Атгам® концентрат 50 мг/мл

Один миллилитр препарата содержит активное вещество – лиофилизированная фракция ATG и/или лиофилизированная фракция ATG - переработанная, 50.0 мг, вспомогательные вещества: глицин, натрия гидроксида 10 % раствор, кислоты хлороводородной 10 % раствор, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, бесцветный или с розовым или коричневатым оттенком. При хранении может образоваться небольшой зернистый или хлопьевидный осадок, не влияющий на активность.

• Отторжение аллотрансплантата почки Атгам® показан для лечения в случаях отторжения аллотрансплантата у пациентов, перенесших трансплантацию почки; при введении одновременно со стандартными методами терапии при отторжении трансплантата Атгам® повышает частоту успешного разрешения эпизода острого отторжения. • Апластическая анемия Атгам® показан для лечения апластической анемии средней и тяжелой степени у пациентов, которым не может быть проведена трансплантация костного мозга. Польза препарата Атгам® не была продемонстрирована у пациентов с апластической анемией, которые являются подходящими кандидатами для трансплантации костного мозга, у пациентов с апластической анемией на фоне злокачественного опухолевого заболевания, болезни накопления, миелофиброза, синдрома Фанкони или у пациентов, которые ранее получали миелотоксические препараты или проходили лучевую терапию.

Код ATХ L04AA03 Механизм действия В состав препарата Атгам входят антитела, которые связываются с широким спектром белков на поверхности лимфоцитов. Помимо этого, Атгам связывается с гранулоцитами, тромбоцитами, клетками костного мозга и клетками других типов. Механизм вызываемой препаратом Атгам иммунодепрессии не установлен. Опубликованные данные свидетельствуют, что в основе механизма действия препарата лежит элиминация циркулирующих лимфоцитов, при этом в наибольшей степени сокращается число T-лимфоцитов. Элиминация лимфоцитов может быть обусловлена комплементзависимым лизисом и (или) активационно-индуцированным апоптозом. Кроме того, иммунодепрессия может быть опосредована связыванием антител с лимфоцитами, что приводит к частичной активации и индукции анергии Т-лимфоцитов. Механизм лекарственного действия препарата Атгам при апластической анемии объясняется его иммунодепрессивным действием. Кроме того, Атгам непосредственно стимулирует рост гемопоэтических стволовых клеток и секрецию гемопоэтических факторов роста, таких как интерлейкин-3 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Клинические исследования Исследования, проведенные в США Эффективность препарата Атгам для лечения острого отторжения аллотрансплантата почки оценивалась в ходе трех разных режимов терапии: в качестве замены стандартной терапии, вместе со стандартной терапией в момент диагностики первого эпизода отторжения трансплантата и вместе со стандартной терапией при эпизодах отторжения, устойчивых к стероидам. Рандомизированное контролируемое исследование применения препарата Атгам в качестве замены стандартной терапии для лечения первого острого эпизода отторжения проводилось в одном центре трансплантации у реципиентов живых родственных почечных аллотрансплантатов. Было исследовано 22 пациента, по 11 в каждой из двух групп терапии [Атгам в сравнении со стандартной терапией (болюсные дозы Solu-Medrol®)]. Пациенты, рандомизированные в группу препарата Атгам, получили 14–21 дозу препарата Атгам, начиная со дня, в который было диагностировано отторжение трансплантата. Препарат Атгам вводили ежедневно в соответствии с режимом «доза в соответствии с уровнем клеток, образующих розетки», в результате чего средняя суточная доза составляла приблизительно 15 мг/кг. Пациенты, рандомизированные в группу контроля, получали Solu-Medrol® в дозе 15 мг/кг, начиная со дня, когда было диагностировано отторжение трансплантата, либо ежедневно, либо через день в объеме от 3 до 7 доз, для получения в общей сложности 5000 мг препарата за эпизод отторжения трансплантата. В этом исследовании эффективность препарата Атгам была сравнима с эффективностью стандартной терапии при остром отторжении аллотрансплантата. У всех 11 пациентов, получавших Атгам, наблюдалось разрешение первого эпизода отторжения трансплантата, по сравнению с 10 из 11 пациентов в группе контроля. Через год функциональная выживаемость трансплантата составила 91 % в группе препарата Атгам (10/11) и 64 % в группе контроля (7/11). Выживаемость пациентов в двух группах терапии была аналогична (11/11 в группе препарата Атгам в сравнении с 10/11 в группе контроля). Эффект препарата Атгам при введении в сочетании со стандартной терапией во время диагностики первого эпизода отторжения изучался в рамках двух различных протоколах на пациентах с отторжением почечных аллотрансплантатов от трупных доноров и живых родственников. Результаты этих исследований демонстрируют эффективность введения препарата Атгам дополнительно к стандартной терапии для лечения первого эпизода отторжения трансплантата у получателей аллотрансплантатов почки. В исследовании 1, рандомизированном контролируемом исследовании в двух исследовательских центрах препарата Атгам для лечения острого отторжения аллотрансплантатов почки от мертвых доноров, в результате добавления к стандартной терапии отторжения (метилпреднизолона натрия сукцинат) препарата Атгам частота разрешения первого эпизода острого отторжения возросла, что являлось статистически значимым (p < 0,01). У пациентов, получавших Атгам, коэффициент разрешения случаев отторжения трансплантата составил 80 % (36/45) по сравнению с 54 % (25/46) в группе контроля. Отмечалось статистически значимое улучшение функциональной выживаемости трансплантата в пользу группы, получавшей Атгам (p < 0,01), а также статистически значимый стероидсберегающий эффект во время первого эпизода отторжения среди пациентов в группе препарата Атгам. Разницы между уровнем выживаемости пациентов в двух группах терапии не отмечалось. Исследование 2 представляло собой рандомизированное контролируемое исследование, проводимое в пяти разных центрах трансплантации. В этом исследовании в результате добавления препарата Атгам к стандартной терапии отторжения трансплантата (болюсные дозы Solu-Medrol®) для лечения острого отторжения у получателей трансплантатов почки от живого донора увеличилась частота разрешения случаев отторжения и улучшилась функциональная выживаемость трансплантата. Поскольку размер выборки был невелик, статистической значимости разницы в функциональной выживаемости трансплантата между группами препарата Атгам и контроля достигнуто не было. Незначительная статистическая значимость была продемонстрирована в частоте устранения отторжения в экономии внутривенных стероидов среди пациентов, получавших препарат Атгам (p = 0,10 и p = 0,07). Уровни выживаемости пациентов были схожими в обеих группах терапии. Результаты рандомизированных контролируемых исследований на пациентах с первыми эпизодами острого отторжения аллотрансплантата, не поддающимися лечению традиционной стероидной терапией, продемонстрировали, что Атгам при совместном применении со стандартной терапией обеспечивает более высокую эффективность по сравнению с применением только стандартной терапии. В ходе одного исследования изучались два различных режима введения препарата Атгам: немедленная и отложенная терапия. Пациенты были зачислены в исследование при первом эпизоде отторжения трансплантата и рандомизированы в три группы терапии: контроль (без препарата Атгам), немедленное введение препарата Атгам и отложенное введение препарата Атгам. Пациенты во всех трех группах терапии получали стандартную терапию по поводу отторжения трансплантата в форме болюсных доз Solu-Medrol® 15 мг/кг/сут. в/в, а пациенты в двух группах препарата Атгам получали препарат Атгам дополнительно к Solu-Medrol®. Введение препарата Атгам в группе немедленной терапии препаратом Атгам было начато с момента диагностирования отторжения трансплантата (наряду со стандартной терапией). Введение препарата Атгам в группе отложенной терапии препаратом Атгам было начато на 4-й день отторжения трансплантата (после первых трех доз Solu-Medrol®). Пациенты в обеих группах терапии получили 10–21 дозу препарата Атгам. Результаты по исходу первого отторжения и функциональной выживаемости трансплантата были в пользу двух групп препарата Атгам (и в особенности группы, получавшей немедленную терапию препаратом Атгам). Улучшение функциональной выживаемости трансплантата было статистически значимым (p = 0,05). Отмечалось статистически значимое отличие в уровне выживаемости пациентов в пользу групп, получавших Атгам (p = 0,02). Эффективность препарата Атгам для купирования острого отторжения почечного аллотрансплантата была продемонстрирована и в других контролируемых исследованиях, проведенных в различных медицинских центрах. В этих исследованиях Атгам вводили в момент диагностирования первого эпизода отторжения трансплантата в дозе 10–15 мг/кг в сутки в течение 14–15 дней, после чего проводилась альтернирующая терапия в количестве 21 дозы за 28 дней. Апластическая анемия Применение препарата Атгам для лечения апластической анемии средней или тяжелой степени у пациентов, которым не может быть проведена трансплантация костного мозга, основано на данных трех контролируемых исследований. Эффективность терапии препаратом Атгам в описанных ниже исследованиях оценивалась по гематологическому ответу и уровню выживаемости (таблица 3). 10–20 мг/кг/сут. в течение 8–14 дней Исследование 1 В рандомизированном контролируемом исследовании принял участие 41 пациент с умеренной или тяжелой степени апластической анемией в возрасте от 6 до 69 лет, ни один среди которых не являлся кандидатом на пересадку костного мозга. Задачей исследования было определение эффективности препарата Атгам в качестве единственного средства для восстановления гематопоэза у пациентов с умеренной или тяжелой апластической анемией. Двадцать один (n = 21) пациент в группе терапии препарата Атгам получал 20 мг/кг/сут. в течение 8 дней, при этом пациенты в группе контроля (n = 20) проходили наблюдение в течение 3 месяцев. Все пациенты получали преднизон перорально (40 мг/м2/сут.), начиная со дня 8, с постепенным снижением дозы в течение 1–2 недель. Через 3 месяца после зачисления в исследование 11 пациентов в группе поддерживающей терапии без видимых улучшений стали отвечать критериям и были переведены в группу для получения препарата Атгам. Эффективность оценивалась как стойкое улучшение количественных показателей периферической крови в течение 3 месяцев с момента включения в исследование. Статистически существенная (p < 0,01) разница наблюдалась между двумя группами терапии по показателям гематологического улучшения по оценке исследователя. Реакция наблюдалась у 11 из 21 (52 %) пациента в группе препарата Атгам, по сравнению с отсутствием пациентов с ответом (0 из 20) в группе контроля. У шести из 11 переведенных из группы контроля пациентов отмечались улучшения через 3 месяца терапии. В целом, у 17 (53 %) из 32 пациентов в группе препарата Атгам и в контрольной группе, переведенных в группу препарата Атгам, наблюдалось улучшение гематологических показателей. Расчетный уровень выживаемости в течение 1 года составил 62 % для всех 32 пациентов, получавших Атгам. Уровень выживаемости в течение 2 лет среди ответивших на лечение препаратом Атгам пациентов составил 100 % [17 из 32 пациентов (53 %) по сравнению с 14 % для пациентов без ответа на лечение]. У всех пациентов, получавших Атгам, наблюдалась лихорадка, озноб и эритематозная или уртикарная сыпь. Количество тромбоцитов при инфузии препарата Атгам снизилось, в связи с чем потребовалась ежедневная трансфузия тромбоцитов. У всех пациентов отмечалась сывороточная болезнь в период с 6 по 18 день после начала инфузии препарата Атгам, которая хорошо купировалась стандартными средствами терапии. У трех пациентов наблюдалась преходящая артериальная гипотензия. Исследование 2 Рандомизированное двойное слепое, плацебо-проспективное контролируемое исследование было проведено для сравнения безопасности и эффективности препарата Атгам и иммунодепрессивной терапии андрогенным препаратом (оксиметолон; OКСИ) с комбинацией препаратом Атгам, андрогенным препаратом (OКСИ) и инфузии человеческому лейкоцитарному антигену (HLA) несовместимого костного мозга пациентам с тяжелой апластической анемией, которые не являлись кандидатами на трансплантацию костного мозга. Распределение по группам лечения основывалось на наличии несовместимых доноров костного мозга. Лечение получали 42 пациента в возрасте от 1 до 69 лет. Восемнадцать пациентов получали Атгам в дозе 16 мг/кг/сут. в количестве 10 доз с сопутствующей терапией андрогенными препаратами (ОКСИ) в дозе 3 мг/кг/сут. как минимум в течение 3 месяцев, а 24 пациента получили инфузию костного мозга от донора, не подходящего по HLA, через 48 часов после завершения терапии препаратом Атгам. Через 3 месяца после начала участия в исследовании у 51 % пациентов с заболеванием неизвестной этиологии (21 из 41 пациента, подлежащего оценке, из обеих групп), по оценке исследователя, отмечалось улучшение требований к проведению инфузии и количественных показателей периферической крови. Уровень гематологического ответа (полный/умеренный, по оценке спонсора) через 3 месяца в группе препарата Атгам и андрогенных препаратов составил 44 % по сравнению с 43 % в группе, получавшей Атгам, андрогенные препараты и инфузию костного мозга. В группе больных, получивших несовместимые инфузии костного мозга, была лучше оценена 1-летняя выживаемость, хотя разница между этими оценками не была статистически значимой (p = 0,14); 83 % через 12 месяцев в группе, получавшей инфузию костного мозга по сравнению с 59 % в группе, получавшей только препаратом Атгам и андрогенное ЛС. Расчетный уровень выживаемости в течение 1 года для обеих групп составил 73 %. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями были сыпь, лихорадка, артралгии, озноб, головная боль, миалгия и зуд. Объединенный анализ данных из исследований 1 и 2 показал общий расчетный уровень выживаемости в течение 1 года на уровне 69 % у пациентов, получавших Атгам. Исследование 3 В общей сложности 53 пациента (в возрасте от 3 до 76 лет) приняли участие в этом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, чтобы определить, увеличивают ли андрогенные препараты эффективность препарата Атгам в обеспечении благоприятной частоты гематологического ответа у пациентов с апластической анемией средней и тяжелой степени. Все пациенты прошли лечение препаратом Атгам в дозе 20 мг/кг/сут. в/в в течение 8 дней и были рандомизированы для перорального получения андрогенного препарата (оксиметолона в дозе 4 мг/кг/сут. или флуоксиместерона в дозе 25 мг/м2/сут.) (n = 26) или соответствующего плацебо (n = 27). Обе группы получали преднизон перорально (40 мг/м2/сут.), начиная с дня 8; доза была снижена, а затем применение было прекращено через 1–2 недели. Для целей сравнения результатов лечения была включена группа пациентов контроля из предыдущих исследований (n = 68; от 1 до 72 лет), которые получали Атгам (20 мг/кг/сут. в/в в течение 8 дней) без андрогенных препаратов. Доля пациентов, у которых наблюдался полный или частичный ответ через 6 месяцев, составила 42 % в группе, получавшей Атгам с андрогенными препаратами, 44 % в группе, получавшей Атгам с плацебо, и 51 % среди пациентов из предыдущих групп контроля. Разница в ответе на лечение не была значимой (p > 0,9). Показатель выживаемости через 2 года в двух группах был сопоставимым у пациентов с апластической анемией тяжелой степени: 55 % в группе, получавшей Атгам с андрогенными препаратами, по сравнению с 50 % в группе, получавшей Атгам с плацебо (p = 0,65), и 56 % среди пациентов из предыдущих групп контроля. Показатель выживаемости через два года среди пациентов с апластической анемией средней степени в группе, получавшей Атгам с андрогенными препаратами, составил 63 % по сравнению со 100 % в группе, получавшей Атгам с плацебо, и 72 % среди пациентов из предыдущих групп контроля, которые получали только Атгам. Нежелательные реакции в обеих группах были сравнимыми и включали в себя сыпь, озноб, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и боль в суставах во время инфузии препарата Атгам, а также у всех пациентов отмечались симптомы сывороточной болезни. У пяти пациентов наблюдалась бессимптомная синусовая брадикардия, а шести пациентам понадобилось проведение гипотензивной терапии. Уровень аланинаминотрансферазы или щелочной фосфатазы у 7 пациентов, получавших Атгам с андрогенными препаратами, и у девяти пациентов, получавших Атгам с плацебо, более чем в 2 раза превысил верхние границы нормы. Таблица 3.Основные исследования препарата Атгам для лечения апластической анемии Исследование — Атгам + препарат сравнения или другой метод терапии — Количество пациентов — Частота ответа, % (конечная точка)* — P-значение — Уровень выживаемости, % (временная точка) — P-значение (или ДИ 95 %) 10–20 мг/кг/сут. в течение 8–14 дней Исследование 1 — Атгам — 21 — 47††/ 52§§ (3 мес.) — < 0,01††/< 0,01§§ — 62§ (12 мес.) — НП Контроль — 20 — 6††/ 0§§ (3 мес.) Исследование 2 — Атгам + инфузия костного мозга — 24 — 43 (3 мес.) — Не сообщалось — 83 (12 мес.) — = 0,14 Атгам — 18 — 44 (3 мес.) — 59 (12 мес.) Исследование 3 — Атгам + андрогенный препарат — 26 — 42 (6 мес.) — > 0,9 — 55** (24 мес.) — = 0,65 Атгам + плацебо — 27 — 44 (6 мес.) — 50** (24 мес.) Атгам, пациенты из групп контроля предыдущих исследований — 68 — 51 (6 мес.) — НП — 56 (24 мес.) *Гематологический ответ в разных исследованиях определялся по-разному. †† Оценка ответа спонсором. §§ Оценка ответа исследователем. § Эта оценка выживаемости включает 21 пациента, рандомизированного для получения препарата Атгам, а также еще 11 пациентов, которые были переведены из группы контроля. **Только пациенты с апластической анемией тяжелой степени.

Режим дозирования Отторжение аллотрансплантата почки Рекомендуемая доза составляет 10 –15 мг/кг в сутки внутривенно в течение 14 дней. Может быть назначена дополнительная терапия через день, всего до 21 дозы. Апластическая анемия (средней и тяжелой степени) Рекомендуемая доза составляет 10–20 мг/кг в сутки внутривенно в течение 8–14 дней. Может быть назначена дополнительная терапия через день, всего до 21 дозы. Метод и путь введения Атгам® предназначен исключительно для внутривенного введения. Препарат Атгам® необходимо применять с иммунодепрессантами. Приготовление раствора • Следует визуально проверять парентеральные формы лекарственного препарата на наличие взвешенных частиц и изменение цвета перед введением всякий раз, когда это позволяет раствор и контейнер. Однако, поскольку Атгам® является гамма-глобулиновым препаратом, он может представлять собой прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, бесцветный или с розовым или коричневатым оттенком, а также при хранении может образоваться небольшой зернистый или хлопьевидный осадок. Атгам® не следует встряхивать (как до, так и после разведения), поскольку возможно образование большого количества пены и (или) денатурация белка. • Атгам® следует развести для внутривенной инфузии в перевернутом флаконе/пакете со стерильным растворителем таким образом, чтобы неразведенный препарат Атгам® не вступал в контакт с находящимся внутри воздухом. Общую суточную дозу препарата Атгам® добавляют в стерильный растворитель (см. подраздел «Совместимость и стабильность»). Не следует превышать концентрацию препарата Атгам® 4 мг/мл. Аккуратно вращайте или встряхивайте разбавленный раствор для тщательного перемешивания. Введение Перед инфузионным введением оставьте разбавленный раствор препарата Атгам® отстояться до достижения комнатной температуры. Атгам® вводят соответствующим образом в сосудистый анастомоз, артериовенозную фистулу или центральную вену с высокой скоростью кровотока через встроенный фильтр (не предоставляется) с диаметром пор от 0,2 до 1,0 микрон. При проведении всех инфузий препарата Атгам® следует использовать встроенный фильтр (не предоставляется) для предотвращения введения нерастворимых компонентов, которые могут образовываться в препарате. Препарат вводят в вену с высокой скоростью кровотока для сведения к минимуму возможности развития флебита и тромбоза. Продолжительность введения препарата Атгам® должна составлять не менее 4 часов. Необходимо наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов анафилаксии как во время инфузии, так и на протяжении не менее 24 часов после инфузии (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае». Совместимость и стабильность • Было показано, что после разбавления Атгам® физически и химически стабилен до 24 часов при концентрациях до 4 мг на 1 мл в следующих разбавителях: 0,9% хлорида натрия для инъекций, 5% декстрозы и 0,225% хлорида натрия для инъекций и 5 % декстрозы и 0,45% хлорида натрия для инъекций. • Не следует разводить Атгам® в растворе декстрозы для инъекций поскольку низкая концентрация соли может привести к образованию осадка. Не следует применять растворы для инфузии с высокой кислотностью, поскольку со временем они могут способствовать развитию физической нестабильности. • Разведенный Атгам® следует хранить при комнатной температуре. Разведенный раствор следует ввести в течение 24 часов (включая время проведения инфузии). Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии каких-либо вопросов по применению этого лекарственного средства проконсультируйтесь со своим врачом или медсестрой.

Атгам® не следует вводить пациентам, у которых ранее наблюдалась анафилактическая реакция во время введения препарата Атгам® или другого препарата лошадиного гамма-глобулина (cм. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении).

Наиболее клинически значимыми нежелательными реакциями являются анафилаксия, инфекция, тромбоцитопения, лейкопения, артралгия, отек, брадикардия и отклонения от нормы биохимических показателей функции печени и почек. Опыт применения препарата в клинических исследованиях Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата, и они могут не отражать показатели частоты, наблюдаемые в клинической практике. Безопасность препарата Атгам® оценивалась в исследованиях при участии 367 пациентов с отторжением аллотрансплантата почки и 109 пациентов, у которых была диагностирована апластическая анемия. Пациенты с отторжением аллотрансплантата почки и пациенты с апластической анемией получали аналогичный режим дозирования; эти данные были объединены для получения значений частоты развития нежелательных явлений, перечисленных в таблицах 1 и 2 ниже. Самыми распространенными нежелательными реакциями (зарегистрированными более чем у 10 % пациентов) являются пирексия, озноб, сыпь, тромбоцитопения, лейкопения и артралгия. Таблица 1.Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 1 % пациентов, которые получали препарат Атгам® Нежелательная реакцияа, б — Атгам® Частота возникновения (%) (N = 476) Пирексия — 39,5 Озноб — 26,5 Сыпь — 25,6 Тромбоцитопения — 21,6 Лейкопения — 17,9 Артралгия — 17,2 Крапивница — 9,2 Головная боль — 5,3 Зуд — 4,6 Тошнота — 4,2 Инфекция — 3,4 Рвота — 3,4 Тромбофлебит — 3,2 Гипертензия — 2,9 Гипотензия — 2,9 Диарея — 2,9 Боль в верхней части живота — 2,7 Боль в грудной клетке — 2,7 Боль в месте инфузии — 2,1 Отек — 2,1 Брадикардия — 1,5 Боль в спине — 1,5 Лимфаденопатия — 1,3 Тромбоз артериовенозной фистулы — 1,3 Головокружение — 1,1 Одышка — 1,1 Тахикардия — 1,1 Отклонение от нормы биохимических показателей функции печени — 1,0 а Процентные отношения — явления любой причинной обусловленности, возникшие после начала лечения. б Предпочтительные термины Медицинского словаря терминологии для регуляторной деятельности (MedDRA). Таблица 2.Нежелательные реакции, зарегистрированные у < 1 % пациентов, которые получали препарат Атгам® Нежелательная реакцияа, б — Атгам® Частота возникновения (%) (N = 476) Судороги — 0,8 Плевральный выпот — 0,8 Ночная потливость — 0,8 Сывороточная болезнь — 0,6 Гипергликемия — 0,6 Стоматит — 0,6 Отклонение от нормы биохимических показателей функции почек — 0,6 Простой герпес — 0,4 Тревожное возбуждение — 0,4 Икота — 0,4 Протеинурия — 0,4 Астения — 0,4 Недомогание — 0,4 Расхождение раны — 0,4 Анафилактическая реакция — 0,2 Энцефалит — 0,2 Парестезия — 0,2 Тромбоз почечной артерии — 0,2 Окклюзия подвздошной вены — 0,2 Ларингоспазм — 0,2 Отек легких — 0,2 Аллергический дерматит — 0,2 Периорбитальный отек — 0,2 Токсический эпидермальный некролиз — 0,2 а Процентные отношения — явления любой причинной обусловленности, возникшие после начала лечения. б Предпочтительные термины Медицинского словаря терминологии для регуляторной деятельности (MedDRA). Опыт пострегистрационного применения препарата Во время пострегистрационного применения препарата Атгам® наблюдались нижеперечисленные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно из популяции неопределенной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата. Инфекции и инвазии: сепсис, вирусный гепатит, локализованная инфекция, системная инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, гранулоцитопения, гемолиз, гемолитическая анемия, нейтропения, панцитопения. Психические расстройства: спутанность сознания, дезориентация. Нарушения со стороны нервной системы: дискинезия, обморок, тремор. Нарушения со стороны сердца: застойная сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен, васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ, кашель, носовое кровотечение, боль в ротоглотке. Желудочно-кишечные нарушения: боль в животе, кровотечение в ЖКТ, перфорация ЖКТ, боль в ротовой полости. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: боль в боку, ригидность мышц, миалгия, боль в конечностях. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная гипертрофия, разрыв почки, острая почечная недостаточность. Врожденные, семейные и генетические нарушения: аплазия. Общие нарушения и реакции в месте введения: эритема в месте инфузии, отек в месте инфузии, боль. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Ожидается, что максимально переносимая доза препарата Атгам® в виде стерильного раствора будет отличаться у разных пациентов в связи с биологическим происхождением препарата. Наивысшая известная разовая суточная доза препарата, полученная пациентом после аллотрансплантации почки, составила 7000 мг и вводилась в концентрации приблизительно 10 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, что в семь раз превышает рекомендуемую общую дозу и концентрацию раствора для инфузии. Введение препарата Атгам® данному пациенту не сопровождалось какими-либо признаками острой интоксикации или развитием поздних осложнений. Максимальная терапевтическая доза препарата Атгам® не установлена, поэтому точного определения передозировки для препарата не существует. Некоторые пациенты после аллотрансплантации почки получали до 50 доз препарата в течение 4 месяцев, а некоторые получали 28-дневные курсы из 21 дозы, за которыми следовали еще до 3 курсов, требовавшихся для лечения острого отторжения. Количество случаев токсических проявлений ни при одной из использованных схем не увеличивалось, однако рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов.

Анафилаксия При применении препарата Атгам® сообщалось о случаях анафилаксии. Анафилаксия может угрожать жизни. В случае развития анафилаксии применение препарата Атгам® следует прекратить. Генерализованная сыпь, тахикардия, одышка и артериальная гипотензия могут быть признаками анафилактической реакции. Кожные тесты Для выявления лиц с наибольшим риском развития системных анафилактических реакций среди потенциальных реципиентов настоятельно рекомендуется проведение кожных тестов до начала лечения. Обратитесь к аллергологу, чтобы провести накожный тест (проба с накалыванием) и внутрикожный тест, а также получить интерпретацию результатов. Положительный результат кожного текста с использованием препарата Атгам® свидетельствует о клинически подтвержденной гиперчувствительности к препарату и высоком риске развития системной аллергической реакции (в том числе анафилаксии) при его внутривенном введении. В случае положительного результата кожного теста необходимо серьезно рассмотреть возможность альтернативного лечения. Прогностическая ценность этого теста не доказана клинически, и аллергические реакции, такие как анафилаксия, встречались и у пациентов с отрицательными результатами кожных тестов. Важно отметить, что кожный тест не позволяет предопределить риск развития отсроченных реакций гиперчувствительности, например сывороточной болезни. Наблюдение на предмет развития анафилаксии и ее лечение Препарат Атгам® необходимо вводить в медицинском учреждении в присутствии врача, имеющего опыт лечения угрожающих жизни аллергических реакций. Необходимо наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов анафилаксии как во время инфузии, так и на протяжении не менее 24 часов после инфузии препарата Атгам®. На случай возникновения симптомов острой аллергической реакции для ее лечения необходимо иметь эпинефрин и оборудование для реанимации. Синдром высвобождения цитокинов При использовании препарата Атгам® отмечались случаи развития синдрома высвобождения цитокинов. Синдром высвобождения цитокинов может привести к летальному исходу. Клинические признаки могут включать лихорадку, озноб, головную боль, боль в грудной клетке, гипотензию, одышку, тахипноэ и отек. Необходимо наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов синдрома высвобождения цитокинов и назначать лечение согласно соответствующим клиническим рекомендациям. Инфузионные реакции При использовании препарата Атгам® отмечались случаи развития тяжелых инфузионных реакций. Клинические признаки инфузионных реакций включают генерализованную сыпь, тахикардию, одышку и гипертензию. Необходимо наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов инфузионных реакций и назначать лечение согласно применимым клиническим рекомендациям. Сывороточная болезнь Сывороточная болезнь — это отсроченная реакция гиперчувствительности/иммунная реакция. Сообщалось о развитии симптомов сывороточной болезни, в том числе о сыпи, артралгии, пирексии, ознобе и боли. Необходимо наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов сывороточной болезни и назначать лечение согласно применимым клиническим рекомендациям. Передающиеся возбудители инфекции Поскольку в состав препарата Атгам® входят компоненты крови лошади и человека, с его применением связан риск наличия передающихся возбудителей инфекции, например вирусов и возбудителя болезни Крейтцфельдта - Якоба (БКЯ). Кроме того, возможна передача неизвестных или новых вирусов или других патогенов. Инфекции Поскольку Атгам® обладает иммунодепрессивным действием, сообщалось о развитии оппортунистических инфекций (вирусных, бактериальных и грибковых). Также сообщалось о случаях сепсиса. Существует высокий риск реактивации вирусов (например, цитомегаловируса (ЦМВ, CMV), инфекции, вызванной вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ, EBV), вируса простого герпеса). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет развития сопутствующих инфекций. Вакцинация Введение живых вакцин пациентам до, во время или после введения препарата Атгам® не допускается. Совместное введение препарата Атгам® с живыми вакцинами сопряжено с риском неконтролируемой репликации вируса в организме пациента с ослабленным иммунитетом. Информации для полного определения степени риска или периода существования риска недостаточно. Вводимые живые вакцины могут влиять на терапию препаратом Атгам®. Тромбоцитопения и нейтропения При использовании препарата Атгам® отмечались случаи развития тромбоцитопении и нейтропении. В случае возникновения тромбоцитопении необходимо провести переливание тромбоцитов для поддержания их количества на клинически приемлемом уровне. Необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Атгам® в случае развития тяжелой или некупируемой тромбоцитопении или нейтропении. Определение биохимических параметров функции печени и почек У получавших Атгам® пациентов с апластической анемией и другими гематологическими патологиями наблюдались отклонения от нормы биохимических показателей по результатам оценки функции печени (сывороточная глутаминоксалоуксусная трансаминаза (АЛТ), сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (АСТ), щелочная фосфатаза) и почек (сывороточный креатинин). Необходимо проводить оценку функций печени и почек согласно клиническим показаниям и назначать лечение согласно применимым клиническим рекомендациям. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Опыт применения препарата у детей ограничен. Атгам® безопасно вводили в дозах, сопоставимых с дозами для взрослых, небольшой выборке пациентов детского возраста, получивших аллотрансплантат почки, а также детям с апластической анемией. Пациенты пожилого возраста Опыт клинического применения у ограниченного числа пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не выявил отличий в ответе на терапию между пациентами пожилого и молодого возраста. Подбирать дозу препарата пожилым пациентам следует с осторожностью, и лечение обычно необходимо начинать с минимальной дозы в связи с более высокой частотой у таких пациентов нарушения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или применения других лекарственных препаратов в этой возрастной категории. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследований о влиянии и способности управлять автотранспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Препарат Атгам® оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая возможность возникновения нежелательных реакций (например, головокружения, судорог, спутанности сознания, обморока), следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Краткие сведения о рисках Надлежащих и строго контролируемых исследований применения препарата у беременных женщин не проводилось. Данные о применении препарата Атгам® беременными женщинами ограничены. Неизвестно также, может ли Атгам® приводить к повреждению плода при введении препарата беременной женщине или влиять на репродуктивную функцию. Исход беременности определить невозможно. Применение препарата Атгам® во время беременности разрешается только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Согласно оценкам фоновый уровень риска возникновения тяжелых врожденных пороков развития или выкидыша для указанной группы пациентов неизвестен. Любая беременность связана с фоновым риском возникновения врожденных пороков развития, выкидыша или другого нежелательного исхода. В США в общей популяции пациентов расчетный фоновый уровень риска возникновения тяжелых врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Способность препарата Атгам® проникать в женское грудное молоко не установлена. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются в женское грудное молоко, а также в связи с потенциальным риском развития серьезных побочных реакций на Атгам® у новорожденных и младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении кормления грудью либо прекращении приема препарата, принимая во внимание важность этого лекарственного препарата для матери. Данные В исследованиях на животных в молоке лактирующих яванских макак однократная доза препарата Атгам® до 40 мг/кг не обнаруживалась ниже предела количественного определения. Контрацепция Женщины Неизвестно, может ли Атгам® навредить плоду в случае применения препарата беременными женщинами. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции при применении препарата Атгам®, а также в течение не менее 10 недель после прекращения терапии. Мужчины Мужчинам, у которых есть партнерша, способная к деторождению, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции при применении препарата Атгам®, а также в течение не менее 10 недель после прекращения терапии.

Потенциальное фармакодинамическое взаимодействие возможно при применении препарата Атгам® совместно с кортикостероидами и другими иммунодепрессантами, при применении которых наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям, поскольку они подавляют иммунную систему. Степень тяжести таких инфекций, как септицемия, может быть непонятна, а их клинические проявления могут быть нетипичны. Необходимо наблюдать пациентов, получающих Атгам® и иммунодепрессанты, например кортикостероиды, при снижении дозы кортикостероидов или других иммунодепрессантов, поскольку такое изменение дозы может привести к замедленной иммунодепрессии и проявлению ранее скрытых реакций на Атгам®.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Хранить ампулу во внешней картонной упаковке для защиты от света. Препарат, разведённый до концентраций 1 мг/мл, 2 мг/мл или 4 мг/мл 0,9 % физиологическим раствором, 5 % раствором декстрозы в 0,225 % физиологическом растворе или 5 % раствором декстрозы в 0,45 % физиологическом растворе химически и физически устойчив при комнатной температуре в течение 24 ч. Хранить в недоступном для детей месте!