Азапан лиофилизат 100 мг

Один флакон содержит активное вещество - азацитидин 100.00 мг; вспомогательные вещества: маннитол (Pearlitol PF) (апирогенный инъекционный сорт), вода для инъекций, азот. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Белый или почти белый лиофилизированный порошок. Восстановленный раствор – прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц.

Препарат Азапан применяется для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), имеющих: - миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов) - хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) без признаков миелодиспластического синдрома и с содержанием бластов в костном мозге 10-29% - острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с содержанием бластов 20-30% и мультилинейной дисплазией в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) - ОМЛ с содержанием бластов в костном мозге свыше 30% в соответствии с классификацией ВОЗ.

Код ATХ: L01BC07 Механизм действия Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки сравнительно нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, вовлеченное в регуляцию нормального клеточного цикла, включая клеточную дифференциацию и смерть клетки, может вызывать ре-экспрессию гена и восстановление функций подавления опухолевого роста в клетках злокачественных опухолей. Относительная клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина в настоящее время не установлена. Клиническая эффективность и безопасность Взрослые пациенты (МДС, ХММЛ и ОМЛ [20–30% бластов в костном мозге]) Эффективность и безопасность азацитидина оценивались в международном, многоцентровом, контролируемом, открытом, рандомизированном исследовании III фазы (AZA PH GL 2003 CL 001). В исследование включали взрослых пациентов: • с МДС промежуточного-2 и высокого риска по международной прогностической шкале (IPSS), • с рефрактерной анемией с избытком бластов (RAEB), • с RAEB в трансформации (RAEB-T), • и с модифицированной хронической миеломоноцитарной лейкемией (mCMML) — по классификации FAB (Франко-Американо-Британская система). Пациенты с RAEB-T (21–30% бластов) по современной классификации ВОЗ считаются пациентами с ОМЛ. Азацитидин в комбинации с симптоматической терапией (BSC) (n = 179) сравнивалась со стандартными схемами лечения (CCR). CCR включали: • только симптоматическую терапию (BSC) (n = 105), • низкодозную цитарабиновую терапию + BSC (n = 49), • стандартную индукционную химиотерапию + BSC (n = 25). Пациенты заранее были распределены врачами в одну из трёх групп CCR, если им не назначался азацитидин. Чтобы участвовать в исследовании, пациенты должны были иметь статус по шкале ECOG 0–2 (оценка физической активности). Пациенты с вторичным МДС исключались из исследования. Основной целью исследования была общая выживаемость. Азацитидин вводился подкожно в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 7 дней, с перерывом 21 день (цикл длительностью 28 дней). В среднем пациенты прошли 9 циклов (от 1 до 39), среднее значение — 10,2 цикла. Средний возраст участников составил 69 лет (от 38 до 88 лет). В анализе по принципу «намерение лечить» (ITT), в который вошли 358 пациентов (179 получали азацитидин, 179 — стандартную терапию, CCR), лечение азацитидином обеспечивало медиану выживаемости 24,46 месяца по сравнению с 15,02 месяца в группе CCR. Разница составила 9,4 месяца, p = 0,0001 (стратифицированный лог-ранговый тест). Отношение рисков (HR) составило 0,58 (95% ДИ: 0,43–0,77), что указывает на снижение риска смерти на 42% при применении азацитидина. Через два года выживали 50,8% пациентов, получавших азацитидин, против 26,2% в группе CCR (p < 0,0001). Пропорция выживаемостиПропорция выживаемостиСтратифицированный лог-ранговый критерий: p = 0,0001Отношение рисков (HR): 0,58 (95% ДИ: 0,43–0,77)Количество случаев смерти: азацитидин — 82, CCR — 113Стратифицированный лог-ранговый критерий: p = 0,0001Отношение рисков (HR): 0,58 (95% ДИ: 0,43–0,77)Количество случаев смерти: азацитидин — 82, CCR — 113 Время (месяцы) от рандомизации AZA — 179 — 152 — 130 — 85 — 52 — 36 — 10 — 1 — 0 CCR — 179 — 132 — 95 — 69 — 32 — 14 — 5 — 0 — 0 AZA — азацитидин; CCR — стандартные схемы лечения; CI — доверительный интервал; HR — отношение рисков. Преимущество азацитидина в отношении выживаемости сохранялось независимо от применённой схемы лечения в контрольной группе CCR (только симптоматическая терапия, низкодозный цитарабин с симптоматической терапией или стандартная индукционная химиотерапия с симптоматической терапией). Анализ цитогенетических подгрупп по шкале IPSS продемонстрировал сопоставимые значения медианы общей выживаемости во всех группах (благоприятный, промежуточный и неблагоприятный кариотип, включая моносомию 7). В возрастных подгруппах также наблюдалось увеличение медианы общей выживаемости во всех категориях: < 65 лет, ≥ 65 лет и ≥ 75 лет. Лечение азацитидином было связано с увеличением медианного времени до смерти или трансформации в острый миелобластный лейкоз (13,0 месяца против 7,6 месяца в группе CCR), что соответствовало улучшению на 5,4 месяца (p = 0,0025, стратифицированный лог-ранговый тест). На фоне терапии азацитидином отмечалось снижение частоты цитопений и выраженности сопутствующих симптомов, а также уменьшение потребности в трансфузиях эритроцитов и тромбоцитов. Среди пациентов, зависимых от эритроцитарных трансфузий на момент включения, 45,0% стали трансфузионно независимыми в ходе лечения, по сравнению с 11,4% в объединённой группе CCR. Различие составило 33,6% (95% ДИ: 22,4–44,6; p < 0,0001) и было статистически значимым. У пациентов, достигших трансфузионной независимости по эритроцитам, медианная её продолжительность в группе азацитидина составила 13 месяцев. Оценка ответа на лечение проводилась исследователем или Независимым экспертным комитетом (IRC). Частота общего ответа (полная ремиссия [CR] + частичная ремиссия [PR]) по оценке исследователя составила 29% в группе азацитидина и 12% — в объединённой группе CCR (p = 0,0001). По оценке IRC в исследовании AZA PH GL 2003 CL 001 частота общего ответа (CR + PR) составила 7% (12 из 179) в группе азацитидина и 1% (2 из 179) в группе CCR (p = 0,0113). Различия между оценками IRC и исследователя объясняются тем, что критерии Международной рабочей группы (IWG) требуют улучшения показателей периферической крови с сохранением этих улучшений в течение как минимум 56 дней. При этом клиническая польза терапии азацитидином отмечалась и у пациентов, не достигших полной или частичной ремиссии. Гематологическое улучшение (значительное или незначительное) по оценке IRC наблюдалось у 49% пациентов в группе азацитидина по сравнению с 29% в группе CCR (p < 0,0001). У пациентов с одной или несколькими цитогенетическими аномалиями на исходном уровне частота значительного цитогенетического ответа была сопоставима между группами. Однако частота незначительного цитогенетического ответа была статистически значимо выше в группе азацитидина (34%) по сравнению с группой CCR (10%) (p = 0,0015). Взрослые пациенты в возрасте 65 лет и старше с ОМЛ и >30% бластов в костном мозге Представленные ниже данные относятся к популяции по принципу «намерение лечить» (ITT) из исследования AZA-AML-001 (см. раздел 4.1 по зарегистрированному показанию). Эффективность и безопасность азацитидина изучались в международном, многоцентровом, контролируемом, открытом, рандомизированном исследовании III фазы у пациентов в возрасте 65 лет и старше с впервые диагностированной (de novo) или вторичной острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) с более чем 30% бластов в костном мозге (по классификации ВОЗ), не подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Азацитидин в сочетании с симптоматической терапией (BSC) (n = 241) сравнивалась со стандартными схемами лечения (CCR), включающими: только BSC (n = 45), низкодозный цитарабин + BSC (n = 158), стандартную индукционную химиотерапию с цитарабином и антрациклином + BSC (n = 44). Назначение схемы CCR осуществлялось до рандомизации лечащим врачом. Пациенты получали заранее определённую схему, если не были рандомизированы в группу азацитидина. Критерии включения предполагали статус по шкале ECOG 0–2 и наличие промежуточных или неблагоприятных цитогенетических нарушений. Основной конечной точкой исследования была общая выживаемость. Азацитидин вводился подкожно в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 7 дней, затем следовал 21-дневный перерыв (28-дневный цикл терапии). Медианное число циклов составило 6 (диапазон: 1–28). Для подгрупп в контрольной группе медиана составила: – только BSC: 3 цикла (1–20), – низкодозный цитарабин + BSC: 4 цикла (1–25), – стандартная индукционная химиотерапия: 2 цикла (1–3; один индукционный + 1 или 2 консолидационных). Исходные характеристики пациентов в группах азацитидина и CCR были сопоставимыми. Медианный возраст составил 75,0 лет (диапазон: от 64 до 91 года), 75,2% были европеоидной расы, 59,0% — мужчины. На момент включения: – 60,7% классифицировались как ОМЛ без уточнений, – 32,4% — ОМЛ с миелодиспластическими изменениями, – 4,1% — терапия-ассоциированный ОМЛ, – 2,9% — ОМЛ с рецидивирующими генетическими аномалиями (по классификации ВОЗ). В анализе по принципу ITT (488 пациентов: 241 — азацитидин, 247 — CCR) лечение азацитидином обеспечивало медиану общей выживаемости 10,4 месяца против 6,5 месяцев в группе CCR. Разница составила 3,8 месяца, p = 0,1009 (двусторонний, стратифицированный лог-ранговый тест). Отношение рисков составило 0,85 (95% ДИ: 0,69–1,03). Однолетняя выживаемость составила 46,5% в группе азацитидина и 34,3% — в группе CCR. Нестратифицированный Log-rank p = 0,0829; стратифицированный Log-rank p = 0,1009; медиана выживаемости: азацитидин — 10,4 мес (8,0–12,7), CCR — 6,5 мес (5,0–8,6); события: азацитидин — 193 (80,1%), CCR — 201 (81,4%); цензурировано: азацитидин — 48 (19,9%), CCR — 46 (18,6%); ОР: нестратифицированное — 0,84 (95% ДИ: 0,69–1,02), стратифицированное — 0,85 (95% ДИ: 0,69–1,03).Нестратифицированный Log-rank p = 0,0829; стратифицированный Log-rank p = 0,1009; медиана выживаемости: азацитидин — 10,4 мес (8,0–12,7), CCR — 6,5 мес (5,0–8,6); события: азацитидин — 193 (80,1%), CCR — 201 (81,4%); цензурировано: азацитидин — 48 (19,9%), CCR — 46 (18,6%); ОР: нестратифицированное — 0,84 (95% ДИ: 0,69–1,02), стратифицированное — 0,85 (95% ДИ: 0,69–1,03). Время (месяцы) от рандомизации CCR — 247 — 150 — 108 — 80 — 53 — 40 — 25 — 10 — 3 — 1 — 0 AZA — 241 — 174 — 133 — 109 — 73 — 44 — 22 — 5 — 3 — 2 — 0 Согласно модели Кокса (с поправкой на исходные прогностические факторы), отношение рисков (HR) для азацитидина по сравнению с CCR составило 0,80 (95% ДИ: 0,66–0,99; p = 0,0355). Хотя исследование не продемонстрировало статистически значимого различия между азацитидином и заранее выбранными схемами CCR, выживаемость пациентов, получавших азацитидин, была выше по сравнению с группами, получавшими только BSC, низкодозный цитарабин + BSC, и сопоставима с группой интенсивной химиотерапии + BSC. Во всех заранее определённых подгруппах (возраст <75 и ≥75 лет, пол, статус ECOG 0–2, цитогенетический риск [промежуточный и высокий], географический регион, классификация AML по ВОЗ [включая AML с миелодиспластическими изменениями], уровень лейкоцитов ≤5×10⁹/л и >5×10⁹/л, содержание бластов в костном мозге [≤50% и >50%], анамнез МДС) наблюдалась тенденция к повышению общей выживаемости (OS) в группе азацитидина. В нескольких подгруппах разница достигала статистической значимости: у пациентов с неблагоприятным кариотипом, пациентов с AML на фоне МДС, у женщин, пациентов младше 75 лет и с нормальным уровнем лейкоцитов. Гематологические и цитогенетические ответы оценивались как исследователем, так и независимым комитетом (IRC) с сопоставимыми результатами. Общий ответ (полная ремиссия [CR] + полная ремиссия с неполным восстановлением гематопоэза [CRi]) по данным IRC составил 27,8% в группе азацитидина и 25,1% в группе CCR (p = 0,5384). У пациентов, достигших CR или CRi, медиана длительности ремиссии составила 10,4 месяца (95% ДИ: 7,2–15,2) в группе азацитидина и 12,3 месяца (95% ДИ: 9,0–17,0) в группе CCR. При этом клиническая польза от терапии азацитидином также отмечалась у пациентов, не достигших полного ответа, по сравнению с CCR. Лечение азацитидином улучшало показатели периферической крови и снижало потребность в трансфузиях эритроцитов и тромбоцитов. Пациент считался зависимым от трансфузий, если ему требовалась как минимум одна трансфузия эритроцитов или тромбоцитов в течение 56 дней до рандомизации или во время наблюдения. Пациент считался независимым от трансфузий, если в течение любого последовательного 56-дневного периода не потребовалась ни одна трансфузия эритроцитов или тромбоцитов соответственно. Среди пациентов группы азацитидина, зависимых от трансфузий эритроцитов на исходном уровне, 38,5% (95% ДИ: 31,1–46,2) стали независимыми от трансфузий в ходе лечения, по сравнению с 27,6% (95% ДИ: 20,9–35,1) в объединённой группе CCR. У пациентов, которые были зависимы от эритроцитарных трансфузий на исходном уровне и достигли независимости на фоне терапии, медианная продолжительность этой независимости составила 13,9 месяца в группе азацитидина. В группе CCR медиана не была достигнута. Среди пациентов группы азацитидина, зависимых от трансфузий тромбоцитов на исходном уровне, 40,6% (95% ДИ: 30,9–50,8) больше не нуждались в трансфузиях тромбоцитов в течение лечения, по сравнению с 29,3% (95% ДИ: 19,7–40,4) в объединённой группе CCR. У пациентов, нуждавшихся в трансфузиях тромбоцитов до начала терапии и достигших трансфузионной независимости в ходе лечения, медианная продолжительность этого периода составила 10,8 месяца в группе азацитидина и 19,2 месяца в группе CCR. Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), оценивалось с использованием опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30). Данные по HRQoL были доступны для части пациентов. Несмотря на ограничения анализа, результаты показывают, что на фоне терапии азацитидином не отмечалось клинически значимого ухудшения качества жизни. Дети Исследование AZA-JMML-001 — это международное многоцентровое открытое исследование II фазы, в котором изучались фармакокинетика, фармакодинамика, безопасность и активность азацитидина перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у детей с недавно диагностированным или прогрессирующим миелодиспластическим синдромом (МДС) или ювенильной миеломоноцитарной лейкемией (JMML). Основной целью было оценить частоту ответа на 28-й день 3-го цикла лечения. В исследование были включены пациенты с МДС (n = 10) и JMML (n = 18) в возрасте от 3 месяцев до 15 лет; 71% — мальчики. Все пациенты получали азацитидин внутривенно в дозе 75 мг/м² ежедневно с 1 по 7 день 28-дневного цикла. Минимум 3 цикла, максимум — 6. Набор в группу МДС был прекращён после включения 10 пациентов из-за отсутствия эффективности: ни у одного не было подтверждённого ответа на лечение. В JMML-группе участвовали 18 пациентов, у которых были выявлены соматические мутации (13 — в PTPN11, 3 — в NRAS, 1 — в KRAS), а также один случай с клиническим диагнозом нейрофиброматоза 1 типа (NF-1). Шестнадцать пациентов завершили ≥3 циклов лечения, 5 из них — 6 циклов. К 28-му дню 3-го цикла у 11 из 18 пациентов (61%) наблюдался клинический ответ. У 9 из них (50%) был подтверждённый клинический ответ (3 — полная ремиссия с восстановлением гематопоэза [CR], 6 — частичная ремиссия [PR]). Среди пациентов с JMML, получавших азацитидин: у 7 (43,8%) наблюдалось стойкое восстановление уровня тромбоцитов (≥100 × 10⁹/л), у 7 (43,8%) не потребовалась трансфузионная поддержка на момент проведения ТГСК. В итоге 17 из 18 пациентов прошли трансплантацию. Из-за ограничений дизайна (небольшое число участников и наличие потенциальных факторов смещения), нельзя сделать однозначные выводы о влиянии азацитидина на исходы JMML перед ТГСК. Исследование AZA-AML-004 — международное, многоцентровое, открытое исследование II фазы, направленное на оценку безопасности, фармакодинамики и эффективности азацитидина у детей и подростков с молекулярным рецидивом ОМЛ после первой ремиссии (CR1), не получавших повторную противоопухолевую терапию. Семь пациентов (медианный возраст — 6,7 лет; диапазон: 2–12 лет; 71,4% — мальчики) получали азацитидин внутривенно в дозе 100 мг/м² ежедневно с 1 по 7 день 28-дневного цикла. Минимум — 3 цикла. У пяти пациентов к 84-му дню терапии было зафиксировано наличие минимального остаточного заболевания (MRD): – у 3 — молекулярная стабилизация, – у 1 — молекулярная ремиссия, – у 1 — клинический рецидив. Шестеро из 7 пациентов (90%) [95% ДИ: 0,4–1,0] были переведены на трансплантацию после терапии азацитидином. Из-за небольшого размера выборки эффективность азацитидина у детей с ОМЛ оценить невозможно. См. раздел 4.8 для получения информации по безопасности.

Режим дозирования Лечение препаратом Азапан следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед введением препарата необходимо назначить противорвотные препараты. Рекомендуемая начальная доза для первого курса лечения — 75 мг/м² площади поверхности тела, независимо от исходных гематологических показателей пациента. Препарат вводится подкожно, ежедневно в течение 7 дней, после чего следует 21-дневный перерыв. Общая продолжительность одного курса лечения составляет 28 дней. Рекомендуется провести не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжается до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания. В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или снижения дозы препарата. Инъекционный азацитидин не следует использовать как взаимозаменяемый пероральному азацитидину. Дозы, рекомендации по применению различаются для пероральных и инъекционных препаратов. При приеме проверяйте название, дозировку и способ применения препарата. Лабораторные тесты До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать результаты исследований функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных токсических реакций. Изменение дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности Гематологическая токсичность определяется по максимальному снижению количества клеток крови (надир) в течение данного цикла лечения, если количество тромбоцитов снижается до ≤50,0 x 109/л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1 x 109/л и ниже. Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях), в которых наблюдалась гематологическая токсичность, на, по меньшей мере, сумму надира и половины абсолютной разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е., количество клеток при восстановлении ≥ надир + (0,5 x [|исходное количество – надир|]). Пациенты без снижения исходных (до начала терапии препаратом Азапан) показателей количества лейкоцитов ≥3,0 х 109/л, абсолютного числа нейтрофилов ≥1,5 x 109/л, количества тромбоцитов ≥75,0 x 109/л. Если на фоне лечения препаратом Азапан у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного числа нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, изменения дозы препарата не требуется. Однако, если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течение 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным в таблице ниже. После изменения дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней. Минимальное количество клеток крови в течение одного цикла терапии — Доза для следующего цикла, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней (%) Абсолютное число нейтрофилов, АЧН (x 109/л) — Тромбоциты (x 109/л) ≤1,0 — ≤50,0 — 50% >1,0 — >50,0 — 100% * количество клеток при восстановлении = количество ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]) Пациенты со снижением исходных (до начала первой терапии препаратом Азапан) показателей количества лейкоцитов <3,0 х 109/л, абсолютного числа нейтрофилов <1,5 x 109/л, количества тромбоцитов <75,0 x 109/л Если перед очередным циклом лечения препаратом Азапан наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного числа нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50% от их исходных значений, или более 50%, но при наличии улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата Азапан и его доза не должны меняться. Больным, у которых количество клеток крови снизилось более чем на 50% от исходного значения при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточного ростка, очередной цикл лечения препаратом Азапан должен быть отложен до восстановления абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановление заняло не более 14 дней, корректировка дозы препарата Азапан не требуется. Если восстановление не было достигнуто в течение 14 дней, необходимо оценить клеточную насыщенность костного мозга. При показателе клеточной насыщенности >50% изменение дозы препарата не требуется. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤50%, лечение должно быть отложено, а доза снижена согласно рекомендациям, приведенным в таблице ниже: Клеточная насыщенность костного мозга — Доза для следующего цикла, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней (%) Восстановление*≤21 день — Восстановление*>21 день 15-50% — 100% — 50% <15% — 100% — 33% * количество клеток при восстановлении = количество ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]) После изменения дозы продолжительность следующего цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Пожилым больным не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, рекомендуется мониторировать функцию почек во время лечения. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с нарушениями функции почек стартовую дозу азацитидина изменять не требуется. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть снижена на 50%. Пациенты с печеночной недостаточностью Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Корректировка начальной дозы перед началом лечения у пациентов с нарушением функции печени не требуется; последующие изменения дозы должны осуществляться на основании лабораторных показателей крови. Азапан противопоказан пациентам со злокачественными опухолями печени в запущенной стадии. Дети Безопасность и эффективность азацитидина у детей в возрасте от 0 до 17 лет в настоящий момент не установлены. Способ применения Восстановленный препарат следует вводить подкожно в область плеча, бедра или живота. Места инъекций необходимо чередовать: каждую новую инъекцию следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места, при этом не следует вводить препарат в участки кожи, которые болезненны, покрасневшие, уплотнённые или имеют синяки. После восстановления суспензию нельзя фильтровать. Инструкции по восстановлению препарата перед введением приведены ниже: Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекций Рекомендации по технике безопасности при обращении с препаратом Препарат Азапан – цитотоксическое лекарственное средство, как и с другими токсическими веществами, при обращении и приготовлении суспензии азацитидина следует соблюдать осторожность. Необходимо соблюдать локальные правила для противоопухолевых препаратов по обращению и утилизации. При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей следует немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со слизистыми оболочками – тщательно промыть их водой. Приготовление восстановленного раствора Препарат Азапан следует разводить водой для инъекций. Срок хранения восстановленного препарата можно увеличить, если разводить его охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций. Подробная информация о хранении восстановленного препарата представлена ниже. • Подготовить: флакон(ы) с азацитидином, флакон(ы) с водой для инъекций, нестерильные хирургические перчатки, спиртовые салфетки, шприц(ы) для инъекций на 5 мл с иглой(ами). • Набрать в шприц 4 мл воды для инъекций, убедиться в отсутствии в нем пузырьков воздуха. • Проткнуть иглой шприца, содержащего 4 мл воды для инъекций, резиновую пробку флакона азацитидина и ввести воду для инъекций во флакон. • После удаления шприца и иглы энергично встряхнуть флакон до получения однородной мутной суспензии. После разведения каждый мл суспензии содержит 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл). Восстановленный препарат должен представлять собой однородную мутную суспензию, не содержащую крупных частиц. Не использовать препарат, если он содержит крупные частицы или сгустки. Не фильтровать суспензию после восстановления, так как это может привести к удалению активного вещества. Следует учесть, что некоторые адаптеры, иглы и закрытые системы снабжены встроенными фильтрами. Такие системы не должны использоваться для введения восстановленного препарата. • Протереть резиновую пробку и вставить во флакон новый шприц с иглой. Затем перевернуть флакон вверх дном, убедившись, что кончик иглы находится ниже уровня жидкости. Аккуратно оттянуть назад поршень шприца и набрать в шприц количество препарата, необходимое для получения точной дозы, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Вытащить из флакона шприц с иглой, иглу выбросить. • Плотно закрепить на шприце новую иглу для подкожных инъекций (рекомендуется игла 25 калибра). Иглу не следует прочищать перед инъекцией, чтобы снизить частоту развития местных реакций в области инъекции. • Если требуется введение более одного флакона, следует повторно выполнить все указанные выше этапы приготовления суспензии. В тех случаях, когда для получения необходимой дозы нужно более одного флакона с препаратом, доза должна быть разделена на две равные части (например, если доза 150 мг = 6 мл, то набирают 2 шприца по 3 мл в каждом). Из-за того, что на стенках флакона и в игле остается часть препарата, извлечь полностью весь объем суспензии из флакона не представляется возможным. • Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Перед введением дайте шприцу достичь температуры 2025°C (но не более, чем в течение 30 минут). Если время до введения суспензии превысило 30 минут, приготовленная доза должна быть уничтожена. Следует приготовить новую дозу препарата. Чтобы ресуспендировать препарат, энергично катайте шприц между ладонями до образования однородной суспензии белого цвета. В случае присутствия в суспензии крупных частиц или сгустков восстановленный препарат следует уничтожить. После приготовления восстановленного раствора При разведении препарата Азапан неохлажденной водой для инъекций, разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 45 минут при температуре 25 °С и в течение 8 часов при температуре от 2 до 8 °С. Срок хранения разведенного препарата может быть продлен путем разведения его водой для инъекций, которая хранилась в холодильнике (с температурой от 2 до 8 °C). При разведении препарата Азапан предварительно охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 22 часов при температуре от 2 до 8 °C. С микробиологической точки зрения разведенный продукт следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, ответственность за сроки и условия хранения возлагается на пользователя, но, в любом случае, препарат следует хранить не более 8 часов при температуре от 2 до 8 °C при разведении неохлажденной водой для инъекций или не более 22 часов при разведении охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций. Расчёт индивидуальной дозы Общая доза препарата, рассчитываемая в зависимости от площади поверхности тела (ППТ), определяется по следующей формуле: Общая доза (мг) = Доза (мг/м²) × Площадь поверхности тела (м²). Следующая таблица приведена только в качестве примера, демонстрирующего, как рассчитывается индивидуальная доза азацитидина на основании среднего значения площади поверхности тела (ППТ) — 1,8 м². Доза, мг/м² (в % от рекомендованной начальной дозы) — Общая доза при ППТ 1,8 м² — Необходимое количество флаконов — Общий объём восстановленной суспензии 75 мг/м² (100%) — 135 мг — 2 флакона — 5,4 мл 37,5 мг/м² (50%) — 67,5 мг — 1 флакон — 2,7 мл 25 мг/м² (33%) — 45 мг — 1 флакон — 1,8 мл Способ введения Восстановленный препарат Азапан следует вводить подкожно, используя иглу калибра 25G (25-гейдж), под углом от 45° до 90°, в область плеча, бедра или живота. Если объём дозы превышает 4 мл, препарат необходимо вводить в два разных места. Места инъекций следует чередовать. Каждую новую инъекцию следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места. Нельзя вводить препарат в участки кожи, где имеются покраснение, уплотнение, болезненность или синяки. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

– гиперчувствительность к азацитидину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав» – прогрессирующие злокачественные опухоли печени – период кормления грудью

НЛР, зарегистрированные у пациентов с МДС и острым миелоидным лейкозом на фоне лечения азацитидином (в ходе клинических исследований и в пострегистрационном периоде). Очень часто – пневмония* (включая бактериальную, вирусную и грибковую), назофарингит – фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия – анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия – бессонница – головокружение, головная боль – одышка, носовое кровотечение – диарея, рвота, запор, тошнота, боли в животе (включая чувство дискомфорта в эпигастральной области и в животе). – петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимозы – артралгия, костно-мышечная боль (включая боли в спине, костях и конечностях) – пирексия*, повышенная утомляемость, астения, боль в груди; покраснение в месте введения, боль в месте введения (не уточнены) – снижение массы тела Часто – сепсис* (включая бактериальный, вирусный и грибковый), сепсис на фоне нейтропении*, инфекции дыхательных путей (верхних отделов и бронхит), инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, дивертикулит, грибковое поражение слизистой оболочки полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, кожные инфекции. – панцитопения*, недостаточность костного мозга – дегидратация – спутанность сознания, тревожность – внутричерепное кровотечение*, обморок, сонливость, летаргия – внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву. – выпот в полость перикарда – снижение артериального давления*, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, гематомы – плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке – желудочно-кишечное кровотечение* (включая кровотечения в полости рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия – пурпура, алопеция, крапивница, эритема, пятнистая сыпь – мышечные спазмы, миалгия – почечная недостаточность*, гематурия, повышение уровня креатинина – кровоизлияние, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и кровоточивость (в месте инъекции), недомогание, озноб, кровоточивость в месте установки катетера Нечасто – реакции гиперчувствительности – перикардит – печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома – острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия – почечный канальцевый ацидоз Редко – синдром лизиса опухоли – интерстициальное заболевание легких. – некроз в месте инъекции Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) – некротизирующий фасциит* – дифференцировочный синдром*,а – кожный васкулит *- редко сопровождались летальным исходом. а – см. раздел «специальные предупреждения». При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением с контролем показателей крови и при необходимости получать симптоматическое лечение. Специфического антидота к азацитидину не существует.

Специальные предупреждения Гематологическая токсичность Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином, преимущественно в течение первых 2 циклов, являлись тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения. При необходимости и по меньшей мере перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных проявлений токсичности. После введения рекомендованной дозы первого цикла доза для следующего цикла может быть снижена или ее введение может быть отложено на основании оценки надира и гематологического ответа. Пациентам рекомендуют немедленно сообщать о повышении температуры тела (лихорадке). Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение. Печеночная недостаточность Специальных исследований с участием больных с нарушениями функции печени не проводилось. У пациентов с обширным опухолевым поражением на фоне метастатического процесса во время лечения азацитидином сообщалось о случаях прогрессирующей печёночной комы и летального исхода, особенно у тех, у кого исходный уровень альбумина в сыворотке был ниже 30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам с запущенными злокачественными опухолями печени. Почечная недостаточность Сообщалось о случаях нарушения функции почек — от повышения уровня креатинина в сыворотке до почечной недостаточности и летального исхода — у пациентов, получавших внутривенный азацитидин в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Кроме того, у 5 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших азацитидин в комбинации с этопозидом, развился почечный канальцевый ацидоз, который определялся как снижение уровня бикарбоната в сыворотке < 20 ммоль/л в сочетании с щелочной реакцией мочи и гипокалиемией (калий в сыворотке < 3 ммоль/л). При необъяснимом снижении бикарбоната (< 20 ммоль/л), а также при повышении креатинина в сыворотке или мочевины (BUN), дозу препарата следует снизить или отложить введение. Пациентам следует немедленно сообщать врачу о появлении олигоурии (уменьшение объема мочи) или анурии (отсутствие мочеиспускания). Хотя клинически значимых различий в частоте побочных реакций у пациентов с нормальной функцией почек и нарушенной функцией почек не наблюдалось, пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками. Лабораторные тесты Показатели функции печени, уровень креатинина в сыворотке и бикарбоната в сыворотке необходимо определять до начала терапии и перед каждым курсом лечения. Развёрнутый общий анализ крови должен проводиться до начала терапии и по мере необходимости для оценки ответа на лечение и выявления токсичности, но как минимум — перед каждым циклом терапии. Сердечно-сосудистые и легочные заболевания Пациенты, страдающие тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным заболеванием сердца или заболеваниями легких, не были включены в основные регистрационные исследования (AZA PH GL 2003 CL 001 and AZA-AML-001), поэтому безопасность и эффективность азацитидина для них не установлена. Данные, полученные в ходе недавних клинических исследований у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше на фоне терапии азацитидином, поэтому данной категории больных препарат Азапан следует назначать с осторожностью. До начала лечения и во время терапии препаратом Азапан рекомендуется оценивать функциональное состояние сердечно-сосудистой и легочной системы. Некротизирующий фасциит Некротизирующий фасциит, в том числе с летальным исходом, регистрировался у пациентов на фоне применения препарата Вайдаза. Пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию препаратом Вайдаза и незамедлительно начать соответствующее лечение. Синдром лизиса опухоли Возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых профилактических мер. Дифференцировочный синдром Сообщалось о случаях дифференцировочного синдрома (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших азацитидин в виде инъекций. Дифференцировочный синдром может приводить к летальному исходу, его симптомы и клинические признаки включают респираторный дистресс-синдром, инфильтраты в легких, лихорадку, сыпь, отек легких, периферические отеки, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, гипотензию и нарушение функции почек. При первом появлении симптомов или признаков, указывающих на дифференцировочный синдром, следует рассмотреть вопрос о применении высоких доз кортикостероидов внутривенно и гемодинамического мониторинга. Также следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема азацитидина в форме инъекций до устранения симптомов, а в случае возобновления приема препарата следует соблюдать осторожность. Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после его окончания. Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия детей на фоне терапии азацитидином и применять надежные методы контрацепции как в период лечения, так и в течение 3 месяцев после его завершения. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Азацитидин оказывает несущественное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения азацитидином, следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Не имеется достаточного объема данных о применении азацитидина у беременных женщин. Согласно результатам доклинических исследований и в соответствии с механизмом действия препарата азацитидин не следует применять во время беременности, особенно во время первого триместра, кроме случаев крайней необходимости. Польза от лечения должна превышать возможный риск для плода в каждом отдельном случае. Неизвестно, проникает ли азацитидин/его метаболиты в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные НЛР у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, которым показано лечение азацитидином, должны прекратить кормление грудью. Фертильность Не получено данных о влиянии азацитидина на фертильность человека. В исследованиях на животных показана способность азацитидина снижать репродуктивную функцию у самцов. Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации спермы.

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым. Клинически значимое ингибирующее или индуцирующее действие азацитидина на ферменты цитохрома Р450 маловероятно. Клинических исследований для изучения взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!