Механизм действия
Разагилин является мощным необратимым селективным ингибитором МАО-В, который может вызывать повышение внеклеточного уровня дофамина в стриатуме. Повышенный уровень дофамина и последующая повышенная дофаминергическая активность, вероятно, опосредуют благотворные эффекты разагилина, наблюдаемые в моделях дофаминергической моторной дисфункции.
1-Аминоиндан является активным основным метаболитом и не является ингибитором МАО-В.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность разагилина была установлена в трех исследованиях: в качестве монотерапии в исследовании I и в качестве дополнительной терапии к леводопе в исследованиях II и III.
Монотерапия
В исследовании I, 404 пациента были рандомизированы на прием плацебо (138 пациентов), разагилина 1 мг/сут (134 пациента) или разагилина 2 мг/сут (132 пациента) и получали лечение в течение 26 недель, активного компаратора не было.
В этом исследовании основным показателем эффективности было изменение от исходного уровня общего балла по единой шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS, части I-III). Разница между средним изменением от базовой линии до недели 26/прекращение (LOCF, последнее наблюдение перенесено) была статистически значимой (версии updrs, части I-III ступеней: для разагилин 1 мг по сравнению с плацебо -4.2, 95% Ди [-5.7, -2.7]; Р<0,0001; для разагилин 2 мг по сравнению с плацебо -3.6, 95% Ди [-5.0, -2.1]; Р<0,0001, демонстрировали двигателя, Часть II: для разагилин 1 мг по сравнению с плацебо -2.7, 95% Ди [-3.87, -1.55], Р<0,0001; для разагилина 2 мг по сравнению с плацебо -1,68, 95% Ди [-2,85, -0,51], Р=0,0050). Эффект был очевиден, хотя его величина была скромной в этой популяции пациентов с легкой формой заболевания. Было отмечено значительное и благоприятное влияние на качество жизни (по шкале PD-QUALIF).
Дополнительная терапия
В исследовании II пациенты были рандомизированы для получения плацебо (229 пациентов), или разагилина 1 мг/сут (231 пациент), или ингибитора катехол-о–метилтрансферазы (COMT), энтакапона 200 мг, принимаемого вместе с запланированными дозами леводопы (LD)/ингибитора декарбоксилазы (227 пациентов), и получали лечение в течение 18 недель. В исследовании III пациенты были рандомизированы на плацебо (159 пациентов), разагилин 0,5 мг/сут (164 пациента) или разагилин 1 мг/сут (149 пациентов) и получали лечение в течение 26 недель.
В обоих исследованиях основным показателем эффективности было изменение от исходного уровня к периоду лечения среднего количества часов, проведенных в «выключенном» состоянии в течение дня (определялось по 24-часовым домашним дневникам, заполненным в течение 3-х дней до каждого из оценочных визитов).
В исследовании II средняя разница в количестве часов, проведенных в «выключенном» состоянии по сравнению с плацебо, составила -0,78 ч, 95% Ди [-1,18, -0,39], Р=0,0001. Среднее общее суточное снижение времени выключения было аналогично в группе энтакапона (-0,80 ч, 95% Ди [-1,20, -0,41], Р<0,0001) тому, что наблюдалось в группе разагилина 1 мг. В исследовании III средняя разница по сравнению с плацебо составила -0,94 ч, 95% Ди [-1,36, -0,51], Р<0,0001. Было также статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо в группе разагилина 0,5 мг, однако величина улучшения была ниже. Достоверность результатов для первичной конечной точки эффективности была подтверждена в комплексе дополнительных статистических моделей и продемонстрирована в трех когортах выборки (ITT – включенные в терапию, per protocol – выполнившие требования протокола и completers – завершившие курс лечения).
Вторичные показатели эффективности включали глобальные оценки улучшения со стороны специалиста, субшкалы активности повседневной жизни (ADL) в период «выключения» и UPDRS в период «включения» при включенном двигателе. Разагилин показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо.
