Апиксабан NOBEL® таблетки 5 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – апиксабан 2,5 мг или 5 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая рН101, повидон К30, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, глицерола дибегенат. Состав оболочки: для дозировки 2,5 мг Пленочное покрытие Opadry II 85F220241 Yellow Powder: поливиниловый спирт гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол / ПЭГ, тальк, железа оксид желтый (Е172) для дозировки 5 мг Опадрай II 85F240237 Opadry II 85F240237 Pink Powder: спирт поливиниловый гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол / ПЭГ, оксид железа оксид красный (Е172), тальк, железа оксид желтый (Е172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, двояковыпуклые (для дозировки 2.5 мг). Таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, двояковыпуклые (для дозировки 5 мг).

Апиксабан NOBEL® 2,5 мг и 5 мг • профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска, таких как предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность ФК II-IV по NYHA (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) • лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел 4.4 для гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА) Апиксабан NOBEL® 2,5 мг • профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Механизм действия Апиксабан представляет собой мощный пероральный прямой ингибитор, обратимо и высокоселективно блокирующий активный центр фактора Xa. Для антитромботической активности препарата не требуется присутствие антитромбина III. Апиксабан ингибирует как свободный, так и связанный со сгустком фактор Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного действия на агрегацию тромбоцитов, но косвенным образом ингибирует агрегацию, индуцированную тромбином. Ингибируя фактор Xa, апиксабан предотвращает образование тромбина и формирование тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных моделях продемонстрировали антитромботическую эффективность в профилактике артериального и венозного тромбоза в дозах, сохраняющих гемостаз. Фармакодинамические эффекты Механизм действия апиксабана (ингибирование фактора Xa) отражается на его фармакодинамических эффектах. В результате ингибирования апиксабаном фактора Xa увеличиваются значения показателей свертываемости крови, такие как протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Наблюдаемые изменения результатов этих анализов свертывания при ожидаемых терапевтических дозах апиксабана невелики и характеризуются высокой степенью вариабельности. Оценивать фармакодинамические эффекты апиксабана по этим показателям не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека. Анти-Xa-факторная активность апиксабана также подтверждается снижением ферментативной активности фактора Xa, определяемой с помощью ряда коммерческих наборов для определения анти-Xa-факторной активности, однако результаты, получаемые при использовании разных наборов, отличаются. Анти-Xa-факторная активность демонстрирует прямую линейную зависимость от концентрации апиксабана в плазме, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций. Связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и анти-Xa-факторной активностью сохраняет линейность в широком диапазоне доз. В приведенной ниже таблице показаны ожидаемые показатели системного воздействия и анти-Xa-факторной активности в равновесном состоянии для каждого показания. У пациентов, принимавших апиксабан для профилактики ВТО после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, максимальные и минимальные значения концентрации апиксабана отличались менее чем в 1,6 раза. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимавших апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, максимальные и минимальные значения концентрации апиксабана отличались менее чем в 1,7 раза. У пациентов, принимавших апиксабан для терапии ВТО и ТЭЛА или профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, максимальные и минимальные значения концентрации апиксабана отличались менее чем в 2,2 раза. Таблица 3. Ожидаемый уровень системного воздействия апиксабана и его ожидаемая анти-Xa-факторная активность в равновесном состоянии Апиксабан Cmax, нг/мл — Апиксабан Cmin (нг/мл) — Апиксабан Максимальная анти-Xa-факторная активность (МЕ/мл) — Апиксабан Минимальная анти-Xa-факторная активность (МЕ/мл) Медиана (5-я процентиль, 95-я процентиль) Профилактика ВТО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава 2,5 мг 2 р./сут. — 77 (41, 146) — 51 (23, 109) — 1,3 (0,67, 2,4) — 0,84 (0,37, 1,8) Профилактика инсульта и системной эмболии: НКФП 2,5 мг 2 р./сут.* — 123 (69, 221) — 79 (34, 162) — 1,8 (1,0, 3,3) — 1,2 (0,51, 2,4) 5 мг 2 р./сут. — 171 (91, 321) — 103 (41, 230) — 2,6 (1,4, 4,8) — 1,5 (0,61, 3,4) Терапия ТГВ, терапия ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (тВТО) 2,5 мг 2 р./сут. — 67 (30, 153) — 32 (11, 90) — 1,0 (0,46, 2,5) — 0,49 (0,17, 1,4) 5 мг 2 р./сут. — 132 (59, 302) — 63 (22, 177) — 2,1 (0,91, 5,2) — 1,0 (0,33, 2,9) 10 мг 2 р./сут. — 251 (111, 572) — 120 (41, 335) — 4,2 (1,8, 10,8) — 1,9 (0,64, 5,8) * Скорректированная по дозе популяция на основе 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа анти-Ха-факторной активности с помощью калибровочного количественного анализа в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Клиническая эффективность и безопасность Профилактика ВТЭ (пВТЭ): плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава Клиническая программа применения апиксабана разработана для того, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность апиксабана для профилактики ВТЭ у широкого ряда взрослых пациентов, подвергающихся плановому эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава. В общей сложности 8464 пациента были рандомизированы в двух ключевых международных двойных слепых исследованиях, в которых сравнивались апиксабан в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки (4236 пациентов) и эноксапарин в дозе 40 мг один раз в сутки (4228 пациентов). В это число входили 1262 пациента (618 в группе апиксабана) в возрасте 75 лет и старше, 1004 пациента (499 в группе апиксабана) с низкой массой тела (≤ 60 кг), 1495 пациентов (743 в группе апиксабана) с ИМТ ≥ 33 кг/м2 и 415 пациентов (203 в группе апиксабана) с умеренным нарушением функции почек. В исследовании ADVANCE-3 приняли участие 5407 пациентов, которым выполнялось плановое эндопротезирование тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 приняли участие 3057 пациентов, которым выполнялось плановое эндопротезирование коленного сустава. Пациенты получали апиксабан в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки (п/о 2 р./сут.) или эноксапарин в дозе 40 мг подкожно один раз в сутки (п/к 1 р./сут.) Первую дозу апиксабана пациенты получали через 12–24 часа после операции, а применение эноксапарина начиналось за 9–15 часов перед операцией. И апиксабан, и эноксапарин применялись в течение 32–38 дней в исследовании ADVANCE-3 и в течение 10–14 дней в исследовании ADVANCE-2. Согласно историям болезни в исследуемой популяции ADVANCE-3 и ADVANCE-2 (8464 пациента) у 46 % пациентов имелась артериальная гипертензия, у 10 % — гиперлипидемия, у 9 % — сахарный диабет и у 8 % — ишемическая болезнь сердца. Апиксабан продемонстрировал статистически лучшее снижение показателей первичной конечной точки, которая являлась комбинированной и включала все случаи ВТЭ/смерти по любой причине, а также конечной точки массивной ВТЭ, представлявшей собой комбинацию проксимального ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти, обусловленной ВТЭ, по сравнению с эноксапарином в случае планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (см. таблицу 4). Таблица 4. Результаты оценки эффективности в опорных исследованиях фазы III Исследование — ADVANCE-3 (тазобедренный сустав) — ADVANCE-2 (коленный сустав) Исследуемая терапия Доза Продолжительность терапии — Апиксабан 2,5 мг п/о два раза в сутки 35 дней ± 3 дня — Эноксапарин 40 мг п/к один раз в сутки 35 дней ± 3 дня — p-значение — Апиксабан 2,5 мг п/о два раза в сутки 12 дней ± 2 дня — Эноксапарин 40 мг п/к один раз в сутки 12 дней ± 2 дня — p-значе-ние Всего случаев ВТЭ/смерти по любой причине Кол-во явлений/пациентов Частота явлений — 27/1949 1,39 % — 74/1917 3,86 % — < 0,0001 — 147/976 15,06 % — 243/997 24,37 % — < 0,0001 Относительный риск 95%-ный ДИ — 0,36 (0,22, 0,54) — 0,62 (0,51, 0,74) Массивная ВТЭ Кол-во явлений/пациентов Частота явлений — 10/2199 0,45 % — 25/2195 1,14 % — 0,0107 — 13/1195 1,09 % — 26/1199 2,17 % — 0,0373 Относительный риск 95%-ный ДИ — 0,40 (0,15, 0,80) — 0,50 (0,26, 0,97) Конечные точки оценки безопасности в отношении тяжелого кровотечения, представляющие собой комбинацию случаев большого и клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНБК), а также общее количество случаев кровотечения продемонстрировали схожие частоты для пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг и эноксапарин в дозе 40 мг (см. таблицу 5). Все критерии кровотечения включали кровотечение в месте оперативного вмешательства. Таблица 5. Результаты оценки частоты кровотечений в опорных исследованиях фазы III* ADVANCE-3 — ADVANCE-2 Апиксабан 2,5 мг п/о два раза в сутки 35 дней ± 3 дня — Эноксапарин 40 мг п/к один раз в сутки 35 дней ± 3 дня — Апиксабан 2,5 мг п/о два раза в сутки 12 дней ± 2 дня — Эноксапарин 40 мг п/к один раз в сутки 12 дней ± 2 дня Все получившие лечение — n = 2673 — n = 2659 — n = 1501 — n = 1508 Период лечения 1 Большое — 22 (0,8 %) — 18 (0,7 %) — 9 (0,6 %) — 14 (0,9 %) Летальный исход — 0 — 0 — 0 — 0 Большое + КЗНБК — 129 (4,8 %) — 134 (5,0 %) — 53 (3,5 %) — 72 (4,8 %) Все — 313 (11,7 %) — 334 (12,6 %) — 104 (6,9 %) — 126 (8,4 %) Период лечения после операции 2 Большое — 9 (0,3 %) — 11 (0,4 %) — 4 (0,3 %) — 9 (0,6 %) Смерть от кровотечения — 0 — 0 — 0 — 0 Тяжелое + КЗНБК — 96 (3,6 %) — 115 (4,3 %) — 41 (2,7 %) — 56 (3,7 %) Все — 261 (9,8 %) — 293 (11,0 %) — 89 (5,9 %) — 103 (6,8 %) * Все критерии кровотечения включали кровотечение в месте оперативного вмешательства 1 Включает явления, возникшие после получения первой дозы эноксапарина (перед операцией) 2 Включает явления, возникшие после получения первой дозы апиксабана (после операции) Общая частота возникновения нежелательных реакций кровотечения, анемии и аномальных уровней трансаминаз (например, уровней АЛТ) были численно ниже у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с получавшими эноксапарин в исследованиях фаз II и III, в которых рассматривались случаи планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. В исследовании эндопротезирования коленного сустава во время планового периода лечения в группе апиксабана было зарегистрировано 4 случая ТЭЛА, а в группе эноксапарина таких случаев не было. Объяснить эту более высокую частоту ТЭЛА не представляется возможным. Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) В клинической программе (ARISTOTLE: сравнение апиксабана и варфарина, AVERROES: сравнение апиксабана и АСК) в общей сложности были рандомизированы 23 799 пациентов, из них 11 927 были рандомизированы для получения апиксабана. Программа была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) и одним или несколькими дополнительными факторами риска, включая: • инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в анамнезе; • возраст ≥ 75 лет; • артериальную гипертензию; • сахарный диабет; • клинически выраженную сердечную недостаточность (функциональный класс II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)). ИССЛЕДОВАНИЕ ARISTOTLE В исследовании ARISTOTLE в общей сложности 18 201 пациента рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (или 2,5 мг два раза в сутки у выбранных пациентов (4,7 %), см. раздел 4.2) или варфарина (целевой диапазон МНО: 2,0–3,0) по двойной слепой схеме длительностью в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст пациентов — 69,1 года, средний балл по шкале CHADS2 — 2,1, пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе — 18,9 %. В исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимо лучшие результаты в отношении первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 6) по сравнению с варфарином. Таблица 6. Показатели эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE Апиксабан N = 9120 n (%/год) — Варфарин N = 9081 n (%/год) — Отношение рисков (95%-ный ДИ) — p-значение Инсульт или системная эмболия — 212 (1,27) — 265 (1,60) — 0,79(0,66, 0,95) — 0,0114 Инсульт Ишемический или неустановленного типа — 162 (0,97) — 175 (1,05) — 0,92(0,74, 1,13) Геморрагический — 40 (0,24) — 78 (0,47) — 0,51(0,35, 0,75) Системная эмболия — 15 (0,09) — 17 (0,10) — 0,87(0,44, 1,75) У пациентов, рандомизированных для приема варфарина, медиана времени нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО: 2–3) составило 66 %. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты инсульта и системной эмболии по сравнению с варфарином при разных уровнях ВТД исследовательского центра; в самом высоком квартиле ВТД по данным исследовательского центра отношение рисков для апиксабана и варфарина составило 0,73 (95%-ный ДИ: 0,38–1,40). Ключевые вторичные конечные точки большого кровотечения и смерти по любой причине проверялись в соответствии с предварительно заданной иерархической стратегией испытаний для снижения вероятности общей ошибки I рода в исследовании. Статистически значимое превосходство также было достигнуто по ключевым вторичным конечным точкам как большого кровотечения, так и смерти по любой причине (см. таблицу 7). По мере усиления мониторинга МНО наблюдаемое преимущество апиксабана над варфарином в отношении смерти по любой причине снижается. Таблица 7. Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE Апиксабан N = 9088 n (%/год) — Варфарин N = 9052 n (%/год) — Отношение рисков (95%-ный ДИ) — p-значение Исходы кровотечения Тяжелое* — 327 (2,13) — 462 (3,09) — 0,69 (0,60, 0,80) — < 0,0001 Летальный исход — 10 (0,06) — 37 (0,24) Внутричерепное — 52 (0,33) — 122 (0,80) Тяжелое + КЗНК — 613 (4,07) — 877 (6,01) — 0,68 (0,61, 0,75) — < 0,0001 Все — 2356 (18,1) — 3060 (25,8) — 0,71 (0,68, 0,75) — < 0,0001 Другие конечные точки Смерть по любой причине — 603 (3,52) — 669 (3,94) — 0,89 (0,80, 1,00) — 0,0465 Инфаркт миокарда — 90 (0,53) — 102 (0,61) — 0,88 (0,66, 1,17) * Большое кровотечение определяется согласно критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) В исследовании ARISTOTLE общая частота прекращения терапии в связи с нежелательными реакциями составила 1,8 % для апиксабана и 2,6 % для варфарина. Результаты оценки эффективности для предварительно заданных подгрупп, включая определяемые баллом по шкале CHADS2, возрастом, массой тела, полом, статусом функции почек, инсультом или ТИА в анамнезе и сахарным диабетом, соответствовали первичным результатам оценки эффективности для общей популяции, которая изучалась в исследовании. Частота возникновения больших желудочно-кишечных кровотечений по критериям ISTH (включая кровотечения в верхнем и нижнем отделах ЖКТ и ректальное кровотечение) при применении апиксабана составила 0,76 % в год, а при применении варфарина — 0,86 % в год. Результаты оценки большого кровотечения для предварительно заданных подгрупп, включая определяемые баллом по шкале CHADS2, возрастом, массой тела, полом, статусом функции почек, инсультом или ТИА в анамнезе и сахарным диабетом, соответствовали результатам для общей популяции, которая изучалась в исследовании. ИССЛЕДОВАНИЕ AVERROES В исследовании AVERROES в общей сложности 5598 пациентов, для которых исследователи признали невозможным применение АВК, рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (или 2,5 мг два раза в сутки у выбранных пациентов (6,4 %), см. раздел 4.2) или АСК. АСК применяли один раз в сутки в дозе 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) или 324 мг (6,6 %) по усмотрению исследователя. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст пациентов — 69,9 года, средний балл по шкале CHADS2 — 2,0, пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе — 13,6 %. Распространенные причины невозможности терапии АВК в исследовании AVERROES включали невозможность/маловероятность получения МНО в требуемых интервалах (42,6 %), отказ пациентов от лечения с помощью АВК (37,4 %), балл по шкале CHADS2 = 1 и отсутствие рекомендации по применению АВК со стороны врача (21,3 %), отсутствие уверенности в том, что пациент будет соблюдать инструкцию по применению лекарственного препарата АВК (15,0 %), а также затруднения/предполагаемые затруднения в отношении связи с пациентом в случае необходимости срочного изменения дозы (11,7 %). Исследование AVERROES было преждевременно приостановлено по рекомендации независимого комитета по мониторингу данных ввиду явного снижения количества инсультов и системных эмболий при приемлемом профиле безопасности. В исследовании AVERROES общая частота прекращения терапии в связи с нежелательными реакциями составила 1,5 % для апиксабана и 1,3 % для АСК. В исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимо лучшие результаты в отношении первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неустановленного типа) и системной эмболии (см. таблицу 8) по сравнению с АСК. Таблица 8. Ключевые показатели эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES Апиксабан N = 2807 n (%/год) — АСК N = 2791 n (%/год) — Отношение рисков (95%-ный ДИ) — p-значение Инсульт или системная эмболия* — 51 (1,62) — 113 (3,63) — 0,45(0,32, 0,62) — < 0,0001 Инсульт Ишемический или неустановленного типа — 43 (1,37) — 97 (3,11) — 0,44(0,31, 0,63) Геморрагический — 6 (0,19) — 9 (0,28) — 0,67(0,24, 1,88) Системная эмболия — 2 (0,06) — 13 (0,41) — 0,15(0,03, 0,68) Инсульт, системная эмболия, ИМ или смерть по причине сосудистого осложнения*† — 132 (4,21) — 197 (6,35) — 0,66(0,53, 0,83) — 0,003 Инфаркт миокарда — 24 (0,76) — 28 (0,89) — 0,86(0,50, 1,48) Смерть по причине сосудистого осложнения — 84 (2,65) — 96 (3,03) — 0,87(0,65, 1,17) Смерть по любой причине† — 111 (3,51) — 140 (4,42) — 0,79(0,62, 1,02) — 0,068 * Оценено с применением стратегии последовательных испытаний, разработанной для снижения вероятности общей ошибки I рода в исследовании † Вторичная конечная точка Статистически значимых различий в частоте возникновения большого кровотечения между апиксабаном и АСК не было (см. таблицу 9). Таблица 9. Эпизоды кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES Апиксабан N = 2798 n (%/год) — АСК N = 2780 n (%/год) — Отношение рисков (95%-ный ДИ) — p-значение Большое* — 45 (1,41) — 29 (0,92) — 1,54 (0,96, 2,45) — 0,0716 С летальным исходом, n — 5 (0,16) — 5 (0,16) Внутричерепное, n — 11 (0,34) — 11 (0,35) Большое + КЗНБК† — 140 (4,46) — 101 (3,24) — 1,38 (1,07, 1,78) — 0,0144 Все — 325 (10,85) — 250 (8,32) — 1,30 (1,10, 1,53) — 0,0017 * Большое кровотечение определяется согласно критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) † Клинически значимое небольшое кровотечение Пациенты с НКФП с острым коронарным синдромом и/или проходящиe ЧКВ AUGUSTUS, открытое, рандомизированное, контролируемое, с двухфакториальным дийзаном 2 на 2, включало 4614 пациентов с НКФП с острым коронарным синдромом (43%) и/или перенесших ЧКВ (56%). Все пациенты получали фоновую терапию ингибитором P2Y12 (клопидогрел: 90,3%), назначаемым в соответствии с местными стандартами лечения. Пациенты были рандомизированы в течение 14 дней после острого коронарного синдрома и/или ЧКВ для получения либо апиксабана в дозе 5 мг два раза в день (2,5 мг два раза в день, если были соблюдены два или более критерия снижения дозы; 10% пациентов получали более низкую дозу) или антагониста витамина К (АВК) и либо ацетилсалициловую кислоту (АСК) (81 мг один раз в день) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 69,9 года, 94% рандомизированных пациентов имели оценку по шкале CHA2DS2-VASc > 2, а 47% имели балл по шкале HAS-BLED> 3. Для пациентов, рандомизированных по АВК, доля времени нахождения значений международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО 2-3) составилa 56%, причем 32% времени целевые значения МНО были ниже ВТД и 12% выше ВТД. Основной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности с первичной конечной точкой в отношении развития большого кровотечения по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) или клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНБК). Через 6 месяцев тяжелые кровотечния по критериям ISTH или КЗНБК возникли у 241 (10,5%) пациентов в группе апиксабана и у 332 (14,7%) пациентов в группе АВК (относителный риск = 0,69, 95% ДИ: 0,58, 0,82; двусторонное р-значение <0,0001 для не меньшей эффективности и р-значения <0,0001 для демонстрации превосходства).В группе, получавшей АВК, дополнительные анализы с использованием подгрупп по ВТД показали, что самая высокая частота кровотечений была связана с самой низкой квартилью ВТД. Частота кровотечений была одинаковой между апиксабаном и высшим квартилем ВТД. Через 6 месяцев большие кровотечения или КЗНБК по критериям ISTH возникли у 367 (16,1%) пациентов в группе АСК и у 204 (9,0%) пациентов в группе плацебо (относителный риск = 1,88, 95% ДИ: 1,58, 2,23; двусторонное р-значение <0,0001). В частности, у пациентов, получавших апиксабан, большие кровотечения или КЗНБК возникли у 157 (13,7%) и 84 (7,4%) пациентов в группе AСК и в группе плацебо, соответственно. У пациентов, получавших лечение АВК, тяжелые кровотечения или КЗНК возникли у 208 (18,5%) и 122 (10,8%) пациентов в группе АСК и в группе плацебо, соответственно. Другие эффекты лечения были оценены как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками. Вторичная конечная точка, которая являлась комбинированной и включала смерть или повторную госпитализацию, имела место у 541 (23,5%) и 632 (27,4%) пациентов в группе апиксабана и в группе АВК, соответственно. Смерть или ишемическое событие (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или срочная реваскуляризация) в качестве комбинированной конечной точки наблюдались у 170 (7,4%) и 182 (7,9%) пациентов в группе апиксабане и в группе АВК, соответственно. При сравнении AСК и плацебо комбинированная конечная точка, включающая смерть или повторную госпитализацию, имела место у 604 (26,2%) и 569 (24,7%) пациентов в AСК и в группе плацебо, соответственно. Смерть или ишемическое событие (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или срочная реваскуляризация) в качестве комбинированной конечной точки наблюдались у 163 (7,1%) и 189 (8,2%) пациентов в АСК и в группе плацебо, соответственно. Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии EMANATE — открытое многоцентровое исследование с участием 1500 пациентов, которые ранее не получали пероральную антикоагулянтную терапию или получали ее менее 48 часов, и которым была запланирована кардиоверсия по поводу НКФП. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для получения апиксабана или гепарина и (или) АВК для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и (или) фармакологическую кардиоверсию проводили пациентам после получения по меньшей мере 5 доз апиксабана по 5 мг в режиме приема два раза в сутки (или 2,5 мг два раза в сутки для отдельных пациентов (см. раздел 4.2)) или по меньшей мере через 2 часа после получения нагрузочной дозы 10 мг [или нагрузочной дозы 5 мг для отдельных пациентов (см. раздел 4.2)), если кардиоверсию требовалось проводить раньше. В группе апиксабана 342 пациента получили нагрузочную дозу препарата (331 пациент получил дозу 10 мг и 11 пациентов получили дозу 5 мг). В группе апиксабана не было зарегистрировано инсультов (0 %) (n = 753), а в группе гепарина и (или) АВК было зарегистрировано 6 (0,80 %) случаев инсульта (n = 747; ОР 0,00, 95 % ДИ 0,00, 0,64). Смерть от всех причин имела место у 2 пациентов (0,27 %) в группе апиксабана и у 1 пациента (0,13 %) в группе гепарина и (или) АВК. Случаев системной эмболии зарегистрировано не было. Большое кровотечения и КЗНБК возникли у 3 (0,41 %) и 11 (1,50%) пациентов соответственно в группе апиксабана и у 6 (0,83%) и 13 (1,80%) пациентов в группе гепарина и (или) АВК. Данное интервенционное исследование показало сопоставимые эффективность и безопасность апиксабана и гепарина и (или) АВК у пациентов, подвергающихся кардиоверсии. Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лечение венозной тромбоэмболии — лВТЭ) Программа клинических исследований (AMPLIFY: сравнение апиксабана и эноксапарина/варфарина, AMPLIFY-EXT: сравнение апиксабана и плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана при лечении ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и при длительном приеме для профилактики рецидивирующих ТГВ и/или ТЭЛА после 6–12-месячного курса лечения ТГВ и/или ТЭЛА антикоагулянтами (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными двойными слепыми международными исследованиями в параллельных группах у пациентов с клинически выраженным проксимальным ТГВ или клинически выраженной ТЭЛА. Все ключевые конечные точки оценки безопасности и эффективности оценивал независимый комитет слепым методом. ИССЛЕДОВАНИЕ AMPLIFY В исследовании AMPLIFY в общей сложности 5395 пациентов были рандомизированы для лечения апиксабаном в дозе 10 мг перорально два раза в сутки в течение 7 дней, а затем апиксабаном в дозе 5 мг перорально два раза в сутки в течение 6 месяцев, либо эноксапарином в дозе 1 мг/кг подкожно два раза в сутки в течение не менее 5 дней (до достижения МНО ≥ 2) и варфарином (целевой диапазон МНО: 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев. Средний возраст пациентов составлял 56,9 года, и у 89,8 % рандомизированных пациентов ВТЭ была спонтанной. У пациентов, рандомизированных для приема варфарина, среднее время нахождения в терапевтическом диапазоне (МНО: 2,0–3,0) составило 60,9 %. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты рецидива клинически выраженной ВТЭ и летального исхода, по причине ВТЭ, при разных уровнях ВТД исследовательского центра; в самом высоком квартиле ВТД по данным исследовательского центра относительный риск для апиксабана и эноксапарина/варфарина составил 0,79 (95%-ный ДИ: 0,39–1,61). В данном исследовании продемонстрирована не меньшая эффективность апиксабана по сравнению с эноксапарином/варфарином в отношении комбинированной первичной конечной точки в виде подтвержденной экспертной оценкой рецидивирующей клинически выраженной ВТЭ (нелетальный ТГВ или нелетальная ТЭЛА) или подтвержденной экспертной оценкой смерти, обусловленной ВТЭ (см. таблицу 10). Таблица 10. Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY Апиксабан N = 2609 n (%) — Эноксапарин/варфарин N = 2635 n (%) — Относительный риск (95%-ный ДИ) ВТЭ или смерть, обусловленная ВТЭ — 59 (2,3) — 71 (2,7) — 0,84 (0,60, 1,18)* ТГВ — 20 (0,7) — 33 (1,2) ТЭЛА — 27 (1,0) — 23 (0,9) Смерть, обусловленная ВТЭ — 12 (0,4) — 15 (0,6) ВТЭ или смерть по любой причине — 84 (3,2) — 104 (4,0) — 0,82 (0,61, 1,08) ВТЭ или смерть, обусловленная ССЗ — 61 (2,3) — 77 (2,9) — 0,80 (0,57, 1,11) ВТЭ, смерть, обусловленная ВТЭ, или тяжелое кровотечение — 73 (2,8) — 118 (4,5) — 0,62 (0,47, 0,83) * Не хуже по сравнению с эноксапарином/варфарином (p-значение < 0,0001) Эффективность апиксабана при первичном лечении ВТЭ была схожей для пациентов, получавших лечение по поводу ТЭЛА (относительный риск: 0,9, 95% ДИ 0,5–1,6) и ТГВ (относительный риск: 0,8, 95% ДИ 0,5–1,3). Эффективность среди пациентов различных подгрупп, отличающихся по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), статусу функции почек, распространенности индексной ТЭЛА, локализации тромба при ТГВ и предшествующему парентеральному введению гепарина, в целом совпадала. Первичной конечной точкой оценки безопасности было большое кровотечение. В исследовании апиксабан статистически превосходил эноксапарин/варфарин в отношении первичной конечной точки оценки безопасности (относительный риск: 0,31, 95% доверительный интервал 0,17–0,55, p-значение < 0,0001) (см. таблицу 11). Таблица 11. Результаты оценки кровотечений в исследовании AMPLIFY Апиксабан N = 2676 n (%) — Эноксапарин/варфарин N = 2689 n (%) — Относительный риск (95%-ный ДИ) Большое — 15 (0,6) — 49 (1,8) — 0,31 (0,17, 0,55) Большое + КЗНБК — 115 (4,3) — 261 (9,7) — 0,44 (0,36, 0,55) Незначительное — 313 (11,7) — 505 (18,8) — 0,62 (0,54, 0,70) Все — 402 (15,0) — 676 (25,1) — 0,59 (0,53, 0,66) Частота подтвержденных экспертной оценкой больших кровотечений и КЗНБК всех локализаций в целом была ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Подтвержденное экспертной оценкой желудочно-кишечное кровотечение, классифицированное по критериям ISTH как большое, зарегистрировано у 6 (0,2 %) пациентов, получавших апиксабан, и 17 (0,6 %), получавших эноксапарин/варфарин. ИССЛЕДОВАНИЕ AMPLIFY-EXT В исследовании AMPLIFY-EXT в общей сложности 2482 пациента были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки, апиксабана в дозе 5 мг перорально два раза в сутки или плацебо в течение 12 месяцев после завершения первоначального курса лечения антикоагулянтами длительностью от 6 до 12 месяцев. Из них 836 пациентов (33,7 %) до включения в исследование AMPLIFY-EXT принимали участие в исследовании AMPLIFY. Средний возраст пациентов составлял 56,7 года, и у 91,7 % рандомизированных пациентов ВТЭ была спонтанной. В этом исследовании оба режима дозирования апиксабана статистически значимо превосходили плацебо в отношении первичной конечной точки в виде рецидива клинически выраженной ВТЭ (нелетальный ТГВ или нелетальная ТЭЛА) или смерти по любой причине (см. таблицу 12). Таблица 12. Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT Апиксабан — Апиксабан — Плацебо — Относительный риск (95%-ный ДИ) 2,5 мг (N = 840) — 5,0 мг (N = 813) — (N = 829) — Апикс. 2,5 мг в сравнении с плацебо — Апикс. 5,0 мг в сравнении с плацебо n (%) Рецидив ВТЭ или смерть по любой причине — 19 (2,3) — 14 (1,7) — 77 (9,3) — 0,24 (0,15, 0,40)¥ — 0,19 (0,11, 0,33)¥ ТГВ* — 6 (0,7) — 7 (0,9) — 53 (6,4) ТЭЛА* — 7 (0,8) — 4 (0,5) — 13 (1,6) Смерть по любой причине — 6 (0,7) — 3 (0,4) — 11 (1,3) Рецидив ВТЭ или смерть, обусловленная ВТЭ — 14 (1,7) — 14 (1,7) — 73 (8,8) — 0,19(0,11, 0,33) — 0,20 (0,11, 0,34) Рецидив ВТЭ или смерть, обусловленная ССЗ — 14 (1,7) — 14 (1,7) — 76 (9,2) — 0,18 (0,10, 0,32) — 0,19 (0,11, 0,33) Нелетальный ТГВ† — 6 (0,7) — 8 (1,0) — 53 (6,4) — 0,11 (0,05, 0,26) — 0,15 (0,07, 0,32) Нелетальная ТЭЛА† — 8 (1,0) — 4 (0,5) — 15 (1,8) — 0,51 (0,22, 1,21) — 0,27 (0,09, 0,80) Смерть, обусловленная ВТЭ — 2 (0,2) — 3 (0,4) — 7 (0,8) — 0,28 (0,06, 1,37) — 0,45 (0,12, 1,71) ¥ p-значение < 0,0001 * Для пациентов с более чем одним явлением, входящим в комбинированную конечную точку, сообщается только первое явление (например, если у пациента был ТГВ, а затем ТЭЛА, сообщается только ТГВ) † У отдельных пациентов могли быть зарегистрированы и учитываться в обеих классификациях несколько явлений Эффективность апиксабана в профилактике рецидива ВТЭ оставалась неизменной во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, ИМТ и статуса функции почек. Первичной конечной точкой оценки безопасности было возникновение большого кровотечения в течение периода лечения. В данном исследовании частота возникновения большого кровотечения для обеих доз апиксабана не отличалась статистически от частоты для плацебо. Статистически значимых различий в частоте возникновения больших кровотечений + КЗНБК, незначительных и всех кровотечений между группами апиксабана 2,5 мг два раза в сутки и плацебо не выявлено (см. таблицу 13). Таблица 13. Результаты оценки кровотечений в исследовании AMPLIFY-EXT Апиксабан — Апиксабан — Плацебо — Относительный риск (95%-ный ДИ) 2,5 мг (N = 840) — 5,0 мг (N = 811) — (N = 826) — Апикс. 2,5 мг в сравнении с плацебо — Апикс. 5,0 мг в сравнении с плацебо n (%) Большое — 2 (0,2) — 1 (0,1) — 4 (0,5) — 0,49 (0,09, 2,64) — 0,25 (0,03, 2,24) Большое + КЗНБК — 27 (3,2) — 35 (4,3) — 22 (2,7) — 1,20 (0,69, 2,10) — 1,62 (0,96, 2,73) Незначительное — 75 (8,9) — 98 (12,1) — 58 (7,0) — 1,26 (0,91, 1,75) — 1,70 (1,25, 2,31) Все — 94 (11,2) — 121 (14,9) — 74 (9,0) — 1,24 (0,93, 1,65) — 1,65 (1,26, 2,16) Подтвержденное экспертной оценкой желудочно-кишечное кровотечение, классифицированное по критериям ISTH как большое, зарегистрировано у 1 (0,1 %) пациента, получавшего апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки, не зарегистрировано в группе пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки, и зарегистрировано у 1 (0,1 %) пациента, получавшего плацебо. • Пациенты детского возраста • Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило выполнение обязательства о предоставлении результатов исследований применения апиксабана в одной или более подвыборках пациентов детского возраста с венозной или артериальной эмболией и тромбозом (сведения о применении у детей см. в разделе 4.2).

Режим дозирования Для предотвращения образования кровяных сгустков после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава • Рекомендуемая доза — по одной таблетке Апиксабан NOBEL® 2,5 мг 2 раза в сутки, одну - утром и одну - вечером. • Первую таблетку следует принять в течение 12–24 часов после операции. • После перенесенной обширной операции на тазобедренном суставе, продолжительность лечения - 32–38 дней. • После перенесенной обширной операции на коленном суставе, продолжительность лечения - 10–14 дней. • Для предотвращения образования кровяных тромбов в сердце у пациентов с фибрилляией предсердий (мерцательной аритмии) и как минимум одним дополнительным фактором риска • Рекомендуемая доза — по одной таблетке Апиксабан NOBEL® 5 мг 2 раза в • сутки. • Рекомендуемая доза составляет по одной таблетке Апиксабан NOBEL® 2,5 мг 2 раза в сутки: • наблюдается тяжелая степень нарушения функции почек; • наблюдаются два или более из перечисленных ниже состояний: • результаты анализа крови свидетельствуют о сниженной функции почек (значение сывороточного креатинина — 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) или выше); • возраст 80 лет или больше; • масса тела 60 кг или меньше. Рекомендуемая доза — одна таблетка 2 раза в сутки, одна таблетка - утром и одна таблетка - вечером. Решение о продолжительности лечения принимает врач. Для лечения тромбов в венах ног и тромбов в кровеносных сосудах легких • Рекомендуемая доза составляет две таблетки Апиксабан NOBEL® 5 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней, две таблетки утром и две таблетки вечером. По истечении 7 дней рекомендуемая доза составляет одну таблетку Апиксабан NOBEL® 5 мг 2 раза в сутки, одну таблетку утром и одну таблетку вечером. Для предотвращения повторного образования кровяных тромбов после завершения 6-месячного курса лечения Рекомендуемая доза составляет одну таблетку Апиксабан NOBEL® 2,5 мг 2 раза в сутки, одну таблетку утром и одну таблетку вечером. Решение о продолжительности лечения принимает врач. • Врач может изменить лечение антикоагулянтами следующим образом. • Переход с Апиксабан NOBEL® на другой антикоагулянтный препарат Необходимо прекратить прием Апиксабан NOBEL®. Необходимо начать лечение антикоагулянтным препаратом (например, гепарином) во время следующего запланированного приема таблетки. • Переход с антикоагулянтных препаратов на Апиксабан NOBEL® Необходимо прекратить прием антикоагулянтных препаратов. Необходимо начать лечение Апиксабан NOBEL® в то время, на которое запланирован прием следующей дозы антикоагулянта, и затем продолжить прием как обычно. • Переход с лечения антикоагулянтным препаратом с антагонистом витамина K в составе (например, варфарином) на Апиксабан NOBEL® Необходимо прекратить прием препарата, содержащего антагонист витамина K. Время начала приема Апиксабан NOBEL® определяется под контролем врача. • Переход с лечения Апиксабан NOBEL® на антикоагулянтные препараты с антагонистом витамина K в составе (например, варфарин) При переходе на лечение препаратом, содержащим антагонист витамина K, необходимо продолжить прием Апиксабан NOBEL® в течение как минимум 2 дней после приема первой дозы препарата, содержащего антагонист витамина K. Время окончания приема Апиксабан NOBEL® определяется под контролем врача. Пациенты, которым выполняют кардиоверсию Принимать Апиксабан NOBEL® в соответствии с назначениями врача для предотвращения образования тромбов в кровеносных сосудах головного мозга, а также в других кровеносных сосудах. Метод и путь введения Проглатывать таблетку, запивая водой. Апиксабан NOBEL® можно принимать независимо от приема пищи. Необходимо принимать таблетки в одно и то же время каждый день, чтобы эффект от лечения был оптимальным. При затруднении глотать таблетки целиком, необходимо обсудить с лечащим врачом другие способы приема Апиксабан NOBEL®. Таблетки могут быть измельчены и смешаны с водой, 5%-ным водным раствором декстрозы, яблочным соком или яблочным пюре непосредственно перед приемом. Инструкции по измельчению • Измельчить таблетки с помощью пестика и ступки. • Осторожно перенести весь порошок в подходящий контейнер, а затем смешать порошок с небольшим количеством (например, 30 мл (2 столовые ложки)) воды или одной из других жидкостей, упомянутых выше. • Выпить смесь. • Промыть пестик и ступку, которые использовались для измельчения таблетки, и контейнер небольшим количеством (например, 30 мл) воды или одной из других жидкостей и выпить эту жидкость. Также при необходимости лечащий врач может ввести измельченную таблетку Апиксабан NOBEL® в 60 мл воды или 5%-ного водного раствора декстрозы через назогастральный зонд. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата • необходимо принять дозу, как только об этом вспомнили, и: • необходимо принять следующую дозу Апиксабан NOBEL® в обычное время; • затем продолжать прием как обычно. При приеме большей рекомендуемой дозы или пропуске больше одной дозы препарата, необходимо посоветоваться с врачом. Указание на наличие риска симптомов отмены Не следует прекращать прием Апиксабан NOBEL®, не обсудив это сначала с врачом, так как риск образования кровяных сгустков может повыситься. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Необходимо обратиться к врачу за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

- гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата - клинически выраженное активное кровотечение - заболевание печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения - наличие очага поражения или состояния, связанного с выраженным риском массивного кровотечения, например язва ЖКТ в настоящем или недавнем прошлом, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровотечение, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития сосудов, сосудистая аневризма или патологические состояния крупных внутрипозвоночных или мозговых сосудов - одновременное применение с любым другим антикоагулянтом, например нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.), кроме случаев перехода на терапию апиксабаном или с апиксабана, когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или применения НФГ во время катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий - наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы - беременность - детский и подростковый возраст до 18 лет

Известны следующие побочные эффекты, которые возникают при приеме апиксабана для лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА Часто • Анемия • Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) • Кровоизлияние, гематома • Гипотензия (включая процедурную гипотензию) • Носовое кровотечение • Тошнота • Желудочно-кишечное кровотечение • Ректальное кровотечение, кровотечение из десен • Повышение глутамилтрансферазы • Ушиб Нечасто • Снижение количества тромбоцитов в крови (что может повлиять на свертываемость) • Гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия • Кровоизлияние в мозг • Кровоизлияние в брюшную полость • Кровохарканье • Геморроидальное кровотечение • Кровотечения в ротовой полости • Гематохезия • Нарушение функции печени, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы в крови, повышение билирубина в крови • Повышение аланинаминотрансферазы • Кожная сыпь • Алопеция • Аномальное вагинальное кровотечение, урогенитальное кровотечение • Кровотечение на месте нанесения травмы • Положительный результат на скрытую кровь • Посттравматическое кровотечение Редко • Кровотечение из дыхательных путей • Кровотечение • Забрюшинное кровотечение • Кровоизлияние в мышцы Очень редко - Многоформная эритема Неизвестно - Ангионевротический отек - Кожный васкулит • Известны следующие побочные эффекты апиксабана при приеме для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска • Часто • Анемия • Снижение количества тромбоцитов в крови (что может повлиять на свертываемость) • Кровоизлияние, гематома • Носовое кровотечение • Тошнота • Желудочно-кишечное кровотечение • Кровотечения в ротовой полости • Ректальное кровотечение, кровотечение из десен • Повышение глутамилтрансферазы • Повышение аланинаминотрансферазы • Кожная сыпь • Гематурия • Аномальное вагинальное кровотечение, урогенитальное кровотечение • Ушиб Нечасто • Гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия • Зуд • Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) • Гипотензия (включая процедурную гипотензию) • Кровохарканье • Геморроидальное кровотечение • Гематохезия • Нарушение функции печени, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы в крови, повышение билирубина в крови • Алопеция • Кровоизлияние в мышцы • Кровотечение на месте нанесения травмы • Положительный результат на скрытую кровь • Кровоизлияние после процедуры (включая гематому после процедуры, кровотечение из раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение в месте катетера), выделения из раны, кровотечение в месте разреза (включая гематому в месте разреза), кровотечение после операции • Посттравматическое кровотечение Редко • Кровоизлияние в мозг Неизвестно • Ангионевротический отек • Кровоизлияние в брюшную полость • Забрюшинное кровотечение • Многоформная эритема • Кожный васкулит Известны следующие побочные эффекты, которые возникают при приеме апиксабана для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Часто • Анемия • Кровоизлияние, гематома • Тошнота • Ушиб Нечасто • Тромбоцитопения • Зуд • Гипотензия (включая процедурную гипотензию) • Носовое кровотечение • Желудочно-кишечное кровотечение • Гематохезия • Нарушение функции печени, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы в крови, повышение билирубина в крови • Повышение глутамилтрансферазы • Повышение аланинаминотрансферазы • Гематурия • Аномальное вагинальное кровотечение, урогенитальное кровотечение • Кровоизлияние после процедуры (включая гематому после процедуры, кровотечение из раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение в месте катетера), выделения из раны, кровотечение в месте разреза (включая гематому в месте разреза), кровотечение после операции Редко • Гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия кровотечение в легких • Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) • Кровохарканье • Ректальное кровотечение, кровотечение из десен • Алопеция • Кровоизлияние в мышцы Неизвестно • Ангионевротический отек • Кровоизлияние в мозг • Кровоизлияние в брюшную полость • Кровотечение из дыхательных путей • Геморроидальное кровотечение • Кровотечения в ротовой полости • Забрюшинное кровотечение • Кожная сыпь • Многоформная эритема • Кожный васкулит • Кровотечение на месте нанесения травмы • Положительный результат на скрытую кровь • Посттравматическое кровотечение При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Необходимо немедленно сообщить врачу, при передозировке Апиксабан NOBEL®. При приеме Апиксабан NOBEL® в большей дозе, чем рекомендуется, увеличивается риск кровотечения.

Риск кровотечения Как и в случае с другими антикоагулянтами, за пациентами, принимающими Апиксабан NOBEL®, необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков кровотечения. При состояниях, связанных с высоким риском кровотечения, препарат рекомендуется применять с осторожностью. Прием Апиксабан NOBEL® в случае сильного кровотечения следует прекратить. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа анти-Ха-факторной активности с помощью калибровочного количественного анализа в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Существует препарат, способный нейтрализовать анти-Ха-факторную активность апиксабана. Специальные предупреждения Следует соблюдать особую осторожность при применении Апиксабан NOBEL® при заболевании «антифосфолипидным синдромом» (заболевание иммунной системы, при котором повышается риск образования кровяных тромбов). При необходимости проведения операции или процедуры, которые могут вызвать кровотечение, необходима консультация врача. Применение в педиатрии • Апиксабан NOBEL® не рекомендуется принимать детям и подросткам до 18 лет. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Апиксабан NOBEL® не продемонстрировал отрицательного влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами.

• Влияние Апиксабан NOBEL® на течение беременности неизвестно. Прием Апиксабан NOBEL® при беременности не следует. Неизвестно, проникает ли Апиксабан NOBEL® в женское грудное молоко. Перед тем как принимать этот препарат во время кормления грудью, проконсультируйтесь с врачом. Апиксабан NOBEL® содержит лактозу (вид сахара) и натрий При непереносимости некоторых сахаров, перед применением этого лекарственного препарата необходимо обратиться к врачу. 1 таблетка данного лекарственного препарата содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть, по существу, не содержит натрий

Ввиду высокого риска кровотечения сочетанное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременный прием Апиксабан NOBEL® с антитромбоцитарными препаратами увеличивает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или селективный ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН) или нестероидные противовоспалительные препараты НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту, необходимо проводить осторожно. После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с Апиксабан NOBEL® другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, однозначно требующими терапии одним или двумя антитромбоцитарными препаратами, перед сочетанием такой терапии с апиксабаном следует провести тщательную оценку соотношения потенциальной пользы и риска. В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией, добавление АСК повышает риск большого кровотечения на апиксабане с 1,8% в год до 3,4% в год, на варфарине с 2,7% в год до 4,6% в год. В данном клиническом исследовании одновременное использование двойной антиагрегантной терапии было ограничено (2,1%). В клиническом исследовании пациентов с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или перенесших ЧКВ с запланированным периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСK, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или антагониста витамина К - АВК) в течение 6 месяцев. У пациентов получавших апиксабан одновременный прием ACK увеличил риск возникновения больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) или клинически значимых нетяжелых кровотечений (КЗНК) с 16,4% в год до 33,1% в год. В клиническом исследовании с пациентами с высоким риском развития после острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий, характеризующихся множественными сопутствующими заболеваниями сердца и несердечно-сосудистыми заболеваниями, которые получили АСК или АСК совместно с клопидогрелом, отмечалось значительное увеличение риска кровотечения на апиксабане (5,13% в год), по сравнению с плацебо (2,04% в год). Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Накоплен довольно незначительный опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимающих апиксабан. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий или без таковой не изучались. В связи с этим, применение Апиксабан NOBEL® у пациентов этой группы не рекомендуется. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД), в том числе апиксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с положительным результатом трех анализов на антифосфолипидный синдром (анализы на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину типа I) лечение ПАПД может приводить к повышению частоты возникновения рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры Прием Апиксабан NOBEL® следует прекратить как минимум за 48 часов до выполнения плановой операции или инвазивной процедуры, связанной с умеренным или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Перед плановыми операциями или инвазивными процедурами с низким риском кровотечения прием Апиксабан NOBEL® следует прекратить не позднее, чем за 24 часа. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. После хирургического вмешательства или инвазивной процедуры прием Апиксабан NOBEL® следует возобновить как можно скорее при условии, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут соответствующий гемостаз. У пациентов, которым выполняют катетерную абляцию в связи с фибрилляцией предсердий, прерывать терапию Апиксабан NOBEL® не нужно. Временное прекращение терапии Прекращение приема антикоагулянтов, включая Апиксабан NOBEL®, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если антикоагулянтную терапию Апиксабан NOBEL® нужно приостановить по какой-либо причине, ее необходимо возобновить, как только это будет возможно. Спинальная и эпидуральная анестезия или пункция При применении нейроаксиальной анестезии (спинальной или эпидуральной анестезии) либо спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие антитромбоцитарные препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, находятся в группе риска развития эпидуральной или спинальной гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу. Риск этих явлений может возрастать при использовании после хирургического вмешательства постоянного эпидурального катетера или одновременного применения препаратов, влияющих на гемостаз. Постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры необходимо удалить не менее чем за 5 часов до приема первой дозы Апиксабан NOBEL® Риск кровотечения также возрастает при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. У пациентов необходимо тщательно выявлять признаки и симптомы неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических нарушений необходимы срочная постановка диагноза и лечение. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения апиксабана с постоянными интратекальными или эпидуральными катетерами отсутствует. Учитывая общие фармакокинетические свойства апиксабана, между приемом последней дозы и извлечением катетера, в случае такой необходимости, должно пройти 20–30 часов (т.е. 2-кратный период полувыведения), и как минимум одну дозу Апиксабан NOBEL® следует пропустить перед извлечением катетера. Следующую дозу Апиксабан NOBEL® можно применять не ранее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность. Пациенты с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой или пациенты, которым показан тромболизис или легочная эмболэктомия В связи с тем, что безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии с нестабильной гемодинамикой или у пациентов, которым может выполняться тромболизис или легочная эмболэктомия, не установлены, применение Апиксабан NOBEL® вместо нефракционированного гепарина в этих клинических ситуациях не рекомендовано. Пациенты с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием Эффективность и безопасность апиксабана при терапии ТГВ, терапии ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТО) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены. Пациенты с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием могут подвергаться высокому риску как венозной тромбоэмболии, так и кровотечению. Когда апиксабан рассматривается для лечения ТГВ или ТЭЛА у онкологических пациентов, должна быть получена тщательная оценка пользы и рисков. Пациенты с почечной недостаточностью В плазме крови у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) повышаются концентрации апиксабана, что может привести к увеличению риска кровотечения. Для профилактики ВТО при плановом эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава (пВТО), терапии ТГВ, терапии ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТО) апиксабан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) следует использовать с осторожностью. Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) и пациенты с уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в возрасте ≥ 80 лет или с массой тела ≤ 60 кг должны получать сниженную дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, применение препарата в этой группе пациентов не рекомендуется. Пациенты пожилого возраста По мере увеличения возраста риск кровотечения может возрастать. Одновременное применение Апиксабан NOBEL® и АСК пациентами пожилого возраста требует осторожности ввиду потенциально высокого риска кровотечения. Масса тела При низкой массе тела (< 60 кг) риск кровотечения может возрастать. Печеночная недостаточность Прием Апиксабан NOBEL® противопоказан пациентам с заболеванием печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени - класс А или В по шкале Чайлд-Пью. Пациенты с повышенной активностью ферментов печени (уровень АЛТ/АСТ более чем в 2 раза выше верхней границы нормы) или общим билирубином в 1,5 раза или более выше верхней границы нормы исключались из клинических исследований. В связи с этим в данной группе пациентов апиксабан следует применять с осторожностью. До начала приема Апиксабан NOBEL® необходимо провести исследование функции печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и P-гликопротеина (P-gp) Не рекомендуется применение Апиксабан NOBEL® у пациентов, получающих одновременно системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные препараты могут усиливать воздействие апиксабана в 2 раза или более в присутствии дополнительных факторов, которые также усиливают воздействие апиксабана (например, почечная недостаточность тяжелой степени). Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и P-gp Одновременное применение апиксабана с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным) может привести к снижению воздействия апиксабана приблизительно на 50 %. В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий при совместном применении апиксабана и сильных индукторов CYP3A4 и P-gp наблюдались снижение эффективности препарата и более высокий риск кровотечения по сравнению с монотерапией апиксабаном. К пациентам, получающим одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, относятся следующие рекомендации: -для профилактики ВТО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (пВТО), профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует применять с осторожностью; - для терапии ТГВ и ТЭЛА апиксабан применять не следует, поскольку его эффективность может быть снижена. Оперативное лечение переломов тазобедренного сустава Апиксабан не изучался в клинических исследованиях с участием пациентов, перенесших хирургические операции по поводу переломов тазобедренного сустава, и поэтому не прошел оценку эффективности и безопасности применения у таких пациентов. В связи с этим применение препарата не рекомендуется у этой группы пациентов. Параметры лабораторных анализов Как и ожидалось, механизм действия апиксабана сказывается на результатах анализов свертывания крови (например, протромбиновое время, МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Наблюдаемые изменения результатов этих анализов свертывания крови при ожидаемых терапевтических дозах апиксабана невелики и характеризуются высокой степенью вариабельности. Сведения о вспомогательных веществах Апиксабан NOBEL® содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, т.е. «без натрия». Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Ингибиторы CYP3A4 и P-gp Одновременный прием апиксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в сутки), сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводил к 2-кратному увеличению средней AUC апиксабана и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Не рекомендуется применение Апиксабан NOBEL® у пациентов, получающих одновременно системное применение сильных ингибиторов CYP3A4 и P-gp, таких как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Предполагается, что активные вещества, которые не считаются сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут в меньшей степени увеличивать концентрацию апиксабана в плазме. Не требуется коррекция дозы апиксабана при его совместном применении с другими препаратами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг один раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, вызывает повышение среднего значения AUC апиксабана в 1,4 раза и повышение среднего значения Cmax в 1,3 раза. Напроксен (однократная доза 500 мг), который является ингибитором P-gp, но не ингибирует CYP3A4, увеличивает средние значения AUC и Cmax в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Кларитромицин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки), ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,6 и 1,3 раза соответственно. Индукторы CYP3A4 и P-gp Одновременное применение апиксабана с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, вызывало снижение средних значений AUC и Cmax апиксабана на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. При сочетанном применении апиксабана с такими препаратами коррекция его дозы не требуется, однако у пациентов, получающих одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан для профилактики ВТО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА следует применять с осторожностью. Апиксабан не рекомендуется применять для терапии ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получающих одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС/СИОЗСН и НПВП В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано, кроме определенных случаев смены терапии антикоагулянтом, применения НФГ в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или применения НФГ во время катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий. После одновременного приема эноксапарина (однократная доза 40 мг) и апиксабана (однократная доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности антифактора Xa. При приеме апиксабана с АСК в дозе 325 мг один раз в сутки не отмечалось фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Апиксабан, применяемый совместно с клопидогрелом (75 мг один раз в день) или с комбинацией клопидогреля 75 мг и АСК 162 мг один раз в день, или с прасугрелом (60 мг с последующим приемом 10 мг один раз в день) в исследованиях фазы I не показал значимого увеличения основного времени кровотечения или дальнейшее ингибирование агрегации тромбоцитов по сравнению с введением антитромбоцитарных агентов без апиксабана. Повышение показателей свертываемости крови (протромбиновое время, МНО и АЧТВ) соответствовали результатам, полученным при использовании только апиксабана. Применение ингибитора P-gp напроксена (500 мг) привело к увеличению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Наблюдалось соответствующее повышение результатов анализов показателей свертываемости при приеме апиксабана. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антитромбоцитарными препаратами. Апиксабан NOBEL® следует осторожно применять вместе с СИОЗС/СИОЗСН, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), АСК и/или P2Y12 ингибиторами, так как эти лекарственные средства обычно увеличивают риск кровотечения. Опыт совместного применения препарата с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецептора GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими агентами ограничен. Так как такие агенты повышают риск кровотечения, совместное применение этих препаратов с Апиксабан NOBEL® не рекомендуется. Другая сопутствующая терапия При одновременном приеме апиксабана с атенололом или фамотидином не отмечалось каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Одновременное применение апиксабана в дозе 10 мг с атенололом в дозе 100 мг не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику апиксабана. После приема двух препаратов вместе средние значения AUC и Cmax для апиксабана были на 15 % и 18 % ниже, чем при приеме только апиксабана. Одновременный прием апиксабана в дозе 10 мг и фамотидина в дозе 40 мг не оказывал эффекта на значения AUC или Cmax апиксабана. Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты В исследованиях апиксабана in vitro не было выявлено ингибирующего действия на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 (50%-ый коэффициент ингибиции) > 45 мкМ) и был обнаружен слабый ингибирующий эффект в отношении активности CYP2C19 (ИК50 > 20 мкМ) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации в плазме, наблюдаемые у пациентов. Апиксабан не являлся индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкМ. Поэтому ожидается, что апиксабан не будет изменять метаболический клиренс совместно применяемых лекарственных препаратов, метаболизируемых этими ферментами. Апиксабан не ингибирует в значительной степени P-gp. В исследованиях, проведенных на здоровых людях, как описано ниже, апиксабан не оказал существенного влияния на фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола. Дигоксин При совместном приеме апиксабана (в дозе 20 мг один раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг один раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, значения AUC или Cmax дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P-gp. Напроксен Совместный прием однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (в дозе 500 мг), часто применяемого НПВП, не оказывал никакого эффекта на значения AUC или Cmax напроксена. Атенолол Совместный прием однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (в дозе 100 мг), часто применяемого бета-блокатора, не вызывал изменения фармакокинетики атенолола. Активированный уголь Прием активированного угля снижает воздействие апиксабана.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте!