Апиксабан- Виста таблетки 5 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – апиксабан 2,5 мг или 5 мг, вспомогательные вещества – натрия лаурилсульфат, повидон К30, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон CL, натрия стеарилфумарат. Состав оболочки: для дозировки 2,5 мг – Опадрай II Желтый 32K220078 (гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид желтый (Е172)); для дозировки 5 мг – Опадрай II Розовый 32K240066 (гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид красный (Е172)). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглой формы (для дозировки 2,5 мг). Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглой продолговатой формы (для дозировки 5 мг).

Для дозировки по 2,5 мг: Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) у взрослых пациентов, которые перенесли плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава. Для дозировки по 2,5 мг и 5 мг: Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) с одним или несколькими факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА); возраст ≥ 75 лет; гипертония; сахарный диабет; симптоматическая сердечная недостаточность (≥ II класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (НЮКА)). Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Механизм действия Апиксабан является мощным пероральным обратимым, прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха (FXa). Для антитромботической активности не требуется антитромбин III. Апиксабан ингибирует как свободный, так и связанный со сгустком фактор Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Ингибируя фактор Ха, апиксабан предотвращает образование тромбина и формирование тромбов. Доклинические исследования апиксабана на животных моделях продемонстрировали его антитромботическую эффективность в профилактике артериального и венозного тромбоза в дозах, при которых гемостаз сохраняется. Фармакодинамические эффекты Механизм действия апиксабана (ингибирование фактора Xa) отражается на его фармакодинамических эффектах. В результате ингибирования апиксабаном фактора Xa увеличиваются значения показателей свертываемости крови, такие как протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в этих тестах на свертывание крови при ожидаемой терапевтической дозе, невелики и подвержены высокой степени вариабельности. Не рекомендуется оценивать фармакодинамические эффекты апиксабана по этим показателям. В анализе образования тромбина апиксабан снижал потенциал эндогенного тромбина, показатель образования тромбина в плазме человека. Апиксабан также демонстрирует активность против фактора Ха, о чем свидетельствует снижение активности фермента фактора Ха в нескольких коммерческих наборах для определения ингибирования активности фактора Xa, однако результаты, получаемые при использовании разных наборов, отличаются. На сегодняшний день доступны данные только хромогенного анализа с использованием гепарина Rotachrom®, полученные в ходе клинических исследований. Ингибирование активности фактора Ха демонстрирует прямую линейную зависимость от концентрации апиксабана в плазме, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций. Связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и ингибированием активности фактора Ха сохраняет линейность в широком диапазоне доз. В таблице 3 показано прогнозируемое воздействие в равновесном состоянии и активность против фактора Ха для каждого показания. У пациентов, принимающих апиксабан для профилактики ВТО после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, результаты демонстрируют менее чем 1,6-кратное колебание уровней от пика до минимума. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, результаты демонстрируют менее чем 1,7-кратные колебания максимальных и минимальных уровней. У пациентов, принимающих апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, результаты демонстрируют менее чем 2,2-кратное колебание уровней от пика до минимума. Таблица 3. Ожидаемый уровень системного воздействия апиксабана и его ожидаемая анти-Xa-факторная активность в равновесном состоянии Апиксабан Cmax, нг/мл — Апиксабан Cmin (нг/мл) — Апиксабан Максимальная анти-Xa-факторная активность (МЕ/мл) — Апиксабан Минимальная анти-Xa-факторная активность (МЕ/мл) Медиана (5-я процентиль, 95-я процентиль) Профилактика ВТО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава 2,5 мг 2 раза в сутки — 77 (41, 146) — 51 (23, 109) — 1,3 (0,67, 2,4) — 0,84 (0,37, 1,8) Профилактика инсульта и системной эмболии: НКФП 2,5 мг 2 раза в сутки * — 123 (69, 221) — 79 (34, 162) — 1,8 (1,0, 3,3) — 1,2 (0,51, 2,4) 5 мг 2 раза в сутки — 171 (91, 321) — 103 (41, 230) — 2,6 (1,4, 4,8) — 1,5 (0,61, 3,4) Терапия ТГВ, терапия ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (ВТОл) 2,5 мг 2 раза в сутки — 67 (30, 153) — 32 (11, 90) — 1,0 (0,46, 2,5) — 0,49 (0,17, 1,4) 5 мг 2 раза в сутки — 132 (59, 302) — 63 (22, 177) — 2,1 (0,91, 5,2) — 1,0 (0,33, 2,9) 10 мг 2 раза в сутки — 251 (111, 572) — 120 (41, 335) — 4,2 (1,8, 10,8) — 1,9 (0,64, 5,8) * Скорректированная по дозе популяция на основе 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа анти-Ха-факторной активности с помощью калибровочного количественного анализа в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Клиническая эффективность и безопасность Профилактика ВТО (ВТОп): плановая операция по замене тазобедренного или коленного сустава. Клиническая программа апиксабана была разработана для демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для профилактики ВТО у широкого круга взрослых пациентов, перенесших плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава. В общей сложности 8464 пациента были рандомизированы в два основных двойных слепых многонациональных исследования, в которых сравнивали апиксабан в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки (4236 пациентов) и эноксапарин в дозе 40 мг один раз в сутки (4228 пациентов). В это общее число вошли 1262 пациента (618 в группе апиксабана) в возрасте 75 лет и старше, 1004 пациента (499 в группе апиксабана) с низкой массой тела (<60 кг), 1495 пациентов (743 в группе апиксабана) с ИМТ ≥ 33 кг/м2 и 415 пациентов (203 в группе апиксабана) с умеренным нарушением функции почек. В исследование ADVANCE-3 вошли 5407 пациентов, перенесших плановую замену тазобедренного сустава, а в исследование ADVANCE-2 — 3057 пациентов, перенесших плановую замену коленного сустава. Пациенты получали либо апиксабан в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки, либо эноксапарин в дозе 40 мг подкожно один раз в сутки. Первую дозу апиксабана вводили через 12–24 часа после операции, тогда как эноксапарин начинали вводить за 9–15 часов до операции. И апиксабан, и эноксапарин назначались в течение 32–38 дней в исследовании ADVANCE-3 и в течение 10–14 дней в исследовании ADVANCE-2. На основании историям болезни в исследуемой популяции ADVANCE-3 и ADVANCE-2 (8464 пациента) у 46% пациентов имелась артериальная гипертензия, у 10% — гиперлипидемия, у 9% — сахарный диабет и у 8% — ишемическая болезнь сердца. Апиксабан продемонстрировал статистически лучшее снижение показателей первичной конечной точки, которая являлась комбинированной и включала все случаи ВТО/смерти по любой причине, а также конечной точки массивной ВТО, представлявшей собой комбинацию проксимального ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти, обусловленной ВТО, по сравнению с эноксапарином в случае плановой операции тазобедренного или коленного сустава (см. таблицу 4). Таблица 4. Результаты оценки эффективности в опорных исследованиях фазы ІІІ Исследование — ADVANCE-3 (тазобедренный сустав) — ADVANCE-2 (коленный сустав) Исследуемая терапия Доза Продолжительность терапии — Апиксабан 2,5 мг п/о два раза в сутки 35 дней±3 дня — Эноксапарин 40 мг п/к один раз в сутки 35 дней±3 дня — p-значение — Апиксабан 2,5 мг п/о два раза в сутки 12 дней±2 дня — Эноксапарин 40 мг п/к один раз в сутки 12 дней±2 дня — p-значе-ние Всего случаев ВТО/смерти по любой причине Количество явлений/пациентов Частота явлений — 27/1949 1,39% — 74/1917 3,86% — <0,0001 — 147/976 15,06% — 243/997 24,37% — <0,0001 Относительный риск 95%-ный ДИ — 0,36 (0,22, 0,54) — 0,62 (0,51, 0,74) Массивная ВТО Количество явлений /пациентов Частота явлений — 10/2199 0,45% — 25/2195 1,14% — 0,0107 — 13/1195 1,09% — 26/1199 2,17% — 0,0373 Относительный риск 95%-ный ДИ — 0,40 (0,15, 0,80) — 0,50 (0,26, 0,97) Конечные точки оценки безопасности в отношении сильного кровотечения, которые представляли собой комбинацию случаев сильного и клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНБК), а также общее количество случаев кровотечения продемонстрировали схожие частоты для пациентов, которые получали апиксабан в дозе 2,5 мг и эноксапарин в дозе 40 мг (см. таблицу 5). Все критерии кровотечения включали кровотечение в месте оперативного вмешательства. Таблица 5. Результаты оценки кровотечений в основных исследованиях III фазы* ADVANCE-3 — ADVANCE-2 Апиксабан 2,5 мг п/о два раза в сутки 35 дней±3 дня — Эноксапарин 40 мг п/к один раз в сутки 35 дней±3 дня — Апиксабан 2,5 мг п/о два раза в сутки 12 дней±2 дня — Эноксапарин 40 мг п/к один раз в сутки 12 дней±2 дня Все получившие лечение — n=2,673 — n=2,659 — n=1,501 — n=1,508 Период лечения 1 Сильное — 22 (0,8%) — 18 (0,7%) — 9 (0,6%) — 14 (0,9%) Летальный исход — 0 — 0 — 0 — 0 Сильное+КЗНБК — 129 (4,8%) — 134 (5,0%) — 53 (3,5%) — 72 (4,8%) Все — 313 (11,7%) — 334 (12,6%) — 104 (6,9%) — 126 (8,4%) Период лечения после операции 2 Сильное — 9 (0,3%) — 11 (0,4%) — 4 (0,3%) — 9 (0,6%) Смерть от кровотечения — 0 — 0 — 0 — 0 Тяжелое+КЗНБК — 96 (3,6%) — 115 (4,3%) — 41 (2,7%) — 56 (3,7%) Все — 261 (9,8%) — 293 (11,0%) — 89 (5,9%) — 103 (6,8%) *Все критерии кровотечения включали кровотечение в области хирургического вмешательства. 1 Включает явления, которые возникали после первой дозы эноксапарина (до операции). 2 Включает явления, которые возникали после первой дозы апиксабана (после операции). Общая частота нежелательных реакций в виде кровотечений, анемии и нарушений уровней трансаминаз (например, уровней АЛТ) была численно ниже у пациентов, которые принимали апиксабан, по сравнению с эноксапарином в исследованиях фазы II и фазы III при плановой операции по замене тазобедренного и коленного сустава. В исследовании по замене коленного сустава во время планового периода лечения в группе апиксабана было зарегистрировано 4 случая ТЭЛА, а в группе эноксапарина таких случаев не было. Объяснить эту более высокую частоту ТЭЛА не возможно. Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) Всего в клиническую программу было рандомизировано 23799 пациентов (ARISTOTLE: апиксабан в сравнении с варфарином, AVERROES: апиксабан в сравнении с АСК), включая 11927 пациентов, рандомизированных в группу апиксабана. Программа была разработана для демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) и одним или несколькими дополнительными факторами риска, такими как: • предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА); • возраст ≥ 75 лет; • гипертония; • сахарный диабет; • симптоматическую сердечную недостаточность (функциональный класс II или выше по классификации НЮКА). Исследование ARISTOTLE В исследовании ARISTOTLE в общей сложности 18 201 пациентов рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (или 2,5 мг два раза в сутки у выбранных пациентов (4,7%), (см. раздел 4.2) или варфарина (целевой диапазон МНО: 2,0–3,0), по двойной слепой схеме длительностью экспозиции к активному веществу в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст пациентов — 69,1 года, средний балл по шкале CHADS2 — 2,1, пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе — 18,9 %. В исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимое превосходство в отношении первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 6) по сравнению с варфарином. Таблица 6. Результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE Апиксабан N=9120 n (%/год) — Варфарин N=9081 n (%/год) — Отношение рисков (95%-ный ДИ) — p-значение Инсульт или системная эмболия — 212 (1,27) — 265 (1,60) — 0,79(0,66, 0,95) — 0,0114 Инсульт Ишемический или неустановленного типа — 162 (0,97) — 175 (1,05) — 0,92(0,74, 1,13) Геморрагический — 40 (0,24) — 78 (0,47) — 0,51(0,35, 0,75) Системная эмболия — 15 (0,09) — 17 (0,10) — 0,87(0,44, 1,75) У пациентов, рандомизированных для приема варфарина, средний процент времени нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО: 2–3) составил 66%. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты инсульта и системной эмболии по сравнению с варфарином при разных уровнях ВТД исследовательского центра; в самом высоком квартиле ВТД по данным исследовательского центра отношение рисков для апиксабана и варфарина составило 0,73 (95%-ный ДИ: 0,38–1,40). Ключевые вторичные конечные точки сильного кровотечения и смерти по любой причине проверялись в исследовании в соответствии с предварительно заданной иерархической стратегией испытаний для снижения вероятности общей ошибки I рода. Статистически значимое превосходство также было достигнуто по ключевым вторичным конечным точкам, такими как кровотечение, смерть по любой причине (см. таблицу 7). По мере усиления мониторинга МНО наблюдаемое преимущество апиксабана над варфарином в отношении смерти по любой причине снижается. Таблица 7. Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE Апиксабан N=9088 n (%/год) — Варфарин N=9052 n (%/год) — Отношение рисков (95%-ный ДИ) — p-значение Исходы кровотечения Сильное* — 327 (2,13) — 462 (3,09) — 0,69 (0,60, 0,80) — <0,0001 Летальный исход — 10 (0,06) — 37 (0,24) Внутричерепное — 52 (0,33) — 122 (0,80) Тяжелое + КЗНК — 613 (4,07) — 877 (6,01) — 0,68 (0,61, 0,75) — <0,0001 Все — 2356 (18,1) — 3060 (25,8) — 0,71 (0,68, 0,75) — <0,0001 Другие конечные точки Смерть по любой причине — 603 (3,52) — 669 (3,94) — 0,89 (0,80, 1,00) — 0,0465 Инфаркт миокарда — 90 (0,53) — 102 (0,61) — 0,88 (0,66, 1,17) * Сильное кровотечение определяется согласно критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) КЗНК- клинически значимое небольшое кровотечение. В исследовании ARISTOTLE общая частота прекращения терапии в связи с нежелательными реакциями составила 1,8 % для апиксабана и 2,6% для варфарина. Результаты оценки эффективности для предварительно заданных подгрупп, включая определяемые баллом по шкале CHADS2, возрастом, массой тела, полом, статусом функции почек, инсультом или ТИА в анамнезе и сахарным диабетом, соответствовали первичным результатам оценки эффективности для общей популяции, которая изучалась в исследовании. Частота возникновения больших желудочно-кишечных кровотечений по критериям ISTH (включая кровотечения в верхнем и нижнем отделах ЖКТ и ректальное кровотечение) при применении апиксабана составила 0,76% в год, а при применении варфарина — 0,86% в год. Результаты оценки тяжелого кровотечения для предварительно заданных подгрупп, включая определяемые баллом по шкале CHADS2, возрастом, массой тела, полом, статусом функции почек, инсультом или ТИА в анамнезе и сахарным диабетом, соответствовали результатам для общей популяции, которая изучалась в исследовании. Исследование AVERROES В исследовании AVERROES в общей сложности 5598 пациентов, для которых исследователи признали невозможным применение АВК, рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (или 2,5 мг два раза в сутки у выбранных пациентов (6,4%), см. раздел 4.2 «Режим дозирования и способ применения») или АСК. АСК применяли один раз в сутки в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%) по усмотрению исследователя. Пациенты получали исследуемое активное вещество в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст пациентов — 69,9 года, средний балл по шкале CHADS2 — 2,0, пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе — 13,6%. Распространенные причины невозможности терапии АВК в исследовании AVERROES включали невозможность/маловероятность получения МНО в требуемых интервалах (42,6%), отказ пациентов от лечения с помощью АВК (37,4%), балл по шкале CHADS2=1 и отсутствие рекомендации по применению АВК со стороны врача (21,3%), отсутствие уверенности в том, что пациент будет соблюдать инструкцию по применению лекарственного препарата АВК (15,%), а также затруднения/предполагаемые затруднения в отношении связи с пациентом в случае необходимости срочного изменения дозы (11,7%). Исследование AVERROES было преждевременно приостановлено по рекомендации независимого комитета по мониторингу данных ввиду явного снижения количества инсультов и системных эмболий при приемлемом профиле безопасности. В исследовании AVERROES общая частота прекращения терапии в связи с нежелательными реакциями составила 1,5% для апиксабана и 1,3% для АСК. В исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимо лучшие результаты в отношении первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неустановленного типа) и системной эмболии (см. таблицу 8) по сравнению с АСК. Таблица 8. Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES Апиксабан N=2807 n (%/год) — АСК N=2791 n (%/год) — Отношение рисков (95%-ный ДИ) — p-значение Инсульт или системная эмболия* — 51 (1,62) — 113 (3,63) — 0,45(0,32, 0,62) — <0,0001 Инсульт Ишемический или неустановленного типа — 43 (1,37) — 97 (3,11) — 0,44(0,31, 0,63) Геморрагический — 6 (0,19) — 9 (0,28) — 0,67(0,24, 1,88) Системная эмболия — 2 (0,06) — 13 (0,41) — 0,15(0,03, 0,68) Инсульт, системная эмболия, ИМ или смерть по причине сосудистого осложнения*† — 132 (4,21) — 197 (6,35) — 0,66(0,53, 0,83) — 0,003 Инфаркт миокарда — 24 (0,76) — 28 (0,89) — 0,86(0,50, 1,48) Смерть по причине сосудистого осложнения — 84 (2,65) — 96 (3,03) — 0,87(0,65, 1,17) Смерть по любой причине† — 111 (3,51) — 140 (4,42) — 0,79(0,62, 1,02) — 0,068 * Оценено с применением стратегии последовательных испытаний, разработанной для снижения вероятности общей ошибки I рода в исследовании † Вторичная конечная точка Статистически значимых различий в частоте возникновения тяжелого кровотечения между апиксабаном и АСК не было (см. таблицу 9). Таблица 9. Эпизоды кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES Апиксабан N=2798 n (%/год) — АСК N=2780 n (%/год) — Отношение рисков (95%-ный ДИ) — p-значение Сильное* — 45 (1,41) — 29 (0,92) — 1,54 (0,96, 2,45) — 0,0716 С летальным исходом, n — 5 (0,16) — 5 (0,16) Внутричерепное, n — 11 (0,34) — 11 (0,35) Тяжелое+КЗНБК† — 140 (4,46) — 101 (3,24) — 1,38 (1,07, 1,78) — 0,0144 Все — 325 (10,85) — 250 (8,32) — 1,30 (1,10, 1,53) — 0,0017 * Сильное кровотечение определяется согласно критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) † Клинически значимое небольшое кровотечение Пациенты с НКФП с острым коронарным синдромом и/или перенесшие ЧКВ AUGUSTUS, открытое, рандомизированное, контролируемое исследование, с двухфакториальным дизайном 2 на 2, включало 4614 пациентов с НКФП с острым коронарным синдромом (ОКС) (43%) и/или перенесших ЧКВ (56%). Все пациенты получали базовую терапию ингибитором P2Y12 (клопидогрел: 90,3%), который назначали в соответствии с местными стандартами лечения. Пациенты были рандомизированы в течение 14 дней после острого коронарного синдрома и/или ЧКВ для получения либо апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (2,5 мг два раза в сутки, если были соблюдены два или более критерия снижения дозы; 4,2% пациентов получали более низкую дозу) или антагониста витамина К (АВК) и либо ацетилсалициловую кислоту (АСК) (81 мг один раз в сутки или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 69,9 года, 94% рандомизированных пациентов имели оценку по шкале CHA2DS2-VASc >2, а 47% имели балл по шкале HAS-BLED > 3. Для пациентов, рандомизированных по АВК, доля времени нахождения значений международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО 2-3) составилa 56%, причем 32% времени целевые значения МНО были ниже ВТД и 12% выше ВТД. Основной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности с первичной конечной точкой в отношении развития сильного кровотечения по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) или клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНБК). Через 6 месяцев большие кровотечения по критериям ISTH или КЗНБК возникли у 241 (10,5%) пациентов в группе апиксабана и у 332 (14,7%) пациентов в группе АВК (относителный риск = 0,69, 95% ДИ: 0,58, 0,82; двусторонное р-значение <0,0001 для не меньшей эффективности и р-значения <0,0001 для демонстрации превосходства). В группе, получавшей АВК, дополнительные анализы с использованием подгрупп по ВТД показали, что самая высокая частота кровотечений была связана с самой низкой квартилью ВТД. Частота кровотечений была одинаковой между апиксабаном и высшим квартилем ВТД. Через 6 месяцев большие кровотечения или КЗНБК по критериям ISTH возникли у 367 (16,1%) пациентов в группе АСК и у 204 (9,0%) пациентов в группе плацебо (относителный риск = 1,88, 95% ДИ: 1,58, 2,23; двустороннее р-значение <0,0001). В частности, у пациентов, получавших апиксабан, большие кровотечения или КЗНБК возникли у 157 (13,7%) и 84 (7,4%) пациентов в группе AСК и в группе плацебо, соответственно. У пациентов, получавших лечение АВК, тяжелые кровотечения или КЗНК возникли у 208 (18,5%) и 122 (10,8%) пациентов в группе АСК и в группе плацебо, соответственно. Другие эффекты лечения были оценены как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками. Вторичная конечная точка, которая являлась комбинированной и включала смерть или повторную госпитализацию, имела место у 541 (23,5%) и 632 (27,4%) пациентов в группе апиксабана и в группе АВК, соответственно. Смерть или ишемическое явление (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или срочная реваскуляризация) в качестве комбинированной конечной точки наблюдались у 170 (7,4%) и 182 (7,9%) пациентов в группе апиксабана и в группе АВК, соответственно. При сравнении AСК и плацебо комбинированная конечная точка, которая включала смерть или повторную госпитализацию, наблюдалась у 604 (26,2%) и 569 (24,7%) пациентов в AСК и в группе плацебо, соответственно. Смерть или ишемическое явление (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или срочная реваскуляризация) в качестве комбинированной конечной точки наблюдались у 163 (7,1%) и 189 (8,2%) пациентов в АСК и в группе плацебо, соответственно. Пациенты, которые перенесли кардиоверсию EMANATE — открытое многоцентровое исследование с участием 1500 пациентов, которые ранее не получали пероральную антикоагулянтную терапию или получали ее менее 48 часов, и которым была запланирована кардиоверсия по поводу НКФП. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения апиксабана или гепарина и/(или) АВК для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Электрическую и (или) фармакологическую кардиоверсию проводили пациентам после получения по меньшей мере 5 доз апиксабана по 5 мг в режиме приема два раза в сутки (или 2,5 мг два раза в сутки для отдельных пациентов (см. раздел 4.2) или по меньшей мере через 2 часа после получения нагрузочной дозы 10 мг или нагрузочной дозы 5 мг для отдельных пациентов (см. раздел 4.2)), если кардиоверсию требовалось проводить раньше. В группе апиксабана 342 пациента получили нагрузочную дозу препарата (331 пациент получил дозу 10 мг и 11 пациентов получили дозу 5 мг). В группе апиксабана не было зарегистрировано инсультов (0 %) (n=753), а в группе гепарина и/(или) АВК было зарегистрировано 6 (0,80 %) случаев инсульта (n=747; ОР 0,00, 95 % ДИ 0,00, 0,64). Смерть от всех причин имела место у 2 пациентов (0,27 %) в группе апиксабана и у 1 пациента (0,13 %) в группе гепарина и/(или) АВК. Случаев системной эмболии зарегистрировано не было. Сильное кровотечение и КЗНБК возникли у 3 (0,41 %) и 11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе апиксабана и у 6 (0,83 %) и 13 (1,80 %) пациентов в группе гепарина и/(или) АВК. Данное интервенционное исследование показало сопоставимые эффективность и безопасность апиксабана и гепарина и/(или) АВК у пациентов, подвергающихся кардиоверсии. Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лечение венозной тромбоэмболии — ВТОл) Программа клинических исследований (AMPLIFY: сравнение апиксабана и эноксапарина/варфарина, AMPLIFY-EXT: сравнение апиксабана и плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана при лечении ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и при длительном приеме для профилактики рецидивирующих ТГВ и/или ТЭЛА после 6 –12-месячного курса лечения ТГВ и/или ТЭЛА антикоагулянтами (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными двойными слепыми международными исследованиями в параллельных группах у пациентов с клинически выраженным проксимальным ТГВ или клинически выраженной ТЭЛА. Все ключевые конечные точки оценки безопасности и эффективности оценивал независимый закрытый комитет. Исследование AMPLIFY В исследовании AMPLIFY в общей сложности 5395 пациентов были рандомизированы для лечения апиксабаном в дозе 10 мг перорально два раза в сутки в течение 7 дней, а затем апиксабаном в дозе 5 мг перорально два раза в сутки в течение 6 месяцев, либо эноксапарином в дозе 1 мг/кг подкожно два раза в сутки в течение не менее 5 дней (до достижения МНО ≥2) и варфарином (целевой диапазон МНО: 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев. Средний возраст пациентов составлял 56,9 года, и 89,8% рандомизированных пациентов имели неспровоцированные ВТО явления. У пациентов, рандомизированных для приема варфарина, среднее время нахождения в терапевтическом диапазоне (МНО: 2,0–3,0) составило 60,9%. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты рецидива клинически выраженной ВТО и летального исхода, по причине ВТО, при разных уровнях ВТД исследовательского центра; в самом высоком квартиле ВТД по данным исследовательского центра относительный риск для апиксабана и эноксапарина/варфарина составил 0,79 (95%-ный ДИ: 0,39–1,61). В данном исследовании продемонстрирована не меньшая эффективность апиксабана по сравнению с эноксапарином/варфарином в отношении комбинированной первичной конечной точки в виде подтвержденной экспертной оценкой рецидивирующей симптоматической ВТО (нелетальный ТГВ или нелетальная ТЭЛА) или подтвержденной экспертной оценкой смерти, обусловленной ВТО (см. таблицу 10). Таблица 10: Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY Апиксабан N=2,609 n (%) — Эноксапарин/варфарин N=2,635 n (%) — Относительный риск (95%-ный ДИ) ВТО или смерть, обусловленная ВТО — 59 (2,3) — 71 (2,7) — 0,84 (0,60, 1,18)* ТГВ — 20 (0,7) — 33 (1,2) ТЭЛА — 27 (1,0) — 23 (0,9) Смерть, обусловленная ВТО — 12 (0,4) — 15 (0,6) ВТО или смерть по любой причине — 84 (3,2) — 104 (4,0) — 0,82 (0,61, 1,08) ВТО или смерть, обусловленная ССЗ — 61 (2,3) — 77 (2,9) — 0,80 (0,57, 1,11) ВТО, смерть, обусловленная ВТО, или сильное кровотечение — 73 (2,8) — 118 (4,5) — 0,62 (0,47, 0,83) * Не хуже по сравнению с эноксапарином/варфарином (значение p < 0,0001). Эффективность апиксабана при первоначальном лечении ВТО была одинаковой у пациентов, получавших лечение по поводу ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95% ДИ (0,5, 1,6)] или ТГВ [относительный риск 0,8; 95% ДИ (0,5, 1,3)]. Эффективность среди пациентов различных подгрупп, отличающихся по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, распространенности индексной ТЭЛА, локализации тромба при ТГВ и предшествующему парентеральному введению гепарина, в целом совпадала. Первичной конечной точкой оценки безопасности было сильное кровотечение. В исследовании апиксабан статистически превосходил эноксапарин/варфарин в отношении первичной конечной точки оценки безопасности (относительный риск: 0,31, 95% доверительный интервал 0,17–0,55, p-значение <0,0001) (см. таблицу 11). Таблица 11: Результаты оценки кровотечений в исследовании AMPLIFY Апиксабан N=2676 n (%) — Эноксапарин/варфарин N=2689 n (%) — Относительный риск (95%-ный ДИ) Сильное — 15 (0,6) — 49 (1,8) — 0,31 (0,17, 0,55) Сильное+КЗНБК — 115 (4,3) — 261 (9,7) — 0,44 (0,36, 0,55) Незначительное — 313 (11,7) — 505 (18,8) — 0,62 (0,54, 0,70) Все — 402 (15,0) — 676 (25,1) — 0,59 (0,53, 0,66) Частота подтвержденных экспертной оценкой тяжелых кровотечений и КЗНБК всех локализаций в целом была ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Подтвержденное экспертной оценкой желудочно-кишечное кровотечение, классифицированное по критериям ISTH как тяжелое зарегистрировано у 6 (0,2%) пациентов, которые получали апиксабан, и 17 (0,6%), которые получали эноксапарин/варфарин. Исследование AMPLIFY-EXT В исследовании AMPLIFY-EXT в общей сложности 2482 пациента были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки, апиксабана в дозе 5 мг перорально два раза в сутки или плацебо в течение 12 месяцев после завершения первоначального курса лечения антикоагулянтами длительностью от 6 до 12 месяцев. Из них 836 пациентов (33,7%) до включения в исследование AMPLIFY-EXT принимали участие в исследовании AMPLIFY. Средний возраст пациентов составлял 56,7 года, и 91,7% рандомизированных пациентов имели неспровоцированные ВТО события. В этом исследовании оба режима дозирования апиксабана статистически значимо превосходили плацебо в отношении первичной конечной точки в виде рецидива клинически выраженной ВТО (нелетальный ТГВ или нелетальная ТЭЛА) или смерти по любой причине (см. таблицу 12). Таблица 12. Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT Апиксабан — Апиксабан — Плацебо — Относительный риск (95%-ный ДИ) 2,5 мг (N=840) — 5,0 мг (N=813) — (N=829) — Апиксабан 2,5 мг в сравнении с плацебо — Апиксабан 5,0 мг в сравнении с плацебо n (%) Рецидив ВТО или смерть по любой причине — 19 (2,3) — 14 (1,7) — 77 (9,3) — 0,24 (0,15, 0,40)¥ — 0,19 (0,11, 0,33)¥ ТГВ* — 6 (0,7) — 7 (0,9) — 53 (6,4) ТЭЛА* — 7 (0,8) — 4 (0,5) — 13 (1,6) Смерть по любой причине — 6 (0,7) — 3 (0,4) — 11 (1,3) Рецидив ВТО или смерть, обусловленная ВТО — 14 (1,7) — 14 (1,7) — 73 (8,8) — 0,19(0,11, 0,33) — 0,20 (0,11, 0,34) Рецидив ВТО или смерть, обусловленная ССЗ — 14 (1,7) — 14 (1,7) — 76 (9,2) — 0,18 (0,10, 0,32) — 0,19 (0,11, 0,33) Нелетальный ТГВ† — 6 (0,7) — 8 (1,0) — 53 (6,4) — 0,11 (0,05, 0,26) — 0,15 (0,07, 0,32) Нелетальная ТЭЛА† — 8 (1,0) — 4 (0,5) — 15 (1,8) — 0,51 (0,22, 1,21) — 0,27 (0,09, 0,80) Смерть, обусловленная ВТО — 2 (0,2) — 3 (0,4) — 7 (0,8) — 0,28 (0,06, 1,37) — 0,45 (0,12, 1,71) ¥ p-значение < 0,0001 * Для пациентов с более чем одним явлением, входящим в комбинированную конечную точку, сообщается только первое явление (например, если у пациента был ТГВ, а затем ТЭЛА, сообщается только ТГВ). † У отдельных пациентов могли быть зарегистрированы и представлены в обеих классификациях несколько явлений. Эффективность апиксабана для предотвращения рецидива ВТО сохранялась во всех подгруппах, включая возраст, пол, ИМТ и функцию почек. Первичной конечной точкой безопасности было сильное кровотечение в течение периода лечения. В данном исследовании частота возникновения сильного кровотечения для обеих доз апиксабана не отличалась статистически от частоты для плацебо. Статистически значимых различий в частоте возникновения больших кровотечений + КЗНБК, незначительных и всех кровотечений между группами апиксабана 2,5 мг два раза в сутки и плацебо не выявлено (см. таблицу 13). Таблица 13. Результаты оценки кровотечений в исследовании AMPLIFY-EXT Апиксабан — Апиксабан — Плацебо — Относительный риск (95%-ный ДИ) 2,5 мг (N=840) — 5,0 мг (N=811) — (N=826) — Апиксабан 2,5 мг в сравнении с плацебо — Апиксабан 5,0 мг в сравнении с плацебо n (%) Сильное — 2 (0,2) — 1 (0,1) — 4 (0,5) — 0,49 (0,09, 2,64) — 0,25 (0,03, 2,24) Сильное + КЗНБК — 27 (3,2) — 35 (4,3) — 22 (2,7) — 1,20 (0,69, 2,10) — 1,62 (0,96, 2,73) Незначительное — 75 (8,9) — 98 (12,1) — 58 (7,0) — 1,26 (0,91, 1,75) — 1,70 (1,25, 2,31) Все — 94 (11,2) — 121 (14,9) — 74 (9,0) — 1,24 (0,93, 1,65) — 1,65 (1,26, 2,16) Подтвержденное экспертной оценкой желудочно-кишечное кровотечение, классифицированное по критериям ISTH как сильное, зарегистрировано у 1 (0,1%) пациента, получавшего апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки, не зарегистрировано в группе пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки, и зарегистрировано у 1 (0,1%) пациента, получавшего плацебо. Дети Утвержденных показаний для не существует (см. раздел 4.2). Профилактика ВТО у детей с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластной лимфомой (ОЛЛ, ЛЛ) В исследовании PREVAPIX-ALL в общей сложности 512 пациентов в возрасте от ≥ 1 до < 18 лет с впервые диагностированным ОЛЛ или ЛЛ, которые проходили индукционную химиотерапию, включающую аспарагиназу, через постоянное устройство центрального венозного доступа, были рандомизированы 1:1 на открытую тромбопрофилактику апиксабаном или на стандартное лечения (без системной антикоагуляции). Апиксабан вводили по схеме с фиксированной дозировкой, которая рассчитана по массе тела, предназначена для достижения действия, сравнимого с наблюдаемым действием у взрослых, которые получали 2,5 мг два раза в сутки (см. таблицу 14). Апиксабан применялся в виде таблеток по 2,5 мг, по 0,5 мг или раствора для перорального применения 0,4 мг/мл. Средняя продолжительность действия в группе апиксабана составила 25 дней. Таблица 14: Дозировка апиксабана в исследовании PREVAPIX-ALL Диапазон веса — Схема дозирования от 6 до < 10,5 кг — 0,5 мг два раза в день от 10,5 до < 18 кг — 1 мг два раза в день от 18 до < 25 кг — 1,5 мг два раза в день от 25 до < 35 кг — 2 мг два раза в день ≥ 35 кг — 2,5 мг два раза в день Первичной конечной точкой эффективности была совокупность выявленных симптоматических и бессимптомных нефатальных тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза венозных синусов головного мозга и смерти, связанной с венозной тромбоэмболией. Частота первичной конечной точки эффективности составила 31 (12,1%) в группе апиксабана по сравнению с 45 (17,6%) в группе стандартного лечения. Снижение относительного риска не достигло значимости. Конечные точки безопасности определялись в соответствии с критериями ISTH. Первичная конечная точка безопасности — сильное кровотечение — наблюдалась у 0,8% пациентов в каждой группе лечения. Кровотечение КЗНБ возникло у 11 пациентов (4,3%) в группе апиксабана и у 3 пациентов (1,2%) в группе стандартного лечения. Наиболее частым кровотечением из КЗНБ, влияющим на разницу в лечении, было носовое кровотечение от легкой до умеренной интенсивности. Незначительные кровотечения произошли у 37 пациентов в группе апиксабана (14,5%) и у 20 пациентов (7,8%) в группе стандартной терапии. Профилактика тромбоэмболии (ТЭ) у детей с врожденными или приобретенными пороками сердца. В рандомизированном, открытом, многоцентровом, сравнительном исследовании SAXOPHONE (соотношение 2:1) принимали участие пациенты в возрасте от 28 дней до <18 лет с врожденными или приобретенными пороками сердца, которым требуется антикоагулянтная терапия. Пациенты получали либо апиксабан, либо стандартную тромбопрофилактику антагонистами витамина К или низкомолекулярным гепарином. Апиксабан вводили по схеме с фиксированной дозой, рассчитанной на основе массы тела, предназначенной для получения воздействия, сравнимого с тем, которое наблюдалось у взрослых пациентов, которые получали апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки (см. таблицу 15). Апиксабан выпускался в виде таблеток по 5 мг, таблеток по 0,5 мг или раствора для перорального применения 0,4 мг/мл. Средняя продолжительность лечения в группе апиксабана составила 331 день. Таблица 15: Дозировка апиксабана в исследовании SAXOPHONE Диапазон веса — Схема дозирования от 6 до < 9 кг — 1 мг два раза в день от 9 до < 12 кг — 1,5 мг два раза в день от 12 до < 18 кг — 2 мг два раза в день от 18 до < 25 кг — 3 мг два раза в день от 25 до < 35 кг — 4 мг два раза в день ≥ 35 кг — 5 мг два раза в день Первичная конечная точка безопасности, состоящая из подтвержденного ISTH-определения сильного кровотечения и КЗНБ, возникла у 1 (0,8%) из 126 пациентов в группе апиксабана и у 3 (4,8%) из 62 пациентов в группе стандартного лечения. Вторичные конечные точки безопасности признанного КЗНБ и всех случаев кровотечения были схожими по частоте в двух группах лечения. Вторичная конечная точка безопасности — прекращение приема препарата из-за нежелательного явления, непереносимости или кровотечения — была зарегистрирована у 7 (5,6%) пациентов в группе апиксабана и у 1 (1,6%) пациента в группе стандартного лечения. Ни у одного пациента в обеих группах лечения не наблюдалось тромбоэмболических осложнений. Ни в одной из групп лечения не было смертельных случаев. Это исследование было проспективно разработано для описания эффективности и безопасности из-за ожидаемой низкой частоты случаев ТЭ и кровотечений в этой популяции. Из-за наблюдаемой низкой частоты ТЭ в этом исследовании не удалось установить окончательную оценку риска и пользы. • Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило выполнение обязательства о предоставлении результатов исследований применения апиксабана в одной или более подвыборках пациентов детского возраста с венозной или артериальной эмболией и тромбозом (см. в разделе 4.2).

Режим дозирования Профилактика ВТО (ВТОп): плановая операция по замене тазобедренного или коленного сустава. Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Первую дозу следует принять в течение 12–24 часов после операции. При выборе времени приема препарата в указанном интервале врачи могут учитывать потенциальное преимущество более раннего начала антикоагулянтной терапии для профилактики ВТО и риска послеоперационного кровотечения. Для пациентов, которые перенесли операцию по замене тазобедренного сустава Рекомендуемая продолжительность лечения составляет от 32 до 38 дней. Для пациентов, которые перенесли операцию по замене коленного сустава Рекомендуемая продолжительность лечения составляет от 10 до 14 дней. Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5 мг перорально два раза в сутки. Снижение дозы Рекомендуемая доза апиксабана для пациентов с НКФП и как минимум двумя следующими факторами риска - возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или концентрация креатинина в сыворотке крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) - составляет по 2,5 мг два раза в сутки. Терапию следует продолжать в течение длительного времени. Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (лечение ВТОл) Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней, а затем по 5 мг перорально два раза в сутки. Согласно имеющимся медицинским рекомендациям, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на временных факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизациа). Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Если показана профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг два раза в сутки следует начинать после завершения 6-месячного лечения апиксабаном по 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в Таблице 1 ниже. Таблица 1 Рекомендуемые дозы (ВТОл) Режим дозирования — Максимальная суточная доза Лечение ТГВ или ТЭЛА — 10 мг два раза в сутки первые 7 дней — 20 мг Затем 5 мг два раза в сутки — 10 мг Профилактика рецидивирующих ТГВ и (или) ТЭЛА после завершения 6-ти месячного курса лечения ТГВ или ТЭЛА — 2,5 мг два раза в сутки — 5 мг Замена препарата Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на апиксабан (и наоборот) может осуществляться в момент, когда запланирован прием следующей дозы. Одновременно применять эти лекарственные препараты не следует. Переход с терапии антагонистами витамина K (АВК) на апиксабан При переводе пациентов с терапии антагонистами витамина K (АВК) на апиксабан следует прекратить прием варфарина или других АВК и начать прием апиксабана, когда значение международного нормализованного отношения (МНО) < 2,0. Переход с апиксабана на терапию АВК При переводе пациентов с терапии апиксабаном на АВК следует продолжать прием апиксабана в течение не менее двух дней после начала терапии АВК. После 2 дней одновременного применения апиксабана и АВК следует определить значение МНО до приема следующей по графику дозы апиксабана. Совместное применение апиксабана и терапии АВК следует продолжать до тех пор, пока МНО не станет ≥ 2. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Профилактика и лечение ВТО – коррекции дозы не требуют. НКФП – коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, когда состояние пациента отвечает критериям необходимости снижения дозы. Почечная недостаточность У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью применяют следующие рекомендации: - для профилактики ВТO при плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава (ВТOп), для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (ВТОл), корекция дозы не требуется. - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг, дозу необходимо уменьшить, как описано выше. При отсутствии других критериев снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) применяют следующие рекомендации: - для профилактики ВТО при плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава (ВТОп), для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТОл) апиксабан следует применять с осторожностью; - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты должны получать сниженную дозу апиксабана — 2,5 мг два раза в сутки. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или находящихся на диализе, прием препарата не рекомендуется этой группе пациентов. Печеночная недостаточность Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Лекарственное средство не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс A или B по классификации Чайлда-Пью). Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) >2 ВГН) или общего билирубина ≥ 1,5 ВГН были исключены из клинических исследований. В связи с этим в данной группе пациентов апиксабан следует применять с осторожностью. До начала приема апиксабана необходимо провести исследование функции печени. Масса тела НКФП - коррекции дозы не требуется, за исключением случаев, когда состояние пациента отвечает критериям необходимости снижения дозы. Профилактика и лечение ВТО - коррекции дозы препарата не требуется. Пол Коррекция дозы не требуется. Пациенты, перенесшие катетерную абляцию (НКФП) Пациенты могут продолжать принимать апиксабан во время выполнения катетерной абляции. Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии Пациенты с НКФП, которые нуждаются в проведении кардиоверсии, могут начать или продолжать терапию апиксабаном. У пациентов, ранее не принимавших антикоагулянты, перед кардиоверсией следует рассмотреть возможность исключения тромба в левом предсердии с использованием визуализирующего подхода (например, чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) или компьютерной томографии (КТ)), в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями. Пациенты, в начале лечения апиксабаном должны получать препарат в дозе 5 мг два раза в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 однократных доз) перед выполнением кардиоверсии для обеспечения надлежащего антикоагулянтного эффекта. Режим дозирования необходимо сократить до 2,5 мг апиксабана два раза в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 однократных доз), если пациент соответствует критериям для снижения дозы препарата. Если перед введением 5 доз апиксабана требуется кардиоверсия, следует применять нагрузочную дозу 10 мг, а затем по 5 мг два раза в сутки. Следует снижать нагрузочную дозу до 5 мг, с последующим режимом дозировки 2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы. Начальная нагрузочная доза должна быть принята не менее чем за 2 часа до начала кардиоверсии. Всем пациентам, которым проводится кардиоверсия, перед проведением процедуры следует получить подтверждение, что пациент принимал апиксабан в соответствии с предписаниями. При принятии решений об инициации и продолжительности лечения следует принимать во внимание рекомендации признанных руководств по антикоагулянтной терапии пациентов, проходящих кардиоверсию. Пациенты с НКФП и острым коронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) Имеется ограниченный опыт терапии апиксабаном в рекомендуемой дозе для пациентов с НКФП при использовании в сочетании с антиагрегантами у пациентов с ОКС и/или перенесших ЧКВ после достижения гемостаза. Дети Безопасность и эффективность применения апиксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Рекомендаций по дозировке детям для профилактики тромбоэмболии нет. Метод и путь введения Для приема внутрь. Лекарственный препарат Апиксабан-Виста следует запивать водой, независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки целиком, таблетки Апиксабан-Виста можно размельчить и суспендировать в воде, или 5% водном растворе глюкозы (5ГВ), или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и немедленно принять внутрь (см. раздел 5.2). В качестве альтернативы, таблетки Апиксабан-Виста можно размельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5ГВ и немедленно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд (см. раздел 5.2). Измельченные таблетки стабильны в воде, G5W, яблочном соке и яблочном пюре до 4 часов. Частота применения с указанием времени приема Не применено к данному лекарственному средству. Длительность лечения Продолжительность общей терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по сравнению с риском возникновения кровотечения. Курс лечения – определяет врач. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять апиксабан, а затем продолжить прием препарата два раза в сутки, как и раньше. Указание на наличие риска симптомов отмены • Не следует прекращать прием препарата без консультации врача. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • Всегда принимайте препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. • Клинически выраженное активное кровотечение. • Заболевания печени, связанные с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения. • Наличие очага поражения или состояния, связанного с выраженным риском сильного кровотечения. Это может включать текущие или недавние язвы желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавнюю травму головного или спинного мозга, недавнюю операцию на головном мозге, позвоночнике или офтальмологическую операцию, недавнее внутричерепное кровоизлияние, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития сосудов, сосудистая аневризма или патологические состояния крупных внутрипозвоночных или мозговых сосудов. • Сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс, и т. д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.), за исключением особых случаев смены антикоагулянтной терапии, когда НФГ назначается в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или применения НФГ во время катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий.

Данный препарат, как и все другие лекарственные препараты, может вызывать побочные эффекты, хотя и не у всех пациентов. Известны следующие нежелательные реакции при профилактике ВТО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (ВТОп): Часто: Анемия Кровотечение, гематома Тошнота Контузия Нечасто: Тромбоцитопения Зуд Гипотония (включая гипотензию во время проведения процедур) Носовое кровотечение Желудочно-кишечное кровотечение Гематохезия Отклонения в результатах печеночных проб, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови Повышение уровня гамма-глутаминотрансферазы Повышение уровня аланинаминотрансферазы Гематурия Патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта Кровянистые выделения из раны после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделение из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), оперативное кровотечение Редко: Гиперчувствительность Аллергический отек и анафилаксия Кровоизлияние в глаза (включая кровоизлияние в конъюнктиву) Кровохарканье Ректальное кровотечение, кровотечение из десен. Алопеция Кровоизлияние в мышцы Неизвестно: Ангионевротический отек Кровоизлеяние в мозг† Внутрибрюшное кровотечение Кровотечение из дыхательных путей Геморроидальное кровотечение Кровотечение в ротовой полости Кровотечение в забрюшинной полости Кожная сыпь Мультиформная эритема Кожный васкулит Кровотечение в месте введения препарата Положительный результат теста на скрытую кровь Травматическое кровотечение Известны следующие нежелательные реакции при профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или несколькими факторами риска (НКФП): Часто: Анемия Кровоизлияние в глаза (включая кровоизлияние в конъюнктиву) Кровотечение Гематома Гипотония (включая гипотензию во время проведения процедур) Носовое кровотечение Желудочно-кишечное кровотечение Ректальное кровотечение, кровотечение из десен Повышение уровня гамма-глутаминотрансферазы Гематурия Тошнота Контузия Нечасто: Тромбоцитопения Гиперчувствительность Аллергический отек и анафилаксия. Зуд Кровоизлеяние в мозг† Внутрибрюшное кровотечение Геморроидальное кровотечение Кровохарканье Кровотечение в ротовой полости Кожная сыпь Алопеция Кровотечение в месте введения препарата Положительный результат теста на скрытую кровь Гематохезия Отклонения в результатах печеночных проб, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови Повышение уровня аланинаминотрансферазы Патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта Кровянистые выделения из раны после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделение из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), оперативное кровотечение Травматическое кровотечение Редко: Кровотечение из дыхательных путей Кровотечение в забрюшинной полости Кровоизлияние в мышцы Очень редко: Мультиформная эритема Неизвестно: Ангионевротический отек Кожный васкулит Известны следующие нежелательные реакции при лечении и профилактики ТГВ и ТЭЛА рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА (ВТОл): Часто: Анемия Тромбоцитопения Кровотечение Гематома Носовое кровотечение Тошнота Желудочно-кишечное кровотечение Кровотечение в ротовой полости Ректальное кровотечение, кровотечение из десен Повышение уровня гамма-глутаминотрансферазы Повышение уровня аланинаминотрансферазы Кожная сыпь Гематурия Патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта Контузия Нечасто: Гиперчувствительность Аллергический отек и анафилаксия Зуд Кровоизлияние в глаза (включая кровоизлияние в конъюнктиву) Гипотония (включая гипотензию во время проведения процедур) Кровохарканье Геморроидальное кровотечение Гематохезия Отклонения в результатах печеночных проб, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови Алопеция Кровоизлияние в мышцы Кровотечение в месте введения препарата Положительный результат теста на скрытую кровь Кровянистые выделения из раны после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделение из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), оперативное кровотечение Травматическое кровотечение Редко: Кровоизлеяние в мозг† Кровотечение из дыхательных путей Неизвестно: Ангионевротический отек Внутрибрюшное кровотечение Кровотечение в забрюшинной полости Мультиформная эритема Кожный васкулит Антикоагулянт-ассоциированная нефропатия †Термин «Кровоизлияние в мозг» объединяет все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (например геморрагический инсульт, путаменальные, церебелярные, интравентикулярные или субдуральные кровоизлияния). Использование апиксабана может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, которое может стать причиной постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть анемии будут зависеть от локализации и степени кровотечения. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов Важно сообщать о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «пользариск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК: РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Передозировка апиксабаном может привести к повышенному риску кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений лечение следует прекратить и обследовать источник кровотечения. Может быть целесообразным начать соответствующее лечение, например хирургический гемостаз, трансфузию свежезамороженной плазмы или прием препарата нейтрализующего действие ингибиторов Ха-фактора. В контролируемых клинических исследованиях пероральный прием апиксабана у здоровых добровольцев в дозах до 50 мг в день в течение 3–7 дней (25 мг два раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней) не вызывал клинически значимых нежелательных реакций. У здоровых добровольцев прием активированного угля через 2 и 6 часов после приема апиксабана в дозе 20 мг снижал среднее значение AUC апиксабана на 50% и 27% соответственно, и не влиял на значение Cmax. Средний период полувыведения апиксабана снижался с 13,4 часа при приеме только апиксабана до 5,3 часа и 4,9 часа, соответственно, при приеме активированного угля через 2 и 6 часов после апиксабана. Таким образом, прием активированного угля может быть полезным при случайной или преднамеренной передозировке апиксабана. В ситуациях, когда необходимо нейтрализовать антикоагуляциoнную активность из-за угрожающего жизни или неконтролируемого кровотечения, доступен препарат, способный нейтрализовать действие ингибиторов Ха-фактора. Также можно рассмотреть возможность применения концентратов протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора VIIa. Обратимость фармакодинамических эффектов апиксабана по результатам теста генерации тромбина наблюдалась в конце инфузии, и исходные значения достигались в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих апиксабан, отсутствует. В настоящее время нет опыта применения рекомбинантного фактора VIIa у лиц, получающих апиксабан. Можно рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и титровать его в зависимости от улучшения кровотечения. В зависимости от местной доступности в случае сильного кровотечения следует рассмотреть возможность консультации у врача-гематолога. Гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14% у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ТСЗП) при пероральном приеме однократной дозы апиксабана 5 мг. Таким образом, маловероятно, что гемодиализ является эффективным методом терапии при передозировке апиксабана.

Риск кровотечения Как и в случае с другими антикоагулянтами, за пациентами, которые принимают апиксабан, необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков кровотечения. При состояниях, связанных с высоким риском кровотечения, препарат рекомендуется применять с осторожностью. Прием апиксабана в случае сильного кровотечения следует прекратить. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа анти-Ха-факторной активности с помощью калибровочного количественного анализа в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Специальные предупреждения Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры Прием апиксабана следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства как можно скорее, если позволяет клиническая ситуация и достигнут соответствующий гемостаз. Параметры лабораторных анализов Механизм действия апиксабана сказывается на результатах анализов свертывания крови (например, протромбиновое время, МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Наблюдаемые изменения результатов этих анализов свертывания крови при ожидаемых терапевтических дозах апиксабана невелики и характеризуются высокой степенью вариабельности. Беременность Данные о применении апиксабана у беременных женщин отсутствуют. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения апиксабана во время беременности. Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко. Не исключен риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии апиксабаном необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Фертильность Исследования на животных, которым вводили апиксабан, не выявили влияния на фертильность. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Апиксабан не оказывает влияния на способность к управлению автотранспортным средством и работе с механизмами, или влияет на нее в незначительной степени.

В инструкции не указано.

Из-за повышенного риска кровотечения одновременное применение других антикоагулянтов противопоказано. Одновременное применение апиксабана с антиагрегантами увеличивает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН) или нестероидные противовоспалительные препараты, включая ацетилсалициловую кислоту, необходимо проводить осторожно. После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с апиксабаном другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими терапии одним или двумя антитромбоцитарными средствами, перед сочетанием такой терапии с апиксабаном следует провести тщательную оценку соотношения потенциальной пользы и риска. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, очень ограничен. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность апиксабана не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца, с фибрилляцией предсердий или без нее. В связи с этим, применение апиксабана у пациентов этой группы не рекомендуется. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД), включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозами в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с положительным результатом трех анализов на антифосфолипидный синдром (анализы на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину типа I) лечение ПАПД может приводить к повышению частоты возникновения рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры Прием апиксабана следует прекратить как минимум за 48 часов до планового хирургического вмешательства или инвазивных процедур при умеренном или высоком риске кровотечения. Сюда входят вмешательства, при которых нельзя исключить вероятность клинически значимого кровотечения или для которых риск кровотечения был бы неприемлем. Прием апиксабана следует прекратить как минимум за 24 часа до планового хирургического вмешательства или инвазивных процедур с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. У пациентов, которым выполняют катетерную абляцию в связи с фибрилляцией предсердий, прерывать терапию апиксабаном не нужно. Временное прекращение терапии Прекращение приема антикоагулянтов, включая апиксабан, в случае активного кровотечения, планового хирургического вмешательства или инвазивных процедур увеличивает риск тромбоза для пациента. Следует избегать перерывов в терапии, а если по какой-либо причине антикоагулянтную терапию апиксабаном необходимо временно прекратить, терапию следует возобновить как можно скорее. Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция При использовании нейроаксиальной анестезии (спинно-эпидуральной анестезии) или спинно-эпидуральной пункции пациенты, получающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих явлений может возрастать при использовании после хирургического вмешательства постоянного эпидурального катетера или одновременного применения препаратов, влияющих на гемостаз. Постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры необходимо удалить как минимум за 5 часов до приема первой дозы апиксабана. Риск кровотечения также возрастает при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. У пациентов необходимо проводить частый контроль на признаки и симптомы неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических нарушений необходимы срочная постановка диагноза и лечение. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Учитывая общие фармакокинетические свойства апиксабана, между приемом последней дозы и извлечением катетера, в случае такой необходимости, должно пройти 20–30 часов (т.е. 2-кратный период полувыведения), и как минимум одну дозу апиксабана следует пропустить перед извлечением катетера. Следующую дозу апиксабана можно применить не ранее, чем через 5 часов после удаления катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными препаратами, опыт применения нейроаксиальной блокады ограничен, поэтому рекомендуется соблюдать крайнюю осторожность при применении апиксабана при наличии нейроаксиальной блокады. Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА или пациенты, которым требуется тромболизис или эмболэктомия легочной артерии. В связи с тем, что безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии с нестабильной гемодинамикой или у пациентов, которым может выполняться тромболизис или легочная эмболэктомия, не установлены, применение апиксабана вместо нефракционированного гепарина в этих клинических ситуациях не рекомендовано. Пациенты с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием Пациенты с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием могут подвергаться высокому риску развития как венозной тромбоэмболии, так и кровотечений. Пациенты с почечной недостаточностью Для профилактики ВТО при плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава (ВТОп), терапии ТГВ, терапии ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТОл) апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин клиренс 15–29 мл/мин). Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) и пациенты с уровнем креатинина в сыворотке ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), в возрасте ≥ 80 лет или с массой тела ≤ 60 кг, должны получать меньшую дозу апиксабана — 2,5 мг два раза в сутки. Применение апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, не рекомендуется. Пациенты пожилого возраста С возрастом может увеличить риск кровотечения. Одновременное применение апиксабана и АСК пациентами пожилого возраста требует осторожности ввиду потенциально высокого риска кровотечения. Масса тела При низкой массе тела (<60 кг) риск кровотечения может возрастать. Пациенты с печеночной недостаточностью Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс A или B по шкале Чайлд-Пью). До начала приема апиксабана необходимо проверить функцию печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и P-гликопротеина (P-gp) Не рекомендуется применение апиксабана у пациентов, получающих одновременно системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и P-gp. Одновременное применение апиксабана с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может привести к снижению воздействия апиксабана примерно на 50%. К пациентам, получающим одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, относятся следующие рекомендации: - для профилактики ВТО при плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава, для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует применять с осторожностью; - для лечения ТГВ и лечения ТЭЛА апиксабан не следует применять, поскольку эффективность может быть снижена. Оперативное лечение переломов тазобедренного сустава Применение препарата не рекомендуется пациентам, которые перенесли операцию по поводу перелома тазобедренного сустава. Вспомогательные вещества Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается свободными от натрия. Лактоза. Апиксабан-Виста содержит лактозу. Данный лекарственный препарат необходимо осторожно назначать больным с сахарным диабетом. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Ингибиторы CYP3A4 и P-gp Совместное применение апиксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в сутки), сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к 2-кратному увеличению средней AUC апиксабана и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Не рекомендуется применение апиксабана у пациентов, получающих одновременно системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Ожидается, что активные вещества, которые не считаются сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), в меньшей степени повышают концентрацию апиксабана в плазме крови. Не требуется коррекция дозы апиксабана при его совместном применении с другими препаратами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp. Например, дилтиазем (360 мг один раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, вызывает повышение среднего значения AUC апиксабана в 1,4 раза и повышение среднего значения Cmax в 1,3 раза. Напроксен (500 мг, однократная доза), который является ингибитором P-gp, но не ингибирует CYP3A4, увеличивает средние значения AUC и Cmax в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Кларитромицин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки), ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,6 и 1,3 раза соответственно. Индукторы CYP3A4 и P-gp Одновременное применение апиксабана с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к снижению средней AUC и Cmax апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) также может приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. При сочетанном применении апиксабана с такими препаратами коррекция его дозы не требуется, однако у пациентов, получающих одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан для профилактики ВТО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА следует применять с осторожностью. Апиксабан не рекомендуется принимать для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которые одновременно получают системное лечение сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС/СИОЗСН и НПВС. Из-за повышенного риска кровотечения одновременное лечение любыми другими антикоагулянтами противопоказано, за исключением особых случаев смены антикоагулянтной терапии, когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или применения НФГ во время катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий. После одновременного применения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и апиксабана (однократная доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности антифактора Xa. Фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не отмечались при одновременном применении апиксабана с АСК в дозе 325 мг один раз в сутки. В исследованиях фазы I при одновременном приеме апиксабана с клопидогрелом (75 мг 1 раз в сутки), в комбинации с клопидогрелом в дозе 75 мг и АСК в дозе 162 мг 1 раз в сутки или с прасугрелом (60 мг, а затем — 10 мг 1 раз в сутки) не было зарегистрировано существенного повышения длительности кровотечения или дальнейшего ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом антитромбоцитарных средств без апиксабана. Повышение показателей свертываемости крови (протромбиновое время, МНО и АЧТВ) соответствовали результатам, полученным при использовании только апиксабана. Напроксен (500 мг), ингибитор P-gp, приводил к увеличению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Соответствующее увеличение показателей свертываемости крови наблюдалось при приеме апиксабана. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антитромбоцитарными препаратами. Апиксабан следует применять с осторожностью при одновременном применении с СИОЗС/СИОЗСН, НПВС, АСК и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений. Опыт одновременного применения апиксабана с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами ограничен. Поскольку такие средства повышают риск кровотечений, не рекомендуется одновременное применение этих лекарственных средств с апиксабаном. Другая сопутствующая терапия При одновременном применении апиксабана с атенололом или фамотидином не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Совместное применение апиксабана 10 мг и атенолола 100 мг не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. После совместного применения двух лекарственных средств средние AUC и Cmax апиксабана были на 15% и 18% ниже, чем при применении по отдельности. Прием апиксабана в дозе 10 мг с фамотидином в дозе 40 мг не влиял на AUC или Cmax апиксабана. Влияние апиксабана на другие лекарственные средства Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие ингибирующего действия на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 > 45 мкМ) и слабое ингибирующее действие на активность CYP2C19 (IC50 > 20 мкМ) в концентрациях, значительно выше, чем пиковые концентрации в плазме крови, которые наблюдались у пациентов. Апиксабан не являлся индуктором CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрации до 20 мкМ. Таким образом, ожидается, что апиксабан не будет влиять на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами. Апиксабан не ингибирует в значительной степени P-gp. В исследованиях с участием здоровых добровольцев, как описывается ниже, апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена и атенолола. Дигоксин Совместное применение апиксабана (20 мг один раз в сутки) и дигоксина (0,25 мг один раз в сутки), субстрата P-gp, не влияло на AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстрата, опосредованных P-gp. Напроксен Совместное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко используемого НПВС, не оказывало никакого влияния на AUC или Cmax напроксена. Атенолол Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), распространенного бета-блокатора, не изменяло фармакокинетику атенолола. Активированный уголь Прием активированного угля снижает воздействие апиксабана.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте!