Айбранс™ капсулы 75 мг

Одна капсула содержит: активное вещество - палбоциклиб 75 мг или 100 мг, или 125 мг. вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН102), лактозы моногидрат, натрия крахмала гликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат Состав твердой желатиновой капсулы: Корпус и крышечка: желатин, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (E 172), титана диоксид (Е 171). Состав белых чернил S-1-7085 OPACODE®: глазурь шеллак, титана диоксид (E171), аммония гидроксид 28 %, пропиленгликоль Е1520, симетикон. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Капсулы 75 мг Непрозрачные твердые желатиновые капсулы размером №2 с корпусом светло-оранжевого цвета с надписью белым цветом «РВС 75» и крышечкой светло-оранжевого цвета с надписью белым цветом «Pfizer». Содержимое капсул порошок от почти белого до желтого цвета. Капсулы 100 мг Непрозрачные твердые желатиновые капсулы размером №1 с корпусом светло-оранжевого цвета с надписью белым цветом «РВС 100» и крышечкой карамельного цвета с надписью белым цветом «Pfizer». Содержимое капсул порошок от почти белого до желтого цвета. Капсулы 125 мг Непрозрачные твердые желатиновые капсулы размером №0 с корпусом карамельного цвета с надписью белым цветом «РВС 125» и крышечкой карамельного цвета с надписью белым цветом «Pfizer». Содержимое капсул порошок от почти белого до желтого цвета.

Препарат Айбранс™ показан для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы: • в комбинации с ингибитором ароматазы; • в комбинации с фулвестрантом у женщин после предшествующей эндокринной терапии. У женщин в период пре- или перименопаузы эндокринную терапию необходимо комбинировать с назначением агониста рилизинггормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

Механизм действия Палбоциклиб представляет собой высокоселективный обратимый ингибитор циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Фармакодинамические эффекты Ингибируя CDK4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую степень активности препарата против люминальных типов рака молочной железы, в частности, против ERположительного (ER- эстрогеновый рецептор) рака молочной железы. В исследуемых клеточных линиях исчезновение белка ретинобластомы (Rb) было связано с потерей активности палбоциклиба. Однако при последующем наблюдении в исследовании свежих образцов опухоли взаимосвязи между экспрессией RB1 и ответом опухоли не наблюдалось. Аналогичным образом не наблюдалось никакой связи при изучении ответа на палбоциклиб в моделях in vivo с полученными у пациентов ксенотрансплантатами (модели PDX). Доступные клинические данные представлены в разделе, касающемся клинической эффективности и безопасности (см. раздел 5.1). Электрофизиология сердца Влияние палбоциклиба на интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений (QTc) оценивали с помощью синхронизированной по времени электрокардиограммы (ЭКГ), оценивая изменение по сравнению с исходным уровнем и соответствующие фармакокинетические данные у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. Палбоциклиб не вызывал увеличения QTc в клинически значимой степени при применении рекомендованной дозы 125 мг в сутки (график 3/1). Клиническая эффективность и безопасность Рандомизированное исследование фазы 3 PALOMA-2: препарат АЙБРАНС в комбинации с летрозолом Эффективность палбоциклиба в комбинации с летрозолом по сравнению с летрозолом плюс плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании в параллельных группах, которое проводилось с участием женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местнораспространенным раком молочной железы, не подлежащим радикальной резекции или лучевой терапии, или с метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали системную терапию по поводу прогрессирования заболевания. Всего 666 женщин в период постменопаузы были рандомизированы в соотношении 2 : 1 в группу палбоциклиба с летрозолом или в группу плацебо плюс летрозол были стратифицированы по локализации заболевания (с висцеральными или невисцеральными метастазами), интервалу без признаков заболевания с момента окончания (нео)адъювантной терапии до рецидива заболевания (новые метастазы по сравнению с 12 месяцев по сравнению с > 12 месяцев) и по типу предыдущей (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (с предыдущей гормональной терапией или без нее). Пациентки с прогрессирующим метастазированием во внутренние органы, сопровождающимся симптомами, у которых существовал риск краткосрочного развития осложнений, угрожающих жизни (включая пациенток с образованием массивного неконтролируемого выпота [плеврального, перикардиального, перитонеального], легочным лимфангитом и поражением более 50 % печени) не подходили для участия в этом исследовании. Пациентки продолжали получать назначенную терапию до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, летального исхода или отзыва согласия, в зависимости от того, что происходило первым. Переход между группами терапии не позволялся. Пациентки были хорошо сопоставимы по исходным демографическим и прогностическим характеристикам между группами применения палбоциклиба с летрозолом и плацебо плюс летрозол. Медиана возраста пациенток, включенных в это исследование, составила 62 года (диапазон от 28 до 89 лет), 48,3 % пациенток получали химиотерапию и 56,3 % получали антигормональную терапию в рамках (нео)адъювантной терапии перед тем, как у них диагностировали распространенный рак молочной железы, а 37,2 % пациенток не получали системное лечение в рамках (нео)адъювантной терапии. У большинства пациенток (97,4 %) на исходном уровне имелось метастазирование, у 23,6 % пациенток метастазирование только в кости, а у 49,2 % метастазирование во внутренние органы. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), которая оценивалась в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST) версии 1.1 по оценке исследователя. Вторичные конечные точки оценки эффективности включали объективный ответ (ОО), клинический ответ (КО), безопасность и изменение качества жизни (КЖ). На дату выполнения среза данных на 26 февраля 2016 г. в этом исследовании была достигнута первичная конечная точка — увеличение ВБП. Наблюдаемое отношение рисков (ОР, англ. Hazard Ratio) составляло 0,576 (95 % доверительный интервал [ДИ]: 0,46; 0,72) в пользу комбинации палбоциклиба с летрозолом со стратифицированным логарифмическим ранговым односторонним pзначением < 0,000001. Обновленный анализ первичных и вторичных конечных точек был выполнен по прошествии дополнительных 15 месяцев периода последующего наблюдения (дата среза данных на 31 мая 2017 г.). В общей сложности было зарегистрировано 405 событий по ВБП: 245 событий (55,2 %) в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом и 160 (72,1 %) в группе препарата сравнения. В таблице 6 представлены результаты оценки эффективности на основании первичного и обновленного анализов данных из исследования PALOMA2 по оценке исследователя и по результатам независимой оценки. Таблица 6. PALOMA-2 (выборка «по намерению лечить» (ITT)) — результаты оценки эффективности на основании данных, полученных в первичную и обновленную дату среза данных Первичный анализ (дата среза данных на 26 февраля 2016 г.) — Обновленный анализ (дата среза данных на 31 мая 2017 г.) Препарат АЙБРАНС в комбинации с летрозолом (N = 444) — Плацебо плюс летрозол (N = 222) — Препарат АЙБРАНС в комбинации с летрозолом (N = 444) — Плацебо плюс летрозол (N = 222) Выживаемость без прогрессирования заболевания (оценка исследователя) Количество событий (%) — 194 (43,7) — 137 (61,7) — 245 (55,2) — 160 (72,1) Медиана ВБП [месяцы (95 % ДИ)] — 24,8 (22,1; НПО) — 14,5 (12,9; 17,1) — 27,6 (22,4; 30,3) — 14,5 (12,3; 17,1) Отношение рисков (Hazard Ratio) [(95 % ДИ) и p-значение] — 0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001 — 0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001 Выживаемость без прогрессирования заболевания (независимая оценка) Количество событий (%) — 152 (34,2) — 96 (43,2) — 193 (43,5) — 118 (53,2) Медиана ВБП [месяцы (95 % ДИ)] — 30,5 (27,4; НПО) — 19,3 (16,4; 30,6) — 35,7 (27,7; 38,9) — 19,5 (16,6; 26,6) Отношение рисков (Hazard Ratio) (95 % ДИ) и одностороннее p-значение — 0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532 — 0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012 ОО*, [% (95 % ДИ)] — 46,4 (41,7; 51,2) — 38,3 (31,9; 45,0) — 47,5 (42,8; 52,3) — 38,7 (32,3; 45,5) ОО* измеримая опухоль [% (95 % ДИ)] — 60,7 (55,2; 65,9) — 49,1 (41,4; 56,9) — 62,4 (57,0; 67,6) — 49,7 (42,0; 57,4) КО* [% (95 % ДИ)] — 85,8 (82,2; 88,9) — 71,2 (64,7; 77,0) — 85,6 (82,0; 88,7) — 71,2 (64,7; 77,0) N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; НПО — не поддается оценке; ОО — объективный ответ; КО — клинический ответ; ВБП — выживаемость без прогрессирования заболевания; * Результаты оценки вторичных конечных точек основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно критериям RECIST редакции 1.1. Кривые Каплана — Мейера для ВБП, построенные на основании данных, полученных на обновленную дату среза данных 31 мая 2017 г., представлены на рисунке 1 ниже. Рисунок 1.Кривые Каплана — Мейера для выживаемости без прогрессирования заболевания (оценка исследователя, выборка «по намерению лечить» (ITT)) — исследование PALOMA-2 (31 мая 2017 г.) Количество пациентов, подверженных риску ПАЛ + ЛЕТ4443943593272942622392212041921641468326520ПЛ + ЛЕТ22217014712911497807361553737265222Количество пациентов, подверженных риску ПАЛ + ЛЕТ4443943593272942622392212041921641468326520ПЛ + ЛЕТ22217014712911497807361553737265222Время (месяц)Время (месяц)Вероятность выживаемости без прогрессирования (%)Вероятность выживаемости без прогрессирования (%)Палбоциклиб + летрозолПлацебо + летрозолПалбоциклиб + летрозолПлацебо + летрозол ITT-Intent-to-treat англ. «по намерению лечить»; ПАЛ — палбоциклиб; ЛЕТ — летрозол; ПЛ — плацебо. Была проведена серия предварительно определенных подгрупповых анализов ВБП, основанная на прогностических факторах и исходных характеристиках для исследования внутренней согласованности эффекта лечения. Уменьшение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы палбоциклиба в комбинации с летрозолом наблюдалось во всех подгруппах пациентов по отдельности, определяемых с помощью факторов стратификации и исходных характеристик при первичном и обновленном анализах. На основании данных, полученных на дату среза данных на 31 мая 2017 г.; данное снижение риска продолжало наблюдаться в следующих подгруппах: (1) пациенты с висцеральными метастазами (ОР 0,62 [95 % ДИ: 0,47; 0,81], медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) 19,3 месяца по сравнению с 12,3 месяцами) или без висцеральных метастазов (ОР 0,50 [95 % ДИ: 0,37; 0,67], мВБП 35,9 месяца по сравнению с 17,0 месяцами), и (2) пациенты с распространением опухоли только на кости (ОР 0,41 [95% ДИ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 месяца по сравнению с 11,2 месяцами) или без распространения опухоли только на кости (ОР 0,62 [95 % ДИ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 месяца по сравнению с 14,5 месяцами). Аналогичным образом наблюдалось уменьшение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом у 512 пациентов, у которых опухоль была положительной по экспрессии белка Rb по данным иммуногистохимического исследования (ИГХ) (ОР 0,543 [95 % ДИ: 0,433; 0,681], мВБП 27,4 месяца по сравнению с 13,7 месяцами). Для 51 пациента с отрицательным результатом ИГХ на экспрессию белка Rb различие между группами не было статистически значимым (ОР 0,868 [95 % ДИ: 0,424; 1,777], мВБП 23,2 по сравнению с 18,5 месяцами) для группы палбоциклиба в комбинации с летрозолом по сравнению с группой плацебо плюс летрозол, соответственно. Дополнительные оценки эффективности (объективный ответ (ОО) и время до ответа опухоли [ВОО]), которые проводили в подгруппах пациентов с висцеральными метастазами или без них на основании данных, полученных на дату среза данных на 31 мая 2017 г., представлены в таблице 7. Таблица 7. Результаты оценки эффективности при висцеральных метастазах и невисцеральных метастазах, полученные в исследовании PALOMA-2 (выборка «пациенты по намерению лечить» (ITT); дата среза данных на 31 мая 2017 г.) Висцеральные метастазы — Невисцеральные метастазы Препарат АЙБРАНС в комбинации с летрозолом (N = 214) — Плацебо плюс летрозол (N = 110) — Препарат АЙБРАНС в комбинации с летрозолом (N = 230) — Плацебо плюс летрозол (N = 112) ОО [(% (95 % ДИ)] — 59,8 (52,9; 66,4) — 46,4 (36,8; 56,1) — 36,1 (29,9; 42,7) — 31,3 (22,8; 40,7) Медиана ВОО [месяцы (диапазон значений)] — 5,4 (2,0; 30,4) — 5,3 (2,6; 27,9) — 3,0 (2,1; 27,8) — 5,5 (2,6; 22,2) N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; ОО — объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно критериям RECIST редакции 1.1; ВОО — время до первого ответа опухоли на лечение. На момент выполнения обновленного анализа медиана времени от рандомизации до получения второй последующей терапии составляла 38,8 месяца в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом и 28,8 месяца в группе плацебо плюс летрозол, ОР 0,73 (95 % ДИ: 0,58; 0,91). Результаты окончательного анализа ОВ в рамках исследования PALOMA-2 представлены в таблице 8. После медианы времени последующего наблюдения (90 месяцев) окончательные показатели ОВ не были статистически значимыми. Кривые Каплана — Мейера для ОВ представлены на рисунке 2. Таблица 8.Исследование PALOMA-2 (выборка «по намерению лечить» (ITT)) — результаты финального анализа ОВ Финальная общая выживаемость (ОВ) (дата среза данных: 15 ноября 2021 г.) Препарат АЙБРАНС в комбинации с летрозолом (N = 444) — Плацебо плюс летрозол (N = 222) Количество событий (%) — 273 (61,5) — 132 (59,5) Количество пациентов, для которых продолжается последующее наблюдение (%) — 112 (25,2) — 43 (19,4) Медиана ОВ (месяцы [95 % ДИ]) — 53,9 (49,8; 60,8) — 51,2 (43,7; 58,9) Отношение рисков (95 % ДИ) и pзначение† — 0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755†* ITT-Intent-to-treat англ. «по намерению лечить». ДИ — доверительный интервал. * Статистически незначимо. † 2-стороннее p-значение по результатам проверки по логарифмическому критерию со стратификацией по локализации заболевания (с висцеральными или невисцеральными метастазами) на каждую группу рандомизации. Рисунок 2.Кривые Каплана — Мейера для общей выживаемости (выборка «по намерению лечить») — исследование PALOMA-2 Палбоциклиб + летрозолПлацебо + летрозолПалбоциклиб + летрозолПлацебо + летрозолВремя (месяц)Количество пациентов в группе рискаПАЛ+ЛЕТ444400325280222174145128130ПЛ+ЛЕТ 2222031681269572605340Время (месяц)Количество пациентов в группе рискаПАЛ+ЛЕТ444400325280222174145128130ПЛ+ЛЕТ 2222031681269572605340Вероятность общей выживаемости (%)Вероятность общей выживаемости (%) ITT-Intent-to-treat англ. «по намерению лечить»; ПАЛ — палбоциклиб; ЛЕТ — летрозол; ПЛ — плацебо. Рандомизированное исследование фазы 3 PALOMA-3: препарат АЙБРАНС в комбинации с фулвестрантом Эффективность палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с фулвестрантом плюс плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах, которое проводилось с участием женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местнораспространенным раком молочной железы, не подлежащим радикальной резекции или лучевой терапии, или с метастатическим раком молочной железы, независимо от того, находились ли они в периоде менопаузы, у которых заболевание прогрессировало после предыдущей эндокринной терапии в рамках (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического заболевания. В общей сложности 521 женщина в период пре-, перименопаузы и постменопаузы, у которых болезнь прогрессировала в течение 12 месяцев с момента завершения адъювантной эндокринной терапии или во время или в течение 1 месяца с момента завершения предыдущей эндокринной терапии по поводу распространения заболевания, были рандомизированы в соотношении 2 : 1 в группу палбоциклиба с фулвестрантом или в группу плацебо с фулвестрантом и были стратифицированы по документально подтвержденной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы при включении в исследование (пре-/перименопауза по сравнению с постменопаузой) и наличию висцеральных метастазов. Женщины в период пре- или перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациентки с прогрессирующим метастазированием во внутренние органы, сопровождающимся симптомами, у которых существовал риск быстрого развития осложнений, угрожающих жизни (включая пациенток с образованием массивного неконтролируемого выпота [плеврального, перикардиального, перитонеального], легочным лимфангитом и поражением более 50 % печени), не подходили для участия в этом исследовании. Пациентки продолжали получать назначенную терапию до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, летального исхода или отзыва согласия, в зависимости от того, что происходило первым. Переход между группами терапии не позволялся. Пациентки были хорошо сопоставимы по исходным демографическим и прогностическими характеристикам между группами применения палбоциклиба с фулвестрантом и плацебо плюс фулвестрант. Медиана возраста пациенток, участвующих в этом исследовании, составила 57 лет (диапазон от 29 до 88 лет). В каждой группе лечения большинство пациенток были европеоидной расы, у них была документально подтвержденная чувствительность к предшествующей гормональной терапии, и они находились в периоде постменопаузы. Около 20 % пациенток находились в пре- или перименопаузе. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство пациенток в каждой группе лечения получали предшествующий курс химиотерапии по поводу первично диагностированного заболевания. У более чем половины (62 %) показатель общего состояния по шкале ECOG был 0, у 60 % имелись метастазы во внутренние органы, и 60 % получили более 1 предшествующего курса гормональной терапии по поводу первично диагностированного заболевания. Первичной конечной точкой в этом исследовании была ВБП, которая оценивалась в соответствии с RECIST 1.1. Вспомогательные анализы ВБП были основаны на независимом центральном рентгенологическом анализе. Вторичные конечные точки включали объективный ответ (ОО), клинический ответ (КО), общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения (ВУ) для конечной точки оценки боли. В этом исследовании была достигнута первичная конечная точка — увеличение ВБП по оценке исследователя при промежуточном анализе, проводимом для 82 % запланированных событий ВБП. Результаты пересекались с предварительно определенной границей эффективности Хайбиттла — Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое увеличение продолжительности ВБП и клинически значимый эффект терапии. Более сформированное обновление данных по эффективности представлено в таблице 9. После медианы времени последующего наблюдения 45 месяцев был проведен окончательный анализ ОВ на основе 310 событий (60% рандомизированных пациенток). Наблюдалась абсолютная разница 6,9 месяцев медианы ОВ между группой палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом по сравнению с группой плацебо плюс фулвестрант; данный результат не был статистически значимым при заданном уровне значимости 0,0235 (1-сторонний). В группе плацебо плюс фулвестрант 15,5% рандомизированных пациенток получали палбоциклиб и другие ингибиторы CDK в качестве последующего лечения после прогрессирования заболевания. Результаты анализа ВБП (оценка исследователя) и окончательные данные ОВ, полученные в исследовании PALOMA-3, представлены в таблице 9. Соответствующие кривые Каплана-Мейера показаны на рисунках 3 и 4, соответственно. Таблица 9. Результаты оценки эффективности — исследование PALOMA-3 (оценка исследователем выборки «по намерению лечить» (ITT)) Обновленный анализ (дата среза данных на 23 октября 2015 г.) Препарат АЙБРАНС в комбинации с фулвестрантом (N = 347) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 174) Выживаемость без прогрессирования (ВБП) Количество событий (%) — 200 (57,6) — 133 (76,4) Медиана [месяцы (95 % ДИ)] — 11,2 (9,5; 12,9) — 4,6 (3,5; 5,6) Отношение рисков (Hazard Ratio) (95 % ДИ) и pзначение — 0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001 Вторичные конечные точки оценки эффективности ОО [% (95 % ДИ)] — 26,2 (21,7; 31,2) — 13,8 (9,0; 19,8) ОО (измеримая опухоль) [% (95 % ДИ)] — 33,7 (28,1; 39,7) — 17,4 (11,5; 24,8) КО [% (95 % ДИ)] — 68,0 (62,8; 72,9) — 39,7 (32,3; 47,3) Финальные данные по общей выживаемости (ОВ) (дата среза данных 13 апреля 2018 года) Количество событий (%) — 201 (57,9) — 109 (62,6) Медиана [месяцы (95% ДИ)] — 34,9 (28,8; 40,0) — 28,0 (23,6; 34,6) Отношение рисков (Hazard Ratio) (95% ДИ) и p-значение† — 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†* ITT-Intent-to-treat англ. «по намерению лечить»; КО — клинический ответ; ДИ — доверительный интервал; N — количество пациентов; ОО — объективный ответ. Результаты для вторичной конечной точки основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно RECIST 1.1. * Не является статистически значимым. † 1-стороннее p-значение по результатам проверки по логарифмическому критерию со стратификацией по наличию метастазов во внутренние органы и чувствительности к предыдущей терапии эндокринными препаратами на каждую группу рандомизации. Рисунок 3. Кривые Каплана — Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания (оценка исследователем, выборка «по намерению лечить» (ITT)) — исследование PALOMA-3 (дата среза данных 23 октября 2015 года) Палбоциклиб + фулвестрантПлацебо + фулвестрант0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22Время (месяц)Количество пациентов, подверженных риску ПАЛ + ФУЛ 34727624521518916813769381221ПЛ + ФУЛ174112836251432915114101009080706050403020100Вероятность выживаемости без прогрессирования (%)Палбоциклиб + фулвестрантПлацебо + фулвестрант0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22Время (месяц)Количество пациентов, подверженных риску ПАЛ + ФУЛ 34727624521518916813769381221ПЛ + ФУЛ174112836251432915114101009080706050403020100Вероятность выживаемости без прогрессирования (%) ITT-Intent-to-treat англ. «по намерению лечить»; ФУЛ — фулвестрант; ПАЛ — палбоциклиб; ПЛ — плацебо. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определяемых факторами стратификации и исходными характеристиками. Это было подтверждено для женщин в период пре- или перименопаузы (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в период постменопаузы (ОР 0,52 [95 % ДИ: 0,40; 0,66]), а также у пациенток с висцеральными метастазами (ОР 0,50 [95 % ДИ: 0,38; 0,65]) и с невисцеральными метастазами (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,33; 0,71]). Преимущество наблюдалось независимо от количества линий предшествующей терапии по поводу метастатического заболевания с 0 (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,30; 0,76]), или ≥ 3 линий (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,28; 1,22]). Рисунок 4. Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости (выборка «по намерению лечить» (ITT)) - исследование PALOMA-3 (дата среза данных 13 апреля 2018 года) Время (месяц)Количество пациентов, подверженных рискуПАЛ + ФУЛ347321286247209165148126170 ПЛ + ФУЛ1741551351158668574370 Время (месяц)Количество пациентов, подверженных рискуПАЛ + ФУЛ347321286247209165148126170 ПЛ + ФУЛ1741551351158668574370 Палбоциклиб + фулвестрантПлацебо + фулвестрант Палбоциклиб + фулвестрантПлацебо + фулвестрантВероятность общей выживаемостиВероятность общей выживаемости ITT-Intent-to-treat англ. «по намерению лечить»; ФУЛ — фулвестрант; ПАЛ — палбоциклиб; ПЛ — плацебо. Дополнительные оценки эффективности (ОО и ВОО), проводили в подгруппах пациентов с висцеральными метастазами или без них; результаты представлены в таблице 10. Таблица 10.Результаты оценки эффективности при висцеральных и невисцеральных метастазах, полученные в исследовании PALOMA-3 (выборка «по намерению лечить» (ITT)) Висцеральные метастазы — Невисцеральные метастазы Препарат АЙБРАНС в комбинации с фулвестрантом (N = 206) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 105) — Препарат АЙБРАНС в комбинации с фулвестрантом (N = 141) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 69) ОО [% (95 % ДИ)] — 35,0 (28,5; 41,9) — 13,3 (7,5; 21,4) — 13,5 (8,3; 20,2) — 14,5 (7,2; 25,0) Медиана ВОО [месяцы (диапазон значений)] — 3,8 (3,5; 16,7) — 5.4 (3,5; 16,7) — 3,7 (1,9; 13,7) — 3,6 (3,4; 3,7) ITT-Intent-to-treat англ. «по намерению лечить»; N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; ОО — объективный ответ, основанный на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно RECIST 1.1; ВОО — время до ответа опухоли. Симптомы, которые сообщали пациентки, оценивали с помощью опросника по оценке качества жизни (QLQ)-C30 Европейской организации по исследованиям и лечению онкологических заболеваний (EORTC) и его модуля по раку молочной железы (EORTC QLQ-BR23). Всего 335 пациенток в группе палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом и 166 пациенток в группе только фулвестранта заполнили опросник на исходном уровне и как минимум на 1 визите после исходного уровня. Время до ухудшения заранее определили как время между исходным уровнем и первым появлением результата на ≥ 10 баллов выше исходного уровня по шкале болевых симптомов. Добавление палбоциклиба к фулвестранту дало преимущество в отношении симптомов, поскольку существенно отдалило время до ухудшения болевых симптомов по сравнению с плацебо плюс фулвестрант (медиана 8,0 месяцев по сравнению с 2,8 месяцами; ОР 0,64 [95 % ДИ: 0,49; 0,85]; p < 0,001). Дети В открытой рандомизированной части исследования A5481092, которая относилась к фазе 2, оценивали эффективность комбинации палбоциклиба с иринотеканом и темозоломидом в сравнении с применением только иринотекана и темозоломида при лечении пациентов детского (от 2 до < 18 лет) и юношеского возраста (от 18 до 20 лет) с рецидивирующей или рефрактерной саркомой Юинга, для которых отсутствует стандартная терапия. В отношении 33 случаев бессобытийной выживаемости (61,1 % от 54 участников) был проведен промежуточный анализ с предварительно заданными параметрами. Наблюдаемое ОР для комбинации палбоциклиб + иринотекан + темозоломид по сравнению с применением только иринотекана с темозоломидом составило 2,03 (95 % ДИ: 0,902; 4,572; 1-стороннее стратифицированное p-значение = 0,9621). Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать исполнения обязательства подачи результатов исследований препарата Айбранс во всех подгруппах пациентов детского возраста для лечения рака молочной железы (сведения о применении препарата у детей см. в разделе 4.2).

Режим дозирования Лечение препаратом Айбранс™ необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых лекарственных препаратов. Рекомендуемая доза составляет 125 мг палбоциклиба один раз в сутки в течение 21 дня без перерывов с последующими 7 днями без приема препарата (режим 3/1) до завершения полного цикла терапии длительностью 28 дней. Лечение препаратом Айбранс™ необходимо продолжать до тех пор, пока оно приносит пациенту клиническую пользу или до появления неприемлемой токсичности. При одновременном применении с палбоциклибом ингибитор ароматазы следует применять в соответствии с режимом дозирования, указанным в Общей характеристике лекарственного препарата. У женщин в период пре- и перименопаузы назначение комбинации палбоциклиба и ингибитора ароматазы всегда необходимо сочетать с применением агониста ЛГРГ. При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг внутримышечно в дни 1-й, 15-й, 29-й, а затем один раз в месяц. См. Общую характеристику лекарственного препарата фулвестрант. Перед началом и в течение всего периода лечения комбинацией палбоциклиба и фулвестранта женщинам в период пре- и перименопаузы необходимо назначать агонисты ЛГРГ в соответствии с локальной клинической практикой. Следует предупредить пациентов, что препарат необходимо принимать приблизительно в одно и то же время каждый день. Если у пациента после приема дозы препарата возникает рвота, или если пациент пропускает прием дозы, дополнительную дозу препарата в этот день принимать не следует. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время. Коррекция дозы Модификация дозы препарата Айбранс™ рекомендуется с учетом индивидуальной безопасности и переносимости. Для коррекции некоторых нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение/перенос на более поздний срок и/или снижение дозы, или полная отмена терапии препаратом в соответствии со схемой снижения дозы, приведенной в таблицах 1, 2 и 3. Таблица 1.Рекомендации по модификации дозы препарата Айбранс™ в случае развития нежелательных реакций Уровень дозы — Доза Рекомендуемая доза — 125 мг/сутки Первое снижение дозы — 100 мг/сутки Второе снижение дозы — 75 мг/сутки* * Если требуется снижение дозы ниже 75 мг/сутки, следует прекратить терапию. Необходим мониторинг результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Айбранс™ и в начале каждого цикла, а также на 15-й день первых двух циклов и по клиническим показаниям. У пациентов с нейтропенией степени тяжести не более 1 или 2 на протяжении первых 6 циклов следует осуществлять мониторинг результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца до начала цикла и согласно клиническим показаниям. Препарат Айбранс™ рекомендуется применять при абсолютном количестве нейтрофилов (АКН) ≥ 1000/мм3 и количестве тромбоцитов ≥ 50 000/мм3. Таблица 2.Модификация дозы препарата Айбранс™ и тактика ведения пациентов при развитии гематологической токсичности Степень тяжести по CTCAE — Модификации дозы Степень тяжести 1 или 2 — Коррекции дозы препарата не требуется. Степень тяжести 3a — День 1 цикла Следует временно прекратить прием препарата Айбранс™ до восстановления до степени тяжести ≤ 2 и через одну неделю повторить общий анализ крови. При восстановлении до степени тяжести ≤ 2 начните следующий цикл в той же дозе. День 15 первых двух циклов Если в день 15-й наблюдается степень тяжести 3, следует продолжить прием препарата Айбранс™ в текущей дозе до завершения цикла и повторить общий анализ крови на 22 день. Если в день 22-й наблюдается степень тяжести 4, см. приведенные ниже рекомендации по изменению дозы при степени тяжести 4. Следует оценить необходимость уменьшения дозы при длительном (> 1 недели) снижении нейтропении со степени тяжести 3 или при повторном повышении нейтропении до степени тяжести 3 в 1-й день последующих циклов терапии. АКН степени тяжести 3б(от < 1000 до 500/мм3) + лихорадка ≥ 38,5 °C и/или инфекция — В любой момент: Следует временно прекратить прием препарата Айбранс™ до уменьшения степени тяжести явления до степени тяжести ≤ 2. Следует возобновить терапию с использованием следующей более низкой дозы. Степень тяжести 4a — В любой момент: Следует временно прекратить прием препарата Айбранс™ до уменьшения степени тяжести явления до степени тяжести ≤ 2. Следует возобновить терапию с использованием следующей более низкой дозы. Степень тяжести в соответствии с CTCAE 4.0. АКН — абсолютное количество нейтрофилов; CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) — Общие терминологические критерии нежелательных явлений; НГН — нижняя граница нормы. aТаблица применима ко всем гематологическим нежелательным реакциям, кроме лимфопении (если только она не связана с клиническими событиями, например, оппортунистическими инфекциями). бАКН: степень тяжести 1: АКН < НГН — 1500/мм3; степень тяжести 2: АКН 1000–1500/мм3; степень тяжести 3: АКН 500–1000/мм3; степень тяжести 4: АКН < 500/мм3. Таблица 3.Модификация дозы препарата Айбранс™ и тактика ведения пациентов при развитии негематологической токсичности Степень тяжести по CTCAE — Модификации дозы Степень тяжести 1 или 2 — Коррекции дозы препарата не требуется. Негематологические токсические явления степени тяжести ≥ 3 (если они сохраняются, несмотря на проведенную терапию) — Следует прекратить прием препарата до уменьшения степени тяжести симптомов до: степени тяжести ≤ 1; степени тяжести ≤ 2 (если явление не представляет риска для безопасности пациента). Следует возобновить терапию с использованием следующей более низкой дозы. Степень тяжести в соответствии с CTCAE 4.0. CTCAE — Общие терминологические критерии нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)). Следует полностью отменить применение препарата Айбранс™ у пациентов с тяжелым интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы препарата Айбранс™ не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Айбранс™ не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза препарата Айбранс™ составляет 75 мг один раз в сутки согласно графику 3/1. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина [КК] ≥ 15 мл/мин) коррекция дозы препарата Айбранс™ не требуется. Для вынесения рекомендаций по коррекции дозы у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, недостаточно данных, полученных в этой группе пациентов. У детей и подростков до 18 лет Препарат Айбранс™ не применяется для лечения рака молочной железы у пациентов детского возраста. Эффективность препарата Айбранс™ у детей и подростков в возрасте < 18 лет не подтверждена. Способ применения Препарат Айбранс™ предназначен только для перорального приема. Препарат необходимо принимать с едой, желательно во время полноценного приема пищи, чтобы обеспечить соответствующий уровень воздействия палбоциклиба. Палбоциклиб не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком. Капсулы препарата Айбранс™ следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не открывать их перед проглатыванием). Не следует проглатывать капсулы, если они разломаны, имеют трещины, или если их целостность нарушена иным образом. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если у пациента после приема дозы препарата возникает рвота, или если пациент пропускает прием дозы, дополнительную дозу препарата в этот день принимать не следует. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, перечисленных в разделе «Дополнительные сведения» • применение препаратов, содержащих зверобой (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами») • детский и подростковый возраст до 18 лет • период беременности и лактации

• Данный препарат, как и все другие лекарственные препараты, может вызывать нежелательные реакции, хотя и не у всех пациентов. • Немедленно обратитесь к своему лечащему врачу, в случае появления каких-либо из перечисленных ниже симптомов: • лихорадка, озноб, слабость, затрудненное дыхание, кровотечение или легкое образование синяков; эти симптомы могут быть проявлением серьезного нарушения свертывания крови • затрудненное дыхание, сухой кашель или боль в груди, которые могут быть признаком воспалительного заболевания легкого (ИЗЛ/пневмонит) • боль в ноге и отек, боль в груди, одышка, учащенное дыхание или сердцебиение, которые могут быть признаками наличия тромбов в венах (могут возникать у 1 из 10 человек). Очень часто: могут возникать у более чем 1 человека из 10 • инфекции • снижение количества нейтрофилов (нейтропения), лейкоцитов (лейкопения), эритроцитов (анемия) и тромбоцитов (тромбоцитопения) • ощущение усталости (повышенная утомляемость) • пониженный аппетит • воспаление в области рта и губ (стоматит), тошнота, рвота, диарея • сыпь • выпадение волос (алопеция) • слабость (астения) • лихорадка (пирексия) • отклонение от нормы результатов функциональных проб печени (повышенный уровень АЛТ и АСТ) • сухость кожи. Часто: могут возникать не более чем у 1 человека из 10 • лихорадка с резким снижением количества лейкоцитов (фебрильная нейтропения) • нечеткое зрение, повышенное слезоотделение, сухость глаз • изменения вкуса (дисгевзия) • носовое кровотечение • затрудненное дыхание, сухой кашель или боль в груди, которые могут быть признаками воспаления легких (ИЗЛ/пневмонит) • покраснение, боль, шелушение, отечность и образование пузырей на ладонях и (или) ступнях (синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии) • отклонение от нормы биохимических показателей функции почек (повышенный уровень креатинина в крови) • венозная тромбоэмболия. Нечасто: могут возникать не более чем у 1 человека из 100 • воспаление кожи, вызывающее появление красных чешуйчатых пятен и, возможно, вместе с болью в суставах и лихорадкой (кожная красная волчанка [ККВ]) • кожная реакция, вызывающая появление на коже красных пятен или пятен, которые могут выглядеть как мишень или «бычий глаз» с темно-красным центром, окруженным более бледными красными кольцами (многоформная эритема). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

• В случае передозировки палбоциклиба могут возникнуть симптомы желудочно-кишечной токсичности (например, тошнота, рвота) и гематологической токсичности (например, нейтропения), поэтому следует обеспечить общее поддерживающее лечение.

Женщины в период пре- и перименопаузы При назначении препарата Айбранс™ в комбинации с ингибитором ароматазы женщинам в период пре- или перименопаузы обязательно проведение абляции/подавления функции яичников с помощью агониста ЛГРГ, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Применение палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в период пре- или перименопаузы изучалось только при одновременном применении агониста ЛГРГ. Критическое метастазирование во внутренние органы Эффективность и безопасность палбоциклиба не изучалась у пациентов с критическим метастазированием во внутренние органы. Гематологические нарушения Для пациентов, у которых развивается нейтропения степени тяжести 3 или 4 рекомендуется прекращение приема препарата, снижение дозы или перенос начала циклов терапии на более позднее время. Необходимо осуществлять соответствующий мониторинг. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит У пациентов, получающих лечение препаратом Айбранс™ в комбинации с эндокринной терапией, могут наблюдаться тяжелые, опасные для жизни или смертельные случаи ИЗЛ и/или пневмонитa. У пациентов, получавших препарат Айбранс™ наблюдались ИЗЛ/пневмонит любой степени тяжести, при этом у пациентов были зарегистрированы случаи степени тяжести 3, но случаев степени тяжести 4 и случаев со смертельным исходом зарегистрировано не было. Дополнительные случаи ИЗЛ/пневмонита были зарегистрированы при пострегистрационном применении препарата, в том числе случаи с летальным исходом. Пациентов следует наблюдать на наличие симптомов со стороны легких, указывающих на ИЗЛ/пневмонит (таких как гипоксия, кашель, одышка). У пациентов с впервые возникшими или ухудшившимися симптомами со стороны дыхательной системы и подозрением на развитие ИЗЛ/пневмонита лечение препаратом Айбранс™ следует немедленно прекратить и оценить состояние пациентов. У пациентов с ИЗЛ или пневмонитом тяжелой степени лечение препаратом Айбранс™ следует полностью прекратить. Инфекции Поскольку препарат Айбранс™ обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям. У пациентов следует отслеживать признаки и симптомы инфекции и проводить обоснованную с медицинской точки зрения терапию. Врач должен проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки. Венозная тромбоэмболия У пациентов, получавших препарат Айбранс™, регистрировались случаи венозной тромбоэмболии. У пациентов следует отслеживать признаки и симптомы тромбоза глубоких вен и легочной эмболии и проводить обоснованную с медицинской точки зрения терапию. Печеночная недостаточность Препарат Айбранс™ следует с осторожностью применять у пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности на фоне пристального мониторинга признаков токсичности. Почечная недостаточность Препарат Айбранс™ следует с осторожностью применять у пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности на фоне пристального мониторинга признаков токсичности. Одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4 Сильные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности. Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A во время терапии палбоциклибом. Возможность одновременного применения следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и рисков. Если нельзя избежать одновременного назначения сильных ингибиторов CYP3A, дозу препарата Айбранс™ следует снизить до 75 мг один раз в сутки. Если одновременное применение сильного ингибитора прекращено, следует повысить дозу препарата Айбранс™ (по истечении 3–5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, которую пациент принимал до начала терапии сильным ингибитором CYP3A. При совместном применении с индукторами CYP3A воздействие палбоциклиба может ослабевать и, следовательно, может возникать риск недостаточной эффективности. Из этого следует, что необходимо избегать одновременного применения палбоциклиба и сильных индукторов CYP3A4. При одновременном применении палбоциклиба и умеренных индукторов CYP3A коррекция дозы не требуется. Женщины, способные к деторождению или их партнеры Женщины, способные к деторождению или их партнеры мужского пола должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Айбранс™. Специальные предупреждения Женщины, способные к деторождению /контрацепция у мужчин и женщин Женщины, способные к деторождению, которые получают данный лекарственный препарат или их партнеры мужского пола должны использовать адекватные методы контрацепции (например, контрацепцию двумя барьерными методами) во время лечения препаратом, и как минимум в течение 3 недель или 14 недель после завершения терапии для женщин и мужчин соответственно. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Айбранс™ оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, препарат Айбранс™ может вызывать повышенную утомляемость, и пациенты должны проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами или работе с механизмами. • Препарат Айбранс™ содержит лактозу и натрий Данный лекарственный препарат содержит лактозу (содержится в молоке и молочных продуктах). Если врач сказал Вам о том, что у Вас непереносимость некоторых сахаров, перед приемом этого препарата обратитесь к врачу. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Беременность Данные о применении палбоциклиба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Препарат Айбранс™ не рекомендуется принимать во время беременности и у женщин, способных к деторождению и не использующих контрацепцию. Кормление грудью Исследования оценки влияния палбоциклиба на выработку грудного молока у человека или животных, присутствия препарата в грудном молоке или его влияния на детей, находящихся на грудном вскармливании, не проводились. Неизвестно, выделяется ли палбоциклиб в грудное молоко человека. Пациентки, принимающие палбоциклиб, не должны кормить грудью. Фертильность Терапия палбоциклибом может ухудшать фертильность у мужчин, поэтому мужчинам перед началом лечения препаратом Айбранс™ следует рассмотреть возможность консервации спермы.

Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A и ферментом сульфотрансферазой (SULT) SULT2A1. Палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, и его ингибирующая активность зависит от времени. Влияние прочих лекарственных препаратов на фармакокинетику палбоциклиба Влияние ингибиторов CYP3A Одновременное применение многократных доз итраконазола по 200 мг и однократной дозы палбоциклиба 125 мг приводило к увеличению общего уровня воздействия (AUCinf) и пиковой концентрации (Cmax) палбоциклиба, в сравнении с однократной дозой палбоциклиба 125 мг в качестве монотерапии. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A, включая, в числе прочего, следующие: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок. При применении слабых и умеренных ингибиторов CYP3A коррекция дозы не требуется. Влияние индукторов CYP3A Одновременное применение многократных доз рифампицина по 600 мг и однократной дозы палбоциклиба 125 мг приводило к уменьшению AUCinf и Cmax палбоциклиба, в сравнении с однократной дозой палбоциклиба 125 мг в качестве монотерапии. Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A, включая, в числе прочего, следующие: карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин и зверобой. Одновременное применение многократных суточных доз модафинила по 400 мг (умеренного индуктора CYP3A) и однократной дозы препарата Айбранс™ 125 мг приводило к уменьшению AUCinf и Cmax палбоциклиба, в сравнении с однократной дозой препарата Айбранс™ 125 мг в качестве монотерапии. При применении умеренных индукторов CYP3A коррекция дозы не требуется. Влияние средств, снижающих уровень кислотности При приеме пищи (с умеренным содержанием жиров) одновременное применение многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола и однократной дозы препарата Айбранс™ 125 мг приводило к уменьшению Cmax палбоциклиба с ограниченным влиянием на AUCinf в сравнении с однократной дозой препарата Айбранс™ 125 мг в качестве монотерапии. В условиях воздержания от приема пищи одновременное применение многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола и однократной дозы препарата Айбранс™ 125 мг приводило к уменьшению AUCinf и Cmax палбоциклиба. Следовательно, препарат Айбранс™ следует принимать с пищей, желательно во время полноценного приема пищи. Учитывая более слабое влияние антагонистов Н2-рецепторов и антацидов местного действия на pH желудочного сока по сравнению с ИПП, не ожидается клинически значимое влияние антагонистов Н2рецепторов или антацидов местного действия на уровень воздействия палбоциклиба при приеме пищи. Влияние палбоциклиба на фармакокинетику прочих лекарственных препаратов Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния обладает слабым ингибирующим действием в отношении CYP3A, зависящим от времени. Одновременное применение многократных доз палбоциклиба и мидазолама приводило к увеличению значений AUCinf и Cmax, соответственно, по сравнению с применением мидазолама в качестве монотерапии. Может понадобиться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса) при одновременном применении с препаратом Айбранс™, поскольку он может увеличить их воздействие. Межлекарственные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом У пациентов с раком молочной железы не наблюдалось межлекарственного взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при одновременном применении этих двух препаратов. Влияние тамоксифена на уровень воздействия палбоциклиба Уровень воздействия палбоциклиба сопоставим при одновременном применении с многократными дозами тамоксифена и применении палбоциклиба в качестве монотерапии. Межлекарственные взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом У пациентов с раком молочной железы не наблюдалось клинически значимого межлекарственного взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих двух препаратов. Межлекарственные взаимодействия между палбоциклибом и оральными контрацептивами Исследования межлекарственного взаимодействия между палбоциклибом и оральными контрацептивами не проводились. Исследования белков-переносчиков Предполагается, что палбоциклиб ингибирует транспорт, опосредованный кишечным P-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому совместный прием палбоциклиба с препаратами, являющимися субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин) или BCRP (например, правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин), может усилить их терапевтический эффект и нежелательные реакции. Палбоциклиб может ингибировать транспортер органических катионов OCT1 и, следовательно, может увеличивать воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами этого транспортера (например, метформина). Межлекарственные взаимодействия между палбоциклибом и статинами Одновременное применение палбоциклиба со статинами, которые являются субстратами CYP3A4 и/или BCRP, может усилить риск развития рабдомиолиза из-за повышения концентрации статинов в плазме крови. Сообщалось о случаях рабдомиолиза, включая случаи с летальным исходом, после одновременного применения палбоциклиба с симвастатином или аторвастатином.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте!