Механизм действия
Левоцетиризин, (R) энантиомер цетиризина, является сильнодействующим и селективным антагонистом периферических Н1- рецепторов.
Исследования связывания показали, что левоцетиризин обладает высоким сродством к H1 -рецепторам человека (Ki = 3,2 нмоль/л). Левоцетиризин имеет сродство в 2 раза выше, чем у цетиризина (Ki = 6,3 нмоль/л). Левоцетиризин диссоциирует от H1-рецепторов с периодом полувыведения 115 ± 38 мин.
После однократного введения левоцетиризин демонстрирует оккупацию рецепторов на 90% через 4 часа и 57% через 24 часа.
Фармакодинамические исследования на здоровых добровольцах показали, что левоцетиризин в половинной дозе обладает активностью, сравнимой с цетиризином, как при воздействии на кожу, так и при попадании в нос.
Фармакодинамические эффекты
Фармакодинамическая активность левоцетиризина изучалась в рандомизированных контролируемых исследованиях.
В исследовании, сравнивающем эффекты левоцетиризина 5 мг, дезлоратадина 5 мг и плацебо на индуцированные гистамином волдыри и гиперемию, лечение левоцетиризином приводило к значительному уменьшению образования волдырей и гиперемии, которое было максимальным в первые 12 часов и продолжалось в течение 24 часов (p<0,001) по сравнению с плацебо и дезлоратадином.
Начало действия левоцетиризина в дозе 5 мг при контроле симптомов, вызванных пыльцой, наблюдалось через 1 час после приема препарата в плацебо-контролируемых исследованиях на модели камеры для заражения аллергеном.
Исследования in vitro (камеры Бойдена и методы клеточных слоев) показывают, что левоцетиризин ингибирует индуцированную эотаксином трансэндотелиальную миграцию эозинофилов как через клетки кожи, так и через клетки легких. Фармакодинамическое экспериментальное исследование in vivo (метод кожной камеры) показало три основных ингибирующих эффекта левоцетиризина в дозе 5 мг в первые 6 часов реакции, вызванной пыльцой, по сравнению с плацебо у 14 взрослых пациентов: ингибирование высвобождения VCAM-1, модуляция сосудистой проницаемости и снижение рекрутирования эозинофилов.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность левоцетиризина были продемонстрированы в нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проведенных у взрослых пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом, круглогодичным аллергическим ринитом или персистирующим аллергическим ринитом. В некоторых исследованиях было показано, что левоцетиризин значительно улучшает симптомы аллергического ринита, включая заложенность носа.
Шестимесячное клиническое исследование с участием 551 взрослых пациента (включая 276 пациентов, получавших левоцетиризин), страдающих персистирующим аллергическим ринитом (симптомы присутствуют 4 дня в неделю в течение не менее 4 последовательных недель) и сенсибилизированных к клещам домашней пыли и пыльце трав, показало, что левоцетиризин 5 мг был клинически и статистически значимо более эффективен, чем плацебо, в отношении облегчения общего балла симптомов аллергического ринита на протяжении всего исследования без какой-либо тахифилаксии. На протяжении всего исследования левоцетиризин достоверно улучшал качество жизни пациентов.
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании, включавшем 166 пациентов, страдающих хронической идиопатической крапивницей, 85 пациентов получали плацебо и 81 пациент получали левоцетиризин в дозе 5 мг один раз в сутки в течение шести недель. Лечение левоцетиризином приводило к значительному уменьшению тяжести зуда в течение первой недели и в течение всего периода лечения по сравнению с плацебо. Левоцетиризин также приводил к более значительному улучшению качества жизни, связанного со здоровьем, по оценке дерматологического индекса качества жизни по сравнению с плацебо.
Хроническая идиопатическая крапивница изучалась как модель уртикарных состояний. Поскольку высвобождение гистамина является причинным фактором крапивницы, ожидается, что левоцетиризин будет эффективен для облегчения симптомов при других состояниях крапивницы, помимо хронической идиопатической крапивницы.
На ЭКГ не было выявлено значимого влияния левоцетиризина на интервал QT.
Детская популяция
Безопасность и эффективность левоцетиризина в таблетках у детей изучались в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов в возрасте от 6 до 12 лет, страдающих сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом соответственно. В обоих клинических исследованиях левоцетиризин значительно улучшал симптомы и повышал качество жизни, связанное со здоровьем.
У детей в возрасте до 6 лет клиническая безопасность была установлена в результате нескольких краткосрочных или долгосрочных клинических терапевтических исследований:
- клиническое исследование, в котором 29 детей в возрасте от 2 до 6 лет с аллергическим ринитом получали левоцетиризин в дозе 1,25 мг два раза в день в течение 4 недель;
- клиническое исследование, в котором 114 детей в возрасте от 1 до 5 лет с аллергическим ринитом или хронической идиопатической крапивницей получали левоцетиризин в дозе 1,25 мг два раза в день в течение 2 недель;
- одно клиническое исследование, в котором 45 детей в возрасте от 6 до 11 месяцев с аллергическим ринитом или хронической идиопатической крапивницей получали левоцетиризин в дозе 1,25 мг один раз в день в течение 2 недель;
- долгосрочное (18 месяцев) клиническое исследование с участием 255 пациентов с атопией, получавших левоцетиризин, в возрасте от 12 до 24 месяцев на момент включения.
Профиль безопасности был аналогичен таковому в краткосрочных исследованиях, проведенных у детей в возрасте от 1 до 5 лет.
