Бавенсио® концентрат 20 мг/мл

Один флакон содержит активное вещество - авелумаб, 200.0 мг, вспомогательные вещества: D-маннитол, кислота уксусная ледяная, полисорбат 20, натрия гидроксид, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса От бесцветного до желтоватого цвета прозрачная жидкость.

• Монотерапия у взрослых пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ) • Поддерживающая монотерапия первой линии у взрослых пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой (УК), без прогрессирования после химиотерапии на основе препаратов платины • В первой линии терапии при распространенном почечно-клеточном раке (ПКР) у взрослых в комбинации с акситинибом

Код ATХ L01FF04 Механизм действия Авелумаб – человеческий иммуноглобулин G1 (IgG1), моноклональное антитело, направленное против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами (NK) прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ). Клиническая эффективность и безопасность Карцинома из клеток Меркеля (исследование EMR100070-003) Эффективность и безопасность авелумаба были изучены в ходе несравнительного многоцентрового исследования EMR100070-003 в двух частях. Часть A представляла собой исследование, проведенное с участием пациентов с гистологически подтвержденной метастатической карциномой из клеток Меркеля (МКМ), чье заболевание прогрессировало до или после химиотерапии, назначенной при наличии отдаленных метастазов, с ожидаемой продолжительностью жизни более 3 месяцев. Часть B включала пациентов с гистологически подтвержденной МКМ, не получавших лекарственную терапию в условиях метастазирования. Пациенты, имеющие следующие состояния в активной фазе или в истории болезни, были исключены из исследований: активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС); аутоиммунное заболевание в активной стадии или в истории болезни; наличие других злокачественных новообразований за последние 5 лет; трансплантация органов; состояния, требующие терапевтического подавления иммунитета или активная инфекция ВИЧ, гепатитом В или С. Пациенты получали авелумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты с прогрессированием заболевания по данным обследования, но не связанным со значительным клиническим ухудшением, определяемым как отсутствие новых или ухудшение имеющихся симптомов, отсутствие изменений в состоянии работоспособности в течение более двух недель и отсутствие необходимости в спасательной терапии, могут продолжить лечение. Оценка ответа опухоли проводилась каждые 6 недель, согласно оценке «Independent Endpoint Review Committee» (IERC) с использованием критериев оценки ответа для солидных опухолей (RECIST) v1.1. Исследование 003, часть A - пациенты, ранее получавшие лечение Основным показателем эффективности был наилучший общий ответ (НОО); вторичные показатели эффективности включали длительность ответа (ДО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ). Анализ эффективности был проведен у всех 88 пациентов после минимального периода наблюдения 36 месяцев. Медиана количества, вводимого авелумаба составила 7 доз (диапазон: от 1 до 95 доз), медиана продолжительности терапии составила 17 недель (диапазон: от 2 до 208 недель). Из 88 пациентов 65 (74%) были мужчинами, средний возраст составлял 73 года (от 33 до 88 лет), 81 (92%) пациент был европейской расы 49 (56%) пациентов и 39 (44%) пациентов имели функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 и 1 соответственно. Кроме того, 52 (59%) пациентов имели 1 предшествующую противораковую терапию по поводу МКМ, 26 (30%) - 2 предшествующих терапии и 10 (11%) - 3 или более предшествующих терапии. У сорока семи (53%) пациентов имелись метастазы во внутренние органы. В таблице 4 приведены конечные точки эффективности для пациентов, получающих авелумаб в рекомендованной дозе для исследования EMR100070-003, часть A, с минимальным периодом наблюдения 36 месяцев. Общая выживаемость оценивалась в ходе анализа с минимальным периодом последующего наблюдения 44 месяца. Медиана ОВ составила 12,6 месяца (95% ДИ: 7,5, 17,1). Таблица 4. Ответ на авелумаб, вводимый в дозировке 10 мг/кг каждые 2 недели пациентам с метастатической МКМ в исследовании EMR100070-003 (часть А)* Точки эффективности (Часть А) — Результаты (в соответствии с RECIST v1.1, IERC) — (N=88) Частота объективного ответа (ЧОО) Частота ответа, ПО+ЧО **, n (%) — 29 (33,0%) (95 % ДИ) — (23,3 43,8) Подтвержденный наилучший общий ответ (НОО) Полный ответ (ПО)** n (%) — 10 (11,4%) Частичный ответ (ЧО)** n (%) — 19 (21,6%) Длительность ответа (ДО)а Медиана, месяцы — 40,5 (95 % ДИ) — (18, не поддается оценке) Минимум, максимум (месяцы) — 2,8, 41,5+ ≥6 месяцев по К-М, (95% ДИ) — 93% (75, 98) ≥12 месяцев по К-М, (95% ДИ) — 71% (51, 85) ≥24 месяцев по К-М, (95% ДИ) — 67% (47, 82) ≥36 месяцев по К-М, (95% ДИ) — 52% (26, 73) Выживаемость без прогрессирования (ВБП) Медиана ВБП, месяцы — 2,7 (95 % ДИ) — (1,4, 6,9) 6 месяцев оценка ВБП по К-М, (95% ДИ) — 40% (29, 50) 12 месяцев оценка ВБП по К-М, (95% ДИ) — 29% (19, 39) 24 месяца оценка ВБП по К-М, (95% ДИ) — 26% (17, 36) 36 месяцев оценка ВБП по К-М, (95% ДИ) — 21% (12, 32) ДИ: Доверительный интервал; RECIST: критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях; IERC: Независимый наблюдательный комитет по оценке конечных точек; К-М: Каплан-Майер; + обозначает исключенное значение. * Данные по эффективности с минимальным периодом наблюдения 36 месяцев (дата окончания сбора данных 14 сентября 2018 г.). ** ПО или ЧО были подтверждены при последующей оценке опухоли. a На основании количества пациентов с подтвержденным ответом (ПО или ЧО). Медиана времени до достижения ответа составляла 6 недель (диапазон: от 6 недель до 36 недель) после приёма первой дозы авелумаба. Двадцать два из 29 (76%) пациентов с ответом имели ответ в течение 7 недель после приёма первой дозы авелумаба. Кривая Каплана-Мейера PFS для 88 пациентов (часть A) с метастатической MCC представлена на рисунке 1. Рисунок 1. Оценки Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (ВБП) по RECIST v1.1, IERC (Часть A, минимальное последующее наблюдение 36 месяцев) Оценка выживаемости множительным методом (N=88) Оценка по методу Каплана-Мейера Выживаемость без прогрессирования по заключению IERC (месяцы) Число с риском Образцы опухолей оценивали на экспрессию опухолевых клеток PD-L1 и полиомавирус клеток Меркеля (MCV) с использованием исследования методом иммуногистохимии (IHC). В таблице 5 представлена частота объективного ответа на основе экспрессии PD-L1 и MCV-статуса пациентов с метастатической MCC в исследовании EMR100070-003 (Часть A). Таблица 5. Частота объективных ответов по экспрессии PD-L1 и опухолевому статусу MCV у пациентов с метастатической MCC в исследовании EMR100070-003 (Часть A) ЧОО авелумаба (95% ДИ) * Экспрессия PD-L1 с пороговым значением ≥1% — N=74a Положительный (n=58) — 36,2% (24,0, 49,9) Отрицательный (n=16) — 18,8% (4,0, 45,6) Опухолевый статус IHC-MCV — N=77b Положительный (n=46) — 28,3% (16,0, 43,5) Отрицательный (n=31) — 35,5% (19,2, 54,6) IHC: иммуногистохимический метод; MCV: полиомавирус клеток Меркеля; ЧОО: частота объективного ответа. * ЧОО (дата прекращения сбора данных 14 сентября 2018 г.). а На основании данных пациентов, подлежащих оценке для PD-L1. b На основании данных пациентов, поддающихся оценке на MCV иммуногистохимическим методом (IHC). Исследование 003, часть B - пациенты, которые не получали системную терапию при метастазах Основным показателем эффективности был длительный ответ, определяемый как объективный ответ (полный ответ (ПО) или частичный ответ (ЧО)) с продолжительностью не менее 6 месяцев; вторичные показатели включают в себя НОО, ДО, ВБП и ОВ. Первичный анализ для части B включал 116 пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу авелумаба, с минимальным периодом наблюдения 15 месяцев на момент завершения сбора данных (дата завершения сбора данных 02 мая 2019 г.). Из 116 пациентов 81 (70%) были мужчинами, средний возраст составлял 74 года (диапазон: 41-93 лет), 75 (65%) были представителями белой расы и 72 (62%) и 44 (38%) имели оценку общего состояния по ECOG 0 и 1, соответственно. В таблице 6 представлены результаты первичного анализа конечных точек эффективности, включая оценку 24-месячных показателей Каплана-Майера для ДО и ВБП, у пациентов, получающих авелумаб в рекомендованной дозе в ходе исследования EMR100070-003, часть B. Таблица 6. Первичный анализ ответа на авелумаб, вводимый 10 мг/кг каждые 2 недели пациентам с МКМ в исследовании EMR100070-003 (часть В)* Конечные точки эффективности (часть В) (RECIST v1.1, IERC) — Результаты (N=116) Длительный ответ ≥ 6 месяцев — 30,2% (95 % ДИ) — (22,0, 39,4) Частота объективного ответа (ЧОО) Частота ответа, ПО+ЧО **, n (%) — 46 (39,7%) (95 % ДИ) — (30,7–49,2) Подтвержденный наилучший общий ответ (НОО) Полный ответ (ПО)** n (%) — 19 (16,4%) Частичный ответ (ЧО)** n (%) — 27 (23,3%) Длительность ответа (ДО)а Медиана, месяцы — 18.2 (95 % ДИ) — (11,3, не поддается оценке) Минимум, максимум (месяцы) — 1,2, 28,3 ≥3 месяцев по К-М, (95% ДИ) — 89% (75, 95) ≥6 месяцев по К-М, (95% ДИ) — 78% (63, 87) ≥12 месяцев по К-М, (95% ДИ) — 66% (50, 78) ≥18 месяцев по К-М, (95% ДИ) — 52% (34, 67) ≥24 месяцев по К-М, (95% ДИ) — 45% (25, 63) Выживаемость без прогрессирования (ВБП) Медиана ВБП, месяцы — 4.1 (95 % ДИ) — (1,4, 6,1) 3 месяца оценка ВБП по К-М, (95% ДИ) — 51% (42, 60) 6 месяцев оценка ВБП по К-М, (95% ДИ) — 41% (32, 50) 12 месяцев оценка ВБП по К-М, (95% ДИ) — 31% (23, 40) 24 месяца оценка ВБП по К-М, (95% ДИ) — 20% (12, 30) ДИ: Доверительный интервал; RECIST: критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях; IERC: Независимый наблюдательный комитет по оценке конечных точек; К-М: Каплан-Майер. * Данные по эффективности с минимальным периодом наблюдения 15 месяцев (дата окончания сбора данных 02 мая 2019 г.). ** ПО или ЧО были подтверждены при последующей оценке опухоли. a На основании количества пациентов с подтвержденным ответом (ПО или ЧО). На рисунке 2 представлены оценки по методу Каплана-Мейера для ВБП из первичного анализа с участием 116 пациентов, включенных в часть B, с минимальным периодом наблюдения 15 месяцев. Рисунок 2. Оценка по методу Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (ВБП) в соответствии с RECIST v1.1, IERC (Часть B, N=116) Оценка выживаемости множительным методом (N=115) Оценка по методу Каплана-Мейера Выживаемость без прогрессирования по заключению IERC (месяцы) Число с риском Образцы опухолей оценивали на экспрессию опухолевых клеток PD-L1 и MCV с использованием исследования методом IHC. В таблице 7 представлены экспрессия PD-L1 и MCV-статус пациентов с МКМ в исследовании EMR100070-003 (Часть В). Таблица 7. Частота объективных ответов по экспрессии PD-L1 и опухолевому статусу MCV у пациентов с МКМ в исследовании EMR100070-003 (Часть В) ЧОО авелумаба (95% ДИ)* Экспрессия PD-L1 с пороговым значением ≥1% — N=108a Положительный (n=21) — 61,9% (38,4, 81,9) Отрицательный (n=87) — 33,3% (23,6, 44,3) Опухолевый статус IHC-MCV — N=107b Положительный (n=70) — 34,3% (23,3, 46,6) Отрицательный (n=37) — 48,6% (31,9, 65,6) IHC: иммуногистохимический метод; MCV: полиомавирус клеток Меркеля; ЧОО: частота объективного ответа. * ЧОО (дата прекращения сбора данных 02 мая 2019 г.). а На основании данных пациентов, подлежащих оценке для PD-L1. b На основании данных пациентов, подлежащих оценке MCV-статуса методом IHC. Местно-распространенная уротелиальная карцинома (исследование B9991001) Эффективность и безопасность авелумаба были продемонстрированы в исследовании B9991001, рандомизированном многоцентровом открытом исследовании, проведенном у 700 пациентов с нерезектабельной, местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая не прогрессировала после 4–6 циклов индукционной химиотерапии первой линии на основе платины. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, требующими иммуносупрессии, были исключены. Рандомизация была стратифицирована по наилучшему ответу на химиотерапию (ЧО/ПО против стабильного заболевания [СЗ]) и месту метастазирования (висцеральное против невисцерального) в момент начала индукционной химиотерапии первой линии. Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения либо авелумаба 10 мг/кг внутривенной инфузии каждые 2 недели плюс лучшая поддерживающая терапия (ЛПТ), либо только ЛПТ. Назначение авелумаба было разрешено за пределами Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1, определенных слепой независимой центральной оценкой (BICR) прогрессирования заболевания, если состояние пациента было клинически стабильным и, по мнению исследователя, он получил клиническую пользу. Оценка состояния опухоли проводилась на начальном этапе, после рандомизации через 8 недель, затем каждые 8 недель после этого, вплоть до 12 месяцев после рандомизации, и каждые 12 недель после этого, пока не было подтверждено документально подтвержденное прогрессирование заболевания с помощью BICR по критериям RECIST v1.1. Демографические и исходные характеристики в целом были хорошо сбалансированы между группой авелумаб плюс ЛПТ и группой только ЛПТ. Исходные характеристики популяции исследования включали: медианный возраст 69 лет (диапазон: 32 - 90), 66% пациентов были в возрасте 65 лет или старше, 77% были мужчинами, 67% принадлежали к европеоидной расе и общее состояние по ECOG было 0 (61%) или 1 (39%) для обеих групп. В качестве индукционной химиотерапии первой линии 56% пациентов получали цисплатин плюс гемцитабин, 38% пациентов получали карбоплатин плюс гемцитабин и 6% пациентов получали цисплатин плюс гемцитабин и карбоплатин плюс гемцитабин (т. е. эти пациенты получали один или несколько циклов каждой комбинации). Лучшим ответом на индукционную химиотерапию первой линии был ПО или ЧО (72%) или СЗ (28%). Места метастазирования до химиотерапии были висцеральными (55%) или невисцеральными (45%). Пятьдесят один процент пациентов имели PD-L1-положительные опухоли. Шесть процентов пациентов в группе авелумаб плюс ЛПТ и 44% пациентов в группе только ЛПТ получали еще один ингибитор контрольной точки PD-1/PD-L1 после прекращения лечения. Первичным показателем эффективности была общая выживаемость (ОВ) у всех рандомизированных пациентов и у пациентов с PD-L1-положительными опухолями. Выживаемость без прогрессирования (ВБП), основанная на оценке BICR в соответствии с критериями RECIST v1.1, была дополнительным показателем эффективности исхода. Результаты эффективности оценивались с момента рандомизации после 4-6 циклов индукционной химиотерапии на основе платины. PD-L1-статус опухоли оценивали с помощью анализа Ventana PD-L1 (SP263). PD-L1-положительный статус определялась как ≥ 25% опухолевых клеток, окрашенных на PD-L1; или ≥ 25% иммунных клеток, окрашенных на PD-L1, если> 1% площади опухоли содержало иммунные клетки; или 100% иммунных клеток, окрашенных на PD-L1, если 1% площади опухоли содержал иммунные клетки. В предварительно заданном промежуточном анализе (дата прекращения сбора данных - 21 октября 2019 г.) исследование B9991001 достигло своей основной конечной точки для ОВ в обеих сопервичных популяциях: у всех рандомизированных пациентов со средней ОВ 21,4 месяца (95% ДИ: 18,9, 26,1; ОР 0,69, 95% ДИ: 0,556, 0,863) в группе авелумаб плюс ЛПТ и со средней ОВ 14,3 месяца (95% ДИ: 12,9, 17,8) в группе только ЛПТ. У пациентов с PD-L1-положительными опухолями медиана ОВ не была достигнута (95% ДИ: 20,3, не достигнуто; ОР 0,56, 95%, ДИ: 0,404, 0,787) в группе авелумаб плюс ЛПТ, а медиана ОВ в группе только ЛПТ составила 17,1 месяца (95% ДИ: 13,5, 23,7). Обновленные результаты ОВ с датой прекращения сбора данных 19 января 2020 г. и данные PFS с датой прекращения сбора данных 21 октября 2019 г. представлены в таблице 8, а также на рисунках 3 и 4 ниже. Таблица 8. Результаты оценки эффективности по экспрессии PD-L1 в исследовании B9991001 Конечные точки эффективности — Группа Авелумаб плюс ЛПТ (N=350) — ЛПТ (N=350) — Группа Авелумаб плюс ЛПТ (N=189) — ЛПТ (N=169) — Группа Авелумаб плюс ЛПТ (N=139) — ЛПТ (N=131) Все рандомизированные пациенты — PD-L1-положительные Опухоли — PD-L1-отрицательные опухолиc Общая выживаемость (ОВ)a Явления (%) — 156 (44,6) — 190 (54,3) — 68 (36,0) — 85 (50,3) — 80 (57,6) — 80 (61,1) Медиана в месяцах — 22,1 — 14,6 — НО — 17,5 — 18,9 — 13,4 (95 % ДИ) — (19,0, 26,1) — (12,8, 17,8) — (20,6, НО) — (13.5, 31.6) — (13.3, 22.1) — (10.4, 17.3) Отношение рисков — 0,70 — 0,60 — 0,83 (95 % ДИ) — (0,564, 0,862) — (0,439, 0,833) — (0,603, 1,131) 2-стороннее значение pd — 0,0008 — 0,0019 — - Выживаемость без прогрессирования (ВБП)b,e, f Явления (%) — 225 (64,3) — 260 (74,3) — 109 (57,7) — 130 (76,9) — 103 (74,1) — 99 (75,6) Медиана в месяцах — 3,7 — 2,0 — 5,7 — 2,1 — 3,0 — 1,9 (95 % ДИ) — (3,5, 5,5) — (1,9, 2,7) — (3,7, 7,4) — (1,9, 3,5) — (2,0, 3,7) — (1,9, 2,1) Отношение рисков — 0,62 — 0,56 — 0,63 (95 % ДИ) — (0,519, 0,751) — (0,431, 0,728) — (0,474, 0,847) 2-стороннее значение pd — <0,0001 — <0,0001 — - ДИ: Доверительный интервал; К-М: Каплан-Мейер, НО: не подлежит оценке. Примечание: 72 пациента (22 пациента в группе авелумаб плюс ЛПТ и 50 пациентов в группе только ЛПТ) имели опухоль с неизвестным статусом PD-L1. a Дата прекращения сбора данных для оценки ОВ 19 января 2020 г. b Дата прекращения сбора данных для оценки PFS 21 октября 2019 г. c PD-L1-отрицательный популяционный анализ был поисковым, формального теста не проводилось d p-значение на основе стратифицированного лог-ранга критерия на основе оценки BICR в соответствии с критериями RECIST v1.1. f Причины цензурирования данных для оценки PFS следуют иерархии в последовательном порядке: отсутствие адекватной оценки на исходном уровне, начало новой противоопухолевой терапии, событие после 2 или более пропущенных оценок, отзыв согласия, потеря для последующего наблюдения, отсутствие адекватной оценки опухоли после исходного уровня, продолжение без события. Рисунок 3. Оценки по методу Каплана-Мейера для общей выживаемости (ОВ) по экспрессии PD-L1 (дата прекращения сбора данных 19 января 2020 г.) - Популяция для полного анализа Вероятность ОВ Общее время выживания (месяцы) Кол-во в группе риска Авелумаб+ ЛПТ: — 350 342 318 296 269 245 214 183 162 141 102 86 69 52 38 26 19 12 7 3 350 335 304 271 239 200 163 141 117 95 77 63 53 42 32 21 13 7 2 1 350 — 342 — 318 — 296 — 269 — 245 — 214 — 183 — 162 — 141 — 102 — 86 — 69 — 52 — 38 — 26 — 19 — 12 — 7 — 3 350 — 335 — 304 — 271 — 239 — 200 — 163 — 141 — 117 — 95 — 77 — 63 — 53 — 42 — 32 — 21 — 13 — 7 — 2 — 1 ЛПТ: Авелумаб+ ЛПТ: — ЛПТ (A): Все рандомизированные пациенты Вероятность ОВ Общее время выживания (месяцы) Кол-во в группе риска Авелумаб + ЛПТ (PD-L1-положительный): — 189 185 177 167 154 139 126 107 94 81 57 49 40 32 25 18 13 8 6 2 0 139 137 123 112 99 91 78 68 60 54 39 32 25 17 12 7 5 4 1 1 0 169 165 152 132 119 97 82 74 61 50 43 34 28 25 21 14 9 5 2 1 0 131 126 114 103 91 77 60 50 41 33 23 19 16 12 7 5 3 2 0 189 — 185 — 177 — 167 — 154 — 139 — 126 — 107 — 94 — 81 — 57 — 49 — 40 — 32 — 25 — 18 — 13 — 8 — 6 — 2 — 0 139 — 137 — 123 — 112 — 99 — 91 — 78 — 68 — 60 — 54 — 39 — 32 — 25 — 17 — 12 — 7 — 5 — 4 — 1 — 1 — 0 169 — 165 — 152 — 132 — 119 — 97 — 82 — 74 — 61 — 50 — 43 — 34 — 28 — 25 — 21 — 14 — 9 — 5 — 2 — 1 — 0 131 — 126 — 114 — 103 — 91 — 77 — 60 — 50 — 41 — 33 — 23 — 19 — 16 — 12 — 7 — 5 — 3 — 2 — 0 Авелумаб + ЛПТ (PD-L1-отрицательный): ЛПТ (PD-L1-положительный): ЛПТ (PD-L1-отрицательный): Авелумаб + ЛПТ (PD-L1-положительный) — Авелумаб + ЛПТ (PD-L1-отрицательный) ЛПТ (PD-L1-положительный — ЛПТ (PD-L1-отрицательный) (B): Пациенты в зависимости от экспрессии PD-L1 Рисунок 4. Оценки Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования (PFS) в зависимости от экспрессии PD-L1 на основании BICR (RECIST в.1.1) (дата прекращения сбора данных 21 октября 2019 г.) – Популяция для полного анализа Вероятность ВБП Время выживаемости без прогрессирования (месяцы) Кол-во в группе риска Авелумаб+ ЛПТ: — 350 198 145 118 90 72 59 49 45 34 27 25 17 9 4 2 1 1 0 350 144 87 52 39 31 24 20 17 16 10 10 7 3 2 1 1 0 350 — 198 — 145 — 118 — 90 — 72 — 59 — 49 — 45 — 34 — 27 — 25 — 17 — 9 — 4 — 2 — 1 — 1 — 0 350 — 144 — 87 — 52 — 39 — 31 — 24 — 20 — 17 — 16 — 10 — 10 — 7 — 3 — 2 — 1 — 1 — 0 ЛПТ: Авелумаб+ ЛПТ: — ЛПТ (A): все рандомизированные пациенты Вероятность ВБП Время выживаемости без прогрессирования (месяцы) Кол-во в группе риска Авелумаб + ЛПТ (PD-L1-положительный): — 189 114 89 73 55 45 35 29 26 20 17 17 12 7 2 0 139 74 49 38 30 24 21 17 16 12 9 8 5 2 2 2 1 1 0 169 80 51 28 21 16 13 12 10 9 5 5 5 2 2 1 1 0 131 45 22 12 8 7 5 2 2 2 2 2 1 0 189 — 114 — 89 — 73 — 55 — 45 — 35 — 29 — 26 — 20 — 17 — 17 — 12 — 7 — 2 — 0 139 — 74 — 49 — 38 — 30 — 24 — 21 — 17 — 16 — 12 — 9 — 8 — 5 — 2 — 2 — 2 — 1 — 1 — 0 169 — 80 — 51 — 28 — 21 — 16 — 13 — 12 — 10 — 9 — 5 — 5 — 5 — 2 — 2 — 1 — 1 — 0 131 — 45 — 22 — 12 — 8 — 7 — 5 — 2 — 2 — 2 — 2 — 2 — 1 — 0 Авелумаб + ЛПТ (PD-L1-отрицательный): ЛПТ (PD-L1-положительный): ЛПТ (PD-L1-отрицательный): Авелумаб + ЛПТ (PD-L1-положительный) — Авелумаб + ЛПТ (PD-L1-отрицательный) ЛПТ (PD-L1-положительный — ЛПТ (PD-L1-отрицательный) (B): Пациенты в зависимости от экспрессии PD-L1 Почечно-клеточный рак (исследование B9991003) Эффективность и безопасность авелумаба в комбинации с акситинибом была продемонстрирована в исследовании B9991003, рандомизированном, многоцентровом, открытом исследовании авелумаба в комбинации с акситинибом у 886 пациентов с нелеченым прогрессирующим или метастатическим ПКР со светлоклеточным компонентом. Пациенты были включены независимо от групп прогностического риска или экспрессии опухоли PD-L1 и должны были иметь по крайней мере один измеряемый очаг, который ранее не был облучен, как определено критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST) версии 1.1. Пациенты с предшествующей системной терапией, направленной на распространённый или метастатический ПКР; предшествующим лечением системной иммунотерапией антителами IL-2, IFN-α, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 или с активными метастазами в мозг; с активным аутоиммунным заболеванием, которое может ухудшаться при приеме иммуностимулирующих средств; при наличии в истории болезней других злокачественных новообразований за последние 5 лет; после пересадки органов, не были включены в исследование. Рандомизация была проведена в соответствии с требованиями Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) к общему состоянию (0 в сравн. с 1) и регионом (США в сравн. с Канадой/Западной Европой в сравн. с остальным миром). Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из следующих групп лечения: • Авелумаб 10 мг/кг для внутривенных инфузий каждые 2 недели в сочетании с акситинибом 5 мг два раза в день перорально (N=442). Пациенты, которые переносили введение акситиниба 5 мг два раза в день без связанных с акситинибом нежелательных явлений 2 степени или более в течение 2 последовательных недель, могут увеличить дозу до 7 мг, а затем до 10 мг два раза в день. Введение акситиниба может быть прервано или уменьшено до 3 мг два раза в день, а затем до 2 мг два раза в день для контроля токсичности. • Сунитиниб 50 мг один раз в день перорально в течение 4 недель с последующим перерывом на 2 недели (N=444) до рентгенологического или клинического подтверждённого прогрессирования или неприемлемой токсичности. Терапию авелумабом и акситинибом продолжают до тех пор, пока RECIST v1.1 не определяет прогрессирование заболевания по Слепой Независимой Центральной Оценке (СНЦО) или неприемлемой токсичности. Назначение авелумаба и акситиниба было разрешено после прогрессирования заболевания, определяемого RECIST, на основании оценки исследователем степени риска для пациента и клинического состояния, включая состояние работоспособности, клинические симптомы, нежелательные явления и лабораторные данные. Большинство (n=160, 71,4%) пациентов с прогрессирующим заболеванием продолжали лечение обоими лекарственными средствами после прогрессирования. Оценка состояния опухоли проводилась на начальном этапе, после рандомизации через 6 недель, затем каждые 6 недель после этого, вплоть до 18 месяцев после рандомизации, и каждые 12 недель после этого, пока не было подтверждено документально подтвержденное прогрессирование заболевания с помощью BICR. Первичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), оцененная с помощью СНЦО с использованием RECIST v1.1, и общая выживаемость (ОВ) при лечении первой линии у пациентов с прогрессирующим ПКР, у которых имеются PD-L1-позитивные опухоли (PD-Уровень экспрессии L1≥ 1%). Ключевыми вторичными конечными точками были ВБП на основе оценки BICR в соответствии с RECIST v1.1 и ОВ независимо от экспрессии PD-L1. Состояние по PD-L1 было установлено с помощью иммуногистохимического метода. Дополнительные вторичные конечные точки включали объективный ответ (ОО), время до достижения ответа (TTR) и длительность ответа (ДО). Характеристики популяции исследования: медианный возраст 61 год (диапазон: 27,0–88,0), 38% пациентов были в возрасте 65 лет или старше, 75% были мужчинами, 75% принадлежали к европеоидной расе и общее состояние по ECOG было 0 (63%) или 1 (37%). Распределение пациентов по группам риска Международного консорциума по базам данных метастатического почечно-клеточного рака (IMDC) было следующим: 21% благоприятные, 62% промежуточные, 16% плохие. Распределение пациентов по группам риска Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) было следующим: 22% благоприятные, 65% промежуточные, 11% плохие. Результаты эффективности представлены в Таблице 9 и на Рисунке 5 на основании даты окончания сбора данных 28 января 2019 года. При среднем периоде наблюдения ОВ, равном 19 месяцам, данные по ОВ были преждевременными с 27% смертей. Наблюдаемое соотношение рисков для ОВ составило 0,80 (95% ДИ: 0,616, 1,027) для комбинации авелумаба и акситиниба по сравнению с сунитинибом. Таблица 9. Результаты эффективности исследования B9991003 у пациентов вне зависимости от экспрессии PD-L1 Конечные точки эффективности (На основании СНЦО) — Авелумаб+акситиниб (N=442) — Сунитиниб (N=444) Выживаемость без прогрессирования (ВБП) Явления (%) — 229 (52) — 258 (58) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 13,3 (11,1, 15,3) — 8,0 (6,7, 9,8) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,69 (0,574, 0,825) значение p* — <0,0001 12 месяца оценка ВБП по К-М, (95% ДИ)** — 52,4 (47,4, 57,2) — 39,2 (34,1, 44,2) 18 месяцев оценка ВБП по К-М, (95% ДИ)** — 43,9 (38,8, 49,0) — 29,3 (24,2, 34,6) Подтверждённая частота объективного ответа (ЧОО) Частота объективного ответа (ЧОО) n (%) — 232 (52,5) — 121 (27,3) (95 % ДИ) — 47,7, 57,2 — 23,2, 31,6 Полный ответ (ПО) n (%) — 17 (3,8) — 9 (2,0) Частичный ответ (ЧО) n (%) — 215 (48,6) — 112 (25,2) Время до достижения ответа (ВДО) Медиана, месяцы (диапазон) — 2,7 (1,2, 20,7) — 4,0 (1,2, 18,0) Длительность ответа (ДО) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 18,5 (17,8, НПО) — НПО (16,4, НПО) СНЦО: Слепая независимая центральная оценка; ДИ: Доверительный интервал; К-М: Каплан-Майер, NE: не поддается оценке. * Одностороннее значение p на основании логарифмического рангового критерия. ** ДИ получены с использованием двойного логарифмического преобразования с обратным преобразованием к непреобразованной шкале. Рисунок 5. Оценка выживаемости по методу Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования на основании оценки СНЦО у пациентов вне зависимости от экспрессии PD-L1 Вероятность ВБП Время выживаемости без прогрессирования (месяцы) Кол-во в группе риска Авелумаб + акситиниб: — 442 362 317 264 238 209 194 146 114 79 56 35 18 10 3 1 0 444 328 269 207 176 145 120 86 61 40 27 15 8 6 0 442 — 362 — 317 — 264 — 238 — 209 — 194 — 146 — 114 — 79 — 56 — 35 — 18 — 10 — 3 — 1 — 0 444 — 328 — 269 — 207 — 176 — 145 — 120 — 86 — 61 — 40 — 27 — 15 — 8 — 6 — 0 Сунитиниб: Авелумаб — Акситиниб: (N=442. явления=229, медиана=13,3 месяцев, 95% ДИ (11,1,15,3)) Сунитиниб: (N=444, явления=258, медиана=8,0 месяцев, 95% ДИ (6,7, 9,8)) В заранее определенных подгруппах наблюдалось улучшение ВБП. Рисунок 6. Форест-диаграмма выживаемости без прогрессирования на основании СНЦО у пациентов вне зависимости от статуса экспрессии PD-L1 Подгруппа — Количество событий/количество участников — Отношение рисков (95% доверительный интервал) Авелумаб + акситиниб — Сунитиниб Все участники — 229/442 — 258/444 — 0,69 (0,57,0,83) Общее состояние по ECOG: 0 — 142/279 — 163/281 — 0,71 (0,57,0,89) 1 — 87/163 — 95/163 — 0,67 (0,50,0,90) Географический регион: Соединенные Штаты Америки — 65/128 — 61/130 — 0,81 (0,57,1,15) Канада/Западная Европа — 67/128 — 89/128 — 0,55 (0,40,0,76) Остальные страны мира — 97/186 — 108/186 — 0,76(0,58,1,00) Возраст: < 65 лет — 142/271 — 175/275 — 0,63 (0,50,0,79) ≥ 65 лет Пол: Мужской — 158/316 — 203/344 — 0,65 (0,52,0,80) Женский — 71/126 — 55/100 — 0,86 (0,60,1,23) Расовая принадлежность: Европеоидная — 171/332 — 187/334 — 0,72 (0,58,0,89) Монголоидная раса — 35/70 — 37/63 — 0,61 (0,38, 0,98) Другое — 14/23 — 21/29 — 0,69 (0,35,1,36) Нефрэктомия: Да — 183/352 — 203/355 — 0,70 (0,57,0,85) Нет Прогностические критерии MSKCC: Благоприятные — 37/96 — 43/100 — 0,73(0,47,1,13) Промежуточное — 155/283 — 175/294 — 0,71 (0,57,0,89) Низкие Прогностические критерии IMDC: Благоприятные — 34/94 — 43/96 — 0,63 (0,40, 0,99) Промежуточное — 148/271 — 158/276 — 0,76 (0,60,0,95) Низкие — 45/72 — 56/71 — 0,51 (0,34,0,77) 0,0 — 0,51.0 — 1,52,0 В пользу комбинации авелумаб + акситиниб — В пользу сунитиниба Иммуногенность Антилекарственные антитела (AЛA), выявленные в ходе лечения, были обнаружены у 8,5% пациентов с карциномой Меркеля (исследование EMR107000-003, 8,9% части A и 8,2% части B), у 19% пациентов с уротелиальной карциномой (исследование B9991001) и 16% пациентов с почечно-клеточным раком (исследование B9991003). Большинство AЛA были нейтрализующего действия. Доказательств влияния AЛA или нейтрализующих антител (nAb) на фармакокинетику, эффективность или безопасность не наблюдалось. Дети Исследование MS100070-0306 представляло собой многоцентровое открытое исследование фазы I/II для оценки дозы, безопасности и переносимости, противоопухолевой активности, фармакокинетики и фармакодинамики авелумаба у детей в возрасте от рождения до 18 лет с рефрактерными или рецидивирующими солидными опухолями, включая центральную нервную систему (ЦНС) опухоли и лимфома, для лечения которых отсутствует стандартная терапия или по поводу которых пациент не имел права на существующую терапию. В исследование был включен 21 педиатрический пациент в возрасте от 3 до 17 лет (11 пациентов ≤ 12 лет и 10 пациентов > 12 лет), получавший авелумаб в дозе 10 мг/кг (N=6) или 20 мг/кг (N=15) внутривенно каждые 2 недели до подтвержденного прогрессирования, смерти, или неприемлемая токсичность. Основными категориями опухолей были саркома мягких тканей/костей (N=12), злокачественные новообразования ЦНС (N=8) и карцинома желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (N=1). В этом исследовании не было получено полного ответа (CR) или частичного ответа (PR), оцененного в соответствии с RECIST 1.1. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований с Бавенсио во всех подгруппах педиатрической популяции для лечения карциномы из клеток Меркеля, уротелиальной карциномы и почечно-клеточного рака (информацию о применении у детей смотрите в разделе 4.2).

Режим дозирования Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Рекомендуемая доза препарата Бавенсио® при монотерапии составляет 800 мг внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели. Применение препарата Бавенсио® следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения нежелательных токсических эффектов. Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб – 800 мг препарата Бавенсио® внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки (с интервалом между приемами 12 часов) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба – смотрите инструкцию по применению препарата акситиниб. Премедикация Перед первыми 4 инфузиями препарата Бавенсио® пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача. Коррекция дозы Не рекомендуется увеличение или уменьшение дозы. В зависимости от индивидуального профиля безопасности и переносимости может потребоваться приостановка или отмена введения препарата (см. Таблицу 1). Таблица 1. Руководство по приостановке терапии или полной отмене препарата Бавенсио® Нежелательная реакция — Степень тяжести* — Модификация лечения Инфузионные реакции — 1-я степень — Снизить скорость инфузии на 50% 2-я степень — Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1; возобновить инфузию со снижением скорости на 50% 3-я или 4-я степень — Прекратить терапию Пневмонит — 2-я степень — Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1 3-я или 4-я степень, или рецидив пневмонита 2-й степени — Прекратить терапию Гепатит Информация о препарате Бавенсио® в комбинации с препаратом акситиниб представлена ниже — Уровень аспартатаминотрансферазы (AСT) или аланинаминотрансферазы (AЛT), превышающий верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 и 5 раз, или общий билирубин, превышающий значение ВГН в 1.5 и 3 раза — Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1 AСT или AЛT, превышающая ВГН в 5 раз, или общий билирубин, превышающий ВГН в 3 раза — Прекратить терапию Колит — Колит или диарея 2-й или 3-й степени — Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1 Колит или диарея 4-й степени или рецидивирующий колит 3-й степени — Прекратить терапию Панкреатит — Подозрение на панкреатит — Приостановить терапию Подтвержденный панкреатит — Прекратить терапию Миокардит — Подозрение на миокардит — Приостановить терапию Подтвержденный миокардит — Прекратить терапию Эндокринопатии (гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипергликемия) — Эндокринопатии 3-й или 4-й степени — Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1 Нефрит и нарушение функции почек — Концентрация креатинина в сыворотке крови, в 1,5-6 раз превышающая ВГН — Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1 Концентрация креатинина в сыворотке крови, более чем в 6 раз превышающая ВГН — Прекратить терапию Кожные реакции — Сыпь 3-й степени — Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1 Сыпь 4-й степени или рецидивирующая сыпь 3 степени, подтвержденный синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) — Прекратить терапию Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (включая другие клинически важные иммуноопосредованные нежелательные реакции, указанные в «Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции» (см. раздел 4.4.)) — Для любого перечисленного состояния: клинические признаки нежелательных реакций 2-ой или 3-ей степени или симптомы иммуноопосредованных нежелательных реакций, неописанных выше. — Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1 Для любого перечисленного состояния: — Прекратить терапию - нежелательные реакции 4-й степени или угрожающие жизни реакции (за исключением эндокринопатий, которые контролируются с помощью заместительной гормональной терапии); - рецидивирующие иммуноопосредованные нежелательные реакции 3-й степени; - потребность в дозе преднизона 10 мг или выше, или эквивалентной дозе другого препарата; - иммуноопосредованные побочные реакции 2-й или 3-й степени тяжести продолжительностью 12 недель и более. * Токсичность оценивали в соответствии со стандартными терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии США, ред. 4.0 (NCI-CTCAE v4.03) Модификации лечения в комбинации препарата Бавенсио® с акситинибом Если уровень АЛТ или АСТ в ≥3 раза, но <5 раз превышает ВГН, или уровень общего билирубина в ≥1,5 раза, но <3 раз превышает ВГН, то следует приостановить применение и Бавенсио®, и акситиниба до тех пор, пока указанные нежелательные реакции не снизятся до степени 0-1. Если нежелательные реакции сохраняются более 5 дней, следует рассмотреть кортикостероидную терапию преднизоном или аналогичным препаратом с последующим снижением дозы. Возможность повторного назначения препарата Бавенсио® или акситиниба, или последовательного повторного назначения комбинации препаратов Бавенсио® и акситиниб следует рассмотреть после восстановления. Снижение дозы акситиниба, в соответствии с инструкцией по его применению, следует учитывать при повторном назначении терапии в комбинации с акситинибом. Если АЛТ или АСТ в ≥5 раз превышают ВГН, либо >3 раза превышают ВГН с одновременным общим билирубином ≥2 раза превышающим ВГН, либо общий билирубин ≥3 раза превышает ВГН, то следует окончательно прекратить терапию как препарата Бавенсио®, так и акситиниба, и рассмотреть терапию кортикостероидами. Рекомендации по изменению дозы акситиниба в комбинации с препаратом Бавенсио® В случае, когда препарат Бавенсио® применяется в комбинации с акситинибом, информацию о рекомендуемых изменениях дозы акситиниба – смотрите инструкцию по его применению. Метод и путь введения Препарат Бавенсио® применяется только для внутривенных инфузий. Нельзя вводить препарат струйно или болюсно! Бавенсио необходимо разбавить либо раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузий, либо раствором хлорида натрия 4,5 мг/мл (0,45%) для инфузий. Его вводят в течение 60 минут в виде внутривенной инфузии с использованием стерильного, непирогенного, с низким содержанием связывающегося белка встроенного фильтра диаметром 0,2 мкм или дополнительного фильтра-вкладыша. Инструкция по приготовлению раствора для инфузий Подготовка препарата к введению должна проводиться медицинским работником в асептических условиях. •Флакон с препаратом перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если раствор мутный, или в случае обнаружения частиц, или изменения цвета, раствор использовать нельзя. •Отобрать необходимый объем препарата Бавенсио из флакона и развести в 0,9 % или 0,45 % растворе натрия хлорида для инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл. •Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования пены или избыточной фрагментации раствора. •Раствор следует осмотреть, чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит видимых частиц. Если раствор мутный, или в случае обнаружения частиц, или изменения цвета, раствор использовать нельзя. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления. •Не вводите другие препараты через тот же внутривенный катетер. Препарат Бавенсио разводится 0,9% или 0,45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится в виде внутривенной инфузии с использованием стерильного непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким связыванием белков с размером пор 0,2 мкм. После инфузии препарата Бавенсио необходимо промыть катетер с помощью 0,9% или 0,45% раствора натрия хлорида для инъекций. Приготовленный раствор не подлежит замораживанию или встряхиванию. Перед введением препарата необходимо довести его до комнатной температуры. Утилизация Любое неиспользованное количество лекарственного препарата и отходы следует уничтожить в установленном порядке. Длительность лечения Пациенты должны получать терапию препаратом Бавенсио® до момента утраты клинического эффекта или развития признаков нежелательной токсичности. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

Применение препарата Бавенсио® чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, в том числе выраженной степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата Бавенсио®. Безопасность препарата Бавенсио® оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями, в том числе МКМ, которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения препарата Бавенсио® были утомляемость (30,0%), тошнота (23,6%), диарея (18,5%), запор (18,1%), снижение аппетита (17,6%), инфузионные реакции (15,9%), рвота (15,6%) и снижение массы тела (14,5%). Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести были анемия, гипертензия, гипонатриемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции. Ниже представлены данные о нежелательных реакциях при применении авелумаба в качестве монотерапии. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 < 1/100); редко (≥ 1/10000 < 1/1000); очень редко (< 1/10000). Очень часто • анемия • снижение аппетита • кашель • одышка • тошнота • диарея • запор • рвота • боль в животе • боль в спине • артралгия • утомляемость • повышение температуры • периферические отеки • снижение массы тела • инфузионные реакции Часто • лимфопения, • тромбоцитопения • гипотиреоз* • гипертиреоз* • гипонатриемия • головная боль • головокружение • периферическая нейропатия • гипертензия • пневмонит* • сухость во рту • зуд* • сыпь* • сухость кожи • макулопапулезная сыпь* • миалгия • астения • озноб • гриппоподобное заболевание • повышение уровня креатинина в крови, • повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, • повышение уровня липазы, • повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, • повышение уровня амилазы Нечасто • эозинофилия§ • гиперчувствительность к лекарственному препарату • саркоидоз** • надпочечниковая недостаточность* • аутоиммунный тиреоидит* • тиреоидит* • аутоиммунный гипотиреоз* • гипергликемия* • миастения гравис*† • миастенический синдром*† • гипотензия • гиперемия кожи • кишечная непроходимость • колит* • аутоиммунный гепатит* • экзема, • дерматит • зудящая сыпь* • псориаз* • эритема* • эритематозная сыпь* • генерализованная сыпь* • макулярная сыпь* • папулезная сыпь* • миозит* • ревматоидный артрит* • почечная недостаточность* • нефрит* • повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)* • повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)* • повышение уровня креатинфосфокиназы в крови* Редко • анафилактическая реакция • гиперчувствительность I типа • острая надпочечниковая недостаточность* • гипопитуитаризм* • сахарный диабет* • сахарный диабет 1 типа* • синдром Гийена-Барре* • синдром Миллера-Фишера* • увеит* • миокардит* • интерстициальное заболевание легких* • панкреатит* • аутоиммунный колит* • энтероколит* • аутоиммунный панкреатит* • энтерит* • проктит* • острая печеночная недостаточность* • печеночная недостаточность* • гепатит* • гепатотоксичность* • мультиформная эритема* • пурпура* • витилиго* • генерализованный зуд* • эксфолиативный дерматит* • пемфигоид* • псориазиформный дерматит* • медикаментозная сыпь* • красный плоский лишай* • артрит* • полиартрит* • олигоартрит* • тубулоинтерстициальный нефрит* • неинфекционный цистит* • синдром системной воспалительной реакции* • повышенный уровень трансаминаз* • сниженный уровень свободного тироксина* • повышенный уровень тиреотропного гормона в крови* Неизвестно • нейтропения* • склерозирующий холангит* • ревматическая полимиалгия* * – Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского анализа. ** Саркоидоз наблюдался в клинических испытаниях у пациентов, получавших авелумаб в комбинации с химиотерапией на основе платины. † Побочные реакции наблюдались примерно у 4000 пациентов, получавших монотерапию авелумабом, помимо объединенных анализов. § Реакция, наблюдаемая только в исследовании EMR 100070-003 (часть B) после завершения сбора данных для объединенного анализа. Почечно-клеточный рак Краткий обзор профиля безопасности Безопасность авелумаба в комбинации с акситинибом была оценена для 489 пациентов с прогрессирующим ПКР, получающих авелумаб 10 мг/кг каждые 2 недели и акситиниб 5 мг перорально два раза в сутки в двух клинических исследованиях. В данной выборке пациентов наиболее распространенными нежелательными реакциями были диарея (62,8%), гипертония (49,3%), усталость (42,9%), тошнота (33,5%), дисфония (32,7%), снижение аппетита (26,0%), гипотиреоз (25,2%), кашель (23,7%), головная боль (21,3%), одышка (20,9%) и артралгия (20,9%). Cписок нежелательных реакций Нежелательные реакции, отмеченные у 489 пациентов с прогрессирующим ПКР, получавших лечение в двух клинических исследованиях с использованием авелумаба в комбинации с акситинибом, представлены ниже. Эти реакции представлены по частоте возникновения: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 до <1/10); нечастые (≥ 1/1000 до <1/100); редкие (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000). Очень часто • гипотиреоз* • снижение аппетита • головная боль • головокружение • гипертензия • диарея • тошнота • запор • рвота • боль в животе • дисфония • кашель • одышка • зуд* • сыпь* • артралгия • боль в спине • миалгия • утомляемость • озноб • астения • гипертермия • снижение веса • увеличение уровня аланинаминотрансферазы (алт)* • увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (аст)* • инфузионные реакции Часто • анемия • тромбоцитопения • гиперчувствительность • гипертиреоз* • надпочечниковая недостаточность* • тиреоидит* • гипергликемия* • периферическая нейропатия • гипотензия • гиперемия кожи • пневмонит* • сухость во рту* • колит* • патология функции печени* • сыпь зудящая* • сыпь макулопапулезная* • зуд генерализованный* • дерматит угревой • эритема* • сыпь макулярная* • сыпь папулезная* • сыпь эритематозная* • дерматит* • экзема • сыпь генерализованная* • острое поражение почек* • периферические отеки • гриппоподобное заболевание • повышение уровня креатинина в крови • повышение уровня амилазы • повышение уровня липазы • повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы • повышение уровня щелочной фосфатазы в крови • повышение уровня креатинфосфокиназы в крови* • снижение уровня тиреостимулирующий гормона в крови* • повышение уровня трансаминазы* Нечасто • сыпь пустулезная* • лимфопения • эозинофилия • аутоиммунный тиреоидит* • гипофизит* • сахарный диабет* • сахарный диабет 1 типа* • миастения гравис* • миастенический синдром* • миокардит • аутоиммунный колит* • аутоиммунный панкреатит* • энтероколит* • кишечная непроходимость • некротизирующий панкреатит* • гепатит* • гепатотоксичность* • иммуноопосредованный гепатит* • поражения печени* • артрит* • повышенные биохимические показатели функции печени* • лекарственный дерматит* • мультиформная эритема* • псориаз* Неизвестно • нейтропения* • склерозирующий холангит* • ревматическая полимиалгия* • синдром Шегрена* *Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского анализа. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В случае передозировки необходимо обеспечивать тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов нежелательных реакций с назначением соответствующего симптоматического лечения.

Инфузионные реакции У пациентов, получающих препарат Бавенсио®, были зарегистрированы инфузионные реакции, некоторые из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в том числе повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения артериального давления, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат Бавенсио®. При развитии инфузионных реакций 1-ой степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-ой степени тяжести, инфузию препарата следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-ой степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%. В случае рецидива инфузионных реакций 1-ой или 2-ой степени тяжести, пациент может продолжать получать препарат Бавенсио® под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и парацетамола. У пациентов, получавших авелумаб в качестве монотерапии, в 24,6% (513/2082) случаев развивалась инфузионная реакция. Из них у 97,7% (501/513) пациентов с инфузионными реакциями первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2,7% (14/513) реакций были ≥ 3-ей степени тяжести. У остальных 2,3% (12/513) пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и у 91,7% (11/12) были 1-ой или 2-ой степени тяжести. Иммуноопосредованные реакции Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне приема препарата Бавенсио® были обратимыми и прекращались после временного или постоянного прерывания терапии препаратом Бавенсио®, применения глюкокортикостероидов и/или поддерживающей терапии. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить препарат Бавенсио® и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции применяютсякортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Бавенсио® оказывает влияние на иммунную систему, что может вызвать воспаление в некоторых частях тела. Риск этих побочных эффектов может быть выше приналичии аутоиммунного заболевания (состояния, при котором организм атакует собственные клетки). Также могут наблюдаться частые обострения аутоиммунного заболевания, которые в большинстве случаев протекают в легкой форме. Иммуноопосредованный пневмонит У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи иммуноопосредованного пневмонита, в том числе один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥ 2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого эквивалентного препарата с последующим постепенным снижением дозы). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-ой степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-ей и 4-ой степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-ой степени тяжести. Иммуноопосредованный гепатит У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи иммуноопосредованного гепатита, в том числе два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов иммуноопосредованного гепатита и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥ 2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого эквивалентного препарата с последующим постепенным снижением дозы). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии гепатита 2-ой степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-ей и 4-ой степени тяжести. Иммуноопосредованный колит У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи иммуноопосредованного колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного колита и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥ 2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг в сутки преднизона или другого эквивалентного препарата с последующим постепенным снижением дозы). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного колита 2-ой или 3-ей степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4-ой степени тяжести или рецидиве колита 3-ей степени тяжести. Иммуноопосредованный панкреатит У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи иммуноопосредованного панкреатита, в том числе два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио® в комбинации с препаратом акситиниб. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного панкреатита. При появлении симптомов необходимо получить консультацию у гастроэнтеролога и провести лабораторные исследования (включая визуальные исследования) для начала лечения на ранней стадии. В случае развития иммуноопосредованного панкреатита следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг в сутки преднизона или другого эквивалентного препарата с последующим постепенным снижением дозы). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного панкреатита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза. Иммуноопосредованный миокардит У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи иммуноопосредованного миокардита, в том числе два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио® в комбинации с препаратом акситиниб. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита. При появлении симптомов необходимо получить консультацию у кардиолога и провести лабораторные исследования для лечения на ранней стадии. В случае развития иммуноопосредованного миокардита следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг в сутки преднизона или другого эквивалентного препарата с последующим постепенным снижением дозы). При отсутствии положительной динамики заболевания в течение 24 часов дополнить лечение, например, микофенолатом, инфликсимабом, антитимоцитарным иммуноглобулином. Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного миокардита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза. Иммуноопосредованные эндокринопатии У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи иммуноопосредованных нарушений функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета 1 типа. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованной эндокринопатии. Препарат Бавенсио® следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3-ей и 4-ой степени тяжести до устранения симптомов. Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз) Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе – антитиреоидные препараты по мере необходимости. Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-ей или 4-ой степени тяжести. Надпочечниковая недостаточность У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥3 степени тяжести следует назначить кортикостероиды (1–2 мг/кг в сутки преднизона внутривенно или эквивалентного препарата внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг в сутки или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-ей или 4-ой степени тяжести препарат Бавенсио® следует временно отменить. Сахарный диабет 1 типа Препарат Бавенсио® может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥3-ей степени тяжести следует временно прервать терапию препаратом Бавенсио® и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение препаратом Бавенсио® следует возобновить. Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек Препарат Бавенсио® может вызвать развитие иммуноопосредованного нефрита. У пациентов следует контролировать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥ 2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг в сутки преднизона или другого эквивалентного препарата с последующим постепенным снижением дозы). При развитии нефрита 2-ой или 3-ей степени тяжести терапию препаратом Бавенсио® следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≤ 1-ой степени, а при развитии нефрита 4-ой степени тяжести препарат Бавенсио® следует отменить. Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции В ходе клинических исследований или в результате пострегистрационного применения препарата Бавенсио сообщалось о других клинически значимых иммуноопосредованных побочных реакциях, таких как миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, миастения гравис, миастенический синдром, неинфекционный цистит, синдром Гийена-Барре, склерозирующий холангит, артрит, ревматическая полимиалгия и синдром Шегрена. При подозрении на другие иммуноопосредованные нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательных реакций препарат Бавенсио® следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности нежелательных реакций до 1-ой степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию препаратом Бавенсио®. При развитии рецидивов любых иммуноопосредованных нежелательных реакций 3-ей степени тяжести или развитии реакций 4-ой степени тяжести препарат Бавенсио® следует полностью отменить. Гепатотоксичность (препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом) Гепатотоксичность с повышением уровней АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести наблюдались чаще, чем ожидалось у пациентов, получавших препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом, чем у пациентов, получавших только препарат Бавенсио®. Пациентам необходимо чаще проверяться на наличие изменений функции печени и симптомов при применении препарата Бавенсио® в комбинации с акситинибом. Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при гепатотоксичности 2-ой степени и полностью отменить при гепатотоксичности 3-й или 4-ой степени тяжести. При степени гепатотоксичности ≥ 2 следует назначить кортикостироиды. Пациенты, исключенные из клинических исследований Пациенты, имеющие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, трансплантацию органов, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С, исключались из клинических исследований. Авелумаб следует применять с осторожностью в этих группах населения после тщательного рассмотрения потенциальной пользы/риска на индивидуальной основе. Содержание натрия Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически «без натрия». Препарат Бавенсио должен быть разведен раствором хлорида натрия 9мг/мл (0,9%) для инфузий или раствором хлорида натрия 4,5 мг/мл (0,45%) для инфузий. Это необходимо иметь в виду у при назначении пациентам, соблюдающих диету с контролем натрия. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Эффективность и безопасность применения препарата Бавенсио® у детей и подростков < 18 лет не изучалась. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Бавенсио® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Усталость является одним из возможных побочных действий препарата. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами, пока они не убедятся в хорошей переносимости препарата.

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать беременности во время приема авелумаба и использовать эффективную контрацепцию во время лечения авелумабом и в течение не менее 1 месяца после приема последней дозы авелумаба. Беременность Данные относительно применения препарата Бавенсио® у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее, в моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что иммоноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения. Кормление грудью Данные относительно секреции препарата Бавенсио® в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста. Фертильность Воздействие авелумаба на женскую и мужскую фертильность неизвестно. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы препарата Бавенсио® у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется. Нарушение функции почек Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно для рекомендации по применению. Нарушение функции печени Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести недостаточно для рекомендации по применению.

Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействия с другими лекарственными препаратами не ожидается.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать. Разведенный инфузионный раствор необходимо использовать немедленно. Хранить в недоступном для детей месте!