Адваграф® капсулы 0.5 мг

Одна капсула содержит: активное вещество - такролимус, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг (в виде такролимуса моногидрата 0.51 мг, 1.02 мг, 5.10 мг); вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат; оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат чернила Opaсode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза, спирт SDA3 (этанол, метанол)*, н-бутанол* * - вещества, улетучивающиеся в процессе производства Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с крышечкой бледно-желтого цвета и маркировкой красного цвета «0.5 mg», с корпусом оранжевого цвета и маркировкой «647» красного цвета (для дозировки 0.5 мг). Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с крышечкой белого цвета и маркировкой «1 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой «677» красного цвета (для дозировки 1 мг). Твердые желатиновые капсулы размером № 0, с крышечкой серовато-красного цвета и маркировкой «5 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой «687» красного цвета (для дозировки 5 мг). Содержимое капсул – порошок белого цвета.

- предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов; - лечение отторжения аллотрансплантата резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии

Механизм действия На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных путей сигнальной трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы генов лимфокинов. Такролимус является крайне высокоактивным иммунодепрессантом, и его активность была доказана в экспериментах in vitro и in vivo. В частности, такролимус подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата. Такролимус подавляет активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкин-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2. Фармакодинамические эффекты Результаты клинических исследований с применением такролимуса Адваграф один раз в сутки Трансплантация печени Эффективность и безопасность препаратов Адваграф и Програф, оба в комбинации с кортикостероидами, сравнивали на популяции пациентов с пересаженной печенью de novo (n=471). Частота подтвержденного биопсией острого отторжения в первые 24 недели после трансплантации составила 32,6 % в группе лекарственного препарата Адваграф (N=237) и 29,3 % в группе лекарственного препарата Програф (N=234). Различие между видами лечения (Адваграф – Програф) составило 3,3 % (95 % доверительный интервал [-5,7 %, 12,3 %]). Показатель 12месячной выживаемости пациентов был равен 89,2 % в группе лекарственного препарата Адваграф и 90,8 % - в группе лекарственного препарата Програф; 25 пациентов, получавших лекарственный препарат Адваграф, умерли (14 женщин, 11 мужчин), в группе лекарственного препарата Програф умерло 24 пациента (5 женщин, 19 мужчин). 12-месячная выживаемость трансплантата составила 85,3 % для лекарственного препарата Адваграф и 85,6 % - для лекарственного препарата Програф. Трансплантация почки Эффективность и безопасность лекарственных препаратов Адваграф и Програф, оба в комбинации с микофенолата мофетилом (ММФ) и кортикостероидами, сравнивали на 667 пациентах с пересадкой почки de novo. Частота подтвержденного биопсией острого отторжения в первые 24 недели после трансплантации составила 18,6 % в группе лекарственного препарата Адваграф (N=331) и 14,9 % в группе препарата Програф (N=336). Различие между методами лечения (Адваграф-Програф) составило 3,8 % (95 % доверительный интервал [-2,1 %, 9,6 %]). Показатель 12-месячной выживаемости достиг 96,9 % в группе лекарственного препарата Адваграф и 97,5 % в группе лекарственного препарата Програф; 10 пациентов, получавших Адваграф, умерли (3 женщины, 7 мужчин), в группе препарата Програф умерло 8 пациентов (3 женщины, 5 мужчин). 12-месячная выживаемость пересаженного органа (трансплантата) составила 91,5 % для лекарственного препарата Адваграф и 92,8 % для лекарственного препарата Програф. Эффективность и безопасность лекарственных препаратов Програф, циклоспорин и Адваграф в комбинации с индукцией антител базиликсимабом, ММФ и кортикостероидами сравнили на популяции 638 реципиентов трансплантата почки de novo. Частота неэффективности лечения по прошествии 12 месяцев (смерть, отторжение трансплантата, подтвержденное биопсией острое отторжение или потеря контакта с пациентом) составила 14,0 % в группе лекарственного препарата Адваграф (N=214), 15,1 % - в группе препарата Програф (N=212) и 17,0 % - в группе циклоспорина (N=212). Различие между методами лечения составило -3,0 % (Адваграф-циклоспорин) (95,2 % доверительный интервал [-9,9 %, 4,0 %]) для лекарственного препарата Адваграф по сравнению с циклоспорином и -1,9 % (Програф-циклоспорин) (95,2 % доверительный интервал [-8,9 %, 5,2 %]) для лекарственного препарата Програф по сравнению с циклоспорином. Показатель 12-месячной выживаемости пациентов был равен 98,6 % в группе лекарственного препарата Адваграф, 97,5 % - в группе препарата Програф и 97,6 % - в группе циклоспорина; 3 пациента, получавших Адваграф, умерли (все мужчины), в группе лекарственного препарата Програф умерло 10 пациентов (3 женщины, 7 мужчин), а в группе циклоспорина умерло 6 пациентов (3 женщины, 3 мужчины). 12-месячная выживаемость трансплантата составила 96,7 % в группе лечения лекарственным препаратом Адваграф, 92,9 % - в группе лечения лекарственным препаратом Програф и 95,7 % в группе лечения циклоспорином. Клиническая эффективность и безопасность лекарственного препарата Програф в капсулах при приеме два раза в сутки при первичной трансплантации органа В проспективных исследованиях применение препарата Програф внутрь в качестве первичного иммунодепрессанта было изучено примерно на 175 пациентах после трансплантации легких, на 475 пациентах после трансплантации поджелудочной железы и на 630 пациентах после трансплантации кишечника. В целом, профиль безопасности лекарственного препарата Програф для приема внутрь в этих опубликованных исследованиях был аналогичен профилю, выявленному в крупномасштабных исследованиях, в которых лекарственный препарат Програф применяли в качестве первичной терапии при трансплантации печени, почек и сердца. Ниже кратко представлены результаты оценки эффективности в наиболее крупномасштабных исследованиях при применении по каждому показанию. Трансплантация легкого В промежуточном анализе недавно проведенного многоцентрового исследования лекарственного препарата Програф для приема внутрь были рассмотрены 110 пациентов, рандомизированных в соотношении 1:1 в группу лечения такролимусом и группу лечения циклоспорином. Терапию такролимусом начинали в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,01 - 0,03 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0,05 - 0,3 мг/кг/сутки. У пациентов группы такролимуса по сравнению с пациентами группы циклоспорина в первый год после проведения трансплантации была отмечена более низкая частота развития эпизодов острого отторжения (11,5 % по сравнению с 22,6 %) и более низкая частота развития хронического отторжения, синдрома облитерирующего бронхиолита (2,86 % по сравнению с 8,57 %). Коэффициент выживаемости в течение 1 года составлял 80,8 % в группе такролимуса и 83 % - в группе циклоспорина. В другое рандомизированное исследование было включено 66 пациентов, получавших такролимус, и 67 пациентов, получавших циклоспорин. Терапия такролимусом была начата в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,025 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0,15 мг/кг/сутки с последующей коррекцией дозы до достижения целевых минимальных концентраций 10 - 20 нг/мл. Коэффициент выживаемости пациентов в течение 1 года составил 83 % в группе такролимуса и 71 % в группе циклоспорина, коэффициент выживаемости в течение 2 лет составил 76 % и 66 %, соответственно. Число эпизодов острого отторжения на 100 пациенто-дней было меньше в группе такролимуса (0,85 эпизода) по сравнению с таковой в группе циклоспорина (1,09 эпизода). Облитерирующий бронхиолит развился у 21,7 % пациентов в группе такролимуса и у 38,0 % пациентов в группе циклоспорина (р=0,025). Значительно большему числу пациентов, получавших циклоспорин (n=13), потребовался переход на терапию такролимусом по сравнению с пациентами, получавшими такролимус (n=2), которые нуждались в переходе на терапию циклоспорином (р=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). В дополнительном двухцентровом исследовании 26 пациентов были рандомизированы в группу такролимуса, а 24 пациента - в группу циклоспорина. Терапия такролимусом была начата в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,05 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0,1-0,3 мг/кг/сутки с последующей коррекцией дозы до достижения целевой минимальной концентрации 12-15 нг/мл. Коэффициент выживаемости в течение 1 года составил 73,1 % в группе такролимуса и 79,2 % в группе циклоспорина. Доля пациентов с отсутствием острого отторжения была выше в группе такролимуса через 6 месяцев (57,7 % по сравнению с 45,8 %) и через 1 год после трансплантации легкого (50 % по сравнению с 33,3 %). В трех исследованиях были продемонстрированы сходные коэффициенты выживаемости. Частота развития острого отторжения была численно ниже при применении такролимуса во всех трех исследованиях, и в одном исследовании была отмечена значимо более низкая частота развития синдрома облитерирующего бронхиолита при применении такролимуса. Трансплантация поджелудочной железы В многоцентровое исследование препарата Програф для приема внутрь были включены 205 пациентов, которым была проведена одновременная трансплантация поджелудочной железы и почки; пациенты были рандомизированы в группу лечения такролимусом (n=103) и группу лечения циклоспорином (n=102). Начальная соответствующая протоколу доза такролимуса при приеме внутрь составила 0,2 мг/кг/сутки, затем была проведена коррекция дозы до достижения целевой минимальной концентрации 8 - 15 нг/мл к 5 дню и 5 - 10 нг/мл через 6 месяцев. Выживаемость трансплантата поджелудочной железы через 1 год была значимо выше в группе такролимуса: 91,3 % по сравнению с 74,5 % в группе циклоспорина (p< 0,0005), в то время как выживаемость трансплантата почки была одинаковой в обеих группах. 34 пациента перешли с лечения циклоспорином на лечение такролимусом и лишь 6 пациентам, получавшим такролимус, потребовалась альтернативная терапия. Трансплантация кишечника В опубликованном клиническом опыте одного центра по применению лекарственного препарата Програф в качестве первичной терапии после трансплантации кишечника показано, что коэффициент актуариальной выживаемости 155 пациентов (65 пациентов после трансплантации только кишечника, 75 - после трансплантации печени и кишечника, 25 - после трансплантации нескольких внутренних органов), получавших такролимус и преднизон, составил 75 % через 1 год, 54 % - через 5 лет и 42 % - через 10 лет. В первые годы начальная доза такролимуса при приеме внутрь составляла 0,3 мг/кг/сутки. В течение 11 лет результаты непрерывно улучшались с увеличением опыта. Было сделано заключение о том, что улучшению результатов в динамике при применении препарата по данному показанию способствовали различные инновации, такие как методы раннего выявления инфекций, вызываемых вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и ЦМВ, аугментация костного мозга, дополнительное применение антагониста интерлейкина-2 даклизумаба, более низкие начальные дозы такролимуса и целевые минимальные концентрации 10 - 15 нг/мл, и самая последняя разработка, облучение аллотрансплантата

Адваграф® представляет собой лекарственную форму для приема внутрь, содержащую такролимус, для приема один раз в сутки. При проведении терапии лекарственным препаратом Адваграф® необходим тщательный контроль, осуществляемый персоналом, обладающим соответствующей квалификацией и имеющим в распоряжении необходимое оборудование. Только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и ведения пациентов с трансплантированными органами, могут назначать данный лекарственный препарат и изменять начатую иммуносупрессивную терапию. Непреднамеренное, непредусмотренное или бесконтрольное переключение с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты развития нежелательных реакций, в том числе гипо- или гипериммуносупрессии, вследствие возникновения клинически значимых различий в системной экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать такролимус в одной лекарственной форме, соблюдая соответствующий ежедневный режим дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования должно происходить только под тщательным контролем специалиста в области трансплантологии. После перехода на любую альтернативную форму выпуска необходимо проводить терапевтический лекарственный мониторинг и коррекцию дозы лекарственного препарата для сохранения системной экспозиции такролимуса. Режим дозирования Рекомендуемые начальные дозировки, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве руководства. В начальном послеоперационном периоде лекарственный препарат Адваграф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза такролимуса может варьировать в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии. Подбор дозы лекарственного препарата Адваграф® должен быть основан, прежде всего, на индивидуальной клинической оценке отторжения и переносимости препарата у каждого пациента с помощью мониторинга его концентрации в крови (см. ниже в разделе "Контроль лекарственного препарата"). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии. У пациентов с de novo трансплантацией почки и печени AUC0-24 такролимуса в препарате Адваграф® в 1 день была соответственно на 30 % и 50 % ниже, чем после применения капсул с немедленным высвобождением (Програф®) в эквивалентных дозах. К 4 дню системная экспозиция, измеряемая по минимальным уровням, одинаковая у пациентов с пересаженной почкой и печенью при применении обеих лекарственных форм. В первые две недели после трансплантации на фоне терапии лекарственным препаратом Адваграф® следует проводить тщательный и частый мониторинг концентрации такролимуса для обеспечения соответствующей экспозиции препарата в раннем посттрансплантационном периоде. Поскольку такролимус обладает низким клиренсом, коррекция режима дозирования лекарственного препарата Адваграф® может занять несколько дней, прежде чем будет достигнута равновесная концентрация. Для подавления отторжения трансплантата необходимо поддерживать состояние иммуносупрессии; следовательно, ограничения по продолжительности терапии с приемом лекарственного препарата внутрь не могут быть приведены. Профилактика отторжения трансплантата почки Лечение лекарственным препаратом Адваграф® следует начинать с дозы 0,20 - 0,30 мг/кг/сутки, принимаемой один раз в сутки утром. Прием лекарственного препарата следует начинать в течение 24 часов после завершения хирургического вмешательства. Дозы лекарственного препарата Адваграф® обычно уменьшают в посттрансплантационном периоде. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и переход на монотерапию лекарственным препаратом Адваграф®. Изменения состояния пациента в посттрансплантационном периоде могут изменять фармакокинетику такролимуса, и может возникать необходимость в дополнительной коррекции дозы препарата. Профилактика отторжения трансплантата печени Лечение лекарственным препаратом Адваграф® следует начинать с дозы 0,10 - 0,20 мг/кг/сутки, принимаемой один раз в сутки утром. Прием лекарственного препарата следует начинать примерно через 12-18 часов после завершения хирургического вмешательства. Дозы лекарственного препарата Адваграф® обычно уменьшают в посттрансплантационном периоде. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и переход на монотерапию лекарственным препаратом Адваграф®. Улучшение состояния пациента в посттрансплантационном периоде может изменять фармакокинетику такролимуса, и может возникать необходимость в дополнительной коррекции дозы лекарственного препарата. Перевод пациентов с препарата Програф® на Адваграф® Пациентов, перенесших трансплантацию органа от другого пациента, получающих лекарственный препарат Програф® в форме капсул два раза в сутки, которым требуется перевод на лекарственный препарат Адваграф®, применяемый один раз в сутки, следует переводить на суммарную суточную дозу в соотношении 1:1 (мг:мг). Лекарственный препарат Адваграф® следует применять по утрам. У пациентов со стабильным состоянием, перешедших с лекарственного препарата Програф® в форме капсул (два раза в сутки) на Адваграф® (один раз в сутки) в соотношении 1:1 (мг:мг) на основании общей суточной дозы, системная экспозиция такролимуса (AUC0-24) при терапии лекарственным препаратом Адваграф® была примерно на 10 % ниже, чем при терапии лекарственным препаратом Програф®. Взаимосвязь между минимальными уровнями такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC0-24) при терапии лекарственным препаратом Адваграф® аналогична таковой при терапии препаратом Програф®. При переводе с лекарственного препарата Програф® в форме капсул на лекарственный препарат Адваграф® необходимо измерять их минимальные уровни до конверсии и в течение двух недель после конверсии. После конверсии минимальные уровни такролимуса следует контролировать и при необходимости корректировать дозу для поддержания сходной системной экспозиции. Коррекция дозы необходима, чтобы обеспечить поддержание сходной системной экспозиции. Конверсия с циклоспорина на такролимус Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с терапии на основе циклоспорина на терапию на основе такролимуса. Комбинированное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Терапию лекарственным препаратом Адваграф® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Введение лекарственного препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови. На практике терапию такролимусом начинают через 1224 часа после прекращения применения циклоспорина. После перевода пациента следует продолжать мониторинг концентрации циклоспорина в крови в связи с возможностью изменения клиренса циклоспорина. Лечение отторжения аллотрансплантата При лечении эпизодов отторжения были использованы высокие дозы такролимуса, дополнительная терапия кортикостероидами, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности, например, тяжелых нежелательных реакций, может потребоваться уменьшение дозы лекарственного препарата Адваграф®. Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации почки или печени Для перехода с других иммунодепрессантов на Адваграф®, применяемый один раз в сутки, лечение необходимо начинать с начальной дозы для приема внутрь, рекомендованной при трансплантации почек и печени, соответственно, для профилактики отторжения трансплантата. Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца У взрослых пациентов при переходе на лекарственный препарат Адваграф® начальную дозу 0,15 мг/кг/сутки при приеме внутрь следует принимать один раз в сутки утром. Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации других аллотрансплантатов Несмотря на отсутствие клинического опыта применения лекарственного препарата Адваграф® у пациентов после трансплантации легкого, поджелудочной железы или кишечника, у пациентов после трансплантации легкого применяли Програф® для приема внутрь в начальной дозе 0,100,15 мг/кг/сутки, у пациентов после трансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг/кг/сутки, у пациентов после трансплантации кишечника - в начальной дозе - 0,3 мг/кг/сутки. Мониторинг концентрации лекарственного препарата в крови Подбор дозы должен быть основан, прежде всего, на индивидуальной клинической оценке отторжения и переносимости препарата у каждого пациента с помощью проведения мониторинга минимальных концентраций такролимуса в цельной крови. Для оптимизации подбора дозы имеется несколько иммуноферментных анализов для определения концентраций такролимуса в цельной крови. Сравнение данных о концентрациях, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями следует проводить с осторожностью, на основании информации об используемых методах количественного определения. В современной клинической практике концентрации в цельной крови контролируют с использованием иммунологических методов количественного определения. Взаимосвязь между минимальными уровнями такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC024) одинакова для двух лекарственных форм препаратов Адваграф® и Програф®. В посттрансплантационном периоде следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови. Измерение минимальных концентраций такролимуса в крови следует проводить примерно через 24 часа после применения лекарственного препарата Адваграф®, непосредственно перед приемом следующей дозы. Рекомендован частый контроль минимальных уровней лекарственного препарата в первые две недели после трансплантации, а затем периодический контроль в ходе поддерживающей терапии. Минимальную концентрацию такролимуса в крови также следует тщательно контролировать после перехода с лекарственного препарата Програф® на лекарственный препарат Адваграф®, после коррекции дозы, изменения режима иммуносупрессивной терапии или при совместном применении с веществами, которые могут изменять концентрацию такролимуса в цельной крови. Частота определения концентрации лекарственного препарата в крови должна быть основана на клинической необходимости. Поскольку такролимус обладает низким клиренсом, после коррекции режима дозирования лекарственного препарата Адваграф® достижение необходимой равновесной концентрации может занять несколько дней. Данные, полученные в клиническом исследовании, свидетельствует о том, что у большинства пациентов лечение такролимусом является успешным при поддержании минимальной концентрации такролимуса в крови на уровне, не превышающем 20 нг/мл. При интерпретации данных о концентрации лекарственного препарата в цельной крови необходимо оценивать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде минимальная концентрация лекарственного препарата в цельной крови, как правило, находится в диапазоне 5-20 нг/мл у пациентов после трансплантации печени и 10-20 нг/мл у пациентов после трансплантации почки и сердца. Во время поддерживающей терапии, у пациентов после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови находятся в диапазоне 5 - 15 нг/мл. Метод и путь введения Адваграф® представляет собой лекарственную форму для приема внутрь, содержащую такролимус, для приема один раз в сутки. Рекомендуется принимать суточную дозу препарата Адваграф® внутрь один раз в сутки по утрам. Адваграф®, твердые капсулы с пролонгированным высвобождением, следует принимать сразу после извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии влагопоглотителя, который не предназначен для приема внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимального всасывания лекарственного препарата Адваграф®, как правило, следует принимать натощак или, по крайней мере за 1 час до или через 2‑3 часа после приема пищи. В случае пропуска утренней дозы необходимо принять ее как можно скорее в течение того же дня. На следуеющее утро не следует принимать двойную дозу. У пациентов, не имеющих возможности принимать лекарственные препараты внутрь в раннем посттрансплантационном периоде, следует начать внутривенное введение такролимуса (см. Краткую характеристику лекарственного препарата Програф® 5 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузии) в дозе, примерно составляющей 1/5 от рекомендованной дозы для приема внутрь. Длительность лечения Для подавления отторжения трансплантата необходимо поддерживать состояние иммуносупрессии; следовательно, ограничения по продолжительности терапии с приемом лекарственного препарата внутрь не могут быть приведены. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Для достижения максимального всасывания лекарственного препарата Адваграф®, как правило, следует принимать натощак или, по крайней мере за 1 час до или через 2-3 часа после приема пищи. В случае пропуска утренней дозы необходимо принять ее как можно скорее в течение того же дня. На следуеющее утро не следует принимать двойную дозу. Указание на наличие риска симптомов отмены Нет данных, препарат принимается пожизненно. Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

- повышенная чувствительность к такролимусу или любому из вспомогательных веществ - гиперчувствительность к другим макролидам

Профиль нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением иммунодепрессантов, часто сложно установить в связи с основным заболеванием и одновременным применением большого количества лекарственных препаратов. Наиболее часто регистрируемые нежелательные реакции (возникающие у > 10 % пациентов) включают тремор, нарушение функции почек, состояния гипергликемии, сахарный диабет, гиперкалиемию, инфекции, артериальную гипертензию и бессонницу. Частота встречаемости нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты встречаемости нежелательные эффекты перечислены в порядке уменьшения серьезности. Инфекционные и паразитарные заболевания Как и в случае применения других мощных иммунодепрессантов, хорошо известно, что у пациентов, получающих такролимус, часто повышен риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно усугубление течения уже существующих инфекций. Возможно развитие как генерализованных, так и локализованных инфекций. Сообщалось о случаях ЦМВ-инфекции, ассоциированной с BK-вирусом нефропатии и ассоциированной с JC-вирусом прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших иммунодепрессанты, включая Адваграф®. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (вкл. кисты и полипы) У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, повышен риск развития злокачественных новообразований. Были получены сообщения о доброкачественных, а также злокачественных новообразованиях, в том числе связанных с ВЭБ лимфпролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи на фоне терапии такролимусом. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто • анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения от нормы эритроцитарных показателей, лейкоцитоз Нечасто • коагулопатии, панцитопения, нейтропения, отклонение от нормы показателей свертываемости крови и времени кровотечения, тромботическая микроангиопатия Редко • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия Неизвестно • парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения Нарушения со стороны иммунной системы • у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции Нарушения со стороны эндокринной системы Редко • гирсутизм Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто • сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия Часто • метаболический ацидоз, другие электролитные нарушения, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальцемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия Нечасто • обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия Нарушения психики Очень часто: • бессонница Часто • спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревоги, галлюцинации, психические нарушения, депрессия, расстройства и нарушения настроения, кошмарные сновидения • Нечасто • психотическое расстройство Нарушения со стороны нервной системы Очень часто • головная боль, тремор Часто • нарушения со стороны нервной системы, судорожные припадки, нарушения сознания, периферическая нейропатия, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушения письма Нечасто • энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и расстройства мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, паралич и парез, амнезия Редко • гипертонус Очень редко • миастения Неизвестно • синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Нарушения со стороны органа зрения Часто • нарушения зрения, нечеткость зрения, светобоязнь Нечасто • катаракта Редко • слепота Неизвестно • оптическая невропатия Нарушения со стороны органа слуха и равновесия Часто • шум в ушах Нечасто • тугоухость Редко • нейросенсорная глухота Очень редко • снижение слуха Нарушения со стороны сердца Часто • ишемические коронарные расстройства, тахикардия Нечасто • сердечная недостаточность, желудочковая аритмия и остановка сердца, наджелудочковая аритмия, кардиомиопатия, желудочковая гипертрофия, сердцебиение Редко • перикардиальный выпот Очень редко • двунаправленная желудочковая тахикардия (Torsades de pointes) Сосудистые расстройства Очень часто • артериальная гипертензия Часто • Тромбоэмболические и ишемические нарушения, сосудистые гипотензивные нарушения, кровотечение, периферические сосудистые нарушения Нечасто • тромбоз глубоких вен конечностей, инфаркт • Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто • легочные паренхиматозные нарушения, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и воспаление Нечасто • дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма Редко • острый респираторный дистресс-синдром Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто • диарея, тошнота Часто • желудочно-кишечные признаки и симптомы, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, желудочно-кишечные воспалительные состояния, желудочно-кишечные кровотечения, язвы и перфорации в желудочно-кишечном тракте, асцит, стоматит и изъязвления, запор, диспепсические признаки и симптомы, метеоризм, вздутие и ощущение переполнения живота, неоформленный стул Нечасто • острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка Редко • псевдокиста поджелудочной железы, частичная кишечная непроходимость Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто • нарушения со стороны желчевыводящих путей, гепатоцеллюлярное поражение и гепатит, холестаз и желтуха Редко • веноокклюзионная болезнь печени, тромбоз печеночной артерии Очень редко • печеночная недостаточность Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто • сыпь, зуд, алопеция, акне, усиленное потоотделение Нечасто • дерматит, фоточувствительность Редко • токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) Очень редко • синдром Стивенса — Джонсона Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто • артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях Нечасто • нарушения со стороны суставов Редко • снижение подвижности Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто • нарушение функции почек Часто • почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, почечный канальцевый некроз, отклонения от нормы показателей анализа мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры Нечасто • гемолитический уремический синдром, анурия Очень редко • нефропатия, геморрагический цистит Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто • дисменорея и маточные кровотечения Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто - фебрильная температура, боль и дискомфорт, астенические состояния, отек, нарушение восприятия температуры тела нечасто:гриппоподобное состояние, ощущение тревоги, плохое самочувствие, полиорганная недостаточность, ощущение сдавления грудной клетки, непереносимость повышенной температуры Редко • падения, язвы, ощущение стеснения в грудной клетке, жажда Очень редко • увеличение массы жировой ткани Лабораторные и инструментальные данные Очень часто • отклонение от нормы показателей функции печени Часто • повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела Нечасто • повышение активности амилазы, отклонение от нормы результатов ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови Очень редко • отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Часто - первичная дисфункция трансплантата При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Были получены сообщения о сочетании ряда случаев с отторжением трансплантата (на основании доступных данных частота не может быть оценена). Описание отдельных нежелательных реакций Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках Болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сведения о случаях передозировки ограничены. Было зарегистрировано несколько случаев непреднамеренной передозировки такролимуса; симптомы включали тремор, головную боль, тошноту и рвоту, инфекции, крапивницу, заторможенность и увеличение концентрации азота мочевины в крови, увеличение концентрации сывороточного креатинина и увеличение активности аланинаминотрансферазы. Специфического антидота для такролимуса не существует. В случае передозировки следует проводить общую поддерживающую и симптоматическую терапию. Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и значительное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, предполагается, что диализ будет неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокой концентрацией лекарственного препарата в плазме крови гемофильтрация или гемодиафильтрация были эффективными и снижали токсические концентрации лекарственного препарата. В случае интоксикации при приеме лекарственного препарата внутрь могут быть полезны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема лекарственного препарата.

При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Это приводило к серьезным нежелательным реакциям, в том числе к отторжению трансплантата, или к другим нежелательным реакциям, которые могут быть следствием недостаточной или повышенной экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать такролимус в одной лекарственной форме, соблюдая соответствующий ежедневный режим дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования должно происходить только под тщательным контролем специалиста в области трансплантологии. Специальные предупреждения Адваграф® не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет вследствие ограниченных данных по безопасности и/или эффективности. При лечении отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами у взрослых пациентов, клинические данные по препарату Адваграф® в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением отсутствуют. При профилактике отторжения трансплантата у взрослых реципиентов аллотрансплантата сердца клинические данные по применению лекарственного препарата Адваграф® отсутствуют. Во время начального посттрансплантационного периода следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериального давления, ЭКГ, неврологического статуса и состояния зрения, концентрации глюкозы в крови натощак, концентрации электролитов (особенно калия), функциональных проб печени и почек, гематологических показателей, показателей свертываемости крови, концентрации белков плазмы крови. При наличии клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии. Вещества, с которыми может возникать взаимодействие Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует назначать одновременно с такролимусом только после консультации со специалистом-трансплантологом вследствие потенциальных лекарственных взаимодействий, приводящих к серьезным нежелательным реакциям, включая отторжение или токсическое действие (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Ингибиторы CYP3A4 Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. В случаях, когда требуется одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом, следует часто контролировать концентрацию такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного введения, под наблюдением специалиста-трансплантолога, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания сходной экспозиции такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента. Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной ситуации с каждым пациентом. Может требоваться немедленное снижение дозы в начале лечения (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Аналогичным образом, прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может влиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и, следовательно, требует тщательного мониторинга и контроля со стороны специалиста по трансплантации. Индукторы CYP3A4 Одновременный прием веществ, индуцирующих CYP3A4, может снижать концентрацию такролимуса в плазме крови, потенциально повышая риск отторжения трансплантата. В случаях, когда требуется одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимусом, следует часто контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного введения, под наблюдением специалиста по трансплантации, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания сходной экспозиции такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Подобным образом, прекращение приема индукторов CYP3A4 может влиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к сверхтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и, следовательно, требуется тщательный мониторинг и контроль специалиста по трансплантации. Р-гликопротеин Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении такролимуса с препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин, поскольку может наблюдаться повышение уровня такролимуса. Уровни такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента следует тщательно контролировать. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Препараты растительного происхождения При применении препарата Адваграф® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также других лекарственных средств растительного происхождения вследствие риска возникновения взаимодействий, приводящих к уменьшению концентрации такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса или к увеличению концентрации такролимуса в крови и риску повышения его токсичности. Другие виды взаимодействия Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин. Следует избегать приема калия в большом количестве, а также применения калийсберегающих диуретиков. Одновременное применение такролимуса с определенными лекарственными препаратами, которые, как известно, оказывают нефротоксические или нейротоксические эффекты, может увеличивать риск возникновения этих эффектов. Вакцинация Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Нефротоксичность Такролимус может привести к нарушению функции почек у пациентов после трансплантации. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может перейти в хроническую почечную недостаточность. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может увеличиваться при одновременном применении такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксичностью (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а в случае возникновения нефротоксичности следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта У пациентов, получающих терапию такролимусом, была зарегистрирована перфорация в желудочно-кишечном тракте. Поскольку перфорация в желудочно-кишечном тракте является важным с медицинской точки зрения явлением, которое может привести к угрожающему жизни или серьезному состоянию, следует немедленно решить вопрос проведения адекватной терапии при появлении ее симптомов или признаков. Поскольку концентрация такролимуса в крови может значимо изменяться во время эпизодов диареи, то в этих случаях рекомендуется дополнительный контроль концентрации такролимуса. Нарушения со стороны сердца Желудочковая гипертрофия или гипертрофия перегородки, классифицируемые как кардиомиопатии, отмечались у пациентов, получавших препарат Програф, в редких случаях, также возможно их развитие при терапии лекарственным препаратом Адваграф®. Большинство случаев были обратимыми и развивались при концентрациях такролимуса в крови, значительно превышавших рекомендуемые максимальные уровни. Другие наблюдаемые факторы, увеличивающие риск развития этих клинических состояний, включали существующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальную гипертензию, нарушения функции почек или печени, инфекции, гиперволемию и отеки. Таким образом, пациентам c высоким риском, получающим массивную иммуносупрессивную терапию, следует проводить мониторинг, включающий такие инструментальные методы обследования, как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, сначала через 3 месяца, а затем через 9‑12 месяцев). При возникновении отклонений от нормы следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного препарата Адваграф® или его замене на другой иммунодепрессант. Применение такролимуса может приводить к удлинению интервала QT и вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию (Torsades de pointes). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в том числе пациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и нарушениями электролитного равновесия. Также следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT, или пациентов, одновременно получающих препараты, которые удлиняют интервал QT, вызывают отклонения от нормы концентрации электролитов или увеличивают экспозицию такролимуса. Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования У пациентов, получавших такролимус, были зарегистрированы случаи лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ). Комбинация иммунодепрессантов, например, антилимфоцитарных антител (базиликсимаб, даклизумаб), применяемых одновременно, повышает риск связанных с ЭБВ лимфопролиферативных заболеваний. Был отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с отрицательным результатом анализа на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр (EB-VCA). Таким образом, в данной группе пациентов следует проводить серологическое исследование на EB-VCA до начала терапии лекарственным препаратом Адваграф®. Во время терапии рекомендуется тщательный мониторинг ПЦР на ВЭБ. Положительный результат ПЦР на ВЭБ может сохраняться в течение нескольких месяцев и сам по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы. Как и в случае других мощных иммунодепрессантов, риск развития вторичного рака неизвестен. Как и при применении других иммунодепрессантов, в связи с потенциальным риском злокачественных заболеваний кожи, воздействие солнечных лучей и УФ излучения следует ограничивать с помощью защитной одежды и использования солнцезащитного крема с высоким фактором защиты. Инфекции, включая оппортунистические инфекции У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе Адваграф®, существует повышенный риск возникновения инфекций, включая оппортунистические инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), таких как ЦМВ-инфекция, связанная с ВК вирусом (вирус полиомы человека) и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), связанная с вирусом JC (вирус Джона Каннингема). Пациенты также подвержены повышенному риску заражения вирусным гепатитом (например, реактивации гепатита B и C и первичной инфекции, а также гепатита E, который может переходить в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным последствиям или летальным исходам, что должно учитываться врачами при лечении пациентов с иммуносупрессией и ухудшением функции печени, почек или неврологическими симптомами. Профилактика и лечение должны проводиться в соответствии с надлежащими клиническими руководящими указаниями. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) У пациентов, получавших терапию такролимусом, было зарегистрировано развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). При наличии у пациентов, получающих такролимус, симптомов, свидетельствующих о СОЗЭ, таких как головная боль, изменение психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует провести радиологическое исследование (например, МРТ). В случае диагностирования СОЗЭ рекомендуется проведение адекватного контроля артериального давления и припадков и немедленное прекращение системного применения такролимуса. Большинство пациентов полностью выздоравливает при принятии соответствующих мер. Заболевания глаз У пациентов, получавших такролимус, отмечались нарушения зрения, иногда прогрессирующие до потери зрения. В некоторых случаях сообщалось о решении перейти на альтернативную иммуносупрессию. Следует рекомендовать пациентам сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях цветового зрения, затуманенности зрения или дефекте поля зрения, в таких случаях рекомендуется оперативное обследование с направлением к офтальмологу по мере необходимости. Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП)) Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, утомляемостью, нестабильными неврологическими проявлениями, почечной недостаточностью и жаром. Если диагностирована ТМА, необходимо незамедлительное лечение, а отмену такролимуса следует рассматривать по усмотрению лечащего врача. Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих (например, сиролимусом, эверолимусом) может повысить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру). Парциальная красноклеточная аплазия У пациентов, получающих терапию такролимусом, были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии (ПКА). Все пациенты сообщали о факторах риска ПКА, таких как инфицирование парвовирусом В19, фоновое заболевание или сопутствующие лекарственные препараты, применение которых связано с развитием ПКА. Особые группы пациентов Имеются ограниченные сведения о применении препарата у пациентов неевропеоидной расы и у пациентов с повышенным иммунологическим риском (трансплантация, панельные реактивные антитела (PRA)). Нарушение функции печени У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться уменьшение дозы для поддержания минимальной концентрации препарата в крови в пределах рекомендуемого целевого диапазона. Нарушение функции почек Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, коррекции дозы не требуется. Однако в связи с возможностью нефротоксического действия такролимуса рекомендуется проводить тщательный контроль функции почек (в том числе периодически определять концентрацию сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль диуреза). Раса По сравнению с пациентами европеоидной расы, пациентам негроидной расы может потребоваться более высокие дозы такролимуса для достижения аналогичных минимальных уровней. Вспомогательные вещества Адваграф® капсулы содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы и галактозы, не должны принимать этот лекарственный препарат. Печатные чернила для маркировки капсул Адваграф® содержат соевый лецитин. У пациентов с гиперчувствительностью к арахису или сое следует сравнить риск и степень тяжести гиперчувствительности и пользу применения лекарственного препарата Адваграф®. Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Такролимус может вызывать нарушение зрения и неврологические нарушения. Возможно усиление этого эффекта при применении такролимуса вместе с алкоголем. Исследований влияния такролимуса (лекарственного препарата Адваграф®) на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводили.

Клинические данные демонстрируют проникновение такролимуса через плаценту. Ограниченные данные, полученные у реципиентов трансплантированных органов, свидетельствуют об отсутствии доказательств повышенного риска нежелательных реакций во время беременности, а также влияния терапии такролимусом на течение и исход беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Однако, были зарегистрированы случаи самопроизвольного аборта. На сегодняшний день другие значимые эпидемиологические данные отсутствуют. Терапия такролимусом может быть рассмотрена у беременных женщин, когда отсутствует более безопасный альтернативный препарат, и когда предполагаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. В случае воздействия препарата во внутриутробном периоде рекомендуется мониторинг новорожденного на предмет возможных нежелательных явлений такролимуса (особенно воздействия на почки). Существует риск преждевременных родов (на сроке< 37 недель) (с частотой 66 из 123 родов, т.е. 53,7 %; однако, согласно данным, большинство новорожденных имели нормальный вес при рождении для своего гестационного возраста), а также риск гиперкалиемии у новорожденных (с частотой 8 из 111 новорожденных, т.е. 7,2 %), которая, однако, нормализовалась самостоятельно. У крыс и кроликов такролимус вызывал эмбриофетальную токсичность в дозах, при применении которых была продемонстрирована токсичность для организма матери. Согласно клиническим данным, такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку неблагоприятное воздействие на новорожденного не может быть исключено, женщины должны воздерживаться от кормления грудью во время применения лекарственного препарата Адваграф®. Способность к зачатию Экспериментально было отмечено негативное влияние такролимуса на фертильность самцов в виде уменьшения числа и подвижности сперматозоидов.

Метаболические взаимодействия Такролимус, находящийся в системном кровотоке, метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4. Кроме того, имеются данные о метаболизме в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Одновременный прием лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения с ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повышать или понижать концентрации такролимуса в крови. Подобным образом, прекращение приема таких лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови. Фармакокинетические исследования показали, что основной причиной повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является увеличение биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие ингибирования метаболизма в желудочно-кишечном тракте. Влияние на печеночный клиренс является менее выраженным. Настоятельно рекомендуется тщательно контролировать уровни такролимуса в крови, под наблюдением специалиста-трансплантолога, а также осуществлять мониторинг функции трансплантата, удлинения интервала QT (посредством ЭКГ), функции почек и других побочных действий, включая нейротоксичность, в каждом случае, когда одновременно используются вещества, которые могут изменить метаболизм при участии CYP3A4, и при необходимости корректировать или прекращать вводить дозу такролимуса для поддержания экспозиции такролимуса на том же уровне. За пациентами следует внимательно наблюдать при одновременном назначении такролимуса с несколькими веществами, которые влияют на CYP3A4, поскольку действие такролимуса может усиливаться или нейтрализоваться. Влияющие на такролимус лекарственные средства приводятся в таблице ниже. Примеры взаимодействия лекарственных средств не являются исчерпывающими и всеохватывающими, поэтому следует изучать этикетку каждого препарата, который предполагается применять одновременно с такролимусом, для получения информации о характере метаболизма, метаболических путях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые необходимо предпринять в отношении одновременного применения. Лекарственные средства, влияющие на такролимус Класс или название препарата/вещества — Влияние лекарственного взаимодействия — Рекомендации касательно совместного введения Грейпфрут или грейпфрутовый сок. — Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»]. — Следует избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока. Циклоспорин. — Может увеличивать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты. — Следует избегать одновременного назначения циклоспорина и такролимуса [см. пункт «Специальные предупреждения»]. Препараты с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет. — Могут усиливать нефротоксические или нейротоксические эффекты такролимуса. — Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо наблюдать за функцией почек и другими побочными эффектами и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Сильные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы ВГС (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром при использовании с дасабувиром и без него), нефазодон, усилитель фармакокинетических свойств кобицистат и ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб. Также наблюдались интенсивные взаимодействия с макролидным антибиотиком эритромицином. — Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нефротоксичность, нейротоксичность, удлинение интервала QT), что требует тщательного наблюдения [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»]. Быстрое и резкое повышение уровня такролимуса может происходить уже на 1−3й день после совместного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении с комбинациями ритонавира экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 50 раз. Почти у всех пациентов может потребоваться снижение дозы такролимуса и временное прекращение приема такролимуса. Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после одновременного применения. — Рекомендуется избегать одновременного использования. Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 неизбежно, следует рассмотреть отмену введения дозы такролимуса в день начала приема сильного ингибитора CYP3A4. Получение такролимуса возобновляют на следующий день и в сниженной дозе, руководствуясь концентрацией такролимуса в крови. Изменения дозы такролимуса и/или частоты приема лекарственного препарата следует подбирать индивидуально и при необходимости корректировать на основе минимальной концентрации такролимуса, которую следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение всего времени (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать при завершении введения ингибитора CYP3A4 и впоследствии. По завершении соответствующую дозу и частоту приема такролимуса следует определять в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты. Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: противогрибковые препараты (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты для лечения ВГС элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусный препарат для лечения ЦМВ летермовир и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) лекарственные средства растительного происхождения, содержащие экстракты лимонника сфенантера (Schisandra sphenanthera). — Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»]. Может происходить быстрое увеличение уровня такролимуса. — Следует часто контролировать минимальную концентрацию такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного применения. Следует снизить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применения»]. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты. В экспериментах in vitro было отмечено, что нижеперечисленные вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен. — Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»]. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и снизить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применению»]. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты. Сильные индукторы CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). — Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»]. Максимальное влияние на концентрацию такролимуса в крови может достигаться через 1–2 недели после одновременного применения. Этот эффект способен сохраняться в течение 1–2 недель после завершения лечения. — Рекомендуется избегать одновременного использования. Если необходимо одновременное применение сильного индуктора CYP3A4, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменения дозы такролимуса следует подбирать индивидуально и при необходимости корректировать на основе минимальной концентрации такролимуса, которую следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение всего времени (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать при завершении введения индуктора CYP3A4 и впоследствии. По завершении получения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная коррекция дозы такролимуса. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата. Умеренные индукторы CYP3A4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренз, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин — Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»]. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применению»]. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата. Каспофунгин — Может снизить концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтвержден. — Контролируйте концентрацию такролимуса в цельной крови и при необходимости увеличьте дозу такролимуса (см. пункт 4.2.). Внимательно следите за функцией трансплантата. Каннабидиол (ингибитор P-гликопротеина) — Имеются сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть связано с ингибированием кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса. — Следует с осторожностью назначать одновременно такролимус и каннабидиол, внимательно следя за побочными эффектами. Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса [см. разделы «Рекомендации по применению» и «Специальные предупреждения»]. Препараты с известным высоким сродством к белкам плазмы, например: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические препараты. — Такролимус активно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами с известным высоким сродством к белкам плазмы. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применению»]. Прокинетические агенты: метоклопрамид, циметидин и гидроксид магния-алюминия. — Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT). — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и снизить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применению»]. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты. Кортикостероиды в поддерживающих дозах. — Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Специальные предупреждения»]. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применению»]. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата. Преднизолон или метилпреднизолон в высоких дозах. — Могут влиять на уровень такролимуса в крови (увеличение или снижение) при введении с целью лечения острого отторжения. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости. Терапия противовирусными препаратами прямого действия (ПППД). — Может оказывать влияние на фармакокинетику такролимуса путем изменения функции печени во время терапии ПППД, связанного с клиренсом вируса гепатита. Может происходить снижение уровня такролимуса в крови. Однако способность некоторых ПППД ингибировать CYP3A4 может нейтрализовать этот эффект или приводить к повышению уровня такролимуса в крови. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости для постоянного обеспечения эффективности и безопасности. Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих (например, сиролимусом, эверолимусом) может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру) (см. пункт 4.4.). Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или усугублять уже имеющуюся гиперкалиемию, нужно избегать потребления большого количества калия и калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств Такролимус является известным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных препаратов. Период полувыведения циклоспорина увеличивается при одновременном применении с такролимусом. Также могут возникать синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, также следует соблюдать осторожность при применении такролимуса у пациентов, которые ранее получали циклоспорин. Было продемонстрировано, что такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в крови. Поскольку такролимус может снижать клиренс контрацептивов на основе стероидов, что приводит к увеличению экспозиции гормона, следует соблюдать особую осторожность при выборе средств контрацепции. Доступные данные о взаимодействии такролимуса и статинов ограничены. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов существенно не изменяется при одновременном применении с такролимусом. Экспериментальные исследования показали, что такролимус потенциально способен снижать клиренс и увеличивать период полувыведения фентобарбитала и антипирина. Микофеноловая кислота Следует соблюдать осторожность при переключении комбинированной терапии с циклоспорина, который препятствует энтерогепатической рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, который лишен этого эффекта, так как это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Препараты, которые нарушают энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снижать уровень и эффективность микофеноловой кислоты в плазме крови. Терапевтический лекарственный мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным при переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот. Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация может являться менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Срок хранения 3 года. После вскрытия запаянного алюминиевого пакета капсулы хранить при температуре не выше 25 0С в течение 1 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!