензия дамыған жағдайда дозаны уақытша төмендету немесе Юперио® препаратымен емдеуді тоқтату ұсынылады. Диуретиктердің, қатар жүретін гипертензияға қарсы дәрілердің дозасын түзету қажеттігін ескеру, сондай-ақ гипотензияның басқа да себептерін (мысалы, гиповолемия) назарда ұстау керек. Симптоматикалық гипотензияның пайда болу ықтималдығы, әдетте, гиповолемиясы бар пациенттерде жоғары, ол диуретикалық дәрілерді бір мезгілде қолданудан, тұзы аз диетадан, диареяның немесе құсудың болуынан туындауы мүмкін. Қандағы натрий деңгейінің және/немесе айналымдағы қан көлемінің (АҚК) төмендеуі, егер бұл АҚК шамадан асып кету қаупіне әкелмесе, Юперио® препаратымен емді бастағанға дейін жөнделуі тиіс. Бүйрек функциясының бұзылуы Жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді тексеру әрқашанда бүйрек функциясын бағалауды қамтуы тиіс. Бүйрек функциясы ауырлығы жеңіл және орташа дәрежеде бұзылған пациенттер гипотензияның даму қаупіне көбірек дәрежеде бейім болады. Препаратты бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде (еШСЖ<30 мл/мин/1.73м2) қолданудың клиникалық тәжірибесі өте шектеулі, бұл пациенттер гипотензияның жоғары даму қаупіне ұшырайды. Юперио® препаратын бүйрек функциясы бұзылуының терминальді сатысындағы пациенттерде қолдану тәжірибесі жоқ, препаратты мұндай жағдайда қолдану ұсынылмайды. Бүйрек функциясының нашарлауы Юперио® препаратын қолдану бүйрек функциясының нашарлауына әкелуі мүмкін. Қауіп одан әрі дегидратацияда немесе қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП) бір мезгілде қолданғанда жоғарылауы мүмкін. Бүйрек функциясының клиникалық мәні бар нашарлау жағдайында препараттың дозасын азайту мәселесін қарастыру керек. Гиперкалиемия Ересек пациенттерде сарысулық калий деңгейі >5,4 ммоль/л және балаларда > 5,3 ммоль/л болса, емдеуді бастамау керек. Юперио® препаратымен емдеу гиперкалиемияның даму қаупін арттыруы мүмкін, гипокалиемияның да пайда болуы мүмкін. Сарысудағы калий деңгейін әсіресе бүйрек функциясының бұзылуы, қант диабеті немесе гипоальдостеронизм, немесе калий құрамы жоғары диета, сондай-ақ минералокортикоидтардың антагонистерін қабылдау сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде тұрақты бақылау ұсынылады. Клиникалық мәні бар гиперкалиемия дамыған жағдайда қатар жүретін препараттардың дозасын түзету, не болмаса дозаны уақытша төмендету немесе емді тоқтату ұсынылады. Егер сарысулық калий деңгейі >5.4 ммоль/л болса, емді тоқтату мәселесін қарастырған жөн. Ангионевроздық ісіну Юперио® препаратын қолдану аясында ангионевроздық ісінудің даму жағдайлары байқалды. Ангионевроздық ісіну пайда болғанда Юперио® препаратын дереу тоқтату және тиісті ем тағайындап, пайда болған симптомдар толық әрі біржола басылғанға дейін пациентті бақылау қажет. Препаратты қайталап пайдалануға болмайды. Ісіну бетке және ерінге ғана таралған, ангионевроздық ісіну расталған жағдайларында, бұл жай-күй, әдетте, араласусыз-ақ жөнге келген, дегенмен антигистаминдік дәрілерді қолдану симптомдардың жеңілдеуіне ықпал етеді. Тамақтың ісінуімен қатар жүрген ангионевроздық ісіну өліммен аяқталуы мүмкін. Ісіну тілге, дауыс қатпарларына немесе көмейге таралған жағдайда тыныс жолдарының обструкциясына әкеліп соғуы мүмкін, дереу тиісті емді бастау керек, мысалы адреналиннің 1 мг/1 мл (0,3 - 0,5 мл) ерітіндісін енгізу, және/немесе тыныс жолдарының өткізгіштігін қамтамасыз ету. Анамнезінде ангионевроздық ісіну болған пациенттер зерттелген жоқ. Олар ангионевроздық ісінудің жоғары қаупіне бейім болуы мүмкін болғандықтан, пациенттердің бұл санатында Юперио® препаратын аса сақтықпен тағайындаған жөн. Юперио® препаратын анамнезінде АӨФ тежегішін немесе АРБ қолдану аясындағы ангионевроздық ісіну немесе тұқым қуалайтын немесе идиопатиялық ангионевроздық ісіну бар пациенттерге қолдануға болмайды. Қара нәсілді пациенттер ангионевроздық ісінудің даму қаупіне көбірек дәрежеде бейім. Бүйрек артериясының стенозы бар пациенттер Юперио® препараты бүйрек артериясының бір жақты немесе екі жақты стенозы бар пациенттерде қан сарысуындағы мочевина мен креатинин концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Бүйрек артериясының стенозы бар пациенттерде препаратты сақтықпен, бүйрек функциясын тұрақты бақылай отырып қолдану керек. NYHA бойынша IV функционалдық кластағы пациенттер NYHA бойынша IV функционалдық кластағы пациенттерде Юперио® препаратын қолданған кезде сақ болу қажет, өйткені пациенттердің бұл санатында клиникалық қолдану туралы мәліметтер шектеулі. В типтегі натрийуретикалық пептид (BNP) BNP Юперио® препаратын қабылдаған пациенттерде жүрек жеткіліксіздігінің лайықты биомаркері болып табылмайды, өйткені ол неприлизин субстратына жатады. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Препаратты бауыр функциясы ауырлығы орташа дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью бойынша В класы) немесе АСТ/АЛТ мәндері жоғары қалып шегінен екі есе асатын пациенттерде клиникалық қолданудың шектеулі тәжірибесі бар. Бұл санаттағы пациенттер препараттың әсеріне көбірек бейім, және олар үшін қауіпсіздік дәрежесі анықталмаған. Осының салдарынан препаратты осы пациенттерге сақтықпен тағайындау қажет. Юперио® препараты бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью бойынша С класы), билиарлы бауыр циррозы немесе холестазы бар пациенттерге қолдануға болмайды. Психиканың бұзылуы Юперио® препаратын қолданумен байланысты психотикалық оқиғалар контексінде елестеу, паранойия және ұйқының бұзылуы сияқты психиатриялық құбылыстар болды. Егер пациентте осындай құбылыстар пайда болса, Юперио® препаратымен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Натрий Юперио® препаратының құрамында 200 мг дозада 1 ммоль натрийден (23 мг) аз, яғни іс жүзінде натрийсіз. Арнайы ескертулер Жүктілік Юперио® препаратын жүктіліктің бірінші триместрінде қолдану ұсынылмайды. Препаратты жүктіліктің екінші және үшінші триместрлерінде қолдануға болмайды. Валсартан Жүктіліктің бірінші триместрі кезінде АӨФ тежегіштерінің әсерінен кейін тератогенділік қаупіне қатысты эпидемиологиялық дәлелдер түпкілікті емес; дегенмен, қауіптің аздаған жоғарылауын жоққа шығаруға болмайды. АРБ байланысты қауіпке қатысты бақыланатын эпидемиологиялық деректердің болмауына қарамастан, осыған ұқсас қауіптер дәрілік препараттардың осы класы үшін болуы мүмкін. АРБ емін жалғастыру қажет болатын жағдайлардан басқа, жүктілікті жоспарлап жүрген пациенттерді жүктілік кезінде қолдануға арналған қауіпсіздік бейіні тексерілген альтернативті гипертензияға қарсы препараттарға ауыстыру қажет. АРБ препараттарымен емдеуді жүктілік басталғаннан кейін бірден тоқтату керек, қажет болғанда альтернативті терапия тағайындалады. Екінші және үшінші триместр кезінде АРБ емдеу фетоуыттылыққа (бүйрек функциясының төмендеуі, олигогидрамнион, бассүйек сүйектенуінің баяулауы) және неонатальді уыттылыққа (бүйрек жеткіліксіздігі, гипотензия, гиперкалиемия) түрткі болатыны белгілі. Егер АРБ әсері жүктіліктің екінші триместрінен бастап орын алса, бүйрекке және бассүйек жағдайына ультрадыбыстық тексеру жүргізу ұсынылады. Аналары АРБ қабылдаған нәрестелер гипотензияға қатысты мұқият бақылануы қажет. Сакубитрил Сакубитрилді жүкті әйелдерде қолдану туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті уыттылықты анықтады. Сакубитрил/валсартан Жүкті әйелдерде Юперио® препаратын қолдану туралы деректер жоқ. Юперио® препаратын жануарларға қолдану арқылы жүргізілген зерттеулер репродуктивті уыттылықты анықтады. Бала емізу Шектеулі деректер Юперио® препараты емшек сүтімен өте аз мөлшерде бөлінетінін көрсетеді. Сакубитрил/валсартанның жаңа туған нәрестелерге әсері туралы ақпарат жеткіліксіз. Емшектегі жаңа туған балаларда жағымсыз реакциялардың потенциалды даму қаупіне байланысты емшек емізу кезінде препаратты қолданбаған жөн. Репродуктивті функция Юперио® препаратының адамның репродуктивті функциясына әсері туралы деректер жоқ. Препаратты еркек және ұрғашы егеуқұйрықтарда зерттеу кезінде репродуктивті функциясының зақымдануы анықталған жоқ. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Юперио® препараты көлік құралдарын және механизмдерді басқару қабілетіне аз әсер етеді. Бас айналуы немесе қатты қажу мүмкін болғандықтан, көлік жүргізу немесе механизмдермен жұмыс істеу кезінде сақ болу керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Қарсы көрсетілген өзара әрекеттесулер Ангиотензин өзгертуші фермент (АӨФ) тежегіштері Юперио® препаратын АӨФ тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені неприлизинді (NEP) және АӨФ бір мезгілде тежеу ангионевроздық ісінудің даму қаупін арттырады. Юперио® препаратымен емдеуді АӨФ тежегішін қабылдаудың соңғы дозасынан кейін 36 сағаттан соң ғана бастау қажет. АӨФ тежегіштерімен Терапия Юперио® препаратының соңғы дозасынан кейін 36 сағаттан ерте басталмауы тиіс. Алискирен Қант диабеті бар пациенттерге және бүйрек функциясы бұзылған (еШСЖ <60 мл/мин/1.73 м2) пациенттерге Юперио® препаратын құрамында алискирен бар дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды. Юперио® препаратының және алискирен сияқты тікелей ренин тежегіштерінің біріктірілімі ұсынылмайды. Юперио® препараты мен алискиреннің біріктірілімі гипотензия, гиперкалиемия және бүйрек функциясының төмендеуі (жедел бүйрек жеткіліксіздігін қоса) сияқты жағымсыз реакциялар жиілігінің жоғарылауымен потенциалды байланысты болады. Үйлестіріп қолдану қолайсыздыққа әкелетін өзара әрекеттесулер Юперио® препаратының құрамында валсартан бар, сол себептен, құрамында АРБ бар басқа препараттармен бірге қолданылмауы тиіс. Сақтық шараларын қабылдауды керек ететін өзара әрекеттесулер OATP1B1 және OATP1B3 субстраттары, мысалы, статиндер In vitro мәліметтер сакубитрилдің OATP1B1 және OATP1B3 тасымалдаушыларын тежейтінін көрсетеді. Соның нәтижесінде, Юперио® препараты OATP1В1 және OATP1B3 субстраттарының, атап айтқанда статиндердің жүйелі экспозициясын ұлғайтуы мүмкін. Юперио® препаратын бір мезгілде қолдану аторвастатиннің және оның метаболиттерінің Сmax 2 есе және AUC 1,3 есе ұлғайтты. Осылайша, Юперио® препаратын статиндермен бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек. Симвастатин мен Юперио® препаратын бір мезгілде тағайындағанда дәрілік заттардың арасында клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесу байқалмады. Силденафилді қоса, фосфодиэстераза 5 тежегіштері Юперио® препаратын (тепе-тең концентрацияға жеткенге дейін) алатын гипертензиясы бар пациенттерде силденафилдің бір реттік дозасын қолдану монотерапияда Юперио® препаратын қолданумен салыстырғанда гипертензияға қарсы әсерді анағұрлым күшейтті. Сол себептен, Юперио® препаратын қабылдайтын пациенттерде силденафилді немесе басқа 5-типті фосфодиэстераза тежегішін сақтықпен қолдану керек. Калий Калий жинақтаушы диуретиктерді (триамтерен, амилорид), минералокортикоидтердің антагонистерін (мысалы, спиронолактон, эплеренон), калий қоспаларын немесе құрамында калий бар ас тұзы алмастырғыштарын, немесе басқа препараттарды (мысалы, гепарин) бір мезгілде қолдану сарысудағы калий деңгейінің және сарысулық креатинин деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Юперио® препараты осы препараттармен бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде қан сарысуындағы калий құрамын тұрақты бақылап отыру ұсынылады. Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) іріктелген тежегіштерін қоса, қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП) Егде жастағы пациенттерде, гиповолемиясы бар пациенттерде (диуретиктерді қабылдайтындарды қоса), немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде, Юперио® препараты және ҚҚСП бір мезгілде қолдану бүйрек функциясының нашарлау қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Осыған байланысты ҚҚСП бір мезгілде Юперио® препаратын алатын пациенттерде осындай емдеу сызбасын тағайындаған кезде және ол өзгерген жағдайда бүйрек функциясын бақылау ұсынылады. Литий препараттары Литийді және АӨФ тежегіштерін немесе Юперио® препаратын қоса, ангиотензин II рецепторларының антагонистерін бір мезгілде қолданған кезде сарысудағы литий концентрациясының қайтымды жоғарылауы және уыттылығы туралы мәлімделді. Демек, бұл препараттардың біріктірілімі ұсынылмайды. Бұл біріктірілімді қолдану қажет болғанда сарысудағы литий деңгейіне мұқият мониторинг қажет. Диуретиктерді қолданған кезде литийдің уытты әсер ету қаупі ұлғаюы мүмкін. Фуросемид Юперио® препараты мен фуросемидті бір мезгілде қолдану Юперио® препаратын фармакокинетикасына ықпал етпейді, бірақ фуросемидтің Cmax және AUC тиісінше 50% және 28% қысқартады. Несеп көлемі айтарлықтай өзгермегенімен, натрийдің несеппен бөлініп шығуы үйлестіріп қолданудан кейін 4 және 24 сағат ішінде қысқарды. Фуросемидтің орташа тәуліктік дозасы PARADIGM-HF зерттеудің соңына дейін Юперио® препаратын қабылдаған пациенттерде бастапқы дозамен салыстырғанда өзгерген жоқ. Нитраттар, мысалы, нитроглицерин Юперио® препараты мен қан қысымын төмендету үшін вена ішіне енгізілген нитроглицериннің арасындағы дәрілік өзара әрекеттесу байқалған жоқ. Нитроглицеринді және Юперио® препаратын бір мезгілде қолдану нитроглицеринді монотерапияда қолданумен салыстырғанда жүректің жиырылу жиілігіндегі минутына 5 рет соғу айырмашылығымен қатар жүрді. Жүректің жиырылу жиілігіне осы сияқты ықпал ету Юперио® препаратын сублингвальді, пероральді немесе трансдермальді нитраттармен бірге қабылдаған жағдайларда да орын алуы мүмкін. Жалпы алғанда дозаны түзету қажет емес. ОАТР және MRP2 транспортерлері Сакубитрилдің белсенді метаболиті (LBQ657) және валсартан OATP1B1, OATP1B3, OAT1 және OAT3 субстраттары болып табылады; валсартан – сонымен қатар MRP2 субстраты. Осылайша, Юперио® препаратын OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (мысалы, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (мысалы, тенофовир, цидофовир) немесе MRP2 (мысалы, ритонавир) тежегіштерімен бір мезгілде қолдану LBQ657 немесе валсартанның жүйелі экспозициясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Юперио® препаратын және аталған препараттар тобын бірге қолдануды бастағанда және аяқтаған сәтте сақтық таныту керек. Метформин Юперио® препараты мен метформинді бір мезгілде қолдану метформиннің Cmax және AUC 23% төмендеуіне әкелді. Бұл деректердің клиникалық маңыздылығы белгісіз. Сондықтан, метформин қабылдайтын пациенттерде Юперио® препаратымен емдеуді бастағанға дейін олардың клиникалық жай-күйіне баға беру қажет. Елеусіз өзара әрекеттесулер Юперио® препараты мен дигоксинді, варфаринді, гидрохлоротиазидті, амлодипинді, омепразолды, карведилолды немесе левоноргестрел/этинилэстрадиол біріктірілімімен қолданғанда клиникалық елеулі дәрілік өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, 25оС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Ылғалдан қорғалған жерде сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!