Алувиа таблетки 200 мг/50 мг

Одна таблетка содержит активные вещества: лопинавир, 200 мг ритонавир, 50 мг, вспомогательные вещества: коповидон К 28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, оболочка таблетки: натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный безводный, порошок – компонент суспензия для нанесения пленочной оболочки, состав порошка для покрытия: гипромеллоза 2910 (6mPa*s), титана диоксид (Е171), макрогол 400, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза 2910 (15mPa*s), тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, макрогол 3350, железа оксид красный (Е172), полисорбат 80. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, с гравировкой фирменного логотипа Abbott и «AL» на одной стороне.

Препарат Алувиа показан для лечения инфицированных ВИЧ-1 взрослых людей, подростков и детей старше 2 лет в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами. Выбор Алувии для лечения пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы ВИЧ-1, должен основываться на индивидуальном тестировании на вирусную резистентность и истории лечения пациентов.

Механизм действия Лопинавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 – предотвращает расщепление gag-pol-полипротеина, приводя к продукции незрелого неинфекционного вируса. Ритонавир – пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартил протеаз, для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека. Фармакодинамические эффекты Влияние на показатели электрокардиограммы В рандомизированном перекрестном исследовании с контролем по плацебо и активному препарату (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев проводилась оценка влияния препарата на интервал QTcF, включавшая 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Максимальная средняя величина различия в интервале QTcF (верхняя граница 95 % доверительного интервала) по сравнению с группой плацебо, составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для групп, получающих дозу 400/100 мг 2 раза в сутки и дозу, превышающую терапевтическую (800/200 мг 2 раза в сутки) лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS на 6-9,5 мс при приеме высоких доз лопинавира/ритонавира (800/200 мг 2 раза в сутки) способствует удлинению интервала QT. На 3 день приема препаратов этот показатель был примерно в 1,5 раза и 3 раза выше, чем при рекомендованном приеме LPV/r 1 или 2 раза в сутки в равновесном состоянии. Ни у одного из пациентов не наблюдалось увеличения интервала QTcF более чем на 60 мс от исходного значения или интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог 500 мс. На 3 день того же исследования у испытуемых, получавших лопинавир/ритонавир, также было отмечено умеренное удлинение интервала PR. Среднее изменение интервала PR относительно исходного составляло 11,6-24,4 мс в течение 12-часового интервала после приема дозы. Максимальный интервал PR составил 286 мс, а блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось. Противовирусная активность in vitro Противовирусная активность лопинавира in vitro в отношении лабораторных штаммов ВИЧ и клинических изолятов ВИЧ была изучена на остро инфицированных лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах периферической крови соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении 5 различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составило 19 нМ. В отсутствие и в присутствии 50 % сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении ВИЧ-lIIIB в MT4-клетках составило 17 нМ и 102 нМ соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении нескольких клинических изолятов ВИЧ-l составило 6,5 нМ. Резистентность Выделение резистентных штаммов in vitro ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к лопинавиру были выделены in vitro. ВИЧ-1 был пассирован in vitro отдельно с лопинавиром или комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым при лечении препаратом Алувиа. Генотипический и фенотипический анализ выделенных в этих пассажах вирусов, показывает, что присутствие ритонавира при таком соотношении концентрации не оказывает значительного влияния на выделение резистентных к лопинавиру вирусов. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипичной перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы дает основания полагать, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру. Анализ резистентности у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию В клинических исследованиях с ограниченным числом проанализированных штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию без выраженной резистентности к ингибиторам протеазы в начале исследования. Анализ резистентности у пациентов, получавших лечение ингибиторами протеазы (ИП) Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно лечение ингибиторами протеазы, изучалось на основе изолятов, выделенных в ходе проспективного наблюдения у 19 пациентов, получавших ингибиторы протеазы, в двух исследованиях II фазы и одном исследовании III фазы. У пациентов наблюдалась неполная супрессия вируса или феномен вирусной отдачи, возобновление симптомов, являющийся результатом первоначального ответа на препарат Алувиа и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определяется как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеазы, при не более чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Наиболее часто проявляются мутации V82A, I54V и M46I. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено 4,3-кратное увеличение IC50 по сравнению с исходными штаммами (6,2-43-кратное изменение по сравнению с вирусом дикого типа). Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеазы. Была проведена оценка противовирусной активности лопинавира in vitro в отношении 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов, безуспешно прошедших лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A711 L/T/V, V82A/F/T, 184V и L90M. Медиана EC50 лопинавира в отношении изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях была в 0,8, 2,7, 13,5 и 44,0 раза выше, чем EC50 в отношении дикого типа вируса ВИЧ соответственно. Все 16 типов вируса, у которых отмечено изменение чувствительности более чем в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и (или) 84. Кроме того, медиана числа мутаций в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90 составила 3. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеазы и получающих лечение препаратом Алувиа. У пациентов, принимавших препарат Алувиа, были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивных штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности. Противовирусная активность препарата Алувиа у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеазы Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение препаратом Алувиа с учетом исходного вирусного генотипа и фенотипа у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеазы. EC50 лопинавира в отношении 56 исходных вирусных изолятов превысило EC50 в отношении дикого типа ВИЧ в 0,6-96 раз. После 48 недель лечения препаратом Алувиа, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤ 400 копий/мл у 93 % (25/27), 73 % (11/15), и 25 % (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру соответственно по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, вирусологический ответ наблюдался у 91 % (21/23), 71 % (15/21) и 33 % (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями из вышеуказанного списка мутаций в протеазе ВИЧ, связанными со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Поскольку эти пациенты ранее не получали лечение лопинавиром/ритонавиром или эфавирензом, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не включало контрольную группу пациентов, не получающих лечение препаратом Алувиа. Перекрестная резистентность Эффективность других ингибиторов протеазы против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения препаратом Алувиа у принимавших ингибиторы протеазы пациентов: наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II фазы и одного исследования III фазы по изучению применения препарата Алувиа у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы. Медиана IC50 лопинавира для этих 18 изолятов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 раз соответственно по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей либо сохраняют (при исходной перекрестной резистентности), либо развивают существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности повышения IC50 от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC50 на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 и 1,8 соответственно по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению для типранавира. Клиническая эффективность и безопасность Влияние лопинавира/ритонавира (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами) на биологические маркеры (уровни РНК ВИЧ в плазме крови и число CD4+ T-клеток) было изучено в ходе контролируемых исследований препарата лопинавир/ритонавир продолжительностью от 48 до 360 недель. Применение у взрослых пациентов Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию Исследование M98-863 — это рандомизированное двойное слепое исследование, направленное на сравнение терапии препаратом лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 р/сут) и комбинированной терапии нелфинавиром (750 мг 3 р/сут) в сочетании со ставудином и ламивудином у 653 пациентов, ранее не получавших антиретровирусное лечение. Среднее исходное число CD4+ T-клеток составило 259 клеток/мм3 (диапазон: 2–949 клеток/мм3), и средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составил 4,9 log10 копий/мл (диапазон: 2,6–6,8 log10 копий/мл). Таблица 1 Результаты, полученные на 48-й неделе исследования: исследование M98-863 Лопинавир/ритонавир (N = 326) — Нелфинавир (N = 327) РНК ВИЧ < 400 копий/мл* — 75 % — 63 % РНК ВИЧ < 50 копий/мл*† — 67 % — 52 % Среднее увеличение числа CD4+ Т-клеток относительно исходного уровня (клеток/мм3) — 207 — 195 * Анализ, выполняемый исходя из допущения, что все пациенты получили назначенное вмешательство, в котором отсутствующие данные, учитываются как вирусологическая неудача † p < 0,001 У 113 пациентов в группе применения нелфинавира и 74 пациентов в группе применения лопинавира/ритонавира концентрация РНК ВИЧ была выше 400 копий/мл с 24-й по 96-ю неделю лечения. У 96 пациентов в группе применения нелфинавира и 51 пациента в группе применения препарата лопинавир/ритонавир удалось выделить изоляты для проведения исследования на резистентность. Резистентность к нелфинавиру, определяемая как наличие мутации D30N или L90M в протеазе, наблюдалась у 41/96 (43 %) пациентов. Резистентность к лопинавиру, определяемая как наличие любых мутаций в первичной структуре или активном центре протеазы (см. выше), наблюдалась у 0/51 (0 %) пациентов. Отсутствие резистентности к лопинавиру было подтверждено результатами фенотипического анализа. Исследование M05-730 — это рандомизированное открытое многоцентровое исследование, направленное на сравнение терапии препаратом лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг 1 р/сут в сочетании с тенофовира дизопроксил фумаратом и эмтрицитабином и терапии препаратом лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 р/сут в сочетании с тенофовира дизопроксил фумаратом и эмтрицитабином у 664 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Учитывая фармакокинетическое взаимодействие препарата лопинавир/ритонавир и тенофовира, результаты исследования не могут быть с точностью применены к другим режимам базисной терапии, предусматривающим использование препарата лопинавир/ритонавир. Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1 : 1 для получения препарата лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг один раз в сутки (n = 333) или в дозе 400/100 мг 2 р/сут (n = 331). В каждой группе пациентов дополнительно стратифицировали в соотношении 1 : 1 в зависимости от применения препарата в виде таблеток или мягких капсул. Пациенты получали таблетки или капсулы на протяжении 8 недель, после чего все пациенты принимали таблетки 1 р/сут или 2 р/сут до завершения исследования. Пациенты получали эмтрицитабин в дозе 200 мг 1 р/сут и тенофовира дизопроксил фумарат в дозе 300 мг 1 р/сут (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила). Не меньшая эффективность, согласно определению, приведенному в протоколе, при применении 1 р/сут по сравнению с применением 2 р/сут считалась доказанной, если нижний предел 95 % доверительного интервала для разности в доле пациентов, ответивших на лечение (принимавших препарат 1 р/сут и 2 р/сут), не включал −12 % на 48-й неделе лечения. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 39 лет (диапазон: от 19 лет до 71 года), 75 % пациентов были представители европеоидной расы, и 78 % пациентов были мужчины. Среднее исходное число CD4+ T-клеток составило 216 клеток/мм3 (диапазон: 20–775 клеток/мм3), средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составил 5,0 log10 копий/мл (диапазон: 1,7–7,0 log10 копий/мл). Таблица 2 Частота вирусологического ответа у пациентов на 48-й и 96-й неделе Неделя 48 — Неделя 96 1 р/сут — 2 р/сут — Разность (95 % ДИ) — 1 р/сут — 2 р/сут — Разность (95 % ДИ) NC – вирусологическая неудача — 257/333 (77,2 %) — 251/331 (75,8 %) — 1,3 % [−5,1, 7,8] — 216/333 (64,9 %) — 229/331 (69,2 %) — −4,3 % [−11,5, 2,8] Полученные данные — 257/295 (87,1 %) — 250/280 (89,3 %) — −2,2 % [−7,4, 3,1] — 216/247 (87,4 %) — 229/248 (92,3 %) — −4,9 % [−10,2, 0,4] Среднее увеличение числа CD4+ Т-клеток относительно исходного уровня (клеток/мм3) — 186 — 198 — 238 — 254 На 96-й неделе были получены результаты генотипического анализа на резистентность для 25 пациентов в группе приема препарата 1 р/сут и для 26 пациентов в группе приема препарата 2 р/сут, у которых был отмечен неполный вирусологический ответ. В группе приема препарата 1 р/сут ни у кого из пациентов не было выявлено резистентности к лопинавиру, в группе приема препарата 2 р/сут у одного пациента с выраженной исходной резистентностью к ингибиторам протеазы дополнительно была выявлена резистентность к лопинавиру в ходе исследования. Устойчивый вирусологический ответ на терапию препаратом лопинавир/ритонавир (в сочетании с нуклеозидным/нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы) также наблюдался в небольшом исследовании II фазы (M97-720) на 360-й неделе лечения. Сто пациентов первоначально получали лечение препаратом лопинавир/ритонавир в рамках исследования (из них 51 пациент получал препарат в дозе 400/100 мг два раза в сутки, и 49 пациентов получали препарат в дозе 200/100 мг 2 р/сут или 400/200 мг 2 р/сут). Все пациенты были переведены в группу применения препарата лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 р/сут между 48-й и 72-й неделей лечения. Тридцать девять пациентов (39 %) досрочно прекратили участие в исследовании, в том числе 16 (16 %) пациентов прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений, одно из которых было связано со смертельным исходом. Шестьдесят один пациент завершил исследование в соответствии с протоколом (35 пациентов получали рекомендуемую дозу 400/100 мг 2 р/сут на протяжении всего периода исследования). Таблица 3 Результаты, полученные на 360-й неделе исследования: исследование M97-720 Лопинавир/ритонавир (N = 100) РНК ВИЧ < 400 копий/мл — 61 % РНК ВИЧ < 50 копий/мл — 59 % Среднее увеличение числа CD4+ Т-клеток относительно исходного уровня (клеток/мм3) — 501 Через 360 недель лечения генотипический анализ вирусных штаммов был успешно проведен у 19 из 28 пациентов с подтвержденным уровнем РНК ВИЧ выше 400 копий/мл и не выявил никаких мутаций в первичной структуре или активном центре протеазы (аминокислоты в положениях 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или фенотипической резистентности к ингибиторам протеазы. Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию M06-802 — это рандомизированное открытое сравнительное исследование безопасности, переносимости и противовирусной активности препарата лопинавир/ритонавир в форме таблеток при приеме один раз в сутки и два раза в сутки у 599 пациентов с обнаруживаемой вирусной нагрузкой на фоне их текущей противовирусной терапии. Пациенты не получали ранее терапию препаратом лопинавир/ритонавир. Они были рандомизированно распределены в соотношении 1 : 1 для получения препарата лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг 1 р/сут (n = 300) или в дозе 400/100 мг 2 р/сут (n = 299). Пациенты принимали не менее двух нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, выбранных исследователем. Пациенты в популяции исследования в среднем получали умеренную терапию ингибиторами протеазы, при этом более половины пациентов ранее не получали терапию ИП, и примерно у 80 % пациентов был выявлен вирусный штамм менее чем с тремя мутациями ИП. Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 41 год (диапазон: от 21 года до 73 лет), 51 % пациентов были представители европеоидной расы, и 66 % пациентов были мужчины. Среднее исходное число CD4+ T-клеток составило 254 клетки/мм3 (диапазон: 4–952 клетки/мм3), и средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составил 4,3 log10 копий/мл (диапазон: 1,7–6,6 log10 копий/мл). Примерно у 85 % пациентов вирусная нагрузка составляла < 100 000 копий/мл. Таблица 4 Частота вирусологического ответа у пациентов на 48-й неделе исследования 802 1 р/сут — 2 р/сут — Разность (95 % ДИ) NC – вирусологическая неудача — 171/300 (57 %) — 161/299 (53,8 %) — 3,2 % [−4,8 %, 11,1 %] Полученные данные — 171/225 (76,0 %) — 161/223 (72,2 %) — 3,8 % [−4,3 %, 11,9 %] Среднее увеличение числа CD4+ Т-клеток относительно исходного уровня (клеток/мм3) — 135 — 122 На 48-й неделе были получены результаты исследований генотипической резистентности для 75 пациентов в группе приема препарата 1 р/сут и у 75 пациентов в группе приема препарата 2 р/сут, у которых наблюдался неполный вирусологический ответ. Новые мутации в первичной структуре ИП (кодоны 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) были отмечены у 6 из 75 пациентов (8 %) в группе приема препарата 1 р/сут и у 12 из 77 (16 %) пациентов в группе приема препарата 2 р/сут. Дети M98-940 — это открытое исследование препарата лопинавир/ритонавир в форме раствора для приема внутрь, в котором приняли участие 100 детей, ранее не получавших антиретровирусную терапию (44 %) и ранее получавших лечение антиретровирусными препаратами (56 %). Все пациенты ранее не получали лечение ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Пациенты были рандомизированы в группы применения лопинавира и ритонавира в дозе 230 мг и 57,5 мг на м2 или 300 мг и 75 мг на м2. Пациенты, ранее не получавшие лечение, также принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты, ранее получавшие лечение, принимали невирапин и до двух препаратов из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Безопасность, эффективность и фармакокинетические профили двух режимов дозирования оценивали через 3 недели после начала терапии у каждого пациента. Впоследствии все пациенты продолжили лечение в дозах 300/75 мг на м2. Средний возраст пациентов составил 5 лет (диапазон: от 6 месяцев до 12 лет), 14 пациентов были в возрасте младше 2 лет и 6 пациентов — в возрасте не старше одного года. Среднее исходное число CD4+ Т-клеток составило 838 клеток/мм3, и средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составил 4,7 log10 копий/мл. Таблица 5 Результаты, полученные на 48-й неделе исследования: исследование M98-940 Ранее не получавшие антиретровирусную терапию (N = 44) — Ранее получавшие антиретровирусную терапию (N = 56) РНК ВИЧ < 400 копий/мл — 84 % — 75 % Среднее увеличение числа CD4+ Т-клеток относительно исходного уровня (клеток/мм3) — 404 — 284 KONCERT/PENTA18 — это проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование, направленное на оценку фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности препарата лопинавир/ритонавир в форме таблеток при его применении в дозе 100/25 мг 2 р/сут по сравнению с применением 1 р/сут (доза определялась исходя из массы тела) в составе комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-инфицированных детей с подавленной вирусной нагрузкой (n = 173). В исследование включали детей в возрасте до 18 лет, с массой тела не менее 15 кг и уровнем РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл в течение по меньшей мере 24 недель, которые получали кАРТ, включавшую препарат лопинавир/ритонавир и были в состоянии глотать таблетки. На 48-й неделе эффективность и безопасность таблеток лопинавир/ритонавир 100/25 мг у детей при применении 2 р/сут (n = 87) согласовывались с данными по эффективности и безопасности, полученными в ходе предыдущих исследований, в рамках которых взрослых и детей получали препарат лопинавир/ритонавир 2 р/сут. Доля пациентов с подтвержденным восстановлением уровня вируса > 50 копий/мл в течение 48 недель последующего наблюдения была выше среди детей, получавших препарат лопинавир/ритонавир в таблетках 1 р/сут (12 %), чем среди детей, получавших препарат 2 р/сут (8 %, p = 0,19), в основном в связи с более низким уровнем соблюдения режима терапии в группе приема препарата 1 р/сут. Данные по эффективности, свидетельствующие в пользу применения препарата 2 р/сут, подтверждаются различиями в фармакокинетических параметрах, которые указывали на статистически значимое преимущество режима применения препарата 2 р/сут.

Режим дозирования Препарат Алувиа должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции. Взрослые и подростки Стандартная рекомендованная доза препарата Алувиа - по 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки, независимо от приема пищи. По 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, у взрослых пациентов с менее чем 3-мя лопинавир-ассоциированными мутациями, принимая во внимание риск меньшей устойчивости вирусной супрессии и большую вероятность диареи в сравнении со стандартным приемом препарата 2 раза в сутки. Дети (от 2 лет и старше) Препарат Алувиа (400/100 мг дважды в день) может применяться у детей с массой тела 40 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4 м2 и более. Алувиа не следует применять у детей один раз в сутки. * Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м2) = √ (Рост (см) X масса тела (кг) / 3600) Дети до 2 лет Безопасность и эффективность препарата Алувиа у детей в возрасте менее 2 лет не установлены. Сопутствующая терапия: эфавиренз или невирапин ППТ (м2) — Рекомендованная доза лопинавира/ритонавира (мг) 2 раза в сутки Необходимая доза может быть достигнута путем использования двух форм препарата Алувиа: 100мг/25мг и 200мг/50мг* от 0.5 до 0.8 — 200/50 мг от 0.8 до 1.2 — 300/75 мг 1.2 до 1.4 — 400/100 мг 1.4 — 500/125 мг *таблетки не должны быть пережеваны, сломаны или измельчены Пациенты с нарушением функции печени: у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает приблизительно на 30 %, что не имеет клинического значения. Нет сведений о применении препарата Алувиа у лиц с тяжелым нарушением функций печени, поэтому препарат Алувиа не должен применяться у данной категории пациентов. Пациенты с нарушением функции почек: Почечный клиренс лопинавира и ритонавира является незначительным, поэтому не ожидается увеличение их концентраций у лиц с нарушением функций почек. Так как лопинавир и ритонавир хорошо связываются с белками плазмы, не ожидается снижение их концентраций при проведении гемодиализа или перитонеального диализа. Беременность и послеродовой период Во время беременности и в послеродовом периоде корректировки дозы не требуется. Прием лопинавир/ритонавира один раз в сутки не рекомендован во время беременности вследствие недостатка фармакокинетических и клинических данных. Метод и путь введения Внутрь. Препарат Алувиа назначается перорально таблетки должны проглатываться целиком и не должны быть пережеваны, сломаны или измельчены. Препарат Алувиа можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Проконсультируйтесь с медицинским работником для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

- гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ - тяжелое нарушение функции печени - одновременный прием с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или опасных для жизни реакций: • антагонисты альфа1-адренорецепторов (алфузозин) • антиангинальные препараты (ранолазин) • антиаритмические препараты (амиодарон, дронедарон) • антибактериальные препараты (фузидовая кислота) • противоопухолевые препараты (венетоклакс, нератиниб) • противоподагрические препараты (колхицин) • антигистаминные препараты (астемизол, терфенадин) • антипсихотические препараты (луразидон, пимозид, кветиапин) • алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин) • стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) • противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного • гепатита С (элбасвир/гразопревир, омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир с или без дасабувира) • ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы (ловастатин, симвастатин) • ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов (ломитапид) • ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (аванафил, силденафил) (противопоказан только для лечения легочной артериальной гипертензии), варденафил • седативные/снотворные (мидазолам для приема внутрь, тиазолам) • препараты зверобоя (Hypericum perforatum).

Резюме профиля безопасности Безопасность препарата Алувиа была изучена у более чем 2600 пациентов в клинических исследованиях II-IV фазы, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (6 капсул или 4 таблетки) 1 раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях препарат Алувиа назначался в сочетании с эфавирензом или невирапином. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением препаратом Алувиа были диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. При приеме препарата Алувиа 1 раз в сутки может быть повышен риск диареи. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Проявление нежелательных явлений привело к преждевременному прекращению лечения у 7 % пациентов в исследованиях II-IV фазы. Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих препарат Алувиа, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи увеличения интервала PR в ходе лечения препаратом Алувиа. Перечень нежелательных реакций Нежелательные реакции, обнаруженные в ходе клинических исследований и периода пострегистрационного наблюдения у взрослых пациентов и детей: Следующие нежелательные явления были определены в качестве побочных действий. В категории, выделенные по частоте проявления, включены все сообщаемые нежелательные реакции от умеренных до тяжелых, независимо от индивидуальной оценки причинно-следственной связи. Побочные действия приводятся с разбивкой по классам систем органов. По частоте проявления побочные действия представлены в порядке убывания серьезности: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Побочные действия, выявленные по данным клинических исследований и в период пострегистрационного наблюдения у взрослых пациентов Инфекции и инвазии Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей Часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункулы Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, увеличение лимфатических узлов Нарушения со стороны иммунной системы Часто: повышенная чувствительность, в том числе крапивница и ангионевротический отек Нечасто: воспалительный синдром восстановления иммунитета Нарушения со стороны эндокринной системы Нечасто: гипогонадизм Нарушения метаболизма и питания Часто: изменение концентрации глюкозы в плазме крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита Нечасто: увеличение массы тела, повышение аппетита Психические расстройства Часто: тревожность Нечасто: нарушение сна, снижение либидо Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль (включая мигрень), нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение, бессонница Нечасто: цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: нарушения зрения Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: шум в ушах, вертиго Нарушения со стороны сердца Нечасто: атеросклероз, в т. ч. осложненный инфарктом миокарда, атриовентрикулярной блокадой, недостаточностью трехстворчатого клапана Нарушения со стороны сосудов Часто: артериальная гипертензия Нечасто: тромбоз глубоких вен Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, диарея Часто: панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, включая язву желудочно-кишечного тракта, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: гепатит (включая увеличение активности АСТ (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза ), ГГТ (гамма-глутамилтранспептидаза) Нечасто: желтуха, стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит, включая экземы и себорейный дерматит, обильное потоотделение по ночам, зуд Нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит Редко: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Часто: миалгия, боли в мышцах и костях, включая артралгию и боль в спине, мышечные судороги, мышечную слабость Нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия Неизвестно: камни в почках Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто: эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла – аменорея, меноррагия Общие нарушения и реакции в месте введения Часто: утомляемость, включая общую слабость. Описание отдельных нежелательных реакций Сообщалось о развитиии синдрома Иценко-Кушинга у пациентов, получавших ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути P450 3A, например, будесонида. Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и редко рабдомиолиз были зарегистрированы с ингибиторами протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Показатели обмена веществ Во время антиретровирусной терапии может возрастать масса тела и концентрация липидов и глюкозы крови. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщается об аутоиммунных нарушениях (например, болезни Грейвса и аутоиммунном гепатите). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с поздними стадиями ВИЧ инфекции или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна. Дети У детей от 2 лет и старше профиль безопасности сопоставим с профилем безопасности у взрослых. При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz или Представительство компании AbbVie Biopharmaceuticals GmbH в Республике Казахстан: г. Алматы, 050040, ул. Тимирязева, 28в, БЦ «Алатау Гранд», тел.: +7 (727) 222-1418, факс.: +7 (727) 398- 9488, эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com

Симптомы: слюнотечение, рвота, диарея, атаксия, кахексия, дегидратация, тремор. Лечение: общая поддерживающая терапия на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для препарата Алувиа при передозировке не существует. По показаниям проводят промывание желудка, применяют активированный уголь. Поскольку Алувиа активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к существенному выведению препарата из организма.

Специальные предупреждения Заболевания печени Безопасность и эффективность лопинавир/ритонавира не были исследованы у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями печени. Таблетки Алувиа противопоказаны пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. При лечении комбинацией антиретровирусных препаратов пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. У пациентов с существовавшим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышение частоты развития нарушений функции печени. За такими пациентами следует установить тщательный контроль, при появлении симптомов ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Были получены сообщения о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моно-инфицированных и неинфицированных пациентов через 7 дней после начала терапии препаратом Алувиа в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях печеночная дисфункция носила тяжелый характер Соответствующие лабораторные тесты должны быть выполнены перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром с последующим мониторингом в ходе терапии. Заболевания почек Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции почек. Алувиа в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому маловероятно, что препарат будет выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа. Гемофилия Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости. Панкреатит Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих препарат Алувиа, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). При наличии этих признаков или симптомов необходимо обследовать пациентов, а при установлении диагноза панкреатит – терапия препаратом Алувиа должна быть прекращена. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и привести к тяжелым клиническим состояниям или обострению симптомов. Такие реакции могут быть в течении первых недель/месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония или туберкулез. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости – назначать соответствующее лечение. Так же в рамках синдрома иммунной реактивации были получены сообщения касательно аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре). Тем не менее время проявления их очень различно и они могут появляться много месяцев спустя после начала лечения лопинавир/ритонавиром. Остеонекроз Встречались случаи остеонекроза у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами, хотя в данных случаях рассматривалась многофакторная этиология (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела). Если пациент ощущает боль или скованность в суставах, трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу. Удлинение интервала PR| Алувиа может вызвать незначительное асимптоматическое| удлинение интервала PR||. Имеются редкие сообщения об атриовентрикулярной блокаде 2й, 3й степени у больных с анамнезом заболевания сердца и нарушения проводимости; у пациентов, получавших препараты, удлиняющие интервал PR| (например, верапамил| или атазанавир|), при одновременном применении препарата Алувиа. Таким пациентам препарат необходимо применять с осторожностью. Вес и метаболические параметры Во время проведения антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела, повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с проводимым лечением и способом жизни. Касательно липидов, то есть свидетельства того, что данные изменения наблюдаются вследствие проводимого лечения, в то время как в отношении увеличения массы тела подобных убедительных доказательств нет. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови проводят, согласно принятых рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции. Дислипидемию следует лечить в соответствии с существующей клинической практикой. Другое Алувиа не излечивает ВИЧ-инфекции или СПИД, не снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контакте с кровью, поэтому должны быть приняты соответствующие меры предосторожности. Лица, принимающие Алувию, также подвержены риску развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний и СПИДа. Применение в педиатрии У детей от 2 лет и старше профиль безопасности сопоставим с профилем безопасности у взрослых. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Нет данных о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и работы с механизмами. Пациентов следует предупредить, что при лечении препаратом Алувиа отмечены случаи возникновения тошноты и других побочных реакций.

Частота врожденных дефектов после приема лопинавира в любом триместре сопоставима с частотой в общей популяции. Не было обнаружено никаких типичных врожденных дефектов, которые имели бы общую этиологию. На основании вышеприведённых данных, можно сделать вывод о том, что риск развития дефектов у людей является маловероятным. При наличии показаний, препарат Алувиа, может быть использован во время беременности. Неизвестно выделяется ли это лекарственное средство в грудное молоко у человека. Для ВИЧ-инфицированных матерей существует общая рекомендация ни при каких условиях не кормить детей грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Алувиа содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Одновременное назначение препарата Алувиа и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Препарат Алувиа не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, используемых в клинике. Алувиа индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также путем глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременном назначении с препаратом Алувиа. Все взаимодействия, если не сказано иное, изучались с применением капсул, прием которых приводил к системному воздействию лопинавира, приблизительно на 20 % более низкому, чем при применении таблеток в дозировке 200/50 мг. Известные и теоретически возможные взаимодействия с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже. Данные о лекарственных взаимодействиях Взаимодействия между препаратом Алувиа и одновременно вводимыми лекарственными средствами представлены ниже. Антиретровирусные препараты Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Ставудин, ламивудин Концентрации лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Абакавир, зидовудин Концентрации абакавира и зидовудина могут снижаться ввиду увеличения глюкуронизации, вызванной лопинавиром/ритонавиром. Клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина неизвестна. Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в сутки) AUC тенофовира возрастает на 32 %, Cmax не изменяется, Cmin возрастает на 51 %. Концентрации лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки) AUC лопинавира снижается на 20 %, Cmax - на 13 %, Cmin - на 42 %. Эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки при приеме с лопинавиром/ритонавиром 500/125 мг 2 раза в сутки). Концентрации лопинавира не изменяются (соответствует 400/100 мг 2 раза в сутки, принимаемой отдельно). Дозу таблеток препарата Алувиа следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эфавирензом. Следует избегать совместного применения препарата Алувиа один раз в день с эфавирензом. Невирапин (200 мг 2 раза в сутки) AUC лопинавира уменьшается на 27 %, Cmax - на 19 %, Cmin - на 51 %. Дозу таблеток препарата Алувиа следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с невирапином. Следует избегать совместного применения препарата Алувиа один раз в день с невирапином. Этравирин (с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки) AUC этравирина уменьшается на 35 %, Cmin - на 45 %, Cmax - на 30 %. AUC и Cmax лопинавира не изменяется, Cmin уменьшается на 20 %. Коррекция дозы не требуется. Рилпивирин (лопинавир/ритонавир, капсулы 400/100 мг 2 раза в сутки) AUC рилпивирина возрастает на 52 %, Cmin - на 74 %, Cmax - на 29 %. AUC и Cmax лопинавира не изменяются, Cmin уменьшается на 11 % в связи с ингибированием ферментов CYP3A. Совместное применение препарата Алувиа с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется. Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 Маравирок AUC маравирока возрастает на 295 %, Cmax - на 97 % ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в сутки во время одновременного приема с препаратом Алувиа в дозировке 400/100 мг 2 раза в сутки. Ингибиторы интегразы Ралтегравир AUC и Cmax ралтегравира не изменяются, C12 уменьшается на 30 %. Концентрации лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Совместный прием с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ В соответствии с утвержденными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована. Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки); или фосампренавир (1400 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 533/133 мг 2 раза в сутки) Концентрация ампренавира значительно снижается. Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза в сутки.) у пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению концентрации триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Следует избегать одновременного применения препарата Алувиа, принимаемого 1 раз в сутки, и ампренавира. Индинавир (600 мг 2 раза в сутки) AUC индинавира не изменяется, Cmin возрастает в 3,5 раза, Cmax снижается (по отношению к индинавиру 800 мг 3 раза в сутки в виде монотерапии). Концентрации лопинавира не изменяются (по отношению к полученным ранее данным). Для данной комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Саквинавир (1000 мг 2 раза в сутки) Концентрации саквинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Типранавир/ритонавир (500/100 мг 2 раза в сутки) AUC лопинавира уменьшается на 55 %, Cmin на 70 %, Cmax на 47 %. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Препараты, снижающие кислотность Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) Концентрации омепразола и лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Ранитидин (150 мг однократно) Концентрации ранитидина не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Альфа–адреноблокаторы Алфузозин В связи со способностью лопинавира/ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций алфузозина. Совместное применение препарата Алувиа и алфузозина противопоказано из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением алфузозина, в т. ч. артериальной гипотензии. Анальгетики Фентанил Увеличивается риск развития побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций фентанила в плазме в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. При совместном применении фентанила и препарата Алувиа рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов (особенно угнетения дыхания и седации). Антиангинальные препараты Ранолазин По причине ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентрации ранолазина. Совместное применение препарата Алувиа и ранолазина противопоказано. Антиаритмические препараты Амиодарон, дронедарон Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение препарата Алувиа и амиодарона или дронедарона противопоказано в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных явлений. Дигоксин Концентрация дигоксина в плазме может увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Р-гликопротеина. Следует с осторожностью назначать дигоксин совместно с препаратом Алувиа. Также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при применении препарата Алувиа пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидается значительное повышение концентрации дигоксина в плазме в связи с выраженным ингибирующим действием ритонавира на Р-гликопротеин. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Алувиа, вероятно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым. Бепридил, лидокаин (при системном применении), хинидин Концентрации бепридила, лидокаина (при системном применении) и хинидина могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует с осторожностью назначать данные препараты совместно с препаратом Алувиа. По возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата. Антибиотики Кларитромицин Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует рассмотреть снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Следует с осторожностью назначать кларитромицин совместно с препаратом Алувиа пациентам с нарушениями функции печени или почек. Противоопухолевые препараты и ингибиторы киназы Абемациклиб Может возрастать концентрация абемациклиба в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A. Следует избегать совместного применения абемациклиба с препаратом Алувиа. Если невозможно избежать совместного применения абемациклиба с препаратом Алувиа, смотрите инструкцию по медицинскому применению абемациклиба, чтобы скорректировать дозу. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения абемациклиба. Апалутамид Апалутамид является умеренным/мощным индуктором изофермента CYP3A и может уменьшать системное воздействие лопинавира/ритонавира. Может возрастать концентрация апалутамида в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A. Снижение системного воздействия препарата Алувиа может привести к потере вирусологического ответа. Кроме того, одновременное применение апалутамида и препарата Алувиа может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая судороги, из-за более высокой концентрации апалутамида. Совместное применение препарата Алувиа и апалутамида не рекомендовано. Афатиниб (с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки) AUC и Cmax афатиниба возрастают (степень увеличения зависит от времени введения ритонавира) в связи с выраженным ингибирующим действием лопинавира/ритонавира на P-gp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы / ABCG2). Следует проявлять осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Алувиа. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для афатиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба. Церитиниб При применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация церитиниба в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A и P-гликопротеин. При применении церитиниба одновременно с препаратом Алувиа необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции по медицинскому применению для церитиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба. Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дасатиниб и нилотиниб, винкристин и винбластин При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром концентрация сыворотки может повышаться, что может привести к увеличению числа побочных реакций, некоторые из которых могут быть серьезными. Энкорафениб Концентрация энкорафениба в сыворотке может возрастать вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A. Одновременное применение энкорафениба или препарата Алувиа может увеличить системное воздействие энкорафениба, что может повысить риск серьезных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать совместного применения энкорафениба с препаратом Алувиа. Если польза от приема превышает риск и препарат Алувиа должен быть применен, пациентов следует тщательно осматривать на появление нежелательных реакций. Фостаматиниб Одновременное применение фостаматиниба и лопинавира/ритонавира может увеличить системное воздействие метаболита фостаматиниба R406, что может привести к нежелательным реакциям, зависимым от дозы, таким как гепатотоксичность и нейтропения, гипертензия или диарея. Рекомендации по снижению дозы при появлении подобных нежелательных реакций см. в инструкции по медицинскому применению для фостаматиниба. Ибрутиниб Концентрация ибрутиниба в сыворотке может возрастать вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A. При применении ибрутиниба одновременно с препаратом Алувиа может возрастать концентрация ибрутиниба в сыворотке и, как следствие, повышается вероятность развития токсичности, включая риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и препарата Алувиа. Если польза для пациента превышает риск, и требуется совместное применение с препаратом Алувиа, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг и осуществлять контроль за проявлениями токсичности у пациентов. Нератиниб Концентрация нератиниба в сыворотке может возрастать вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A. Одновременное применение нератиниба с препаратом Алувиа противопоказано вследствие потенциальных серьезных и/или жизнеугрожающих нежелательных реакций, включая непатотоксичность. Венетоклакс Вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. инструкцию венетоклакса). У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса. Доза венетоклакса, энкорафениба, ибрутиниба, ивосидениба, нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов. Антикоагулянты Варфарин Совместное введение варфарина с лопинавиром/ритонавиром может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9. Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение). Ривароксабан (с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки) AUC ривароксабана возрастает на 155 %, Cmax - на 55 % ввиду ингибирования CYP3A и P-gp лопинавиром/ритонавиром. Совместный прием ривароксабана и препарата Алувиа может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Алувиа. Ворапаксар При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Одновременное применение ворапаксара и препарата Алувиа не рекомендуется. Противосудорожные препараты Фенитоин Равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира/ритонавира. Концентрации лопинавира снижались по причине индукции CYP3A фенитоином. Следует проявлять осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Алувиа. Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Алувиа. При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Алувиа. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Препарат Алувиа не должен приниматься 1 раз в сутки в комбинации с фенитоином. Карбамазепин и фенобарбитал При одновременном применении карбамазепина с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Концентрации лопинавира могут снижаться по причине индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует проявлять осторожность при применени карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Алувиа. Следует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместном применении с препаратом Алувиа. При совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Алувиа. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Препарат Алувиа не должен приниматься 1 раз в сутки в комбинации с карбамазепином и фенобарбиталом. Ламотриджин и вальпроат AUC ламотриджина уменьшается на 50 %, Cmax - на 46 %, Cmin - на 56 % ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин. Концентрации вальпроата снижаются. Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применени препарата Алувиа и вальпроевой кислоты или вальпроата. Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Алувиа во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применения препарата Алувиа или уменьшена в случае прекращения приема препарата Алувиа; в связи с чем должен проводиться мониторинг концентрации ламотриджина в плазме, в частности, до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Алувиа, с целью понимания необходимости коррекции дозы ламотриджина. Пациентам, применяющим препарат Алувиа и начавшим применение ламотриджина, не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина. Антидепрессанты и анксиолитики Тразодон однократно (с ритонавиром, 200 мг 2 раза в сутки) AUC тразодона возрастает в 2,4 раза. После совместного применения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, артериальной гипотензии и обмороков. Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Алувиа сходное увеличение концентрации тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона. Противогрибковые препараты Кетоконазол и итраконазол При одновременном применении кетоконазола или итраконазола с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки). Вориконазол Концентрации вориконазола могут снижаться. Следует избегать применения вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащегося в препарате Алувиа, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента. Противоподагрические препараты Колхицин однократно (с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки). AUC колхицина возрастает в 3 раза, Cmax - в 1,8 раза ввиду ингибирования P-gp и (или) CYP3A4 ритонавиром. Противопоказано совместное применение препарата Алувиа и колхицина пациентам с нарушением функции почек и (или) печени ввиду потенциального увеличения частоты развития связанных с колхицином серьезных нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Алувиа. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина. Антигистаминные препараты Астемизол, терфенадин При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Одновременное применение препарата Алувиа с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этих препаратов. Антибактериальные препараты Фузидовая кислота Концентрации фузидовой кислоты могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Совместное применение препарата Алувиа и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с применением фузидовой кислоты, в частности рабдомиолиза. При применении в случае инфекционных заболеваний костей и суставов, где совместное применение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет развития нежелательных явлений со стороны мышечной системы. Антимикобактериальные препараты Бедаквилин однократно (с лопинавиром/ритонавиром 400/100мг 2 раза в сутки, многократно) AUC бедаквилина возрастает на 22 %, Cmax не изменяется. Более выраженное влияние на концентрацию бедаквилина в плазме может наблюдаться при длительном совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Вероятно это связано с ингибированием CYP3A4 под воздействием лопинавира/ритонавира. В связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и препарата Алувиа следует избегать. В случае если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с препаратом Алувиа следует производить с осторожностью. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. инструкцию бедаквилина). Деламанид (100 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки) AUC деламанида возрастает на 22 %. AUC DM-6705 (активный метаболит деламанида) возрастает на 30 %. Более выраженное влияние на концентрацию DM-6705 возможно при длительном совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. В связи с тем, что под воздействием DM-6705 повышается риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Алувиа рекомендован очень частый ЭКГ‑мониторинг на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. инструкцию деламанида). Рифабутин (150 мг 1 раз в сутки) AUC рифабутина (исходного лекарственного средства и его активного метаболита 25-O-дезацетил) возрастает в 5,7 раза, Cmax возрастает в 3,5 раза. При применении с препаратом Алувиа рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-пятница). Необходим тщательный контроль за обусловленными рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении системного воздействия рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг 3 раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни). Следует иметь в виду, что доза 2 раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимальной AUC рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения. Для препарата Алувиа коррекция дозы не требуется. Рифампицин Значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином. Совместное применение препарата Алувиа с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может привести к значительному снижению терапевтического эффекта лопинавира. Коррекция дозы препарата Алувиа до 400/400 мг (т. е. препарат Алувиа 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позволяет компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно. Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Алувиа 400/400 мг 2 раза в сутки может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге. Доза препарата Алувиа может быть повышена только после начала введения рифампицина. Антипсихотические препараты Луразидон Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций луразидона. Совместное применение с луразидоном противопоказано. Пимозид В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций пимозида. Одновременное применение препарата Алувиа и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных явлений в результате приема этого препарата. Кветиапин В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций кветиапина. Совместное применение препарата Алувиа и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности. Бензодиазепины Мидазолам В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром AUC мидазолама при приеме внутрь возрастает в 13 раз, AUC мидазолама при парентеральном введении возрастает в 4 раза. Препарат Алувиа противопоказано принимать одновременно с применением мидазолама внутрь, а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Прием препарата Алувиа одновременно с парентеральным применением мидазолама следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации. Может потребоваться коррекция дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата. Агонисты бета2-адренорецепторов (длительного действия) Салметерол Концентрации салметерола могут увеличиваться ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Комбинированное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащение сердцебиения и синусовую тахикардию. В связи с чем совместное применение препарата Алувиа и салметерола не рекомендуется. Блокаторы кальциевых каналов Фелодипин, нифедипин и никардипин Концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Алувиа рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Глюкокортикостероиды Дексаметазон Концентрации лопинавира могут снижаться ввиду индукции CYP3A дексаметазоном. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Алувиа рекомендуется осуществлять клинический мониторинг противовирусной эффективности. Флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон при ингаляционном, инъекционном или интраназальном применении Концентрация в плазме флутиказона пропионата (при применении 50 мкг интраназально 4 раза в сутки) возрастает, уровень кортизола снижается на 86 %. Более выраженное действие можно ожидать при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути P450 3A, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, совместное применение препарата Алувиа и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов. Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) Аванафил (с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки) AUC аванафила возрастает в 13 раз ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Совместное применение аванафила и препарата Алувиа противопоказано. Тадалафил и силденафил AUC тадалафила возрастает в 2 раза ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. AUC силденафила возрастает в 11 раз ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Для лечения легочной артериальной гипертензии. Совместное применение препарата Алувиа и силденафила противопоказано. Совместное применение препарата Алувиа и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной дисфункции. Следует применять с осторожностью и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при применении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Алувиа. При совместном применении с препаратом Алувиа дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа. Варденафил. AUC варденафила возрастает в 49 раз ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Совместное применение варденафила и препарата Алувиа противопоказано. Алкалоиды спорыньи Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Одновременное применение препарата Алувиа и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острой токсичности спорыньи, включая вазоспазм и ишемию. Стимуляторы моторики ЖКТ Цизаприд При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Одновременное применение препарата Алувиа с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этого препарата. Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита С Элбасвир/гразопревир (50/200 мг 1 раз в сутки) AUC элбасвира возрастает в 2,71 раза, Cmax – в 1,87 раза, C24 – в 3,58 раза. AUC гразопревира возрастает в 11,86 раза, Cmax – в 6,31 раза, C24 – в 20,70 раза в связи с комбинацией механизмов, включая ингибирование CYP3A. Концентрации лопинавира не изменяются. Одновременное применение препарата Алувиа с элбасвиром/ гразопревиром противопоказано. Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир + дасабувир (25/150/100 мг 1 раз в сутки + 400 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки) Концентрации омбитасвира не изменяются. AUC паритапревира возрастает в 2,17 раза, Cmax – в 2,04 раза, Ctrough – в 2,36 раза в связи с ингибированием CYP3A / эффлюксных переносчиков. Концентрации дасабувира не изменяются. Концентрации лопинавира не изменяются. Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир (25/150/100 мг 1 раз в сутки с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки) Концентрации омбитасвира не изменяются. AUC паритапревира возрастает в 6,10 раза, Cmax - в 4,76 раза, Ctrough - в 12,33 раза в связи с ингибированием CYP3A/эффлюксных переносчиков. Концентрации лопинавира не изменяются. Совместное применение противопоказано. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 раз в сутки применялись с омбитасвиром/ паритапревиром/ ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него. Эффект ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки. Глекапревир/ пибрентасвир Концентрация в сыворотке может возрастать вследствие ингибирования лопинавир/ритонавиром Р-gp, OATP1B и BCRP. Одновременное применение препарата Алувиа и глекапревира/ пибрентасвира не рекомендуется из-за повышенного риска повышения уровня АЛТ, вызванного ростом концентрации глекапревира. Софосбувир/ велпатасвир/ воксилапревир Концентрация в сыворотке софосбувира/ велпатасвира/ воксилапревира может возрастать вследствие ингибирования лопинавир/ритонавиром Р-gp, OATP1B1/3 и BCRP. Однако, только возрастание концентрации воксилапревира считается клинически релевантной. Одновременное применение препарата Алувиа и софосбувира/ велпатасвира/ воксилапревира не рекомендуется из-за возможного усиления токсичности. Ингибиторы протеазы ВГС Симепревир (200 мг ежедневно с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки) AUC симепревира возрастает в 7,2 раза, Cmax – в 4,7 раза, Cmin – в 14,4 раза. Совместное применение препарата Алувиа и симепревира не рекомендуется. Растительные лекарственные препараты Препараты зверобоя (Hypericum perforatum) Концентрации лопинавира в плазме могут снижаться ввиду индукции CYP3A препаратами, содержащими зверобой. Препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить прием таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку. Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы препарата Алувиа. Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя. Таким образом, прием препарата Алувиа может быть начат через 2 недели после прекращения приема зверобоя. Иммунодепрессанты Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус Концентрации циклоспорина, сиролимуса (рапамицин), такролимуса могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтической концентрации до тех пор, пока уровень этих препаратов в плазме не стабилизируется. Препараты, снижающие концентрацию липидов Ловастатин, симвастатин Выраженное повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме наблюдается вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая рабдомиолиз, противопоказано назначать препарат Алувиа в комбинации с этими препаратами. Аторвастатин AUC аторвастатина возрастает в 5,9 раза, Cmax – в 4,7 раза ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение препарата Алувиа с аторвастатином не рекомендуется. Если прием аватростатина признается необходимым, должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина при тщательном контроле безопасности. Розувастатин (20 мг 1 раз в сутки) AUC розувастатина возрастает в 2 раза, Cmax – в 5 раз. Хотя розувастатин в наименьшей степени метаболизируется CYP3A4, наблюдается увеличение его концентраций в плазме. Механизм взаимодействия может объясняться ингибированием транспорта белков. Следует проявлять осторожность и снижать дозу розувастатина при одновременном применении с препаратом Алувиа. Флувастатин или правастатин Клинически значимого взаимодействия флувастатина или правастатина не ожидается. Правастатин не метаболизируется CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин. Ломитапид Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма с помощью CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают концентрацию примерно в 27 раз. Одновременное применение ломитапида с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано. Опиоиды Бупренорфин (16 мг 1 раз в сутки) Концентрации бупренорфина не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Метадон Концентрации метадона снижаются. Рекомендуется контроль уровней метадона в плазме. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол Концентрации этинилэстрадиол снижаются. В случае совместного применения препарата Алувиа с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, препарат для приема внутрь или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции. Препараты для лечения никотиновой зависимости Бупропион AUC и Cmax бупропиона и его активного метаболита гидроксибупропиона снижается приблизительно на 50 %. Такой эффект вызван усилением метаболизма бупропиона. Если применение бупропиона одновременно с препаратом Алувиа признается необходимым, следует осуществлять тщательный контроль терапевтического действия и не превышать рекомендуемую дозу, несмотря на наблюдаемую индукцию. Заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов Левотироксин В пострегистрационный период были получены сообщения о случаях потенциального взаимодействия ритонавир-содержащих препаратов и левотироксина. Следует контролировать уровень тиреотропного гормона у пациентов, получавших лечение левотироксином, как минимум, в течение первого месяца после начала и/или окончания терапии препаратом Алувиа. Сосудорасширяющие препараты Бозентан Концентрации лопинавира/ритонавира снижаются ввиду индукции CYP3A4 бозентаном. AUC бозентана возрастает в 5 раз, Cmax – в 6 раз, в начале терапии Cmin бозентана возрастает приблизительно в 48 раз ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Следует проявлять осторожность при применении препарата Алувиа с бозентаном. Когда препарат Алувиа назначается параллельно с бозентаном, следует контролировать эффективность терапии ВИЧ и осуществлять контроль за пациентами на предмет развития токсических явлений, связанных с бозентаном, особенно во время первой недели совместного применения препаратов. Риоцигуат При применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A и P-гликопротеин. Одновременный прием риоцигуата с препаратом Алувиа не рекомендуется. Другие лекарственные препараты На основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых взаимодействий между препаратом Алувиа и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом. Алувиа содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Одновременное назначение препарата Алувиа и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A может увеличить плазменные концентрации или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Совместное применение бедаквилина с сильными CYP3A4 ингибиторами может увеличивать системное воздействие бедаквилина, что потенциально может увеличить риск возникновения нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Потому следует избегать комбинации бедаквилина с лопинавир/ритонавиром. Тем не менее, лечение бедаквилином с лопинавир/ритонавиром может быть проведено с осторожностью, при условии, если польза преобладает над риском. Рекомендуется более частый контроль электрокардиограммы и мониторинг трансаминаз. Совместное применение деламанида с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (лопинавир/ритонавир) может увеличивать экспозицию метаболита деламанида, что ассоциируется с пролонгацией интервала QT. Однако если применение деламанида и лопинавира/ритонавира действительно необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом. Были зарегистрированы угрожающие жизни случаи и случаи со смертельным исходом у пациентов, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A, такими как ритонавир. Одновременный прием колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказан. Комбинация Алувии с: - тадалафилом, назначенным для лечения легочной артериальной гипертензии, не рекомендуется - риоцигуатом не рекомендуется - ворапаксаром не рекомендуется - фузидовой кислотой при костно-суставных инфекциях не рекомендуется - сальметеролом не рекомендуется - ривароксабаном не рекомендуется. Комбинация Алувии с аторвастатином не рекомендуется. В случаях, когда аторвастатин строго показан, следует использовать минимальную дозу последнего под тщательным наблюдением за возможными побочными реакциями. Необходимо проявить осторожность и использовать минимальную дозу при совместном назначении Алувии с розувастатином. В случаях, когда пациенту показано лечение препаратами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин. Ингибиторы фосфодиэстеразы Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих препарат Алувиа. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с препаратом Алувиа значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и пролонгированная эрекция. Применение силденафила и препарата Алувиа противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Особое внимание необходимо при применении Алувии с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Так, Алувиа может увеличить концентрацию одновременно назначенных препаратов, что сопряжено с увеличением риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиальные побочные реакции были отмечены во время доклинических испытаний, т.е. потенциальный кардиальный эффект Алувии не может быть исключен. Не рекомендуется одновременное применение Алувии и рифампицина. Рифампицин при комбинировании с Алувией значительно увеличивает концентрацию ритонавира, что может вызвать значительное снижение терапевтической эффективности лопинавира. Необходимая концентрация лопинавир/ритонавира может быть достигнута путем применения более высоких доз, однако это сопряжено с развитием гепатотоксичности и гастроинтестинальной токсичности. Следовательно, назначения данной комбинации следует избегать, за исключение случаев строгой необходимости. Не рекомендуется одновременное применение Алувии и флутиказона или других глюкокортикостероидов, которые метаболизируются с CYP3A4, таких как будесонид и триамцинолон, за исключением случаев, когда польза превышает риск потенциальных системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30оС. Хранить в недоступном для детей месте!