Прослеживаемость
Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных средств, необходимо четко записывать название и номер серии введенного препарата.
Специальные предупреждения и меры предосторожности при различных показаниях
Гиперчувствительность
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, случающиеся при первичном или последующем лечении у пациентов, получающих Аккофил. Необходимо прекратить прием Аккофил пациентами с клинически значимой гиперчувствительностью. Не следует назначать Аккофил пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе. Влияние на органы дыхания
Имеются сообщения о редких случаях неблагоприятного воздействия на органы дыхания, в частности, о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения рчГ-КСФ. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности, позволяют предположить наличие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В случае выявления ОРДС применение Аккофил прекращают и назначают соответствующее лечение.
Гломерулонефрит
У пациентов во время лечения филграстимом или пегфилграстимом были зарегистрированы случаи развития гломерулонефрита. В целом случаи развития гломерулонефрита решаются путем снижения дозы или отмены применения филграстима или пегфилграстима. Рекомендуется мониторинг анализа мочи.
Синдром повышенной проницаемости капилляров
После приема рчГ-КСФ сообщалось о случаях развития повышенной проницаемости капилляров, угрожающих жизни и характеризующихся гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и сгущением крови. Пациенты, у которых была обнаружена повышенная проницаемость капилляров, должны тщательно контролировать и получать стандартное симптоматическое лечение, которое может включать необходимость интенсивной терапии.
Спленомегалия и разрыв селезенки
В основном, имеются сведения о бессимптомных случаях спленомегалии, а также о нечастых случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, принимавших филграстим. Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом осмотре и методом УЗИ). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и/или пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча. Было отмечено, что уменьшение дозы Аккофил замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии.
Рост злокачественных клеток
РчГ-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз. Безопасность и эффективность применения Аккофил у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) или хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях его применение не рекомендовано. Перед началом лечения требуется проведение тщательного дифференциального диагноза между бласт-трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Острый миелоцитарный лейкоз
Поскольку данные о безопасности и эффективности Аккофил для пациентов с вторичным острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) ограничены, Аккофил следует назначать с осторожностью. Безопасность и эффективность Аккофил, впервые назначенного пациентам с ОМЛ в возрасте до 55 лет с нормальным цитогенетическим профилем [t(8; 21), t(15; 17) и inv(16)], не установлены.
Тромбоцитопения
Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении у пациентов, получавших филграстим. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, у которых развивается тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100 × 109/л).
Лейкоцитоз
Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100×109/л менее чем у 5% онкобольных, получавших суточную дозу Аккофил более 0.3 млн. ед./кг (0.0003 мг/кг) массы тела. Отсутствуют сведения о каких-либо побочных действиях, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения Аккофил необходимо регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов превысит 50×109/л после достижения ожидаемого надира, следует немедленно отменить применение Аккофил. Если Аккофил применяется для мобилизации ПСКК, его необходимо отменить или сократить дозу при увеличении числа лейкоцитов до > 70×109/л.
Иммуногенность
Как со всеми терапевтическими протеинами имеется риск развития иммуногенности. Темп генерирования антител к Аккофил в целом низкий. Связывание антител случается у всех биологических препаратов, однако, в настоящее время это не связано с нейтрализацией активности. Особые указания и меры предосторожности при сопутствующих заболеваниях.
Аортит
Сообщалось об аортите после введения G-CSF у здоровых субъектов и у онкологических больных. Испытываемые симптомы включали лихорадку, боль в животе, недомогание, боль в спине и увеличение маркеров воспаления (например, с-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался с помощью компьютерной томографии и обычно разрешался после отмены GCSF.
Особые указания при серповидноклеточной анемии
У пациентов с серповидноклеточной болезнью отмечены случаи развития острого гемолитического криза (увеличения числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Врачам следует с осторожностью назначать филграстим пациентам с серповидноклеточной болезнью.
Остеопороз
Пациентам с сопутствующей костной патологией и остеопорозом, при длительном (более 6 месяцев) применении Аккофил рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.
Особые меры предосторожности у онкобольных
Филграстим не следует назначать для увеличения дозы цитотоксической химиотерапии за пределами установленных режимов дозирования.
Риск, связанный с повышением дозы проводимой химиотерапии
Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями, которые получают высокие дозы химиотерапевтических средств, поскольку значимый дополнительный эффект применения высоких доз на исход заболевания не подтвержден, но высока вероятность более выраженного токсического воздействия на сердечно-сосудистую систему, органы дыхания, нервную систему и кожу.
Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты
Терапия Аккофил не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиотерапевтических средств (например, полные дозы в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии возрастает. Рекомендуется регулярно контролировать показатели клинического анализа крови: гематокрит и число тромбоцитов. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических средств, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению. Было показано, что использование филграстим-мобилизованных ПСКК уменьшало степень тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.
Миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз у больных раком молочной железы и легких
В рамках пострегистрационных обсервационных исследований миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) были связаны с применением пегфилграстима, альтернативного препарата Г-КСФ, в сочетании с химио- и/или радиотерапией у пациентов с раком молочной железы и легких. Аналогичной связи между филграстимом и МДС/АМЛ не наблюдалось. Тем не менее, пациенты с раком молочной железы и пациенты с раком легких должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов МДС/АМЛ.
Другие меры предосторожности
Эффективность Аккофил у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучена.
Аккофил повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому, у пациентов со снижением числа клеток-предшественников (например, в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией, либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть ниже.
Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых расстройствах, включая вено-окклюзионные заболевания и нарушения объема жидкости, у пациентов, получающих химиотерапию в высоких дозах с последующей трансплантацией.
Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходах у пациентов, получавших рчГ-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.
Увеличение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста было связано с переходными положительными результатами сцинтиграфии костного мозга. Это следует учитывать при интерпретации результатов сцинтиграфии костного мозга.
Особые меры предосторожности у пациентов, подвергающихся мобилизации ПСКК
Мобилизация
Не проводились проспективные рандомизированные исследования с целью сравнения двух рекомендуемых методов мобилизации (только Аккофил или в сочетании с миелосупрессивной химиотерапией) в пределах одной и той же популяции пациентов. Степень различия между отдельными пациентами и лабораторными анализами CD34 клеток трудно провести прямое сравнение между различными исследованиями. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Метод мобилизации следует выбирать с учетом общих целей лечения отдельного пациента.
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, может не происходить увеличение числа ПСКК, достаточного до рекомендуемого минимального уровня (≥2×106 CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов. Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение цитотоксических средств как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако, одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с Аккофил эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения пациента. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения химиотерапевтических средств в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих использования клеток-предшественников.
Оценка количества периферических стволовых клеток крови
При оценке числа ПСКК, мобилизованных у пациентов на фоне применения Аккофил, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, а полученные, при проведении анализа числа следует с осторожностью интерпретировать.
Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между числом введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз химиотерапевтических средств.
Рекомендация о минимальном количестве CD34+ клеток ≥ 2,0 x 106 клеток/кг основана на опубликованных данных, который приводит к адекватному гематологическому восстановлению. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данного уровня, восстановление показателей крови происходит медленнее.
Особые меры предосторожности у нормальных доноров, подвергающихся мобилизации ПКПК.
Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата для здоровых доноров и может проводиться исключительно с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток. Мобилизация ПСКК может назначаться только донорам, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток, с особым вниманием к гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность применения Аккофил у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100×109/л) после назначения Аккофил и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Среди них отмечено 2 случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <50×109/л после проведения лейкафереза. Если требуется проведение более одного сеанса лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать состояние доноров с количеством тромбоцитов менее 100×109/л; как правило, при количестве нейтрофилов до 75×109/л аферез не рекомендуется. Лейкаферез не следует проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза. Следует отменить или снизить применяемую дозу Аккофил, если количество лейкоцитов увеличивается >70×109/л. У доноров, получающих рчГ-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации.
Особые меры предосторожности у реципиентов аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом
Согласно имеющимся данным, иммунологическое взаимодействие аллогенного трансплантата ПСКК может быть связано с более высоким риском развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» при сравнении с трансплантацией костного мозга.
Особые меры предосторожности при тяжелой хронической нейтропении (ТХН)
Филграстим не следует вводить пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, которые развивают лейкемию или имеют признаки развития лейкемии.
Число клеток крови
Происходят другие изменения клеток крови, включая анемию и кратковременное увеличение миелоидных предшественников, которые требуют тщательного мониторинга количества клеток крови.
Развитие лейкоза или миелодиспластического синдрома
Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН, и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести общий клинический анализ с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, определить морфологию костного мозга и кариотип.
МДС и лейкоз — это наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с терапией Аккофил не определена. Примерно у 12% пациентов с исходно неизмененными цитогенетическими показателями при повторном обследовании обнаруживали изменения, в т.ч. моносомию в 7 паре хромосом. В настоящее время неизвестно, провоцирует ли длительное применение Аккофил развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоз у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Другие меры предосторожности
Случаи развития нейтропении, включая инфекционной должны быть исключены. Была частым явлением гематурия, а протеинурия отмечалась у небольшого числа пациентов.
Безопасность и эффективность применения Аккофил у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлена.
Особые меры предосторожности у пациентов с ВИЧ
Число клеток крови
Необходимо строго контролировать абсолютное число нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых недель применения Аккофил. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АЧН при начальной дозе Аккофил. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АЧН. Впоследствии АЧН следует проверять минимум два раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АЧН. С целью определения минимального АЧН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым применением Аккофил.
Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных средств
Аккофил не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне применения миелосупрессивных лекарственных средств. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных средств в сочетании с терапией с Аккофил, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.
Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых образований
Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как микобактериальный комплекс, или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования, одновременно с применением Аккофил для лечения нейтропении необходимо назначение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения Аккофил при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.
Все пациенты
Аккофил содержит сорбитол (Е420). Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (HFI) нельзя назначать это лекарство, кроме случаев крайней необходимости.
У младенцев и детей младшего возраста (до 2 лет) еще не может быть диагностирована наследственная непереносимость фруктозы (HFI). Лекарства (содержащие сорбит/фруктозу), вводимые внутривенно, могут быть опасными для жизни и должны быть противопоказаны этой группе населения, за исключением случаев крайней клинической необходимости и отсутствия альтернатив.
Перед назначением этого лекарственного препарата у каждого пациента необходимо собрать подробный анамнез в отношении симптомов HFI.
Аккофил содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия.
Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызвать тяжелые аллергические реакции.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Онкобольным, среди которых было 15 пациентов со средним возрастом 2,6 лет (от 1.2 лет – до 9.4 лет) с нейробластомой, назначали миелосупрессивную химиотерапию (циклофосфамид, цисплатин, доксорубицин, этопозид) с последующим подкожным введением филграстима в дозах 5, 10 или 15 мкг/кг/день в течение 10 дней (n= 5/доза). Фармакокинетика филграстима у детей после химиотерапии была аналогична таковой у взрослых онкобольных, получающих те же согласованные с весом дозы, не предполагая никаких различий в фармакокинетике филграстима, связанных с возрастом. Наблюдалась хорошая переносимость филграстима в этой группе онкобольных.
Безопасность и эффективность филграстима была установлена у детей с ТХН. В клинических исследованиях фазы 3 для оценки безопасности и эффективности филграстима при лечении ТХН, было изучено состояние 123 пациентов со средним возрастом 12 лет (от 7 месяцев до 16 лет). Из них 12 пациентов в возрасте от 7 месяцев до 2 лет, 49 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 9 пациентов в возрасте от 12 до 16 лет. Дополнительная информация доступна из пост-маркетингового исследования ТХН, которое включает в себя долгосрочный мониторинг пациентов в клинических исследованиях и информацию от дополнительных пациентов, которые вошли непосредственно в пост-маркетинговые исследования. Из 731 пациентов участвовавших в исследовании, 429 пациентов были в возрасте до 18 лет (от 0,9 лет – до 17 лет).
Долгосрочные данные последующего пост-маркетингового исследования показывают отсутствие негативного влияния на рост и вес пациентов, которые получали лечение филграстимом в течение периода до 5 лет. Имеющиеся ограниченные данные о пациентах, которые наблюдались в клиническом исследовании фазы 3 в течение 1,5 лет, не показывают изменений в половом созревании или нарушений функции эндокринной системы.
Беременность или лактация
Аккофил не рекомендуется назначать беременным.
Не установлено, проникает ли филграстим/метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для грудного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии филграстимом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Сведения о возможном влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Филграстим может оказать незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и на управление механизмами. Может возникнуть головокружение после применения филграстима.