Алунбриг® таблетки 30 мг

Одна таблетка содержит: активное вещество – бригатиниб 30 мг, 90 мг или 180 мг вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (РН-102), натрия крахмала гликолят, тип А, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат Состав пленочной оболочки; Опадрай II белый, состав: тальк, полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е171), вода очищенная. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Дозировка 30 мг: Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «U3» с одной стороны и гладкие с другой стороны. Дозировка 90 мг: Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «U7» с одной стороны и гладкие с другой стороны. Дозировка 180 мг: Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «U13» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Алунбриг® показан для монотерапии взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), положительным на киназу анапластической лимфомы (АЛК-положительный), ранее не получавших АЛК ингибитор. Алунбриг® показан для монотерапии взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), положительным на киназу анапластической лимфомы (АЛК-положительный), ранее леченных кризотинибом.

Механизм действия Бригатиниб является ингибитором тирозинкиназы, мишенью которого является ALK, Ингибитор ROS -1 (C-ROS Онкогена 1), и инсулиноподобный рецептор фактора роста 1 (IGF-1R). Бригатиниб ингибировал аутофосфорилирование ALK и ALK-опосредованного фосфорилирования нисходящего сигнального белка STAT3 в анализах in vitro и in vivo. Бригатиниб ингибировал in vitro пролиферацию клеточных линий, экспрессирующих слитые белки EML4-ALK и NPM-ALK, и продемонстрировал дозозависимое ингибирование ксенотрансплантатного роста EML4-ALK-положительного НМРЛ у мышей. Бригатиниб ингибировал in vitro и in vivo жизнеспособность клеток, экспрессирующих мутирующие формы EML4-ALK, что связано с устойчивостью к ингибиторам ALK, включая G1202R и L1196M. Кардиоэлектрофизиология В исследовании 101, потенциал удлинения интервала QT лекарственного средства Алунбриг оценивался у 123 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями после однократного применения бригатиниба в дозировке от 30 мг до 240 мг в день. Максимальное изменение среднего значения QTcF (корригированный интервал QT по формуле Фридерика) от исходного уровня составило менее 10 мсек. Анализ воздействие-QT не предполагал удлинения интервала QTc, зависящего от концентрации. Клиническая эффективность и безопасность ALTA 1L Безопасность и эффективность Алунбрига оценивали в рандомизированном (1:1), открытом, многоцентровом исследовании (ALTA 1L) у 275 взрослых пациентов с распространенным ALK-позитивным НМРЛ, ранее не получавших анти-ALK-терапию. Критерии включения позволили включить пациентов с документированной реаранжировкой ALK гена (ALK-позитивный статус) на основании локального стандарта тестирования и общего состояния онкологического больного по шкале ECOG от 0 до 2. В исследование включались и пациенты, ранее проходившие курс системной противоопухолевой терапии с локально прогрессирующим заболеванием или метастазами. Также в исследование включались неврологически стабильные пациенты с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС), включая лептоменингеальные метастазы, ранее проходившие или не проходившие терапию. Пациенты с диффузными заболеваниями соединительной ткани, медикаметозным пневмонитом, или радиационным пневмонитом в анамнезе, были исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема бригатиниба 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой при 90 мг один раз в день (n = 137) или кризотиниба 250 мг перорально два раза в день (n = 138). Рандомизация была стратифицирована метастазами в головной мозг (присутствовали, отсутствовали) и предшествующей химиотерапией для локально прогрессирующего или метастатического заболевания (да, нет). Пациентам в группе кризотиниба, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, было предложено перекрестное лечение препаратом Алунбриг. Среди всех 121 пациента, которые были рандомизированы в группу кризотиниба и прекратили прием исследуемого препарата к моменту проведения окончательного анализа, 99 (82%) пациентов получали последующие ингибиторы тирозинкиназы ALK (TKI). Восемьдесят (66%) пациентов, которые были рандомизированы в группу кризотиниба, получили последующее лечение Алунбриг, в том числе 65 (54%) пациентов, которые пересекались в исследовании. Главным показателем результата была выживаемость без прогрессирования (PFS) в соответствии с критериями оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1), которые были оценены Комитетом по независимой оценке в слепом режиме (BIRC). Дополнительные показатели результатов, оцениваемые BIRC, включают частоту объективного ответа (ORR), продолжительность ответа (DOR), время ответа, частоту контроля заболевания (DCR), частоту обьективного ответа интракраниальных поражений, выживаемость без прогрессирования интракраниальных поражений, продолжительность ответа интракраниальных поражений Оцененные результаты исследования включают PFS и общую выживаемость. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания в ALTA 1L были: средний возраст 59 лет (от 27 до 89, 32% 65 и старше), 59% белые и 39% азиаты, 55% женщины, 39% ECOG PS 0 и 56 % ECOG PS 1, 58% некурящие, 93% с IV стадией заболевания, 96% с аденокарциномой, 30% с исходными метастазами в ЦНС в начале исследования, 14% с предшествующей лучевой терапией на головной мозг и 27% ранее получавших химиотерапию. Экстраторакальными метастазами являлись мозг (30% пациентов), кости (31% пациент) и печень (20% пациентов). Средняя относительная интенсивность дозы была 97% для Алунбриг и 99% для кризотиниба При первичном анализе, проведенном при средней продолжительности наблюдения 11 месяцев в группе приема препарата Алунбриг, исследование ALTA 1L соответствовало своей первичной конечной точке, демонстрируя статистически значительное улучшение PFS по оценке BIRC. Промежуточный анализ, указанный в протоколе, с датой прекращения 28 июня 2019 г. был выполнен при медиане продолжительности наблюдения 24,9 месяца в группе Алунбриг. Медиана PFS по шкале BIRC в ITT-популяции составила 24 месяца в группе Алунбриг и 11 месяцев в группе кризотиниба (HR = 0,49 [95% ДИ (0.35, 0.68 p <0,0001). Результаты окончательного анализа, указанного в протоколе, с датой последнего контакта с последним пациентом 29 января 2021 г., проведенного при медиане продолжительности наблюдения 40,4 месяца в группе Алунбриг, представлены ниже. Таблица 4: Результаты эффективности в исследовании ALTA IL (популяция пациентов, намеренная получать лечение (ITT-популяция)) Параметры эффективности — Алунбриг N = 137 — Кризотиниб N = 138 Средняя продолжительность наблюдения (месяцы)а — 40.4 (диапазон: 0.0–52.4) — 15.2 (диапазон: 0.1–51.7) Параметры Первичной эффективности Выживаемость без прогрессирования заболевания (BIRC) Количество пациентов с явлениями, n (%) — 73 (53.3%) — 93 (67.4%) Прогрессирование заболевания, n (%) — 66 (48.2%)b — 88 (63.8%)c Летальный исход, n (%) — 7 (5.1%) — 5 (3.6%) Медиана (в месяцах) (95% ДИ) — 24.0 (18.5, 43.2) — 11.1 (9.1, 13.0) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.48 (0.35, 0.66) Логранговое р-значениеd — <0.0001 Параметры Вторичной эффективности Подтвержденная частота объективного ответа (BIRC) Пациент с объективным ответом, n (%) (95% ДИ) — 102 (74.5%) (66.3, 81.5) — 86 (62.3%) (53.7, 70.4) р-значениеd,e — 0.0330 Полный ответ, % — 24.1% — 13.0% Частичный ответ, % — 50.4% — 49.3% Продолжительность подтвержденного ответа (BIRC) Медиана (месяцев) (95% ДИ) — 33.2(22.1, НПО) — 13.8 (10.4, 22.1) Общая выживаемостьf Количество явлений, n (%) — 41 (29.9%) — 51 (37.0%) Медиана (в месяцах) (95% ДИ) — НПО (НПО, НПО) — НПО (НПО, НПО) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.81 (0.53, 1.22) Логранговое р-значениеd — 0.3311 Общая выживаемость за 36 месяцев — 70.7% — 67.5% PFS = Выживаемость без прогрессирования заболевания, BIRC = Комитет по независимой оценке в слепом режиме; ORR = Подтвержденная частота объективного ответа, DOR = Продолжительность подтвержденного ответа, НПО = Не поддается оценке; ДИ = Доверительный интервал Результаты в данной таблице основаны на окончательном анализе эффективности с последним пациентом с датой последнего контакта 29 января 2021 г. a продолжительность наблюдения на протяжении всего исследования b включает 3 пациентов, получавших паллиативную лучевую терапию головного мозга c включает 9 пациентов, получавших паллиативную лучевую терапию головного мозга d Разделено по наличию метастазов в ЦНС на исходном уровне и при предшествующей химиотерапии по поводу местнораспространенного или метастатического рака согласно логранговому критерию и критерию Кохрана-Мантеля-Гензеля, соответственно eИз критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля f Пациентам в группе кризотиниба, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, было предложено перекрестное лечение препаратом Алунбриг. Рисунок 1: Выживаемость без прогрессирования по методу Kaplan-Meier по оценкам BIRC в исследовании ALTA 1L Результаты на данном графике основаны на окончательном анализе эффективности с последним пациентом с датой последнего контакта 29 января 2021 г. Оценка эффективности лечения при интракраниальном поражении в соответствии с RECIST v1.1, проведенная BIRC, у пациентов с любыми метастазами и измеряемыми метастазами в головном мозге (≥10 мм в самом длинном диаметре) на исходном уровне приведена в Таблице 5. Таблица 5: Эффективность лечения пациентов с интракраниальным поражением в рамках исследования ALTA 1L, оцененная BIRC Параметры эффективности — Пациенты с измеримыми метастазами в головном мозге на исходном уровне Алунбриг N = 18 — Кризотиниб N = 23 Подтвержденная частота объективного ответа при интракраниальных опухолях Пациент с объективным ответом, n (%) (95% ДИ) — 14 (77.8%) (52.4, 93.6) — 6 (26.1%) (10.2, 48.4) р-значениеa,b — 0.0014 Полный ответ % — 27.8% — 0.0% Частичный ответ % — 50.0% — 26.1% Продолжительность подтвержденного ответа при интракраниальных опухоляхс Медиана (месяцев) (95% ДИ) — 27.9(5.7, НПО) — 9.2 (3.9, НПО) Пациенты с метастазами в головном мозге на исходном уровне Алунбриг N = 47 — Кризотиниб N = 49 Подтвержденная частота объективного ответа при интракраниальных опухолях Пациент с объективным ответом, n (%) (95% ДИ) — 31 (66.0%) (50.7, 79.1) — 7 (14.3%) (5.9, 27.2) р-значениеa,b — < 0.0001 Полный ответ (%) — 44.7% — 2.0% Частичный ответ (%) — 21.3% — 12.2% Продолжительность подтвержденного ответа при интракраниальных опухоляхc Медиана (месяцев) (95% ДИ) — 27.1 (16.9, 42.8) — 9.2 (3.9, НПО) Выживаемость без прогрессирования при интракраниальных опухоляхd Количество пациентов с явлениями, n (%) — 27 (57.4%) — 35 (71.4%) Прогрессирование заболевания, n (%) — 27 (57.4%)e — 32 (65.3%)f Летальный исход, n (%) — 0 (0.0%) — 3 (6.1%) Медиана (в месяцах) (95% ДИ) — 24.0 (12.9,30.8) — 5.5 (3.7, 7.5) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.29 (0.17, 0.51) Логранговое р-значение — < 0.0001 ДИ = Доверительный интервал; НПО = Не поддается оценке Результаты в данной таблице основаны на окончательном анализе эффективности с последним пациентом с датой последнего контакта 29 января 2021 г. a разделено по наличию предшествующей химиотерапии по поводу местнораспространенного или метастатического рака согласно логранговому критерию и критерию Кохрана-Мантеля-Гензеля, соответственно b из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля c измерено с даты первого подтвержденного ответа до даты прогрессирования интракраниальных опухолей (новые интракраниальные очаги, увеличение диаметра целевого интракраниального очага поражения ≥ 20% от самого низкого, или явное прогрессирование нецелевых интракраниальных очагов поражения) или летального исхода или цензурирования d измерено с даты рандомизации до даты прогрессирования интракраниальных опухолей (новые интракраниальные очаги, увеличение диаметра целевого интракраниального очага поражения ≥ 20% от самого низкого, или явное прогрессирование нецелевых интракраниальных очагов поражения) или летального исхода или цензурирования. e включает 1 пациента, получавшего паллиативную лучевую терапию головного мозга f включает 3 пациентов, получавших паллиативную лучевую терапию головного мозга ALTA Безопасность и эффективность Алунбриг оценивали в рандомизированном (1:1), открытом, многоцентровом исследовании (ALTA) у 222 взрослых пациентов с распространенным или метастатическим ALK-позитивным НМРЛ, ранее получавших кризотиниб. Критерии включения позволили зарегистрировать пациентов с документированной реаранжировкой ALK гена (ALK-позитивный статус) на основании валидированного метода и общего состояния онкологического больного по шкале ECOG от 0 до 2, а также перенесенной ранее химиотерапии. Кроме того, в исследование были включены пациенты с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС), при условии, что они неврологически стабильны и не требуют увеличения дозы кортикостероидов. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом, связанным с применением лекарственных средств, в анамнезе, были исключены. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема Алунбриг в дозе 90 мг один раз в день (режим 90 мг, N = 112) или 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой при дозе 90 мг один раз в день (режим 180 мг, N = 110). Средняя продолжительность наблюдения составила 22,9 месяца. Рандомизация была стратифицирована метастазами в головной мозг (присутствовали, отсутствовали) и наилучшим предыдущим ответом на терапию кризотинибом (полный или частичный ответ, любой другой ответ/неизвестно). Основным критерием результата была подтвержденная частота объективного ответа (ORR) в соответствии с критериями оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1), которые были оценены исследователем. Дополнительные критерии результата включали подтвержденную ORR, которая была оценена Независимым наблюдательным комитетом (IRC); время ответа; выживаемость без прогрессирования (PFS); продолжительность ответа (DOR); общую выживаемость; ORR и DOR при интракраниальном поражении, оцениваемые IRC. Исходная демографическая характеристика и характеристики заболевания в ALTA: средний возраст 54 года (от 18 до 82, 23% 65 и старше), 67% белые и 31% азиаты, 57% женщины, 36% ECOG PS 0 и 57 % ECOG PS 1, 60% некурящие, 35% ранее курящие, 5% курящие, 98% с IV стадией, 97% с аденокарциномой и 74% ранее проходивших лечение химиотерапией. Экстраторакальными метастазами являлись мозг (69% пациентов, 62% из которых проходили ранее лучевую терапию головного мозга), кости (39% пациентов) и печень (26% пациентов). Результаты эффективности из ALTA представлены в таблице 6, а кривая Каплана-Майера (KM) для PFS оцененного исследователем, приведена на рисунке 2. Таблица 6: Результаты эффективности в ALTA (ITT-популяция) Параметры эффективности — Оценка исследователя — Оценка IRC Дозировка 90 мг*N = 112 — Дозировка 180 мг†N = 110 — Дозировка 90 мг*N = 112 — Дозировка 180 мг†N = 110 Частота объективного ответа (%) — 46% — 56% — 51% — 56% ДИ‡ — (35, 57) — (45, 67) — (41, 61) — (47, 66) Время до ответа Медиана, месяцы — 1,8 — 1,9 — 1,8 — 1,9 Продолжительность ответа Медиана, месяцы — 12,0 — 13,8 — 16,4 — 15,7 95% ДИ — (9.2,17.7) — (10.2,19.3) — (7.4, 24.9) — (12.8, 21.8) Выживаемость без прогрессирования Медиана, месяцы — 9,2 — 15,6 — 9,2 — 16,7 95% ДИ — (7.4, 11.1) — (11.1, 21) — (7.4, 12.8) — (11.6, 21.4) Общая выживаемость Медиана, месяцы — 29,5 — 34,1 — НП — НП 95% ДИ — (18.2, НО) — (27.7, НО) — НП — НП Вероятность 12месячной выживаемости, % — 70,3% — 80,1% — НП — НП ДИ = доверительный интервал; НО = не оценивалось; НП = не применимо *Дозировка 90 мг один раз в день †Дозировка 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой при дозировке 90 мг один раз в день ‡Доверительный интервал для ORR, оцененной исследователем, составляет 97,5%, а для ORR, оцененной IRC, - 95% Рисунок 2: Системная выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя: все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата по группе лечения (ALTA) Сокращения: ITT = пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства * схема 90 мг один раз в сутки † 180 мг один раз в сутки с 7-дневным вводным периодом по 90 мг один раз в сутки Примечание: Выживаемость без прогрессирования определялась как время от начала лечения до даты, когда прогрессирование заболевания было впервые очевидным или смертельным, в зависимости от того, что наступит ранее. ORR и DOR при внутрикраниальном поражении по оценке IRC у пациентов в исследовании ALTA с измеряемыми метастазами головного мозга (≥ 10 мм в наибольшем диаметре) на исходном уровне представлена в Таблице 7. Таблица 7: Интракраниальная эффективность лечения пациентов с измеряемыми метастазами головного мозга на исходном уровне в рамках исследования ALTA Параметр эффективности, по оценке IRC — Пациенты с измеряемыми метастазами в головном мозге на исходном уровне Дозировка 90 мг*N = 26 — Дозировка 180 мг†N = 18 Частота объективного ответа при интракраниальном поражении (%) — 50% — 67% 95% ДИ — (30, 70) — (41, 87) Частота контроля заболевания при интракраниальном поражении (%) — 85% — 83% 95% ДИ — (65, 96) — (59, 96) Продолжительность ответа во внутричерепной области‡, Медиана, месяцы — 9,4 — 16,6 95% ДИ — (3.7, 24.9) — (3.7, НО) % ДИ = доверительный интервал; НО = не оценивалось *Дозировка 90 мг один раз в день †Дозировка 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой при дозировке 90 мг один раз в день ‡Явления включают прогрессирование заболевания во внутричерепной области (новые повреждения, рост диаметра поражений-мишеней ≥20% от начального уровня или явное прогрессирование поражений, которые не являются мишенью) или смертельного исхода. У пациентов с любыми метастазами головного мозга частота контроля заболевания с интракраниальным поражением составила 77,8% (95% ДИ 67,2 - 86,3) в группе 90 мг (N = 81) и 85,1% (95% ДИ 75 - 92,3) в группе 180 мг (N = 74). Исследование 101 В части исследования по подбору дозы, 25 пациентам с ALK-позитивным НМРЛ, ранее принимавшим кризотиниб, применяли Алунбриг в дозе 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой в дозе 90 мг один раз в день. У 19 из них исследователем был подтвержден объективный ответ (76%, 95% ДИ: 55, 91), а средняя продолжительность ответа по методу Kaplan-Meier среди 19 пациентов с положительным ответом составила 26,1 месяца (95% ДИ: 7,9, 26,1). Средней PFS по методу Kaplan-Meier составила 16,3 месяца (95% ДИ: 9,2, НО), а вероятность 12-месячной общей выживаемости составила 84,0% (95% ДИ: 62,8, 93,7). Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представления результатов исследований Алунбриг во всех подгруппах детской популяции при карциноме легких (мелкоклеточная и немелкоклеточная карцинома) (см. раздел 4.2, информация о применении у детей).

Лечение препаратом Алунбриг® должно назначаться и проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт использования лекарственных препаратов для противоопухолевой терапии. Режим дозирования Рекомендованная начальная доза Алунбриг® составляет 90 мг один раз в день в течение первых 7 дней, затем 180 мг один раз в день. Если прием препарата Алунбриг® прерывается на 14 дней или более по причинам, не связанным с нежелательными реакциями, лечение следует возобновлять в дозе 90 мг один раз в день в течение 7 дней, прежде чем увеличивать до ранее переносимой дозы. Если доза пропущена или возникает рвота после приема дозы, не следует принимать дополнительную дозу, а следующую дозу следует принимать в назначенное время. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический положительный эффект. Коррекция дозы В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности пациента, может потребоваться прерывание процесса дозирования препарата и/или снижение его дозы. Этапы снижения дозы Алунбриг® указаны в таблице 1. Таблица 1: Рекомендуемые уровни снижения дозы препарата Алунбриг® Доза — Уровни снижения дозы Первый — Второй — Третий 90 мг один раз в сутки (первые 7 дней) — уменьшение до 60 мг один раз в сутки — полная отмена — не применимо 180 мг один раз в сутки — уменьшение до 120 мг один раз в сутки — уменьшение до 90 мг один раз в сутки — уменьшение до 60 мг один раз в сутки Прием препарата Алунбриг® следует полностью прекратить, если пациент не может переносить дозу 60 мг один раз в сутки. Коррекция дозы так же может потребоваться для контроля нежелательных реакций. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Ограниченные данные о безопасности и эффективности препарата Алунбриг® у пациентов в возрасте 65 лет и старше показывают, что для пожилых пациентов не требуется корректировка дозы. Данные о пациентах старше 85 лет отсутствуют. Печеночная недостаточность Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести не требуется корректировка дозы препарата Алунбриг®. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) рекомендуется уменьшенная начальная доза 60 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней, затем - 120 мг 1 р/сут. Почечная недостаточность Коррекция дозы препарата Алунбриг® не требуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (оценка скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин). Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ<30 мл/мин) рекомендуется уменьшенная начальная доза 60 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней, затем 90 мг один раз в сутки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует внимательно следить за новыми или ухудшающимися респираторными симптомами, которые могут указывать на ИБЛ/пневмонит (например, одышку, кашель и т. д.), особенно в первую неделю. Дети Безопасность и эффективность препарата Алунбриг® у пациентов моложе 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Метод и путь введения Алунбриг® предназначен для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Препарат Алунбриг® может приниматься во время еды или натощак. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока, которые могут увеличить концентрацию бригатиниба в плазме.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

Резюме профиля безопасности Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 25%), наблюдавшиеся у пациентов, принимавших Алунбриг® при рекомендованном режиме дозирования, были повышение уровня АСТ, повышение уровня КФК, гипергликемия, повышение уровня липазы, гиперинсулинемия, диарея, повышение уровня АЛТ, повышение уровня амилазы, анемия, тошнота, усталость, гипофосфатемия, снижение количества лимфоцитов, кашель, повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), сыпь, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), миалгия, головная боль, гипертензия, снижение количества лейкоцитов, одышка и рвота. Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥ 2%) у пациентов, принимавших Алунбриг® в рекомендуемом режиме дозирования, кроме явлений, связанных с прогрессированием новообразований, были пневмония, пневмонит, одышка и пирексия. Табличный перечень нежелательных реакций Выявленные нежелательные реакции представлены в таблице 2 в соответствии с системно-органным классом. Классификация частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 до <1/10) и нечасто (≥1/1 000 до <1/100). Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции приведены в порядке убывания частоты. Таблица 2: Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших Алунбриг® Системно-органный класс — Категория частоты возникновения — Нежелательные реакции† (все степени тяжести) — Нежелательные реакции 3-4 степени тяжести Инфекционные и паразитарные заболевания — Очень часто — Пневмонияa,b Инфекция верхних дыхательных путей Часто — Пневмонияa Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Очень часто — Анемия Снижение количества лимфоцитов Увеличение АЧТВ Снижение количества лейкоцитов Снижение количества нейтрофилов — Снижение количества лимфоцитов Часто — Снижение количества тромбоцитов — Увеличение АЧТВ Анемия Нечасто — Снижение количества нейтрофилов Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Очень часто — Гипергликемия Гиперинсулинемияc Гипофосфатемия Гипомагниемия Гиперкальцемия Гипонатриемия Гипокалиемия Снижение аппетита Часто — Гипофосфатемия Гипергликемия Гипонатриемия Гипокалиемия Снижение аппетита Нарушения психики — Часто — Бессонница Нарушения со стороны нервной системы — Очень часто — Головная больd Периферическая нейропатияe Головокружение Часто — Нарушение памяти Дисгевзия — Головная больd Периферическая нейропатияe Нечасто — Головокружение Нарушения со стороны органа зрения — Очень часто — Нарушение зренияf Часто — Нарушение зренияf Нарушения со стороны сердца — Часто — Брадикардияg Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Тахикардияh Учащенное сердцебиение — Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Нечасто — Брадикардияg Нарушения со стороны сосудов — Очень часто — Гипертензияi — Гипертензияi Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто — Кашель Одышкаi Часто — Пневмонитk — Пневмонитk Одышкаi Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто — Повышение уровня липазы Диарея Повышение уровня амилазы Тошнота Рвота Боль в животеl Запор Стоматитm — Повышение уровня липазы Часто — Сухость во рту Диспепсия Метеоризм — Повышение уровня амилазы Боль в животеl Тошнота Диарея Нечасто — Панкреатит — Рвота Стоматитm Диспепсия Панкреатит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Очень часто — Повышение уровня АСТ Повышение уровня АЛТ Повышение уровня ЩФ Часто — Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Гипербилирубинемия — Повышение уровня АЛТ Повышение уровня АСТ Повышение уровня ЩФ Нечасто — Гипербилирубинемия Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Очень часто — Сыпьn Зудo Часто — Сухость кожи Реакция фоточувствительностиp — Сыпьn Реакция фоточувствительностиp Нечасто — Сухость кожи Зудo Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — Очень часто — Повышение уровня КФК в крови Миалгияq Артралгия — Повышение уровня КФК в крови Часто — Скелетно-мышечная боль в груди Боль в конечности Скелетно-мышечная тугоподвижность Нечасто — Боль в конечности Скелетно-мышечная боль в груди Миалгияq Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Очень часто — Повышение уровня креатинина в крови Общие расстройства и нарушения в месте введения — Очень часто — Усталостьr Отекs Пирексия Часто — Некардиогенная боль в груди Дискомфорт в области грудной клетки Боль — Усталостьr Нечасто — Пирексия Отекs Некардиогенная боль в груди Лабораторные и инструментальные данные — Часто — Повышение уровня холестерина в кровиt Снижение веса Нечасто — Снижение веса † Частота возникновения для терминов НР, связанных с химическими и гематологическими лабораторными изменениями, определялись на основе частоты возникновения аномальных результатов лабораторных исследований от исходного уровня a Включает атипичную пневмонию, пневмонию, аспирационную пневмонию, пневмонию криптококковую, инфекцию нижних дыхательных путей, вирусную инфекцию нижних дыхательных путей, инфекцию легких b Включает явления 5 степени тяжести c Степень тяжести неприменима d Включает головную боль, синусовую головную боль, дискомфорт в голове, мигрень, головную боль напряжения e Включает парестезию, периферическую сенсорную нейропатию, дизестезию, гиперэстезию, гипоастезию, невралгию, периферическую нейропатию, нейротоксичность, периферическую моторную нейропатию, полинейропатию, чувство жжения, постгерпетическая невралгия f Включает измененное объемное зрение, катаракту, приобретенный дальтонизм, диплопию, глаукому, увеличение внутриглазного давления, макулярный отек, фотофобию, фотопсию, отек сетчатки, размытое зрение, снижение остроты зрения, дефект поля зрения, нарушение зрения, отслоение стекловидного тела, плавающие помутнения стекловидного тела, преходящая слепота g Включает брадикардию, синусовую брадикардию h Включает синусовую тахикардию, тахикардию, предсердную тахикардию, увеличение частоты сердечных сокращений i Включает повышение артериального давления, диастолическую артериальную гипертензию, артериальную гипертензию, систолическую артериальную гипертензию j Включает одышку, одышку при физической нагрузке k Включает интерстициальное заболевание легких, пневмонит l Включает дискомфорт в желудке, вздутие живота, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в эпигастральной области m Включает афтозный стоматит, стоматит, афтозную язву, изъязвление рта, образование пузырей на слизистой оболочке рта n Включает акнеформный дерматит, эритему, эксфолиативную сыпь, сыпь, сыпь эритематозную, сыпь макулярную, сыпь макуло-папулезную, сыпь папулезную, сыпь зудящую, сыпь пустулезную., дерматит, дерматит аллергический, контактный дерматит, генерализованную эритему, сыпь фолликулярную, крапивницу, медикаментозную сыпь, токсикодермию o Включает зуд, аллергический зуд, генерализованный зуд, генитальный зуд, вульвовагинальный зуд p Включает реакции фоточувствительности, полиморфную световую сыпь, солнечный дерматит q Включает мышечно-скелетную боль, миалгию, мышечные спазмы, напряженность мышц, мышечные судороги, костно-мышечный дискомфорт r Включает астению, усталость s Включает отек век, отек лица, периферический отек, периорбитальный отек, отечность лица, генерализованный отек, периферическая отечность, ангионевротический отек, отек губ, периорбитальное опухание, опухание кожи, опухание век t Включает повышенный уровень холестерина в крови, гиперхолестеринемию При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www.ndda.kz

Не существует известного антидота для нейтрализации последствий передозировки препаратом Алунбриг®. В случае передозировки пациент должен быть помещен под строгое наблюдение для выявления нежелательных реакций и наряду с этим должно быть проведено симптоматическое лечение. Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат

Нежелательные реакции со стороны легких У пациентов, получающих препарат Алунбриг®, могут возникать тяжелые, опасные для жизни и фатальные легочные нежелательные реакции, в том числе с признаками, встречающимися при ИБЛ/пневмоните. Большинство легочных нежелательных реакций могут наблюдаться в течение первых 7 дней лечения. Легочные нежелательные реакции 1-2 степени могут быть устранены прерыванием лечения или изменением дозы. Старший возраст и более короткий интервал (менее 7 дней) между последней дозой кризотиниба и первой дозой препарата Алунбриг® независимо связаны с увеличением частоты возникновения этих легочных нежелательных реакций. Перед началом лечения препаратом Алунбриг® следует принимать во внимание эти факторы. Пациенты с ИБЛ в анамнезе или вызванным лекарственным средством пневмонитом были исключены из базовых исследований. У некоторых пациентов при лечении Алунбриг® пневмонит возникал позже. Необходимо следить за новыми или ухудшающимися респираторными симптомами (например, одышкой, кашлем и т. д.) у пациентов, особенно в первую неделю лечения. Признаки пневмонита у любого пациента с ухудшением респираторных симптомов должны быть незамедлительно исследованы. При подозрении на пневмонит, следует прекратить прием препарата Алунбриг® и обследовать пациента на другие причины симптомов (например, легочную эмболию, прогрессирование опухоли и инфекционную пневмонию). Доза должна быть соответствующим образом изменена. Артериальная гипертензия Артериальная гипертензия может наблюдаться у пациентов, получавших препарат Алунбриг®. Артериальное давление пациентов следует контролировать регулярно во время лечения препаратом Алунбриг®. Артериальную гипертензию следует лечить в соответствии со стандартными рекомендациями для контроля артериального давления. Частоту сердечных сокращений у пациентов следует измерять чаще, если нельзя избежать сопутствующего использования лекарственного препарата, которое как известно, вызывает брадикардию. При тяжелой артериальной гипертензии (≥ 3 степени), прием препарата Алунбриг® следует прекратить до восстановления до 1 степени или до исходного уровня. Доза должна быть соответствующим образом изменена. Брадикардия Брадикардия может наблюдаться у пациентов, получающих препарат Алунбриг®. Следует проявлять осторожность при применении препарата Алунбриг® в сочетании с другими препаратами, которые, как известно вызывают брадикардию. Соответственно необходимо регулярное измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления. Если возникает симптоматическая брадикардия, следует прекратить прием препарата Алунбриг®, и следует оценить сопутствующие лекарственные препараты с известной способностью вызывать брадикардию. После восстановления, доза должна быть соответствующим образом изменена. В случае опасной для жизни брадикардии, если не выявлен какой-либо сопутствующий лекарственный препарат или в случае рецидива, лечение препаратом Алунбриг® должно быть прекращено. Нарушение зрения Нежелательные реакции в виде нарушения зрения могут наблюдаться у пациентов, получавших препарат Алунбриг®. Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых зрительных симптомах. При появлении новых или ухудшающихся тяжелых зрительных симптомах, следует рассмотреть вопрос об осмотре офтальмологом и снижении дозы Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) Повышение уровня КФК может наблюдаться у пациентов, получавших препарат Алунбриг®. Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Уровни КФК следует регулярно контролировать во время лечения препаратом Алунбриг®. В зависимости от уровня повышения КФК и от того, связано ли это с мышечной болью или слабостью, следует приостановить терапию препаратом Алунбриг®, а доза должна быть изменена соответственно. Повышение уровня ферментов поджелудочной железы Повышение уровня амилазы и липазы может наблюдаться у пациентов, получавших препарат Алунбриг®. Уровни амилазы и липазы следует регулярно контролировать во время лечения препаратом Алунбриг®. В зависимости от тяжести отклонений в лабораторных анализах следует приостановить терапию препаратом Алунбриг®, а доза должна быть соответствующим образом изменена. Гепатотоксичность Повышение уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза) и билирубина может наблюдаться у пациентов, получавших препарат Алунбриг®. Функцию печени, включая АСТ, АЛТ и общий билирубин, следует оценивать до начала приема препарата Алунбриг®, а затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. После этого периодически должен проводиться мониторинг. В зависимости от тяжести отклонений в лабораторных анализах следует приостановить терапию, а доза должна быть соответствующим образом изменена. Гипергликемия Повышение уровня глюкозы сыворотки может наблюдаться у пациентов, получавших препарат Алунбриг®. Уровень глюкозы в сыворотке натощак нужно оценивать до начала приема препарата Алунбриг® и периодически контролировать после этого. Антигипергликемическое лечение следует начать или оптимизировать по мере необходимости. Если адекватный контроль гипергликемии не получается достигнуть при оптимальном медицинском лечении, прием препарата Алунбриг® следует прекратить до достижения адекватного контроля гипергликемии; после восстановления можно уменьшить дозу в соответствии с Таблицей 1, или окончательно прекратить прием препарата Алунбриг®. Лекарственные взаимодействия Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A и препарата Алунбриг®. При необходимости одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A дозу препарата Алунбриг® следует снизить с 180 мг до 90 мг или с 90 мг до 60 мг. После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A, прием препарата Алунбриг® следует возобновить в дозе, которая была переносимой до начала приема сильного ингибитора CYP3A. Следует избегать одновременного применения сильных и умеренных индукторов CYP3A и препарата Алунбриг®. Если одновременного применения умеренных индукторов CYP3A не удается избежать, доза Алунбриг® может быть увеличена с шагом 30 мг после 7 дней лечения текущей дозой Алунбриг® в соответствии с переносимостью, максимум до двукратной дозы Алунбриг®, которая была переносимой до начала применения умеренного индуктора CYP3A. После прекращения приема умеренного индуктора CYP3A Алунбриг® следует возобновить в дозе, которая была переносимой до начала приема умеренного индуктора CYP3A. Фоточувствительность и фотодерматоз У пациентов, принимавших Алунбриг®, наблюдалась фоточувствительность к солнечному свету. Пациентам следует рекомендовать избегать длительного пребывания на солнце во время приема Алунбриг® и в течение не менее 5 дней после прекращения лечения. Находясь на открытом воздухе пациентам следует рекомендовать носить головной убор и защитную одежду, а также использовать солнцезащитный крем широкого спектра действия Ultraviolet A (UVA) / Ultraviolet B (UVB) и бальзам для губ (SPF ≥30) для защиты от потенциальных солнечных ожогов. При тяжелых реакциях фоточувствительности (≥ 3 степени) Алунбриг® следует отменить до восстановления исходного уровня. Доза должна быть соответствующим образом изменена. Фертильность Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано использовать негормональную контрацепцию во время лечения препаратом Алунбриг® и в течение, как минимум, 4 месяцев после последнего приема препарата. Мужчинам, у которых есть женщина-партнер репродуктивного возраста рекомендовано использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение, как минимум, 3 месяцев после последнего приема препарата Алунбриг®. Лактоза Алунбриг® содержит лактозы моногидрат. У пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, применение данного лекарственного препарата противопоказано. Натрий Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23мг) на таблетку, соответственно может считаться свободным от натрия. Специальные предупреждения Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин Женщинам репродуктивного возраста, которым назначается Алунбриг® не рекомендуется планировать беременность, а мужчинам, которым назначается Алунбриг®, не рекомендуется планировать зачатие ребенка во время лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную негормональную контрацепцию во время лечения Алунбриг® и в течение, как минимум, 4 месяцев после последнего применения лекарственного средства. Мужчины, у которых есть женщина-партнер репродуктивного возраста, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение, как минимум, 3 месяцев после последнего применения Алунбриг®. Беременность Алунбриг® может оказать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. Клинические данные о применении Алунбриг® у беременных женщин отсутствуют. Алунбриг® не следует использовать во время беременности, если клиническое состояние матери не требует лечения. Если Алунбриг® используется во время беременности или если женщина узнает о беременности во время приема данного лекарственного средства, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли Алунбриг® в грудное молоко. Имеющиеся данные не могут исключать потенциальное проникновение в грудное молоко. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения Алунбриг®. Фертильность Данные о влиянии Алунбриг® на фертильность отсутствуют. Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами Препарат Алунбриг® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Однако следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами, поскольку пациенты могут испытывать нарушения зрения, головокружение или утомляемость в период терапии препаратом Алунбриг®.

В инструкции не указано.

• Лекарственные препараты, которые могут повышать концентрацию бригатиниба в плазме крови • Ингибиторы CYP3A • Следует избегать одновременного применения препарата Алунбриг® с сильными ингибиторами CYP3A, включая некоторые противовирусные препараты (например, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир), антибиотики из группы макролидов (например, кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин), противогрибковые препараты (например, кетоконазол, вориконазол) и нефазодон, но не ограничиваясь ими. При необходимости одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A дозу препарата Алунбриг® следует снизить приблизительно на 50% (например, от 180 мг до 90 мг, или от 90 мг до 60 мг). После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A, прием препарата Алунбриг® следует возобновить в дозе, которая была переносимой до начала приема сильного ингибитора CYP3A. • Умеренные ингибиторы CYP3A (например, дилтиазем и верапамил) могут увеличить AUC бригатиниба примерно на 40%, что подтверждается в физиологически обоснованной фармакокинетической модели. Коррекция дозы при одновременном применении препарата Алунбриг® с умеренными ингибиторами CYP3A не требуется. Одновременное применение препарата Алунбриг® с умеренными ингибиторами CYP3A у пациентов следует проводить под тщательным наблюдением. • Также следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока, которые могут увеличить концентрацию бригатиниба в плазме. • Ингибиторы CYP2C8 • Влияние гемфиброзила (сильного ингибитора CYP2C8) на фармакокинетику бригатиниба не является клинически значимым, и основной механизм снижения воздействия бригатиниба неизвестен. Коррекция дозы при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP2C8 не требуется. • Ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЖ (BCRP) • Учитывая, что бригатиниб обладает высокими растворимостью и проницаемостью, ингибирование Р-ГП и БРРМЖ, как ожидается, не приведет к клинически значимому изменению системного воздействия бригатиниба. Коррекция дозы при одновременном применении препарата Алунбриг® с ингибиторами Р-ГП и БРРМЖ не требуется. • Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрации бригатиниба в плазме крови • Индукторы CYP3A Следует избегать одновременного применения препарата Алунбриг® с сильными индукторами CYP3A, включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, рифабутин, фенобарбитал и зверобой, но не ограничиваясь ими. • Умеренные ингибиторы CYP3A могут уменьшить AUC бригатиниба примерно на 50%, что подтверждается в физиологически обоснованной фармакокинетической модели. Следует избегать одновременного применения препарата Алунбриг® с умеренными индукторами CYP3A, включая эфавиренз, модафинил, бозентан, этравирин и нафциллин, но не ограничиваясь ими. Если невозможно избежать одновременного применения умеренных индукторов CYP3A, доза Алунбриг® может быть увеличена с шагом 30 мг после 7 дней лечения текущей дозой Алунбриг® в соответствии с переносимостью, максимум до двукратной дозы Алунбриг®, которая была переносимой до начала введения умеренного индуктора CYP3A. После отмены умеренного индуктора CYP3A прием Алунбриг® следует возобновить в дозе, которая была переносимой до начала приема умеренного индуктора CYP3A. • Лекарственные препараты, плазменная концентрация которых может изменяться под действием бригатиниба • Субстраты CYP3A • Следует избегать одновременного применения препарата Алунбриг® с субстратами CYP3A, имеющими узкий терапевтический индекс (например, альфентанил, фентанил, хинидин, циклоспорин, сиролимус, такролимус), поскольку возможно снижение их эффективности. • Алунбриг® также может индуцировать другие ферменты и транспортеры (например, CYP2C, Р-ГП) с помощью тех же механизмов, которые ответственны за индукцию CYP3A (например, активация рецептора прегнана X). • Субстраты транспортеров • Одновременное применение бригатиниба с субстратами P-ГП (например, дигоксином, дабигатраном, колхицином, правастатином), БРРМЖ (например, метотрексатом, розувастатином, сульфасалазином), переносчиком органических катионов (OCT1), белком-переносчиком многих лекарственных препаратов и токсинов 1 (MATE1) и 2К (MATE2K) может увеличить их концентрацию в плазме. Одновременное применение препарата Алунбриг® с субстратами этих транспортеров, имеющими узкий терапевтический индекс (например, дигоксином, дабигатраном, метотрексатом), у пациентов следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!