Азалептол таблетки 25 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – клозапин 25 мг или 100 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, повидон 25. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру (для дозировки 25 мг). Однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, с риской, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру (для дозировки 100 мг).

Лечебно-резистентная шизофрения Препарат показан пациентам с резистентной к лечению шизофренией и пациентам с шизофренией, у которых наблюдаются тяжелые неизлечимые неврологические побочные реакции на другие нейролептики, включая атипичные нейролептики. Терапевтическая резистентность определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на применение адекватных доз по крайней мере двух различных нейролептиков, включая атипичный антипсихотик, назначаемый на адекватную продолжительность. Психозы при болезни Паркинсона Препарат также показан при психотических расстройствах, возникающих на фоне болезни Паркинсона, в случаях, когда стандартное лечение оказалось неэффективным.

Механизм действия Было показано, что Азалептол является антипсихотическим средством, отличным от классических антипсихотических препаратов. В фармакологических экспериментах соединение не вызывает каталепсии и не ингибирует стереотипное поведение, вызванное апоморфином или амфетамином. Он обладает лишь слабой активностью по блокированию дофаминовых рецепторов в отношении рецепторов D1, D2, D3 и D5, но проявляет высокую активность в отношении рецептора D4. Фармакодинамические эффекты Клозапин оказывает сильное анти-альфа-адренергическое, антихолинергическое, антигистаминное действие и ингибирует реакцию возбуждения. Было также показано, что он обладает антисеротонинергическими свойствами. Клиническая эффективность и безопасность Клинически клозапин вызывает быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает антипсихотическое действие у пациентов с шизофренией, резистентных к другим лекарственным препаратам. В таких случаях клозапин доказал свою эффективность в облегчении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении, в основном в краткосрочных исследованиях. В открытом клиническом исследовании, проведенном с участием 319 резистентных к лечению пациентов, получавших лечение в течение 12 месяцев, клинически значимое улучшение наблюдалось у 37 % пациентов в течение первой недели лечения и еще у 44 % к концу 12 месяцев. Улучшение было определено как снижение примерно на 20 % по сравнению с исходным уровнем по шкале краткой психиатрической оценки. Кроме того, было описано улучшение некоторых аспектов когнитивной дисфункции. По сравнению с классическими нейролептиками клозапин вызывает меньше серьезных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония, паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия. В отличие от классических нейролептиков, клозапин вызывает незначительное повышение уровня пролактина или не вызывает его вообще, что позволяет избежать побочных эффектов, таких как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция. Потенциально серьезной побочной реакцией, вызванной терапией клозапином, является гранулоцитопения и агранулоцитоз, встречающиеся с расчетной частотой 3 % и 0,7 % соответственно. Ввиду этого риска применение клозапина должно быть ограничено пациентами, резистентными к лечению, или пациентами с психозом при болезни Паркинсона, когда другие стратегии лечения оказались неэффективными (см. раздел 4.1) и которым можно проводить регулярные гематологические исследования (см. разделы 4.4 и 4.8).

Режим дозирования Дозы необходимо подбирать индивидуально. Для каждого пациента следует использовать самую низкую эффективную дозу. Для доз, которые невозможно реализовать/практически невозможно использовать при одной дозировке, доступны другие дозировки этого лекарственного средства. Осторожное титрование и разделенный режим дозирования необходимы для минимизации риска гипотензии, судорог и седативного эффекта. Лечение клозапином следует начинать только тем пациентам, у которых количество лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5x109/л) и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/м3 (2,0x109/л) в пределах стандартных нормальных значений. Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, имеющие фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия с клозапином, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). Переход с предыдущей антипсихотической терапии на клозапин Обычно не рекомендуется применять клозапин в комбинации с другими нейролептиками. При назначении клозапина пациенту, получающему пероральную терапию нейролептиками, рекомендуется сначала прекратить прием другого нейролептика, постепенно снижая дозу. Рекомендуются следующие дозы: Шизофрения, резистентная к терапии Начальная терапия 12,5 мг один или два раза в первый день, затем 25 мг один или два раза во второй день. При хорошей переносимости суточную дозу можно постепенно увеличивать с шагом 25-50 мг, чтобы достичь уровня дозы до 300 мг/сутки в течение 2-3 недель. После этого, при необходимости, суточную дозу можно увеличивать с шагом от 50 до 100 мг с интервалом в полнедели или, что предпочтительнее, в неделю. Диапазон терапевтических доз У большинства пациентов антипсихотический эффект можно ожидать при дозе от 200 до 450 мг/сут, разделенной на несколько приемов. Общая суточная доза может быть разделена неравномерно, при этом большая часть должна приниматься перед сном. Максимальная доза Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы, в этом случае допустимо разумное увеличение (не более 100 мг) до 900 мг/сут. Однако следует учитывать возможность усиления побочных реакций (в частности, судорог), возникающих при дозах более 450 мг/сут. Поддерживающая доза После достижения максимального терапевтического эффекта многие пациенты могут эффективно поддерживаться более низкими дозами. Поэтому рекомендуется осторожное титрование в сторону понижения. Лечение следует продолжать не менее 6 мес. Если суточная доза не превышает 200 мг, целесообразно однократное введение вечером. Прекращение терапии В случае запланированного прекращения терапии клозапином рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. Если необходимо резкое прекращение приема, за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет появления реакций отмены (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Возобновление терапии У пациентов, у которых интервал с момента приема последней дозы клозапина превышает 2 дня, лечение следует возобновить с дозы 12,5 мг один или два раза в первый день. Если эта доза хорошо переносится, возможно более быстрое титрование дозы до терапевтического уровня, чем рекомендуется для начального лечения. Тем не менее, у любого пациента, у которого ранее была остановка дыхания или сердечной деятельности при первоначальном приеме дозы (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»), но затем удалось успешно титровать дозу до терапевтической, повторное титрование следует проводить с особой осторожностью. Психотические расстройства, возникающие на фоне болезни Паркинсона, при неэффективности стандартной терапии Начальная терапия Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сутки, принимаемая вечером. Последующие увеличения дозы должны производится с шагом 12,5 мг, максимум два раза в неделю до максимальной дозы 50 мг, доза, которая не может быть достигнута до конца второй недели. Всю суточную дозу предпочтительно принимать однократно вечером. Диапазон терапевтических доз Средняя эффективная доза обычно составляет от 25 до 37,5 мг/сут. В случае, если лечение в течение как минимум одной недели дозой 50 мг не дает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличить на 12,5 мг/неделю. Максимальная доза Дозу 50 мг/сут следует превышать только в исключительных случаях, и никогда нельзя превышать максимальную дозу 100 мг/сут. Увеличение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль артериального давления. Поддерживающая доза При полной ремиссии психотических симптомов в течение как минимум 2 недель возможно увеличение дозы противопаркинсонических препаратов, если это показано на основании двигательного статуса. Если такой подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу клозапина можно увеличить с шагом 12,5 мг/неделю до максимальной дозы 100 мг/сут, принимаемой в один или два приема (см. выше). Прекращение терапии Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг в течение как минимум одной недели (предпочтительно двух). Лечение следует немедленно прекратить в случае развития нейтропении или агранулоцитоза (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение за пациентом, поскольку симптомы могут быстро рецидивировать. Особые группы пациентов Печеночная недостаточность Пациентам с печеночной недостаточностью следует с осторожностью назначать клозапин вместе с регулярным контролем показателей функции печени (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Пациенты в возрасте 60 лет и старше Начинать лечение рекомендуется с особенно низкой дозы (12,5 мг однократно в первый день) с последующим увеличением дозы до 25 мг/сут. Метод и путь введения Препарат предназначен для перорального применения. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При возникновении каких-либо дополнительных вопросов по применению данного препарата проконсультируйтесь со своим лечащим врачом.

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ - пациенты, не имеющие возможности регулярно сдавать анализы крови - токсическая или идиосинкразическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением гранулоцитопении/агранулоцитоза в результате предыдущей химиотерапии) - агранулоцитоз в анамнезе, вызванный клозапином - лечение клозапином нельзя начинать одновременно с веществами, которые, как известно, могут вызывать агранулоцитоз; не рекомендуется одновременное применение депо-нейролептиков - нарушение функции костного мозга - неконтролируемая эпилепсия - алкогольные и другие токсические психозы, наркотическая интоксикация, коматозные состояния - сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой причины - тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например, миокардит) - острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность - паралитическая непроходимость кишечника - детский и подростковый возраст до 18 лет.

Резюме профиля безопасности По большей части профиль нежелательных явлений клозапина предсказуем на основании его фармакологических свойств. Важным исключением является его способность вызывать агранулоцитоз (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Из-за этого риска его использование ограничено резистентной к лечению шизофренией и психозами, возникающими во время болезни Паркинсона, в тех случаях, когда стандартное лечение не помогло. Хотя мониторинг крови является важной частью ухода за пациентами, получающими клозапин, врач должен знать о других редких, но серьезных побочных реакциях, которые можно диагностировать на ранних стадиях только путем тщательного наблюдения и опроса пациента с целью предотвращения заболеваемости и смертности. Наиболее серьезными побочными реакциями, возникающими при применении клозапина, являются агранулоцитоз, судороги, сердечно-сосудистые эффекты и лихорадка (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Наиболее распространенными побочными эффектами являются сонливость/седативный эффект, головокружение, тахикардия, запор и гиперсаливация. Данные клинических испытаний показали, что различное количество пациентов, получавших клозапин (от 7,1 до 15,6 %), прекратили лечение из-за нежелательных явлений, включая только те, которые можно было обоснованно отнести на счет клозапина. Наиболее частыми явлениями, считающимися причинами отмены, были лейкопения, сонливость, головокружение (за исключением головокружения) и психотические расстройства. Кровеносная и лимфатическая система Развитие гранулоцитопении и агранулоцитоза является риском, присущим лечению клозапином. Хотя агранулоцитоз обычно обратим при отмене лечения, он может привести к сепсису и оказаться фатальным. Поскольку для предотвращения развития опасного для жизни агранулоцитоза необходима немедленная отмена лечения, обязателен мониторинг числа лейкоцитов(см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). В Таблице 3 приведены расчетные показатели частоты агранулоцитоза для каждого периода лечения клозапином. Таблица 3. Расчетная частота агранулоцитоза1 Период лечения — Частота агранулоцитозана 100 000 человеко-недель2 наблюдения Недели 0-18 — 32,0 Недели 19-52 — 2,3 Неделя 53 и выше — 1,8 1 Из опыта регистрации в Службе мониторинга пациентов клозапина Великобритании в период с 1989 по 2001 год. 2 Человеко-время представляет собой сумму отдельных единиц времени, в течение которых зарегистрированные пациенты подвергались воздействию клозапина до развития агранулоцитоза. Например, 100 000 человеко-недель можно было наблюдать у 1 000 пациентов, находившихся в регистре 100 недель (100*1000=100 000), или у 200 пациентов, находившихся в регистре 500 недель (200*500=100 000) до возникновения агранулоцитоза. Кумулятивная заболеваемость агранулоцитозом в течение всей жизни регистра Службы мониторинга пациентов с клозапином Великобритании(0-11,6 лет в период с 1989 по 2001 год) составляет 0,78 %. Большинство случаев (около 70 %) возникают в течение первых 18 недель лечения. Нарушения обмена веществ и питания Во время лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. В очень редких случаях у пациентов, получавших клозапин, без предшествующей гипергликемии в анамнезе сообщалось о тяжелой гипергликемии, иногда приводящей к кетоацидозу/гиперосмолярной коме. Уровени глюкозы нормализовались у большинства пациентов после отмены клозапина, а в некоторых случаях гипергликемия рецидивировала при возобновлении лечения. Хотя у большинства пациентов были факторы риска развития инсулиннезависимого сахарного диабета, гипергликемия также была зарегистрирована у пациентов с неизвестными факторами риска (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Нарушения нервной системы Очень часто наблюдаемые побочные реакции включают сонливость/седативный эффект и головокружение. Клозапин может вызывать изменения ЭЭГ, включая возникновение спайк-волновых комплексов. Он дозозависимо снижает судорожный порог и может вызывать миоклонические судороги или генерализованные судороги. Эти симптомы чаще возникают при быстром увеличении дозы и у пациентов с ранее существующей эпилепсией. В таких случаях следует уменьшить дозу и при необходимости начать противосудорожное лечение. Следует избегать применения карбамазепина из-за его способности угнетать функцию костного мозга, а с другими противосудорожными препаратами следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия. В редких случаях у пациентов, получавших клозапин, может наблюдаться делирий. Очень редко сообщалось о поздней дискинезии у пациентов, принимавших клозапин, которые лечились другими нейролептиками. У пациентов, у которых на фоне применения других нейролептиков развивалась поздняя дискинезия, наблюдалось улучшение состояния при приеме клозапина. Нарушения со стороны сердца Могут возникать тахикардия и постуральная гипотензия с обмороком или без него, особенно в первые недели лечения. Распространенность и тяжесть гипотензии зависит от скорости и величины титрования дозы. При применении клозапина сообщалось о циркуляторном коллапсе в результате глубокой гипотензии, особенно связанной с агрессивным титрованием дозы, с возможными серьезными последствиями в виде остановки сердца или легких. У небольшого числа пациентов, получавших клозапин, наблюдаются изменения ЭКГ, сходные с таковыми при применении других нейролептиков, включая депрессию сегмента ST и уплощение или инверсию зубца Т, которые нормализуются после отмены клозапина. Клиническое значение этих изменений неясно. Однако такие отклонения наблюдались у пациентов с миокардитом, что следует учитывать. Сообщалось об отдельных случаях сердечных аритмий, перикардита/перикардиального выпота и миокардита, некоторые из которых закончились летальным исходом. Большинство случаев миокардита возникали в течение первых 2 мес от начала терапии клозапином. Кардиомиопатия обычно возникала позже в процессе лечения. Сообщалось об эозинофилии в сочетании с некоторыми случаями миокардита (приблизительно 14 %) и перикардита/перикардиального выпота; однако неизвестно, является ли эозинофилия надежным предиктором кардита. Признаки и симптомы миокардита или кардиомиопатии включают устойчивую тахикардию в покое, сердцебиение, аритмию, боль в груди и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимая утомляемость, одышка, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут присутствовать в дополнение к вышеперечисленным, включают гриппоподобные симптомы. Известно, что внезапные необъяснимые смерти случаются среди психиатрических пациентов, получающих традиционные антипсихотические препараты, а также среди психиатрических пациентов, не получающих лечения. О таких случаях смерти у пациентов, получавших клозапин, сообщалось очень редко. Нарушения со стороны сосудов Сообщалось о редких случаях тромбоэмболии. Дыхательная система Угнетение или остановка дыхания возникали очень редко, с или без циркуляторного коллапса (см. разделы «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). Желудочно-кишечный тракт Очень часто наблюдались запоры и гиперсаливация, часто – тошнота и рвота. Очень редко может возникнуть кишечная непроходимость (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). В редких случаях лечение клозапином может быть связано с дисфагией. Аспирация проглоченной пищи может возникнуть у пациентов с дисфагией или в результате острой передозировки. Нарушения печени и желчевыводящих путей Могут наблюдаться транзиторные бессимптомные повышения активности печеночных ферментов и, в редких случаях, гепатит и холестатическая желтуха. Очень редко сообщалось о фульминантном некрозе печени. В случае развития желтухи прием клозапина следует прекратить (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). В редких случаях сообщалось об остром панкреатите. Нарушения со стороны почек Сообщалось об отдельных случаях острого интерстициального нефрита в связи с терапией клозапином. Нарушения половых органов и молочной железы Были получены очень редкие сообщения о приапизме. Общие расстройства Сообщалось о случаях злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) у пациентов, получавших клозапин отдельно или в комбинации с литием или другими препаратами, воздействующими на ЦНС. Сообщалось об острых реакциях отмены (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Очень часто - сонливость/седативный эффект, головокружение - тахикардия - запор, гиперсаливация Часто - лейкопения/снижение общего количества лейкоцитов/нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз - увеличение массы тела - дизартрия - припадки/судороги/миоклонические приступы, экстрапирамидные симптомы, акатизия, тремор, ригидность мышц, головная боль - нечеткость зрения - изменения на ЭКГ - обморок, ортостатическая гипотензия, гипертензия - тошнота, рвота, потеря аппетита, сухость во рту - повышение печеночных ферментов - задержка мочи, недержание мочи - доброкачественная гипертермия, нарушение потоотделения/ терморегуляции, повышение температуры тела, повышенная утомляемость Нечасто - агранулоцитоз - дисфемия - злокачественный нейролептический синдром - падения (связанные с судорогами, вызванными клозапином, сонливостью, постуральной гипотензией, двигательной и сенсорной нестабильностью)* Редко - анемия - сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение* - возбуждение, беспокойство - спутанность сознания, делирий - циркуляторный коллапс, аритмии, миокардит, перикардит/перикардиальный выпот - тромбоэмболия - аспирация пищи, пневмония и инфекции нижних дыхательных путей, которые могут быть летальными, синдром апноэ во сне* - дисфагия - панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха - повышение уровня креатинфосфокиназы Очень редко - тромбоцитопения, тромбоцитемия - гиперосмолярная кома, кетоацидоз, тяжелая гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия - поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные симптомы - кардиомиопатия, остановка сердца - угнетение/остановка дыхания - кишечная непроходимость/паралитическая кишечная непроходимость/ фекальная закупорка, увеличение околоушной слюнной железы - фульминантный некроз печени - кожные реакции - тубулоинтерстициальный нефрит - приапизм - внезапная необъяснимая смерть Частота неизвестна - сепсис* - ангионевротический отек*, лейкоцитокластический васкулит*, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)* - псевдофеохромоцитома* - холинергический синдром (после резкой отмены)*, изменения на ЭКГ*, плеврототонус*, синдром беспокойных ног* - инфаркт миокарда*, миокардит*, боль в груди/стенокардия*, фибрилляция предсердий*, сердцебиение*, недостаточность митрального клапана из-за кардиомиопатии, связанной с клозапином* - гипотензия*, венозная тромбоэмболия - плевральный выпот*, заложенность носа* - мегаколон*, инфаркт/ишемия кишечника*, некроз кишечника**, изъязвление кишечника** и перфорация кишечника**, диарея*, дискомфорт в брюшной полости/изжога/диспепсия*, колит* - стеатоз печени*, некроз печени*, гепатотоксичность*, фиброз печени*, цирроз печени*, поражение функции печени, включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные поражения печени, печеночная недостаточность, которая может быть летальной и требует трансплантации печени* - нарушение пигментации* - рабдомиолиз*, мышечная слабость*, мышечные спазмы*, боль в мышцах*, системная красная волчанка* - почечная недостаточность*, ночной энурез* - cиндром отмены у новорожденных (см. раздел «Во время беременности или лактации») - ретроградная эякуляция* - полисерозит* * Побочные реакции на лекарственные средства, полученные из опыта послерегистрационного применения из отчетов о спонтанных случаях и из случаев, описанных в литературных источниках. ** Эти побочные реакции на лекарства иногда приводили к летальному исходу. Наблюдались очень редкие случаи желудочковой тахикардии и удлинения интервала QT, которые могут быть связаны с пируэтной желудочковой тахикардией, хотя убедительной причинно-следственной связи с применением этого препарата не установлено. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Признаки и симптомы Сонливость, заторможенность, арефлексия, кома, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, гиперрефлексия, судороги, гиперсаливация, мидриаз, нарушение зрения, термолабильность, артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, нарушения сердечного ритма, аспирационная пневмония, одышка, угнетение дыхания или дыхательная недостаточность. Лечение Специфических антидотов для клозапина не существует. Промывание желудка и/или прием активированного угля в течение первых 6 часов после приема препарата внутрь. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными. Симптоматическое лечение под постоянным кардиологическим контролем, наблюдением за дыханием, контролем электролитов и кислотно-щелочного баланса. Следует избегать использования адреналина при лечении гипотензии из-за возможности «обратного эффекта адреналина». Необходим тщательный врачебный контроль в течение не менее 5 дней из-за возможности развития отсроченных реакций.

Агранулоцитоз Клозапин может вызывать агранулоцитоз. Заболеваемость агранулоцитозом и смертность у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, заметно снизились с момента введения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН). Поэтому следующие меры предосторожности являются обязательными и должны осуществляться в соответствии с официальными рекомендациями. Из-за рисков, связанных с клозапином, его применение ограничено пациентами, которым показана терапия, как указано в разделе «Показания к применению», а также: • у которых исходно нормальные показатели лейкоцитов (количество лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л) и АКН ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л)) и • у которых регулярные подсчеты лейкоцитов и АКН могут проводиться еженедельно в течение первых 18 недель и, по крайней мере, каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться на протяжении всего лечения и в течение 4 недель после полной отмены клозапина. Перед началом терапии клозапином пациентам следует сдать анализ крови(см. «Агранулоцитоз»), собрать анамнез и провести физикальное обследование. Пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе или аномальными кардиальными данными при физикальном обследовании следует направлять к специалисту для проведения других обследований, которые могут включать ЭКГ, и лечить пациента только в том случае, если ожидаемая польза явно превышает риски (см. раздел «Противопоказания»). Лечащий врач должен рассмотреть возможность проведения ЭКГ перед лечением. Врачи, назначающие этот препарат, должны полностью соблюдать необходимые меры безопасности. Перед началом лечения врачи должны убедиться, насколько им известно, что у пациента ранее не было неблагоприятных гематологических реакций на клозапин, которые потребовали бы его отмены. Не следует выписывать рецепты на сроки, превышающие интервал между двумя анализами крови. Немедленная отмена клозапина является обязательной, если количество лейкоцитов ниже 3000/мм3 (3,0x109/л) или АКН меньше 1500/мм3 (1,5x109/л), в любой момент лечения клозапином. Пациенты, у которых прием клозапина был прекращен из-за дефицита лейкоцитов или АКН, не должны повторно подвергаться воздействию клозапина. На каждой консультации пациенту, принимающему клозапин, необходимо напоминать о необходимости немедленного обращения к лечащему врачу в случае развития какой-либо инфекции. Особое внимание следует уделять гриппоподобным жалобам, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о нейтропении. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения любого из этих симптомов им необходимо немедленно провести анализ крови. Назначающим врачам рекомендуется вести учет результатов анализа крови всех пациентов и предпринимать любые меры, необходимые для предотвращения случайного повторного заражения этих пациентов в будущем. Пациентов с первичными заболеваниями костного мозга в анамнезе можно лечить только в том случае, если польза превышает риск. Они должны быть тщательно обследованы гематологом до начала приема клозапина. Пациентам с низким количеством лейкоцитов из-за доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание и начинать лечение клозапином можно только с согласия гематолога. Подсчет лейкоцитов и мониторинг абсолютного количества нейтрофилов (АКН) Лейкоциты и дифференциальный анализ крови должны быть выполнены за10 дней до начала лечения клозапином, чтобы убедиться, что только пациенты с нормальным количеством лейкоцитов и АКН (количество лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5x109/л) и АКН ≥ 2000/мм3.(2,0x109/л)) будут получать клозапин. После начала лечения клозапином необходимо регулярно проводить подсчет лейкоцитов и АКН и контролировать их еженедельно в течение первых 18 недель, а затем с интервалом не менее четырех недель. Мониторинг должен продолжаться на протяжении всего лечения и в течение 4 недель после полной отмены клозапина или до наступления гематологического восстановления (см. «Низкое количество лейкоцитов/АКН» ниже). На каждой консультации пациенту необходимо напоминать о необходимости немедленного обращения к лечащему врачу в случае развития какой-либо инфекции, лихорадки, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. При появлении каких-либо симптомов или признаков инфекции необходимо немедленно провести анализ лейкоцитов и дифференциальный анализ крови. Низкое количество лейкоцитов/AКН Если во время терапии клозапином количество лейкоцитов падает до 3500/мм3 (3,5x109/л) и 3000/мм3 (3,0x109/л), или АКН падает до 2000/мм3 (2,0x109/л) и 1500/мм3 (1,5x109/л), гематологические исследования необходимо проводить не реже двух раз в неделю до тех пор, пока количество лейкоцитов и АКН у пациента не стабилизируются в диапазоне 3000-3500/мм3 (3,0-3,5x109/л) и 1500-2000/мм3 (1,5-2,0х109/л) соответственно и выше. Немедленное прекращение лечения клозапином является обязательным, если количество лейкоцитов составляет менее 3000/мм3 (3,0x109/л) или АКН составляет менее 1500/мм3 (1,5x109/л) во время лечения клозапином. Затем следует ежедневно проводить подсчет лейкоцитов и дифференциальный анализ крови, а пациентов следует тщательно наблюдать на предмет гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на инфекцию. Рекомендуется подтверждение гематологических показателей путем проведения двух анализов крови в течение двух дней подряд; однако следует прекратить прием клозапина после первого анализа крови. После прекращения приема клозапина требуется гематологическая оценка до тех пор, пока не произойдет гематологическое восстановление. Таблица 1. Гематологическая оценка Количество клеток крови — Необходимое действие Лейкоциты/мм3 (/л) — АКН/мм3 (/л) ≥ 3500 (≥ 3,5x109) — ≥ 2000 (≥ 2,0x109) — Продолжать лечение клозапином Между ≥ 3000 и < 3500 (≥ 3,0x109 и < 3,5x109) — Между ≥ 1500 и < 2000 (≥ 1,5x109 и < 2,0x109) — Продолжайте лечение клозапином, сдавайте анализы крови два раза в неделю, пока показатели не стабилизируются или не увеличатся < 3000 (< 3,0x109) — < 1500 (< 1,5x109) — Немедленно прекратить лечение клозапином, ежедневно брать пробы крови до разрешения гематологических нарушений, следить за инфекцией.Не подвергайте пациента повторному воздействию Если клозапин был отменен и происходит дальнейшее падение количества лейкоцитов ниже 2000/мм3 (2,0x109/л) или АКН падает ниже 1000/мм3 (1,0x109/л), ведение этого состояния должно осуществляться под руководством опытного гематолога. Прекращение терапии по гематологическим причинам Пациентам, у которых прием клозапина был прекращен в результате дефицита лейкоцитов или АКН (см. выше), нельзя повторно назначать клозапин. Назначающим врачам рекомендуется вести учет результатов анализа крови всех пациентов и предпринимать любые шаги, необходимые для предотвращения случайного повторного заражения пациента в будущем. Прекращение терапии по другим причинам Пациенты, которые принимали клозапин более 18 недель и прервали лечение более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, должны еженедельно контролировать количество лейкоцитов и АКН в течение дополнительных 6 недель. При отсутствии гематологических отклонений можно возобновить мониторинг с интервалами, не превышающими 4 недели. Если лечение клозапином было прервано на 4 недели или более, необходимо проводить еженедельный мониторинг в течение следующих 18 недель лечения, а дозу следует повторно титровать (см. раздел «Рекомендации по применению»). Другие меры предосторожности Этот лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство. Эозинофилия В случае эозинофилии рекомендуется отмена клозапина, если количество эозинофилов превышает 3000/мм3 (3,0x109/л); терапию следует возобновлять только после того, как количество эозинофилов упадет ниже 1000/мм3 (1,0x109/л). Тромбоцитопения В случае развития тромбоцитопении рекомендуется прекратить терапию клозапином, если количество тромбоцитов падает ниже 50 000/мм3 (50x109/л). Сердечно-сосудистые расстройства Во время лечения клозапином может возникнуть ортостатическая гипотензия с обмороком или без него. В редких случаях коллапс может быть глубоким и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Такие явления более вероятны при одновременном применении бензодиазепинов или любых других психотропных средств (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами») и во время начального титрования в сочетании с быстрым повышением дозы; в очень редких случаях они могут возникать даже после первой дозы. Поэтому пациенты, начинающие лечение клозапином, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении. В течение первых недель лечения у пациентов с болезнью Паркинсона необходим контроль артериального давления в положении стоя и лежа. Анализ баз данных по безопасности позволяет предположить, что применение клозапина связано с повышенным риском развития миокардита, особенно в первые два месяца лечения, но не ограничивается этим периодом. Некоторые случаи миокардита заканчивались летальным исходом. Также сообщалось о случаях перикардита/перикардиального выпота и кардиомиопатии в связи с применением клозапина; эти отчеты также включают смертельные случаи. Миокардит или кардиомиопатию следует подозревать у пациентов, у которых наблюдается постоянная тахикардия в покое, особенно в первые два месяца лечения, и/или сердцебиение, аритмия, боль в груди и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимая усталость, одышка, тахипноэ), или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут присутствовать в дополнение к вышеперечисленным, включают гриппоподобные симптомы. При подозрении на миокардит или кардиомиопатию лечение клозапином следует немедленно прекратить и пациента немедленно направить к кардиологу. У пациентов, у которых во время лечения клозапином диагностирована кардиомиопатия, существует вероятность развития недостаточности митрального клапана. Сообщалось о недостаточности митрального клапана в случаях кардиомиопатии, связанной с лечением клозапином. В этих случаях недостаточности митрального клапана сообщалось о легкой или умеренной митральной регургитации при двумерной эхокардиографии (2DEcho)(см. раздел «Описание нежелательных реакций»). Пациентам с миокардитом или кардиомиопатией, вызванными клозапином, не следует повторно назначать клозапин. Инфаркт миокарда Имеются пострегистрационные сообщения об инфаркте миокарда, в том числе с летальным исходом. Оценка причинно-следственной связи в большинстве этих случаев была затруднена из-за ранее существовавшего серьезного сердечного заболевания и возможных альтернативных причин. Удлинение интервала QT Как и в случае с другими нейролептиками, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлинением интервала QT в семейном анамнезе. Как и в случае с другими нейролептиками, следует соблюдать осторожность при назначении клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc. Цереброваскулярные нежелательные явления В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных нейролептиков наблюдалось примерно 3-кратное увеличение риска цереброваскулярных нежелательных явлений. Механизм этого повышенного риска неизвестен. Нельзя исключать повышенный риск для других нейролептиков или других групп пациентов. Клозапин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта. Риск тромбоэмболии Поскольку клозапин может вызывать тромбоэмболию, иммобилизации пациентов следует избегать. Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении антипсихотических препаратов. Поскольку у пациентов, получающих антипсихотические препараты, часто присутствуют приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска ВТЭ следует выявить до и во время лечения клозапином и принять профилактические меры. Судороги Пациенты с эпилепсией в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии клозапином, поскольку сообщалось о дозозависимых судорогах. В таких случаях следует уменьшить дозу(см. раздел «Рекомендации по применению») и при необходимости начать противосудорожное лечение. Антихолинергические эффекты Клозапин проявляет антихолинергическую активность, которая может вызывать нежелательные эффекты во всем организме. Тщательное наблюдение показано при наличии увеличения предстательной железы и закрытоугольной глаукомы. Вероятно, из-за его антихолинергических свойств клозапин вызывает различные степени нарушения перистальтики кишечника, начиная от запоров и заканчивая кишечной непроходимостью, фекальной закупоркой, паралитической кишечной непроходимостью, мегаколоном и инфарктом кишечника (см. раздел «Описание нежелательных реакций»). В редких случаях подобные явления заканчивались летальным исходом. Особая осторожность необходима пациентам, которые одновременно принимают лекарства, вызывающие запор (особенно те, которые обладают антихолинергическими свойствами, такие как некоторые нейролептики, антидепрессанты и противопаркинсонические средства), имеют в анамнезе заболевание толстой кишки или хирургическое вмешательство на нижних отделах брюшной полости, поскольку они могут усугубить ситуацию. Крайне важно, чтобы запор был распознан и активно лечился. Повышение температуры Во время терапии клозапином у пациентов может наблюдаться транзиторное повышение температуры выше 38 °C с пиком заболеваемости в течение первых 3 недель лечения. Такое повышение температуры, как правило, доброкачественное. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов. Пациентов с повышенной температурой следует тщательно обследовать, чтобы исключить возможность основной инфекции или развития агранулоцитоза. При наличии высокой температуры необходимо учитывать возможность злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если диагноз ЗНС подтвержден, прием клозапина следует немедленно прекратить и принять соответствующие медицинские меры. Падения Клозапин может вызывать судороги, сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падениям и, как следствие, переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или лекарствами, которые могут усугубить эти эффекты, необходимо пройти оценку риска падения при начале антипсихотического лечения и повторно для пациентов, находящихся на длительном антипсихотическом лечении. Метаболические изменения Атипичные антипсихотические средства, включая клозапин, связаны с метаболическими изменениями, которые могут повышать сердечно-сосудистый/цереброваскулярный риск. Эти метаболические изменения могут включать гипергликемию, дислипидемию и увеличение массы тела. Хотя атипичные антипсихотические препараты могут вызывать некоторые метаболические изменения, каждый препарат этого класса имеет свой собственный специфический профиль. Гипергликемия Во время лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. Механизм этой возможной ассоциации еще не определен. Очень редко сообщалось о случаях тяжелой гипергликемии с кетоацидозом или гиперосмолярной комой у пациентов без гипергликемии в анамнезе, некоторые из которых были летальными. При наличии данных последующего наблюдения прекращение приема клозапина в основном приводило к устранению нарушения толерантности к глюкозе, а возобновление приема клозапина приводило к его рецидиву. Пациенты с установленным диагнозом сахарного диабета, начавшие лечение атипичными нейролептиками, должны регулярно контролироваться на предмет ухудшения контроля гликемии. Пациенты с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, диабет в семейном анамнезе), которые начинают лечение атипичными нейролептиками, должны пройти тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. Пациентам, у которых во время лечения атипичными нейролептиками развились симптомы гипергликемии, следует провести определение уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия исчезала после прекращения приема атипичного нейролептика; однако некоторым пациентам требовалось продолжение противодиабетического лечения, несмотря на отмену подозреваемого препарата. Следует рассмотреть вопрос о прекращении приема клозапина у пациентов, у которых активное медикаментозное лечение гипергликемии оказалось неэффективным. Дислипидемия Нежелательные изменения липидов наблюдались у пациентов, получавших атипичные нейролептики, включая клозапин. Рекомендуется клинический мониторинг, включая исходные и периодические последующие оценки липидов у пациентов, принимающих клозапин. Увеличение массы тела Увеличение массы тела наблюдалось при применении атипичных нейролептиков, включая клозапин. Рекомендуется клинический контроль массы тела. Рикошетные симптомы и симптомы отмены Сообщалось об острых реакциях отмены после резкого прекращения приема клозапина, поэтому рекомендуется постепенная отмена. Если необходима резкая отмена (например, из-за лейкопении), следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет рецидива психотических симптомов и симптомов, связанных с холинергическим рикошетом, таких как обильное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея. Особые группы населения Нарушение функции печени Пациенты со стабильными ранее существовавшими заболеваниями печени могут получать клозапин, но им необходимо регулярно проверять функцию печени. Функциональные пробы печени следует проводить пациентам, у которых во время терапии клозапином развиваются симптомы возможной дисфункции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия. Если повышение значений является клинически значимым (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) или если появляются симптомы желтухи, лечение клозапином следует прекратить. Его можно возобновить (см. «Возобновление терапии» в разделе «Рекомендации по применению») только при нормальных результатах функциональных проб печени. В таких случаях следует тщательно контролировать функцию печени после повторного введения клозапина. Пациенты в возрасте 60 лет и старше У пациентов в возрасте 60 лет и старше рекомендуется начинать лечение с более низкой дозы (см. раздел «Рекомендации по применению»). При лечении клозапином может развиться ортостатическая гипотензия, и были сообщения о тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты в возрасте 60 лет и старше, особенно с нарушениями сердечно-сосудистой функции, могут быть более восприимчивы к этим эффектам. Пациенты в возрасте 60 лет и старше также могут быть особенно чувствительны к антихолинергическим эффектам клозапина, таким как задержка мочи и запор. Повышенная смертность у пожилых людей с деменцией Данные двух крупных обсервационных исследований показали, что пожилые люди с деменцией, получающие антипсихотические препараты, имеют несколько повышенный риск смерти по сравнению с теми, кто не лечится. Данных недостаточно, чтобы дать точную оценку точной величины риска, и причина повышенного риска неизвестна. Клозапин не одобрен для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Педиатрические исследования не проводились. Безопасность и эффективность клозапина у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Его не следует использовать в этой группе, пока не появятся дополнительные данные. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами В связи со способностью клозапина вызывать седативный эффект и снижать судорожный порог, следует избегать таких действий, как вождение автомобиля или работа с механизмами, особенно в первые недели лечения.

Беременность Для клозапина имеются лишь ограниченные клинические данные о беременностях, подвергшихся воздействию. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или послеродовое развитие. Следует соблюдать осторожность при назначении беременным женщинам. Новорожденные, подвергшиеся воздействию нейролептиков (включая клозапин) в третьем триместре беременности, подвержены риску побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или синдром отмены, которые могут различаться по степени тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, дыхательной недостаточности или нарушении питания. Следовательно, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением. Период лактации Исследования на животных показывают, что клозапин выделяется с грудным молоком и оказывает влияние на грудного ребенка; поэтому матерям, получающим клозапин, не следует кормить грудью. Фертильность Имеющиеся ограниченные данные о влиянии клозапина на фертильность человека неубедительны. У самцов и самок крыс клозапин не влиял на фертильность при введении до 40 мг/кг, что соответствует эквивалентной дозе для человека 6,4 мг/кг или примерно одной трети максимально допустимой дозы для взрослых людей. Женщины репродуктивного возраста Возврат к нормальным менструациям может произойти в результате перехода с других нейролептиков на клозапин. Поэтому женщинам детородного возраста необходимо обеспечить адекватные меры контрацепции.

Противопоказания к одновременному применению Вещества, о которых известно, что они обладают значительным потенциалом угнетения функции костного мозга, нельзя применять одновременно с клозапином (см. раздел «Противопоказания»). Антипсихотики пролонгированного действия (обладающие миелосупрессивным потенциалом) не следует применять одновременно с клозапином, поскольку они не могут быть быстро выведены из организма в ситуациях, когда это может потребоваться, например, при нейтропении(см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Алкоголь не следует применять одновременно с клозапином из-за возможного усиления седативного эффекта. Меры предосторожности, включая коррекцию дозы Клозапин может усиливать центральные эффекты средств, угнетающих ЦНС, таких как наркотики, антигистаминные препараты и бензодиазепины. Особую осторожность следует соблюдать при начале терапии клозапином у пациентов, получающих бензодиазепины или любые другие психотропные средства. У этих пациентов может быть повышен риск циркуляторного коллапса, который в редких случаях может быть глубоким и привести к остановке сердца и/или дыхания. Неясно, можно ли предотвратить сердечный или респираторный коллапс путем коррекции дозы. Из-за возможности аддитивного действия необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении веществ, обладающих антихолинергическим, гипотензивным или угнетающим дыхание действием. Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам клозапин может снижать гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным альфа-адренергическим действием, и устранять прессорное действие адреналина. Одновременный прием веществ, которые, как известно, ингибируют активность некоторых изоферментов цитохрома Р450, может повысить уровень клозапина, и для предотвращения нежелательных эффектов может потребоваться снижение дозы клозапина. Это более важно для ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин (см. ниже), перазин и селективный ингибитор обратного захвата серотонина флувоксамин. Некоторые из других ингибиторов обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и, в меньшей степени, сертралин, являются ингибиторами CYP 2D6, и, как следствие, основные фармакокинетические взаимодействия с клозапином менее вероятны. Аналогичным образом маловероятно фармакокинетическое взаимодействие с ингибиторами CYP 3A4, такими как азольные антимикотики, циметидин, эритромицин и ингибиторы протеазы, хотя о некоторых случаях сообщалось. Гормональные контрацептивы (включая комбинации эстрогена и прогестерона или только прогестерона) являются ингибиторами CYP 1A2, CYP 3A4 и CYP 2C19. Поэтому начало или прекращение приема гормональных контрацептивов может потребовать коррекции дозы клозапина в соответствии с индивидуальными медицинскими показаниями. Поскольку концентрация клозапина в плазме повышается при приеме кофеина и снижается почти на 50 % после 5-дневного периода без кофеина, может потребоваться изменение дозы клозапина при изменении привычки употребления кофеина. В случаях внезапного прекращения курения концентрация клозапина в плазме крови может повышаться, что приводит к усилению побочных эффектов. Сообщалось о случаях взаимодействия циталопрама и клозапина, которое может повышать риск нежелательных явлений, связанных с клозапином. Природа этого взаимодействия до конца не выяснена. Одновременное применение веществ, которые, как известно, индуцируют ферменты цитохрома Р450, может снизить уровень клозапина в плазме крови, что приведет к снижению эффективности. Вещества, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома Р450 и о взаимодействии которых сообщалось с клозапином, включают, например, карбамазепин (не следует применять одновременно с клозапином из-за его миелосупрессивного потенциала), фенитоин и рифампицин. Известные индукторы CYP 1A2, такие как омепразол, могут приводить к снижению уровня клозапина. Следует учитывать возможность снижения эффективности клозапина при его применении в комбинации с этими веществами. Другое Одновременное применение лития или других препаратов, действующих на ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Сообщалось о редких, но серьезных сообщениях о судорогах, включая начало судорог у пациентов без эпилепсии, а также об отдельных случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, обусловлены фармакодинамическим взаимодействием, механизм которого не установлен. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, получающих сопутствующее лечение другими веществами, которые являются ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450. До сих пор не наблюдалось клинически значимого взаимодействия с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими препаратами типа 1С, которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6. Как и в случае с другими нейролептиками, следует соблюдать осторожность при назначении клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc или вызывают дисбаланс электролитов. Краткое описание лекарственных взаимодействий, которые считаются наиболее важными при применении клозапина, представлено в Таблице 2 ниже. Список не является исчерпывающим. Таблица 2. Наиболее распространенные лекарственные взаимодействия с клозапином Лекарственные средства — Взаимодействия — Комментарии Препараты, подавляющие функции костного мозга (например, карбамазепин, хлорамфеникол), сульфаниламиды (например, котримоксазол), пиразолоновые аналгетики (например, фенилбутазон), пеницилламин, цитотоксические агенты и пролонгированные инъекции нейролептиков — Взаимодействие приводит к увеличению риска и/или тяжести подавления костного мозга — Клозапин нельзя применять одновременно с другими препаратами, обладающими хорошо известным потенциалом подавления функции костного мозга (см. раздел «Противопоказания») Бензодиазепины — Одновременное применение может увеличить риск циркуляторного коллапса, что может привести к остановке сердца и/или дыхания — Хотя такое явление встречается редко, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении этих препаратов. Согласно сообщениям, угнетение дыхания и коллапс чаще возникают в начале применения этой комбинацией или при добавлении клозапина к установленному режиму лечения бензодиазепинами Антихолинергические средства — Клозапин потенцирует действие этих препаратов за счет аддитивной антихолинергической активности — Необходимо наблюдать за пациентами на наличие антихолинергических побочных эффектов, например запоров, особенно при применении для контроля гиперсаливации Антигипертензивные средства — Клозапин может потенцировать гипотензивное действие этих препаратов благодаря своим симпатомиметическим антагоническим свойствам — Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клозапина с антигипертензивными средствами. Пациентов следует информировать о риске развития артериальной гипотензии, особенно в период титрования начальной дозы Алкоголь, ИМАО, депрессанты ЦНС, включая наркотики и бензодиазепины — Усиление влияния на центральные эффекты. Аддитивное угнетение ЦНС и нарушение когнитивных и двигательных функций при использовании в сочетании с этими веществами — Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клозапина с другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС. Консультировать пациентов относительно возможных аддитивных седативных эффектов и предостеречь их от вождения или работы с механизмами Вещества с высокой степенью связывания с белками (например, варфарин и дигоксин) — Клозапин может вызывать повышение концентрации этих веществ в плазме за счет вытеснения из них белков плазмы — Пациентов следует контролировать на предмет возникновения побочных эффектов, связанных с этими веществами, и при необходимости корректировать дозы белково-связывающего вещества Фенитоин — Добавление фенитоина к схеме лечения клозапином может привести к снижению концентрации клозапина в плазме крови — Если необходимо использовать фенитоин, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет ухудшения или рецидива психотических симптомов Литий — Одновременное применение может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) — Необходимо наблюдать за признаками и симптомами ЗНС Вещества, индуцирующие CYP 1A2 (например, омепразол) — Одновременное применение может снизить уровень клозапина — Следует учитывать возможность снижения эффективности клозапина Вещества, ингибирующие CYP 1A2, например, флувоксамин, кофеин, ципрофлоксацин, перазин или гормональные контрацептивы (CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C19) — Одновременное применение может повышать уровень клозапина — Возможность увеличения побочных эффектов. Также требуется осторожность при прекращении одновременного приема препаратов, ингибирующих CYP 1A2 или CYP 3A4, поскольку может наблюдаться снижение уровня клозапина. Эффект ингибирования CYP 2C19 может быть минимальным

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 0С. Хранить в недоступном для детей месте!